Меню Рубрики

Дети с анемией даймонда блекфена

Анемия Даймонда-Блекфена, или врожденная эритробластопения является наследственной формой парциальной красноклеточной аплазии. Болезнь получила свое название по имени авторов, впервые описавших ее в литературе. Эта патология относится к числу редких. Частота ее встречаемости составляет 4-10 случаев на 1 млн. С одинаковой частотой поражает представителей женского и мужского пола и регистрируется во всех этнических группах.

В 80-90 % случаев врожденная эритробластопения диагностируется на первом году жизни. Около 25 % всех больных выявляется в период новорожденности. Распознать болезнь не всегда легко, иногда она ошибочно принимается за приобретенную форму красноклеточной аплазии или лейкоз. У детей старшего возраста такой диагноз ставится с осторожностью после исключения аплазии вторичного генеза.

Анемия Блекфена-Даймонда представляет собой гематологическое заболевание, все проявления которого связаны с низким уровнем в крови эритроцитов и гемоглобина вследствие избирательного угнетения их образования в костном мозге. Этот процесс может начинаться еще в период внутриутробного развития. В результате нарушения дифференцировки эритробластов (клеток-предшественников эритроцитов) в начале болезни они могут накапливаться в костном мозге, что может расцениваться как признак лейкоза. При этом в крови снижается уровень эритроцитов и у ребенка появляется анемия.

Чаще всего врожденная красноклеточная аплазия возникает в виде спорадических случаев, причины которых остаются неизвестными. У 8-20 % больных наблюдаются семейные формы заболевания, когда болеет несколько членов одной семьи. Данная патология может наследоваться по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу. Нередко она проявляется во многих поколениях.

Развитие заболевания в этих семьях связывают с генной мутацией, которая возникает в определенных генах, кодирующих рибосомальные белки. Ученые считают, что ген анемии Блекфена-Даймонда расположен на хромосомах 8 и 19 пары. Однако остается неясным, как эти мутации избирательно влияют на эритропоэз и практически не поражают другие ростки кроветворения.

Механизмы развития болезни продолжают изучаться и сейчас. В этом направлении выдвинуто несколько гипотез, но ни одна из них не может объяснить происходящее в полной мере и не получила экспериментальных доказательств. Предполагается, что определенную роль в этом процессе играет:

  • воздействие иммунологических и гуморальных факторов на созревание эритробластов;
  • внутренние аномалии клеток-предшественников эритропоэза и их ускоренная гибель;
  • изменение активности ферментов в эритроцитах и др.

Анемия Блекфена-Даймонда имеет хроническое течение. Ее основные симптомы могут иметь различную степень выраженности в зависимости от уровня гемоглобина и эритроцитов, длительности болезни и эффективности лечения.

Сразу после рождения у таких детей уровень фетального гемоглобина может быть даже повышен. Но через некоторое время появляются характерные изменения в крови. Уже в неонатальном периоде у ребенка отмечается чрезмерная бледность.

В 25-40 % случаев наблюдаются различные аномалии развития. Наиболее распространенными среди них являются:

  • низкая масса тела при рождении;
  • выпуклый лоб;
  • увеличенное расстояние между внутренними углами глаз и зрачками;
  • седловидный нос;
  • недоразвитие костей лицевого черепа;
  • аномалии кисти (раздвоение пальцев или их отсутствие);
  • короткая шея;
  • урологическая патология;
  • гипогонадизм.

Реже встречаются другие скелетные аномалии и пороки сердца.

Интересно, что в семьях с отягощенным анамнезом по данной патологии могут рождаться дети с врожденными аномалиями развития, но без нарушения кроветворения. У них часто выявляется макроцитоз эритроцитов, повышение активности некоторых их ферментов, но их общее количество в крови соответствует норме.

При стойкой анемии у больных имеют место следующие симптомы:

  • бледность кожи;
  • задержка темпов физического развития;
  • сонливость;
  • общая слабость;
  • плохой аппетит;
  • одышка;
  • диспепсические явления и др.

Поскольку для лечения врожденной эритробластопении используют частые гемотрансфузии, то у больных со временем появляются признаки вторичного гемосидероза:

  • особая окраска кожных покровов (с сероватым оттенком);
  • увеличение печени и селезенки;
  • возрастание концентрации железа в сыворотке крови и др.

Однако все указанные клинические проявления не являются основанием для постановки диагноза, они позволяют только предположить наличие болезни.

Первоначальными ориентирами для диагностики может быть совокупность признаков:

  • раннее развитие стойкой анемии, корригирующейся только переливаниями препаратов крови;
  • появление первых симптомов в возрасте до 2 лет;
  • типичные изменения в крови (нормохромная, макроцитарная анемия; практически полное отсутствие ретикулоцитов; нормальный уровень других форменных элементов).

Следует отметить, что с возрастом у таких детей в крови может незначительно снижаться количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Для подтверждения диагноза назначается исследование костного мозга (полученного путем трепанобиопсии), которое выявляет стойкое изолированное снижение содержания в нем эритроидных предшественников.

