По сравнению с другими болезнями крови серповидноклеточная анемия встречается редко, ее диагностируют у жителей стран Ближнего Востока и Африки.
Коренное население этих районов является носителем гемоглобина аномальной структуры. Но интересно, что эта особенность позволяет защититься ему от проникновения в организм возбудителя малярии.
Болезнь относится к разновидностям гемолитической патологии. Название ее связано с тем, что форма эритроцитов неправильная, напоминающая серп. Из-за дефекта в их строении функции крови и ее состав изменяются.
Красные клетки крови не могут полноценно насыщаться кислородом, и жизненный цикл их уменьшается. Они разрушаются не через три-четыре месяца (по норме), а намного раньше.
То же происходит и с гемоглобином внутри серповидных клеток. Отсюда и развитие малокровия, так как костный мозг не успевает продуцировать новые кровяные тельца.
Серповидноклеточную анемию относят к наследственным заболеваниям. Вследствие генной мутации синтезируется гемоглобин S, структура которого изменена по сравнению с нормальным.
Глутаминовая кислота в пептидной цепи заменяется валином, и гемоглобин становится малорастворимым гелем высокополимерного типа. Поэтому и эритроциты, несущую эту форму гемоглобина, приобретают вид серпа. Их неспособность к пластичности способствуют закупорке красными клетками мелких сосудов.
Тип наследования заболевания рецессивный. Если ген передается ребенку от одного из родителей, носителя мутации, то у ребенка вместе с измененными клетками в крови будут и нормальные. У носителей гена с гетерозиготной анемией часто симптомы патологии проявляются в легкой форме.
Когда наследуется дефект и от матери, и отца, болезнь принимает тяжелые формы и диагностируется у детей раннего возраста. Ее называют гомозиготной.
Провокатором генной мутации у человека определяют:
- возбудителя малярии;
- вирусов, размножающихся внутри клеток;
- ионизирующее облучение, действующее на человеческий организм длительно;
- соединения тяжелых металлов, относящиеся к агрессивным мутагенам;
- компоненты лекарств, содержащие ртуть.
В результате действия этих факторов эритроциты продуцируются серповидными.
Любое генетическое заболевание наследуется по двум типам. Доминантный характеризуется тем, что болезнь будет передаваться представителю каждого поколения вне зависимости от пола.
Даже если носителем гена является один из родителей, то 25 процентов потомков будет страдать от патологии.
Для рецессивного типа наследования характерно то, что генная мутация обнаруживается только у половины потомков при одном носителе. Если ген заболевания носит один из родителей, то симптомы могут проявиться через поколение.
Генетика утверждает, что рецессивное наследование проявляется чаще у мужчин. Девочки могут его наследовать от отца. От здоровых родителей возможно появление сына с рецессивным геном.
Возникнуть патология крови может и по другим причинам. Сюда входит и наличие у взрослых:
- красной волчанки;
- заболеваний крови;
- болезни иммунной системы – амилоидоза;
- сепсиса;
- хронического гломерулонефрита;
- эндокардита бактериальной природы.
Могут проявиться симптомы серповидной анемии в результате переливания крови, после проведения пересадки органов или протезирования.
Эти причины встречаются реже, чем наследственный фактор заболевания.
В зависимости от количества дефектных эритроцитов в крови человека возникают следующие симптомы болезни:
- Тромбоз кровеносных сосудов ведет к припухлости и болезненности суставов, костных тканей.
- При отсутствии питания и недостатка кислорода развивается остеомиелит. С развитием болезни истончаются конечности, искривляется столб позвоночника.
- На втором этапе болезни развивается анемия с постепенным разрушением эритроцитов – гемолизом. При этом у пациента происходит увеличение печени или селезенки. Биохимия отражает происходящее. При максимальном развитии разрушения красных клеток крови поднимается температура тела.
- Изменение цвета мочи на красно-коричневый или черный. Обнаруживается желтушность кожных покровов, слизистых оболочек.
Эти признаки проявляются у гетерозиготных наследников, являющихся переносчиками гена, но только в период интенсивных физических нагрузок, перелетов на воздушных лайнерах, подъеме высоко в горы. Гипоксия мозга в этот момент провоцирует наступление гемолитического криза.