Дифференцировать данный вид анемии необходимо с приобретенными формами парциальной красноклеточной аплазии. Если у ребенка до клинической презентации анемии фиксировался или был задокументирован нормальный уровень гемоглобина и эритроцитов, то такой диагноз сомнителен. Обязательно у таких больных должна исключаться инфекция, вызванная парвовирусом 19, с помощью иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Основным методом лечения больных с врожденной эритробластопенией считается длительный регулярный прием кортикостероидов. На эту терапию отвечает около 70-80 % больных.

Лекарственным средством первого ряда является преднизолон. Если пациент чувствителен к этому лечению, то уже через 2-3 недели у него наблюдается ретикулоцитарная реакция (в крови увеличивается число ретикулоцитов – молодых форм эритроцитов) и содержание гемоглобина в крови увеличивается до 90-100 г/л. После достижения его целевых значений доза гормонов может корригироваться (снижаться до минимально эффективной). При длительном использовании преднизолона у больных возникают обычные для этого препарата побочные эффекты.

Иногда встречаются больные с задержкой во времени ответной реакции на кортикостероиды либо с нестойкой ремиссией. В этих случаях рекомендуется провести повторный курс преднизолонотерапии.

Около 15 % больных остаются резистентными к действию гормонов, в таких случаях их лечение сводится к регулярному проведению гемотрансфузий и приему хелаторов железа (препаратов, способных выводить избыток железа из организма). Поскольку такие лица регулярно получают гемотрансфузии (переливания крови), им следует обязательно проводить вакцинацию против гепатита В.

Альтернативным методом лечения является трансплантация костного мозга или стволовых клеток.

У большинства больных анемией Блекфена-Даймонда удается добиться хороших результатов в лечении. Это позволяет повысить качество их жизни и продлить ее. Часть пациентов уходит в ремиссию (практически выздоравливает) в юношеском возрасте или во время беременности. Однако прогноз при этом заболевании всегда серьезный.

Данная патология считается предлейкемическим синдромом. На ее фоне достаточно часто возникают острые миелоидные лейкозы. Возможно развитие миелофиброза с трехростковой дисплазией (ухудшением образования не только эритроцитов, но и лейкоцитов, тромбоцитов).

У лиц с низкой чувствительностью к кортикостероидам и необходимостью частых гемотрансфузий повышается риск развития осложнений:

  • накопление железа и его отложение в тканях (гемохроматоз);
  • заражение вирусами гепатита, передающимися парентерально, и другими инфекциями;
  • сепсис.

Признаки анемии обнаруживаются в раннем возрасте при обычном обследовании у педиатра. После исключения других причин анемии новорожденных пациент направляется к гематологу, у которого и наблюдается в течение всей последующей жизни.

Проблема адекватного лечения врожденной эритробластопении остается актуальной и в настоящее время. Продолжается поиск эффективных методов лечения. На современном этапе методы лечения анемии облегчают состояние больных, но не всегда могут предупредить осложнения болезни и ее трансформацию в острый лейкоз. При этом наилучшие результаты отмечены у больных, которые реагируют на воздействие кортикостероидов.

источник

Анемия Блекфена Даймонда – наследственная патология. Но тип наследования до сих пор неизвестен. Клиническая картина заболевания: у ребёнка бледнеет кожа, он быстро слабеет и утомляется от нагрузок. При анализе крови лабораторные исследования выявляют снижение количества эритроцитов. Заболевание диагностируется с помощью проведения общего анализа крови, обследования костного мозга (биопсия, микроскопия). Врачи рекомендуют дополнительно проводить генетический анализ. Лечат болезнь глюкокортикостероидами и гемотрансфузиями.

Патология названа по имени медиков, которые в 1938 провели обследование четверых малышей с этой болезнью. Она с одинаковой частотой поражает и мальчиков, и девочек.

Как правило, заболевание выявляется сразу после рождения. При диагностике детей старшей возрастной группы должны быть исключены приобретённые формы ПККА.

Заболевание имеет наследственную природу.

В 25% случаев у маленьких пациентов наблюдается мутирование в девятнадцатой хромосоме рибосомального белка S19. Частота такого мутирования: 6 клинических случаев на 1 миллион людей.

Кроме этого, нередко врачи наблюдают мутирование и в других генах, например, RPS7, RPS24, RPL5. Степень их распространения является активным объектом изучения генетиков. Но при этом процесс мутирования белков почти не влияет на процессы кроветворения. Почему так происходит, врачи не могут прийти к единому решению.

Существует несколько теорий, которые пытаются объяснить нарушение образования эритроцитов в костном мозге. Среди них, врачи озвучивают среду развития предшественников эритроцитов, проблемы со стороны иммунной системы и т. д.

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).Задать вопрос>>

При такой разновидности анемии в костном мозге снижается количество эритроцитов, начиная ещё с того момента, когда ребёнок находится в утробе матери. Этот процесс помогает выявлять наличие болезни сразу после рождения младенца.

По мере снижения в крови и костном мозге эритроцитов, у малыша начинают накапливаться эритробласты. Нередко этот симптом путают с начинающимся лейкозом. Но при этом гемоглобин в крови не падает.

Несмотря на то, что эритропоэтины увеличиваются, не происходит роста скорости образования эритроцитов и у пациента развиваются все признаки анемии.

У пациента нарушается функционирование костного мозга, он перестаёт производить клетки крови. Это ухудшает питание тканей, развиваются симптомы анемии. Дети быстро устают, их кожные покровы бледнеют.

Болезнь одинаково распространена во всех этнических группах.

Но больше всех этой болезнью страдают дети из Скандинавии и Франции.

По статистике врачей достоверная причина заболевания является однозначной или не устанавливается в 50–78% случаев.

Наиболее изучена форма болезни, которая является врождённой. При ней происходят необратимые мутационные изменения в генах 1, 16, 19, 13. По мнению некоторых врачей, провоцируют заболевание радикалы-окислители.

В группу риска входят те дети, у родители, которых являются носителем этой категории анемии.

Все причины можно разделить на две крупные группы: внешние и внутренние факторы.

К наружным факторам относится длительное отравление такими химическими соединениями, как производные ртути, нефтепродуктов и др. Негативно влияет на организм человека и радиация, приём некоторых лекарственных средств от туберкулёза, антибиотики, цитостатики и другие группы препаратов.

А также учёными выявлена взаимосвязь между развитием анемии Блекфена-Даймона с рядом инфекционных заболеваний, например, ангиной, герпесом, гепатитом С, цитомегаловирусом.

К внутренним факторам, провоцирующим анемию, относят гормональные нарушения, которые ухудшают работу щитовидной железы и яичников.

Развиваться анемия этой категории может при ухудшении регулирования вилочковой железы в возрасте после 60 лет.

Такие младенцы имеют маленький рост. В половине случаев при рождении у таких детей даже визуально просматриваются аномалии черепной коробки и лица. У них наблюдается готическое небо, лоб высокий. Нос плоский, есть нёбная расщелина. Часто наблюдаются аномалии кистей, в том числе, может отсутствовать большой палец. Почти в трети случаев врачи отмечают проблемы с сердцем и дефекты мочевыводящих путей. Вес ниже нормы при рождении отмечается только у каждого десятого больного ребёнка, но замечено отставание от гестационного возраста.

Малыш слабый, быстро устаёт и утомляется при кормлении, особенно, если ему самому нужно сосать материнскую грудь. Первые симптомы болезни уже начинают проявляться на 3–4 месяце после родов. Ребёнок плохо растёт, не набирает вес, начинается отставание в развитии. Кожные покровы и слизистые оболочки бледные.

У каждого третьего ребёнка наблюдаются проблемы с сердцем. Это может быть врождённый дефект перегородки между сердечными желудочками, коарктация аорты и другие патологии.

У каждого пятого развиваются патологии почек.

Это может быть подковообразная почка или у малыша удваиваются мочевыводящие пути.

У пациентов часто наблюдается недобор веса, может возникать птоз век, происходит задержка роста костей. Кроме того, могут происходить деформации скелета за счёт роста лопаток и кистей рук.

В редких случаях наблюдается заячья губа.

У пациентов больных анемией Блекфена-Даймонда.

С развитием болезни начинается косоглазие, может возникать катаракта и глаукома.

Видео про эту болезнь (на английском языке)

Чаще всего патология выявляется уже сразу после рождения, в редких случаях это происходит на четвёртом-третьем месяце, когда у ребёнка наблюдается недобор веса, отставание в развитии.

Наиболее ярко выраженные симптомы начинаются после 2 месяца. Если заболевание не лечить, то она начинает прогрессировать, ухудшается работа сердца это приводит к смерти ребёнка.

Для диагностирования патологии необходимо сдать кровь на эритроциты, тромбоциты, эритропоэтин. А также проводится общий анализ крови с исследованием на тромбоциты и определение уровня железа в крови.

Лабораторные исследования показывают повышение уровня гемоглобина. Если болезнь развивается длительное время, то в эритроцитах выявляет фетальный мембранный антиген i. Нередко врачи при обследовании выявляют тромбоцитоз и нейропению. Уровень эритропоэтина повышен, но при этом он не активен в костном мозге и крови. Даже если наблюдается тяжёлое течение болезни, то количество ретикулоцитов является уменьшенным, как и предшественников эритроцитов. Железо повышено в сыворотке крови, но при этом железосвязывающая способность уменьшена.

Читайте также:  К чему приводит сильная анемия

Длительность жизни эритроцитов является нормальной.

Для исследования костного мозга используется функция, которая позволяет визуализировать клетки и процентное соотношение. Проводится анализ в процедурном кабинете с помощью обезболивающего и стерильных инструментов. Перед исследованием область прокола обрабатывается антисептиком. Ребёнка укладывают на спину и делают прокол с помощью шприца из стекла с железным поршнем. Прокол осуществляется в области грудной клетки между вторым и третьим ребром, игла вводится вращательными движениями. После того, как игла провалилась, она фиксируется одной рукой и производится забор биологического материала. После этого ее вытаскивают, место прокола заклеивают с помощью лейкопластыря. Если пунктат не удалось взять с первого раза, то выполняют повторный прокол, опускаясь на несколько сантиметров.

После анализа пациент должен лежать не менее получаса.

После того, как лаборант извлекает иглу, его содержимое выливают на стекла и исследуется около 15 мазков, которые проходят окрашивание, в соответствии с методиками лабораторного исследования. С помощью миелограммы получается изучить клеточный состав костного мозга. При этом заболевании такой анализ будет скудным, а количество клеток уменьшенным. Практически отсутствуют камбиальные клетки лейкоцитов и эритроцитов, мегакариобластов.