Оба родителя, как носители гена, передают заболевание гомозиготного типа своему ребенку. В крови новорожденного к четырем–пяти месяцам жизни на 90 процентов преобладает серповидная форма эритроцитов. Анемия развивается на фоне гемолиза, быстрого распада красных клеток. У детей:
- развивается отставание в росте, снижены умственные способности;
- появляются признаки искривлений позвоночника;
- утолщаются лобные швы черепа;
- деформируется черепная коробка, приобретая вид башни;
- опухают суставы;
- возникает болевой синдром в костях, мышцах груди, живота;
- желтеют кожные покровы и склеры.
Симптоматика проявляется выраженнее, если концентрация дефектного гемоглобина увеличивается.
Присоединение инфекции, гипоксии, стрессов, обезвоживания при наследственной форме анемии ведет к развитию кризов, а стремительность распада эритроцитов – к усиленному образованию билирубина и коме.
По внешним проявлениям не всегда можно поставить правильный диагноз. Поэтому проводят:
- Общий анализ крови. Он покажет точную картину по периферической крови, проинформирует о состоянии внутренних органов.
- Биохимию крови, чтобы оценить качественный состав этой биологической жидкости. При анемии будет выше нормы уровень билирубина, а также увеличено содержание свободного гемоглобина и железа.
- Электрофорез. Процедура покажет, какого типа гемоглобин у пациента.
- Ультразвуковое исследование. Оно поможет выявить увеличение печени, селезенки, наличие инфарктов в них. Диагностика покажет и нарушение кровотока в конечностях.
- Взятая из костного мозга пункция выявит расширение эритробластического ростка, продуцирующего клетки крови.
- Рентгенограмму позвоночника, всего скелета человека. На снимке будут видны деформации костей, позвонков, гнойные процессы в них.
У гетерозиготов только анализы могут подтвердить наличие гена заболевания. Это предостережет носителей мутации от необдуманных поступков в плане здоровья, поможет им грамотно планировать рождение детей.
У пациентов с серповидной клеточной анемией в составе крови отмечают наличие:
- снижения уровня гемоглобина до 50-80 грамм на литр;
- клеток с тельцами Жолли, кольцами Кабо;
- увеличенного числа незрелых эритроцитов – ретикулоцитов;
- нормохромии;
- высокого уровня лейкоцитов.
И при анемии этого типа костный мозг продуцирует недозрелые красные кровяные тельца, выпуская их в периферическую кровь.
Причины и клиника серповидноклеточной анемии таковы, что полностью устранить ее нельзя, но снизить риск нежелательных последствий можно. В комплекс мероприятий по лечению входит переливание донорской крови.
Благодаря этой процедуре кислород будет транспортироваться по организму пациента в течение некоторого времени. Показаниями к переливанию служат угрожающие жизни человека состояния, когда резко снижен уровень гемоглобина. Но недостатком процедуры является множество побочных реакций организма.
Из медикаментозных средств используют:
- для устранения синдрома боли – синтетический наркотик Трамадол;
- препарат с обезболивающим, противошоковым действием – Промедол;
- избыток железа в крови устраняют Десфералом или Эксиджадом;
- глюкокортикостероиды для приведения в норму размеров печени, селезенки;
- для профилактики присоединения бактериальной инфекции – Амоксициллин, устранения ее – Цефуроксим, Эритромицин.
В лечение обязательно включают препараты, в которых содержится фолиевая кислота.
Один из эффективных методов купирования острого состояния при анемии – это кислородотерапия, или гипербарическая оксигенация. Под действием газа, поступающего под давлением в организм человека, приходят в норму окислительные процессы, снижается уровень интоксикации.
На время улучшить состояние пациента помогает спленэктомия, операция по удалению селезенки.
Учитывая патогенез анемии, гематологи могут только проводить мероприятия по профилактике кризов, избавления пациента от болей и других симптомов болезни. Полностью избавиться от заболевания не получится.