Вторым методом исследования костного мозга будет трепанобиопсия. Методика заключается в извлечении кусочка костного мозга с сохранением его структуры. Кроме миелограммы, можно произвести с биологическим материалом ещё и гистологию. Для забора биологического материала ребёнка укладывают на живот и берут большую иглу. Участок, где будет браться биопсия, обезболивают и производят забор материала. Результаты такого анализа не только дублирует результаты основных функций, но и позволяют изучить и ещё ряд показателей.

На основе анализа удаётся выявить наличие или отсутствие заболеваний и их тяжесть. Например, при средней тяжести анемии количество гранулоцитов становится меньше чем 2,0 х 109\л. А показатель тромбоцитов достигает показателя менее 100 х 109\л.

Показатель ретикулоцитов падает менее 2 3%, а трепанобиопсия указывает на гипоплазию костного мозга.

Если заболевание переходит в тяжёлую степень, то гранулоциты уменьшаются до показателя 0, 5х 109\л, значение тромбоцитов достигает показателя менее 20х 109\л. А трепанобиопсия выявляет амброзию костного мозга.

При первых симптомах заболевания необходимо обратиться к педиатру, который диагностирует заболевание и перенаправит ребёнка к гематологу. Врач производит первичный осмотр пациента, выписывает направление на лабораторные анализы и на основании их назначает лечение.

Преднизолон

Форма выпуска: таблетки, ампулы, мазь, глазные капли. Это гормональный препарат, предназначенный для лечения аллергий, ревмокардита, рассеянного склероза. Используется для комплексной терапии при онкологических заболеваниях, пневмонии. С помощью него лечат гепатит, воспаление желудочно-кишечного тракта, отёк мозга, болезни глаз, некоторые разновидности анемии. Не рекомендуется при аллергических реакциях на активное вещество препарата, не применяют при бактериальных и грибковых инфекциях, вирусах. Не рекомендуется приём при язвенной болезни, ВИЧ-инфекции, болезнях эндокринной системы, проблемах с почками и печенью. Не применяют во время беременности и лактации.

Уколы делаются внутривенно, лекарство вводится внутрь мышц или сустава.

Дозировка индивидуальна зависит от течения и вида патологии, возраста пациента. Она может корректироваться, в зависимости от того, как организм пациента отвечает на лечение. Для детей от 2 до 12 месяцев рекомендуется дозировка до 3 мг на 1 кг веса. Рекомендуемая доза лекарства для детей от года до 14 лет варьируется от 1 до 2 мг на 1 кг веса. Приём таблеток начинают с дозировки от 1 до 2 мл мг на килограмм веса пациента в сутки.

Стоимость препарата начинается от 200 рублей.

Метилпреднизолон

Это активное вещество, которое может находиться в составе таблеток или водного раствора для введения внутримышечно или вены пациента. Рекомендуется при нарушении функционирования надпочечников, при ревматизме, при пузырчатке, при псориазе, дерматитах. А также используется для ликвидации аллергических реакций, устранение туберкулёза, врождённых анемий, используется для лечения лейкозов и других заболеваний.

Не рекомендуется использовать для пациентов, склонных к аллергическим реакциям на метилпреднизолон. Нельзя использовать детям до двух лет, пациентам с дерматитом, сифилисом, механическими повреждениями кожного покрова, при инфекционных заболеваниях со снижением защитных сил организма.

Дозировка лекарства 0,417–1,67 на 1 кг веса. Продаётся лекарство по рецепту. Стоит помнить, что это лекарство дополнительно замедляет рост маленьких пациентов, поэтому для них лечащий врач корректирует дозировку самостоятельно.

Если рассматривать это вещество в составе таблеток под торговой маркой Медрол, то стоимость его в разных регионах варьируется от 650 до 800 рублей.

Методика предполагает многократное переливание крови и её компонентов пациенту, например, эритроцитной массы.

Это поможет временно восстановить клетки крови, но не восстановить функцию гемопоэза.

Рецепты народной медицины в этом случае используют только после консультации с врачом. В противном случае, самолечение может только навредить маленькому пациенту.

Для того, чтобы улучшить функцию кроветворения, пациенту необходимо регулярно выпивать по 0.4 литра сока граната перед приёмами пищи.

Полезно будет и употребление свёклы в варенном виде. Её можно употреблять как в виде пюре, так и в виде салата.

Для того, чтобы улучшить функцию кроветворения, необходимо собрать листья подорожника, высушить и растереть в порошок. Полученную массу добавляют в тесто и из неё готовят хлебцы, которые употребляют вместо хлеба.

Вместо сока граната также можно использовать сок из зелёных яблок.

Лечение препаратами, которые содержат тестостерон, железо, кобальт признаны врачами неэффективными.

А также не помогает спленэктомия, но она может уменьшать количество гемотрансфузий. Но стоит помнить, что такой метод лечения может вызвать ремиссию.

Если при терапии кортикостероидами нет ремиссий, то выживет ли ребёнок зависит от гемотрансфузий.После проведения ста гемотрансфузий начинается увеличение печени и селезёнки. Ребёнок начинает задерживаться в росте и развитии, у него замедляется процесс полового созревания.

Пациент умирает, достигая возраста около 20 лет.

Обычно причиной становится сердечная недостаточность.

Исследование двухсот детей выявило:

  • 25% детей при лечении переливаниями и медикаментами получили стойкую ремиссию с выравниванием уровня гемоглобина.
  • 50% пациентов остались зависеть от медицинских препаратов и переливаний.
  • 25% детей умерло несмотря на лечение болезни.

На прогноз влияет наличие у пациента отклонений и выраженность симптомов болезни.

При этом стоить помнить, что лечение медикаментами с железом только перегружает печень и селезёнку, но неэффективно для организма.

Продолжительность жизни пациентов варьируется и сейчас нередко достигает 30–40-летнего возраста. Для продления жизни иногда врачи рекомендуют трансплантировать костный мозг, взятый у родственника.

Часто у больных этой категорией анемии увеличивается риск развития онкологических заболеваний и лейкозов.

Профилактических мер по устранению этой болезни не существует. Врачи предполагают, что она передаётся путём наследования у кого-то из родителей.

Но есть взаимосвязь между инфекциями в организме (гепатит и т. д.) и развитием болезни.

Поэтому инфекционные заболевания следует лечить своевременно.

Анемия Блекфена-Даймонда — это патология достоверные причины, которой неизвестны. Врачи предполагают, что это наследственное заболевание. Лечат заболевание с помощью медикаментов (глюкокортикостероиды), трансплантации костного мозга от родственников, переливаний крови.

В комплексной терапии могут использоваться и рецепты народной медицины.

Но несмотря на все предпринятые меры, к сожалению, с этой болезнью пациенты доживают до 20–40 лет. Профилактических мер от неё пока не существует.

источник

врожденная апластическая анемия

заместительные трансфузии эритроцитной массы

АДБ – анемия Даймонда — Блекфена

ГКС — глюкокортикоидная терапия

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

МДС – миелодистпластический синдром

МРТ – магниторезонансная томография

НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки

НТЖ – насыщение трасферина железом

ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ – ультразвуковое исследование

AB0 – группа крови по системе AB0

eADA – эритроцитарная аденозиндезоминаза

HLA – главный комплекс гистосовместимости

MCH – средняя концентрация гемоглобина

per os – внутрь (перевод с латинского)

p53 – внутриклеточный белок, который защищает организм от последствий повреждения ДНК, инициируя либо арест клеточного цикла, либо апоптоз поврежденных клеток, основной опухолевый суппресор

Агранулоцитоз – число нейтрофилов менее 0,5х109/л

Аллоиммунизация — выработка антител к антигенам других людей.

Анемия – снижение содержания гемоглобина.

Апоптоз – естественная гибель клеток.

Арест клеточного цикла – остановка деления клеток.

Гаплонедостаточность – недостаточность половинного количества генного продукта для нормального функционирования организма.

Гепатоспленомегалия – увеличение размеров печени и селезенки.

Гипертелоризм – широко поставленные глаза.

Готическое небо – высокое небо.

Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.

Коарктация аорты – сужение аорты.

Лейкодеплетированная – очищенная от примесей лейкоцитов.

Микрогнатия – челюсть уменьшенного размера.

Микроотия – маленькие ушные раковины.

Небная расщелина — незаращение верхнего неба.

Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в периферической крови.

Нормохромная анемия – анемия с нормальным цветовым показателем (нормальным MCH) эритроцитов.

Остеоденситометрия – измерение минеральной плотности костей.

Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.

Синдактелия – сращение пальцев.

Тромбоцитоз — повышение числа тромбоцитов в периферической крови.

Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.

Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.

Эритробластопения – снижение числа эритробластов в костном мозге.

Анемия Даймонда – Блекфена — редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом.

Синдром Пирсона – мультисистемное заболевание с преобладающим вовлечением кроветворения, поджелудочной жлезы и печени, развивающиеся вследствии дефекта митохондрильной ДНК.

Рибосомопатии — группа генетически детерминированных расстройств, являющихся результатом нарушения синтеза рибосом или их функциональных дефектов.

Анемия Даймонда-Блекфена — редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом [1-5].

В настоящее время данные о генетических нарушениях (повреждение рибосом за счет нарушения формирования их субъединиц), лежащих в основе патогенеза АДБ, приводящих к гаплонедостаточности рибосом, позволяют отнести данное заболевание к группе рибосомопатий [5,6]. Мутации в генах рибосомальных белков приводят к нарушению синтеза как малых, так и больших субъединиц рибосом, что индуцирует р53 с последующим арестом клеточного цикла на границе фаз G1/S [7-12], было показано, что данные изменения не затрагивают другие клеточные линии [9]. При этом известно, что мутации в различных генах рибосомальных белков по-разному влияют на дифференцировку клеток эритроидного ряда [13,14]. Например, мутации в гене RPS19 индуцировали снижение пролиферации клеток-предшественников, однако конечная дифференцировка эритроцитов оставалась ненарушенной. В то же время мутации в гене RPL11 приводили не только к резкому подавлению пролиферации эритроидных предшественников, но и к торможению дифференцировки эритроцитов и значительному увеличению апоптоза в культуре клеток [15].