Длительное течение серповидной анемии чревато часто повторяющимися кризами, что вызывает осложнение тяжелого состояния у больных:
- Изменения в селезенке происходят из-за процессов замещения тканей органа на соединительную. При этом происходит уменьшение селезенки в размерах, ее сморщивание.
- Возникают нарушения в виде почечной недостаточности, воспаления легких и мозговых оболочек, сепсиса.
- Последствием болезни у женщин является склонность к выкидышам.
- Недостаток питания сердечной мышцы ведет к ишемии миокарда.
- Не обходится без развития холецистита, образования камней в желчном пузыре, что является следствием токсического действия билирубина в крови.
Осложнений при гомозиготной анемии избежать невозможно. Только постоянный контроль за состоянием крови, приведение его в норму позволят облегчить страдания больного.
Прогноз для пациентов с серповидной анемией не всегда положительный. Если дети получают гомозиготную форму болезни, то они погибают от инфекций или от закупорки кровеносных сосудов.
Для носителей дефектного гена прогноз более утешительный, но они должны соблюдать ряд правил, в которые входят:
- выбор места проживания, где умеренный климат и высота над уровнем моря в пределах 1,5 тысяч метров;
- исключение приема алкоголя и наркотических веществ;
- отказ от курения;
- выбор профессии, не связанной с тяжелыми нагрузками, контактом с токсичными веществами и работой в помещениях с высокой температурой воздуха;
- употребление большого количества жидкости ежедневно, не менее полутора литров.
Перед рождением ребенка проходят обследование оба родители. Наследственный недуг может обнаружиться, если после исследования генного материала выявлен мутант серповидноклеточной анемии.
Определение мутагена на ранних стадиях развития эмбриона проходит с использованием современных методов.
Положительный результат исследования ставит перед будущими родителями проблему. Ведь только они могут оценить всю важность решения о своевременном прерывании беременности или надежде на рождении здорового ребенка, носителя гена без симптомов анемии.
источник
1. При менделевском моногибридном скрещивании доля особей хотя бы с одним рецессивным геном во втором поколении будет равна:
2. Сколько типов гамет образуют дигетерозиготные особи:
3. Для выявления гетерозиготности гибридной особи нужно скрестить ее с:
а. носителем доминантного аллеля
б. носителем рецессивного аллеля
в. гомозиготой по рецессивному аллелю
г. гомозиготой по доминантному аллелю.
4. Сцепленными называются гены, находящиеся в:
б. гомологичных хромосомах
5. Причиной нарушения закона сцепленного наследования является:
а. независимое расхождение гомологичных хромосом в I делении мейоза
б. независимое расхождение хроматид во II делении мейоза
в. перекрест хромосом во время мейоза
г. все перечисленные процессы.
6. Генеалогический метод изучения наследственности человека состоит в изучении:
б. развития признаков у близнецов
г. обмена веществ у человека.
7. К мутационной изменчивости относятся:
в. изменения, передающиеся по наследству
9. Точечные мутации представляют собой:
б. поворот участка хромосомы на 180о
в. отрыв части хромосомы и перемещение ее в новое положение
г. замену, выпадение или вставку одной или нескольких нуклеотидных
10. Мутации проявляются фенотипически:
б. только в гетерозиготном состоянии
в. только в гомозиготном состоянии
11. Полиплоидия заключается в:
а. изменении числа отдельных хромосом
б. кратном изменении гаплоидных наборов хромосом
в. изменении структуры хромосом
г. изменении структуры отдельных генов.
12. При заболевании болезнью Клайнфельтера в клетках обнаруживается следующее число хромосом:
13. Мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, по типу относится к:
14. Основным источником комбинативной изменчивости является:
а. перекрест хромосом в профазе I деления мейоза
б. независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе I деления мейоза
в. независимое расхождение хроматид в анафазе II деления мейоза
г. все перечисленные процессы в равной степени.
15. Модификационная изменчивость:
б. носит адаптивный характер
г. обладает всеми перечисленными свойствами.