Еще одним объяснением нарушения эритропоэза может служить тот факт, что эритроидная дифференцировка сопровождается разительной перестройкой ядерных структур с конденсацией хроматина, являющейся подготовительным шагом для утраты ядра. Вследствие этого ядрышко подвергается структурным и молекулярным изменениям, что может потенцировать рибосомальный стресс, вызванный мутациями в рибосомальных белках, и вести к апоптозу [16]. В норме транскрипты будущих рибосомальных белков образуются в ядре РНК-полимеразой II, транслируются в цитоплазме, после чего данные белки транспортируются в ядрышко, где принимают участие в формировании рибосом. 40S и 60S субъединицы рибосом затем эспортируются из ядрышка через нуклеоплазму в цитоплазму, где соединяются в 80S субъединицей рибосомы и выполняют свою роль в синтезе белка в клетке [17].

По некоторым данным, мутации в генах RPL5 и RPL11 чаще ассоциируются с наличием врожденных аномалий, чем мутации в гене RPS19, причем первые характеризуются более тяжелым фенотипом [18].

В настоящее описан большой спектр мутаций и делеций различных генов рибосомальных белков, наиболее часто встречаемые поломки в генах RPS19, RPS10, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11, RPL35a, RPS7, RPS17 [19-21]

Идентифицированы также единичные случаи АДБ в результате мутации генов GATA1, FLVCR1 и TFR2 [22,23].

По данным Kynaston et al (1993) расчетная частота встречаемости заболевания составляет 1 на 100000 или 1 на 200000 рожденных живыми детей [24], по данным других авторов – 5-7 на 1000000 рожденных живыми детей вне зависимости от национальности и пола [25-27]. По данным Российского регистра в ежегодно в стране рождается 8-11 детей с АДБ, что в среднем составляет 4,975 случаев на 1000000 рожденных живыми детей. Около 45% больных – семейные случаи с аутосомно-доминантным путем наследования, оставшиеся 55% больных – спорадические случаи [27].

Читайте также:  Духовные причины аутоиммунной гемолитической анемии

Кумулятивный риск развития всех злокачественных новообразований у больных АБД превышает общепопуляционный в 5,4 раза. Максимальный риск развития был отмечен для миелодиспластического синдрома, острого миелобластного лейкоза, аденокарциномы толстой кишки, остеогенной саркомы и злокачественных опухолей женских половых органов [9].

Не менее 40% пациентов с АДБ нуждаются в проведении постоянной трансфузионной терапии [2]. Около 75% пациентов с АДБ доживают до возраста 40 лет, для трансфузионно-зависимых пациентов этот показатель составляет чуть более 57% [10].

D61.0 – конституциональная апластическая анемия

Общепринятой классификации анемии Даймонда-Блекфена не существует, однако для детализации состояния заболевания эксперты предлагают выделять:

трансфузионно зависимую (пациент получает регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы)

полную медикаментозную компенсацию (у пациента достигнут полный гематологический ответ на терапию ГКС)

медикаментозная субкомпенсация (у пациента достигнут частичный гематологический ответ на терапию ГКС)

спонтанная компенсация (у пациента произошла спонтанная полная гематологическая компенсация)

Основная жалоба – бледность кожи и слизистых, слабостью, утомляемостью (у детей первых месяцев жизни проявляется быстрым утомлением при кормлении, особенно грудью матери) [1-3,5]. В дальнейшем (у детей старше 1 года) присоединяются жалобы на отставание физического роста ребенка [1-3,5].

Сбор анамнеза при АДБ подразумевает тщательный расспрос о возрасте появления первых симптомов заболевания, наличие в семье детей или взрослых с аналогичными проявлениями (заболеванием) [1-3,5].

Средний возраст начала клинических проявлений – 2 месяца жизни, средний возраст установления диагноза – 3-4 месяца [1-3,5]. В более 90% случаев манифестация заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни [1-3,5].

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте., выявление врожденных аномалий развития. Более чем у половины больных АДБ выявляются врожденные аномалии развития. Пороки развития, кроме низкого роста, встречаются в 47% случаев: аномалии черепа и лицевого скелета (гипертелоризм, высокий выпуклый лоб, готическое небо, небная расщелина, плоская спинка носа, микрогнатия, микроцефалия, микротия, низко расположенные ушные раковины) – 50%, и аномалии кистей рук (удвоенный, расщепленный, 3-фаланговый большой палец, синдактилия) – 38%, патология сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, тетрада Фалло) – 30%, и мочеполовой системы (подковообразная почка, удвоение мочевыводящих путей, гипоспадия – 39%, сочетанные пороки развития встречаются в 21% случаев [1-5,21,24-29].

Физическое развитие низкое. Низкий вес при рождении встречается в 10% случаев, при этом в половине из этих случаев отмечается отставание физического развития от гестационного возраста. Более 60% больных имеют рост менее 25 перцентиля [1-5,21,24-29].

Оценивая причину низкого роста у пациентов АДБ трудно отделить конституциональные особенности от побочных эффектов проводимой терапии (перегрузка железом вследствие постоянных гемотрансфузий или длительный прием глюкокортикостероидов) [1,2,5,28-30].