16. Цитоплазматическая изменчивость связана с наследованием признаков:
17. Продуктивность животных в условиях улучшенного кормления и ухода улучшается, что иллюстрирует изменчивость:
18. Межлинейная гибридизация культурных растений приводит к:
а. сохранению прежней продуктивности
б. уменьшению продуктивности
в. повышению продуктивности
а. скрещивание между особями одной породы
б. скрещивание различных видов
в. близкородственное скрещивание
20. Гибриды, возникающие при скрещивании различных видов:
а. отличаются бесплодностью
б. отличаются повышенной плодовитостью
в. дают плодовитое потомство при скрещивании с себе подобными
г. всегда бывают женского пола.
Задание 2: если Вы согласны с приведенными ниже утверждениями, Вы отвечаете «ДА», если же не согласны – «НЕТ»
1. Чистые линии растений – это растения, в потомстве которых при самоопылении не наблюдается разнообразия по изучаемому признаку.
2. Скрещивание растений, относящихся к разным родам, называется отдаленной гибридизацией.
3. Группы генов, расположенные в одной хромосоме, наследуются независимо.
4. Неполовые хромосомы называют аутосомами.
5. Модификационная изменчивость не связана с изменениями генотипа и последующим поколениям не передается.
6. Геномными называются мутации, приводящие к изменению числа хромосом.
7. Норма реакции наследуется.
8. Гетерозисом называют явление перехода генов в гетерозиготное состояние при неродственном скрещивании.
9. Определенная изменчивость не передается по наследству.
10. Неопределенная изменчивость носит массовый характер.
источник
Это — самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением и судорогами. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.
К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альбинизм и др.
Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилаланина в крови и моче больных значительно возрастает. Далее фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.
Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.
Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.
Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.
Большинство больных — блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина. Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга — в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.
Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.
Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.
Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.
Наследственные заболевания, связанные с нарушением
Известно, что углеводы входят в состав ряда биологически-активных веществ — гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энергетическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь, галактоземия и др.
Гликогеновая болезнь связана с нарушением синтеза и разложения гликогена — животного крахмала. Гликоген образуется из глюкозы при голодании; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у человека развиваются тяжелые заболевания — различные типы гликогенозов. К ним относятся болезнь Гирке, болезнь Помпе и др.
Гликогеноз (I тип — болезнь Гирке). У больных в печени, почках и слизистой кишечника накапливается большое количество гликогена. Превращение его в глюкозу не происходит, т.к. отсутствует фермент глюко-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В результате у больного развивается гипогликемия, в печени, почках и слизистой кишечника накапливается гликоген. Болезнь Гирке наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические судороги и гепатомегалия (увеличение печени). С 1-го года жизни отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «кукольное лицо», короткая шея, выступающий живот. Кроме того, отмечаются носовые кровотечения, задержка физического и полового развития, мышечная гипотония. Интеллект при этом нормальный. В крови повышается уровень мочевой кислоты, так что с возрастом может развиться подагра.
В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием пищи, повышенное содержание углеводов и ограничение жиров в диете.
Гликогеноз (II тип — болезнь Помпе) протекает в более тяжелой форме. Гликоген накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.
У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефицит 1,4-глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия (увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увеличение языка). Нередко у больных развивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхательных путях. Дети погибают на первом году жизни.
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой целью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее клетках.
Галактоземия. При этом заболевании происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. Симптомы болезни появляются у новорожденных после приема молока, поскольку галактоза — составная часть молочного сахара лактозы. При гидролизе лактозы образуются глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1 -фосфат-уридилтрансферазы. При понижении активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, токсичного для печени, мозга, хрусталика глаза.
Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень, развивается печеночная недостаточность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика глаза), умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.
Наиболее точные методы диагностики галактоземии — определение активности фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены. При исключении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться.
Тип наследования галактоземии — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на коротком плече 9-й хромосомы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000 новорожденных.
Наследственные заболевания, связанные с нарушением
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа:
1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей;
2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Гоше характеризуется накоплением цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Это приводит к накоплению в клетках ретикуло-эндотелиальной системы глюкоцереброзида. В клетках мозга, печени, лимфатических узлах обнаруживаются крупные клетки Гоше. Накопление цереброзида в клетках нервной системы приводит к их разрушению.
Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, затруднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, инфильтрация (уплотнение легких клетками Гоше) и судороги. Смерть наступает на первом году жизни.
Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она поражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникают пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях мозга, печени, селезенки, костного мозга содержится большое количество глюкоцереброзидов. В лейкоцитах, клетках печени и селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 1-й хромосомы.
Болезнь Ниманн-Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте. Наследование болезни — аутосомно-рецессивное.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина — снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом «вишневой косточки» на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина — атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года. Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
Наследственные болезни соединительной ткани
Соединительная ткань в организме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков — коллагенов.
Большинство болезней соединительной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и кожи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.
Синдром Марфана относится к числу наследственных болезней обмена веществ и характеризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возрастной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни — мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани.
Больных с синдромом Марфана отличают высокий рост, длинные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие.
Помимо перечисленного, при синдроме Марфана характерны врожденные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отмечаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.
Лечение в основном симптоматическое. Положительное действие оказывают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмешательство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).
Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальянский скрипач и композитор Николо Паганини.
Мукополисахаридозы представлены целой группой наследственных заболеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результате патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клетках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.
При мукополисахаридозах поражаются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная система. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Лечение: диетотерапия, физиопроцедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосудистые средства.
Наследственные нарушения обмена в эритроцитах
Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные снижением уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:
Нарушение мембраны эритроцитов.
Нарушение активности ферментов эритроцитов (ферментов, гликолиза пентозофосфатного цикла и др.).
Нарушение структуры или синтеза гемоглобина.
Наиболее распространенная форма наследственной гемолитической анемии у человека — наследственный микросфероцитоз — гемолитическая анемия Минковского-Шоффара. Болезнь описана в 1900г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетическими аномалиями эритроцитов и связано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате повышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия, и теряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка — билирубина.
При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (разрыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух формах — хронической и острой, при которой усиливается гемолиз, обусловливающий анемию.
У детей в первые месяцы жизни часто возникает «ядерная желтуха». Причина — поражение ядер головного мозга за счет высокого содержания билирубина. В более старшем возрасте высокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчекаменной болезни.
Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скелета, нарушение расположения зубов.
Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.
Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии — это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции. При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.
Талассемии. Данная патология обусловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального гемоглобина А. Впервые болезнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого «Таласа» — Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение большинства носителей гена талассемии.
Талассемия встречается в гомо- и гетерозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минимальную формы. Остановимся на одной из них.
Гомозиготная (большая) талассемия, она же — анемия Кули вызывается резким снижением образования гемоглобина HbA1 и увеличением количества гемоглобина F.
Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монголоидность лица, башенный тип черепа, отставание физического развития. При данной патологии в крови больного обнаруживаются мишеневидные эритроциты с низким содержанием Нв, укороченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкостью. У больных отмечается увеличение селезенки и, реже, печени.
По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой гибелью в первые месяцы жизни ребенка. При хронической — больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких формах больные доживают до взрослого возраста.
Серповидноклеточная анемия — наиболее часто встречаемое наследственное заболевание, вызванное изменением структуры молекулы гемоглобина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрелого возраста. В условиях низкого парциального давления кислорода их эритроциты приобретают форму серпа. У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.
Это заболевание впервые обнаружил в 1910 г. Дж. Херрик у студента, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы.
В 1946 г. Нобелевский лауреат Л. Полинг с коллегами провели биохимический и генетический анализ гемоглобина больных и здоровых людей и показали, что гемоглобины нормальных и серповидноклеточных эритроцитов различаются по подвижности в электрическом поле и растворимости. Оказалось, что гемоглобин у людей с признаками серповидноклеточности представляет смесь равных количеств и нормального и мутантного гемоглобина. Стало ясно, что мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, связана с изменением химической структуры гемоглобина. Дальнейшие исследования показали, что в случае серповидноклеточной анемии происходит замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего бетта-цепь гемоглобина человека. У гетерозигот измененный гемоглобин составляет 20-45 %, у гомозигот — 60-99 % общего гемоглобина.
При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в области сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.
Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, провоцирующих развитие болезни (гипоксия, обезвоживание, холод и др.).
Хромосомные болезни человека
Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».
Выделение, по меньшей мере, трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.
Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925г., а в 1938г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера.
Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г. Перечисленные заболевания стали объектом первых клинико-цитогенетических исследований, проведенных в 1959 г.
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомии встречается только моносомия X.
Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.
В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии.
Первый принцип — этиологический — характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.
Второй принцип — определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.
Третий принцип — это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мертворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы.
Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом
В эту группу входят три подгруппы:
Болезни, обусловленные нарушением числа
Болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых Х- и Y-хромосом.
3.Болезни, причиной которых является полиплоидия
— кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.
Болезни, связанные со структурными нарушениями
Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами.
Делеции — потери участка хромосомы.
Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.
Дупликации — удвоения участка хромосомы
Изохромосомия — хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.
Возникновение кольцевых хромосом (соединение двух концевых делеции в обоих плечах хромосомы).
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные показывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% — на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.
Болезни, связанные с абберациями хромосом
Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). К наиболее распространенным заболеваниям с количественным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет лишней хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, или синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700-800 рождений, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных и изученных патологий человека. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца.
С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнского возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.
В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).
Клинически синдром Дауна был описан в 1866 г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже – в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в кариотипе этих больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна — транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное — 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована (перемещена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.
Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна составляет 1:1.
Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последующем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанавливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины. Мышечная гипотония сочетается с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, типичные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.
Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Наличие 4—5 из них достоверно указывает на синдром Дауна: 1) уплощение профиля лица (90%); 2) отсутствие сосательного рефлекса (85%); 3) мышечная гипотония (80%); 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%); 5) избыток кожи на шее (80%); 6) разболтанность суставов (80%); 7) диспластичньй таз (70%); 8) диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%); 9) клинодактилия мизинца (60%); 10) четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%). Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего.
Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.
Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.
Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает. Задержка умственного развития может достигать уровня имбецильности без специальных методов обучения. Коэффициент умственного развития (англ. IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении.
Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию.
90% детей с синдромом Дауна, рожденных в России, родители оставляют на попечение государства. Родители часто не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами общества.
Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечивают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной терапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.
Синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме) описан в 1960г. у детей с множественными врожденными пороками развития. Встречается у новорожденных с частотой 1:5000 — 1:7000. Болезнь обсуловлена трисомией по 13-й хромосоме у 80-85% больных с синдромом Патау. Нерасхождение хромосом в мейозе происходит чаще всего у матери. Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с одинаковой частотой.
Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау — многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица. Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак синдрома Патау — расщелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов (у девочек — это удвоение матки и влагалища, у мальчиков — крипторхизм — задержка яичка при спускании в мошонку), дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках). У 80-85% больных выявляется глухота. При рождении больные дети отличаются малым весом, хотя рождаются в срок.
В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных ) и даже до 10 лет (2-3% больных).
Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Описан в 1960г. Эдвардсом. Частота больных среди новорожденных равна 1:5000 — 1:7000. Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Эдвардса составляет 1:3. Причины преобладания больных девочек пока не известны. Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родителей).
При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности беременности (роды в срок). Наиболее характерными особенностями синдрома являются множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической (удлиненной) формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).
Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечнососудистая недостаточность).
Синдромы, обусловленные внутрихромосомными
К этому типу перестроек хромосом (наряду с делециями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом.
Синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж.Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.
Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).
Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др., мышечная гипотония.
Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. Популяционная частота синдрома «кошачьего крика» 1:40000 — 1:50000 новорожденных. Размер делеции в разных случаях различен.
Синдром Вольфа-Хиршхорна впервые описан в 1965г. У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет делеция короткого плеча 4-й хромосомы. Отмечается, что большинство делеций возникает заново, около 13 % происходит в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.
Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.
У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Среди внешних признаков отмечаются: микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др.
Частота этого синдрома низкая — 1:100000 рождений.
Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.
Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Тернером. Причиной болезни является нарушение расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсутствует одна Х-хромосома (45 ХО).
Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Отмечается, что только у 20% женщин беременность больным плодом сохраняется до конца и рождается живой ребенок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.
Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, соматические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых женщин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и широкая грудная клетка, чрезмерная подвижность локтевых и коленных суставов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид больных: микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти), эпикант, низкопосажен-ные деформированные уши, высокое твердое небо и др. Нередко отмечается косоглазие, катаракта, дефекты слуха, аномалии мочевой системы (удвоение почек, мочевыводящих путей).
Важной особенностью этого заболевания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии недоразвиты, в период полового созревания вторичные половые признаки отсутствуют или развиты слабо, недоразвиты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в литературе существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.
В 50 % случаев больные страдают умственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам.
Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового инфантилизма (длительные курсы половых гормонов и др.).
Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин. Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия — 1 на 1000 родившихся девочек. Клиническая картина довольно разнообразная. Отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени.
При тетра- и пентасомии — X повышается степень умственной отсталости, отмечаются соматические аномалии, недоразвитие гениталий. Диагностика синдрома полисомии X включает определение полового хроматина и исследование кариотипа больного. Рационального лечения нет.
Синдром Клайнфельтера описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемости — 2 из 1000 новорожденных мальчиков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом, которые также относят к синдрому Клайнфельтера.
До рождения заболевание клинически не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.
Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий таз, узкие плечи), гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмечается половой инфантилизм, склонность к ожирению. При этом у больных нарушен сперматогенез и они бесплодны. Их умственное развитие отстает, однако, иногда интеллект нормальный.
Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.
Синдром дисомии по Y-хромосоме (47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков. Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Отмечается небольшое увеличение роста — около 185 см. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоциальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом.
Факторы, повышающие риск рождения детей с
В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.
Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:
потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;
родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеупло-идиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;
кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;
частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.
К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны. Риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.
С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.
Болезни с наследственной предрасположенностью
Болезни с наследственной предрасположенностью, в отличие от генных болезней, обусловлены как наследственными, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10%, а в пожилом — 25-30 %.
К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.
Болезни с наследственным предрасположением связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными.
Являясь многофакторными системами, они сложны для генетического анализа. Лишь в последнее время успехи в изучении генома человека и картировании его генов открывают возможности выявления генетической предрасположенности и основных причин развития мультифакториальных заболеваний.
Наследственная предрасположенность может иметь моно- или полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходим определенный внешний фактор, а во втором случае — сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом факторов внешней среды.
Клиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:
1. Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями — более 10%, гипертонией — около 30%.
Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.
Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям.
Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др.
Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:
чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;
чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;
риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;
риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу;
Для оценки риска при мультифакториальной патологии собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития.
Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сердечно-сосудистой системы (гипертонии, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы злокачественных новообразований у монозиготных близнецов показало невысокую конкордантность (11 %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) для возникновения рака намного больше наследственных.
С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням (ишемическая болезнь сердца, ревматизм, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.).
Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мутации, миграции, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.
Успехи программы «Геном человека», выделение и расшифровка молекулярной организации генов, изучение причин их патологии несомненно будут способствовать разработке профилактических мероприятий и выявлению групп людей, склонных к мультифакториальным заболеваниям.
Т Е М А № 8 Медико-генетическое консультирование
В настоящее время число детей с тяжелыми наследственными заболеваниями в странах бывшего СНГ превышает один миллион. На их лечение расходуются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилактика и лечение наследственных и врожденных заболеваний у детей приобретает большое значение.
Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рождения больных детей в семье, а также — консультирование по вопросам дальнейшего планирования семьи.
Первая медико-генетическая консультация была организована в конце 20-х гг. в Москве крупнейшим отечественным неврологом и генетиком С.Н. Давиденковым при институте нервно-психиатрической профилактики.
Первый кабинет по медико-генетическому консультированию был организован в 1941 г. Дж. Нилом в Мичиганском университете (США). В России в 1932г. под руководством С. Г. Левита был создан медико-генетический институт.