  • Диагноз АДБ рекомендовано устанавливать на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования [1-5,24-28].
  1. • Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем возрасте без вовлечения других клеточных линий.
  2. • Ретикулоцитопения.
  3. • Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных предшественников ( 100 г/л, нормальное число ретикулоцитов;

частичный — Hb 85-100 г/л, наличие ретикулоцитов;

отсутствие ответа — Hb 500 мкг/л (уровень убедительности доказательства В) [1-5,28,30,34-47]. Отменяться хелаторная терапия может при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2* (для печени возможно методом определения содержания железа в сухом веществе печени). Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 м г/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 м г/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 м г/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки) (уровень убедительности доказательства В) [1-5,27,28,30,35-38,45,46], при содержании ферритина сыворотки менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут (уровень убедительности доказательства С) [30,37,45,46], дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации, в случае развития застойной сердечной недостаточности 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (уровень убедительности доказательства В) [28,30,45-47]). Для интенсификации хелаторной терапии может использоваться комбинация деферазирокса (30 мг/кг/сут per os ежедневно) в сочетании с дефероксамином (40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч) (уровень убедительности доказательства B) [28,30,38-47]. Применение деферипрона в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно в связи с высоким риском развития агранулоцитоза, и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к деферазироксу и дефероксамину.

При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:

сывороточное железо, ОЖСС/НЖСС, НТЖ, сывороточный ферритин каждые 3 мес при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес;

клиренс эндогенного креатинина до начала хелаторной терапии, каждые 3 мес на этапе подбора дозы, далее каждые 6-12 мес;

МРТ Т2* печени и миокарда 1 раз в год.

3.3 Хирургическое лечение

При данной патологии не используется.

3.4 Иное лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается в качестве радикальной терапии [1,2,4,5,27,28,30,48].

  • При отсутствии эффекта на ГКС-терапию трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного HLA-совместимого донора рекомендуется рассматривать как альтернатива пожизненной заместительной терапии эритроцитной массой для пациентов младше 9 лет [1,4,5,27,28,30,48].

Уровень убедительности доказательства В

  • ТГСК рекомендуется рассматривать как радикальный метод лечения для пациентов младше 9 лет в случае наличия родственного HLA-совместимого донора у трансфузионно зависимых пациентов, не отвечающих на глюкокортикоиды и учитывая риск прогрессивного угнетения кроветворения и развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, ответивших на ГКС-терапию [1,2,4,5,27,28,30,48].

уровень убедительности доказательства В

Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в возрасте младше 9 лет составляет 94%, а в более старшем возрасте 55%. При этом родственный донор должен быть обследован для исключения субклинической формы АДБ [1,2,4,5,27,28,30,48].

  • У пациентов младше 9 лет неродственную HLA-совестимую ТГСК рекомендовано рассматривать как вариант радикальной терапии [1,2,27,28,48]

Уровень убедительности доказательства С .

Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора пациента младше 9 лет составляет 85% [27,28,48].

Уровень убедительности доказательства D

Комментарий: Описаны случаи достижения ремиссии при использовании лейцина (по 800 мг/кг/м2 три раза в сутки), однако в клинических рандомизированных исследованиях эффективность такой терапии не доказана [1,2,5,30,49-51].глюкокортикостероидная терапия

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с АДБ не разработано. Пациенты с АДБ вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта).

После установления диагноза, выбора лечебной тактики, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность, то под наблюдение гематолога) по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.

Профилактическая вакцинация проводиться в соответствии с Национальным календарем. Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице 1.

Заместительная терапия эритроцитной массой без/с хелаторной терапией

Начало терапии – каждые 2 недели до завершения подбора дозы

Последующее наблюдение – 1 раз в 3 месяца

осмотр прозрачных сред глаза с медикаментозным расширением зрачка – 1 раз в 12 мес.

1 раз в год, при выявлении патологии чаще

Для пациентов старше 5 лет – 1 раз в год

Холтеровское мониторирование сердечного ритма

Для пациентов старше 2 лет в случае сохранения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах — 1 раз в год

Мониторирование суточного артериального давления

Для пациентов старше 2 лет в случае сохранения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах — 1 раз в год

МРТ в режиме Т2* печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза

Для пациентов 5-ти лет и старше 1 раз в год

УЗИ органов брюшной полости и почек

ARFI-эластография печени, поджелудочной железы

Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год

Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы

каждые 2 недели до завершения подбора дозы, далее 1 раз в 3 месяца

Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, глюкоза, К + , Na + )

1 раз в 1 месяц при подборе дозы хелатора, далее 1 раз в 3 месяца

Клиренс эндогенного креатинина

Каждые 6-12 месяцев при проведении хелаторной терапии

Сывороточное железо, ОЖСС (НЖСС), НТЖ, ферритин сыворотки

До начала хелаторной терапии 1 раз в 6-12 месяцев; при подборе дозы хелатора каждые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев

Антиэритроцитарные антитела (непрямая и прямая пробы Кумбса)

Перед каждой трансфузией эритроцитной массы

иммунофенотипирование эритроцитов по системе АВ0, Rh-фактору и редким группам крови (Kell и др.)