Интенсивное развитие медико-генетической помощи в нашей и других странах началось в 60-70 гг. XX в., что было связано как с ростом удельного веса наследственных заболеваний, так и с достижениями в изучении хромосомной патологии и болезней обмена веществ. По данным 1995 г., на территории Российской Федерации существовало 70 медико-генетических учреждений, услугами которых пользовались около 80 тыс. семей.
Основная цель медико-генетического консультирования — предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами медико-генетического консультирования являются:
Установление точного диагноза наследственной патологии.
Пренатальная (дородовая) диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими).
Определение типа наследования заболевания.
Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.
Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:
Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и физической отсталостью, слепотой и глухотой, судорогами и др.
Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.
Неблагополучное течение беременности.
Работа супругов на вредном предприятии.
Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.
Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины — 40 лет.
Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз; прогноз; заключение; совет.
Работа начинается с уточнения диагноза заболевания. Точный диагноз — необходимое условие для любой консультации. В некоторых случаях диагноз наследственной патологии может быть установлен врачом еще перед направлением в консультацию. Это относится к хорошо изученным и довольно часто встречаемым наследственным болезням, например, болезни Дауна, сахарному диабету, гемофилии, мышечной дистрофии и др. Чаще же диагноз неясен.
В медико-генетических консультациях диагноз уточняется благодаря использованию современных генетических, биохимических, иммуногенетических и других методов.
Одним из основных методов является генеалогический метод, т.е. составление родословной для супружеской пары, обратившейся в консультацию. В первую очередь это относится к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная патология. Тщательный сбор родословной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни.
В более сложных случаях, например, при рождении ребенка с множественными пороками развития, правильный диагноз может быть поставлен лишь при использовании специальных методов исследования. В процессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не только пациента, но и других членов семьи.
После установления диагноза определяется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка. Основой для решения этой задачи являются теоретические расчеты с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики или таблиц эмпирического риска. Это входит в функции врача-генетика.
Передача наследственных заболеваний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей передачи наследственной патологии. Например, если у ребенка имеется заболевание, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип наследования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание половине своих детей.
Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на рецессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием составляет 25%. По данным 1976 г. у человека было известно 789 рецессивно наследуемых заболеваний и 944, наследуемых по доминантному типу.
Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Таких заболеваний в настоящее время известно около 150.
В случае мультифакториальных болезней генетическое консультирование является достаточно точным. Эти болезни обусловлены взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболевание в большинстве случаев неизвестны. Для расчета генетического риска используются специально разработанные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболеваниях.
Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказанием к повторному рождению ребенка в семье. Риск от 6 до 20% принято считать средним, и в этом случае для дальнейшего планирования семьи рекомендуется всестороннее обследование. Генетический риск свыше 20% принято относить к высокому риску. Дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
При хромосомных болезнях вероятность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).
Для транслокационной формы болезни Дауна при вычислении риска важно определить, кто из родителей несет сбалансированную транслокацию. Например при транслокации (14/21) величина риска равна 10%, если носителем является мать, и 2,5% — если носитель отец. При транслокации 21-й хромосомы на ее гомолог, риск рождения больного ребенка составляет 100%, независимо от того, кто из родителей является носителем транслокации.
Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет при аутосомно-рецессивном типе наследования, при наследовании, сцепленном с полом, и близкородственных браках.
В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клинических и биохимических анализов. Так, если у отца имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (например, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену. Наряду с этим, снижение антигемофильного глобулина в сыворотке крови у дочерей отца-гемофилика может служить вполне убедительным доказательством гетерозиготного носительства гена гемофилии.
В настоящее время некоторые наследственные заболевания устанавливаются с помощью ДНК-диагностики.
Гетерозиготным носителям дефектных генов следует избегать близкородственных браков, заметно увеличивающих риск рождения детей с наследственной патологией.
Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям (два последних этапа) могут быть объединены. В результате проведенных генетических исследований врач-генетик дает заключение об имеющейся болезни, знакомит с вероятностью возникновения болезни в будущем, дает соответствующие рекомендации. При этом учитывается не только величина риска появления больного ребенка, но и тяжесть наследственного или врожденного заболевания, возможности пренатальной диагностики и эффективности лечения. Вместе с тем, все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.
источник