содержание витамина D в сыворотке крови

Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год

Т4 свободный (тироксин свободный)

IGF-I, инсулиноподобный фактор роста

Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год

Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год

B-Cross Laps в сыворотке крови

Кальций общий в сыворотке крови

Кальций ионизированный в сыворотке крови

Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам независимо от ранее проводимой терапии [1,2,5,24,25,27,30].

Осложнение заместительной терапии эритроцитной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных [1,2,5,24,25,27,30,34].

Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев [1,4,24,25,27].

Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9-летнего возраста, составляет 95%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 85% [1,2,4,5,30,48].

Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев [3,24,25,27].

При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами. При успешной ТГСК ограничений в выборе профессии нет.

Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы. Во время беременности может быть возврат клинических проявлений и необходимость терапии у больных со спонтанной компенсацией АДБ.

Пренатальная диагностика и генетическое консультирование:

При генетическом консультировании необходимо учитывать высокую вероятность рождения больного ребенка в данной семье при последующих беременностях. Пренатальная диагностика возможна при идентифицированной мутации у пациента; в

30% случаев мутацию выявить не удается, следовательно проведение пренатальной диагностики становиться невозможно.

При генетическом консультировании необходимо учитывать крайне высокую вероятность рождения больного ребенка.

У пациентов мужского пола при идентифицированной мутации возможно проведение генетического исследования спермы для определения риска передачи данного заболевания следующему поколению. В случае выявления только мутантного аллеля – риск рождения больного ребенка составляет 100%, деторождение не рекомендуется. В случае наличия нормального и мутантного аллеля – показана ЭКО с предимплантационной диагностикой.

У пациентов женского пола при идентифицированной мутации возможно ЭКО с предимплантационной диагностикой.

Критерий качества

На этапе первичной диагностики выполнен общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов

На этапе первичной диагностики выполнено морфологическое исследование пунктата костного мозга

На этапе первичной диагностики выполнено исследование содержания лактата в венозной крови

На этапе первичной диагностики выполнено исследование фракций гемоглобина

На этапе первичной диагностики выполнен тест на ломкость хромосом (диэпоксибутановый тест или тест с митомицином С)

На этапе первичной диагностики выполнено стандартное кариотипирование

На этапе первичной диагностики выполнено исследование параметров обмена железа (железо сыворотки, НЖСС или ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки)

Выполнено в течении первых 30 дней после установки диагноза HLA-типирование сиблингов (при их наличие)

Выполнено в течении 60 дней после установки диагноза ДНК-исследование генов рибосомальных белков

Выполнены обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (осмотр прозрачных сред глаза, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) не реже 1 раза в год

Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массы не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)

Читайте также:  Что такое d50 железодефицитная анемия

Выполнен индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)

Выполнена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 600 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы не менее 30 суток отмомента выявления

Проведена хелаторная терапия ежедневно постоянно в случае выявленной перегрузки железом

Проведена терапия глюкокортикостероидами начата в возрасте 8 месяцев и старше*

* — использование глюкокортикостероидов младше 8 месяцев категорически запрещено в связи с развитием необратимых тяжелых осложнений;

** — использование большей чем 0,5 мг/кг/сут дозы глюкокортикостероидов для поддержания гемоглобина более 90 г/л – запрещено в связи с развитием необратимых осложнений; если требуется большая доза для поддержания гемоглобина 90 г/л и выше – терапия глюкокортикостероидами должна быть признана не эффективной и прекращена; использование глюкокортикостероидов совместно с переливаниями эритроцитной массы – запрещено.

Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol. 2008; 142(6):859-76.

Ball S. Diamond Blackfan anemia. American Society of Hematology Education Program 2011; 2011: 487-91.

Orfali KA, Ohene-Abuakwa Y, Ball SE. Diamond Blackfan anaemia in the UK: clinical and genetic heterogeneuty. Br J Haematol. 2004;125(2): 243-52.

Lipton JM, Atsidaftos E, Zyskind I, Vlachos A. Improving clinical care and elucidating the pathophysiology of Diamond Blackfan anemia: An update from the Diamond–Blackfan Anemia Registry. Pediatr. Blood & Cancer. 2006; 46: 558–64.

Jaako P, Flygare J, Karisson S. Diamond-Blackfan anemia: pathogenesis, management and development of future therapies. Hematology education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2013;7:101-8

Narla A, Ebert BL Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood. 2010;115(16):3196-205

Fumagalli S, Thomas G. The role of p53 in ribosomopathies. Semin Hematol. 2011;48(2):97-105.

Zhang Y, Lu H. Signaling to p53: ribosomal proteins find their way. Cancer Cell. 2009; 16(5):369-77

Dutt S, Narla A, Lin K, Mullally A, Abayasekara N, Megerdichian C, et al. Haploinsufficiency for ribosomal protein genes causes selective activation of p53 in human erythroid progenitor cells. Blood. 2011;117(9):2567-76

Horn HF, Vousden KH. Cooperation between the ribosomal proteins L5 and L11 in the p53 pathway. Oncogene. 2008;27(44):5774-84

Chen D, Zhang Z, Li M, Wang W, Li Y, Rayburn ER, et al. Ribosomal protein S7 as a novel modulator of p53-MDM2 interaction: binding to MDM2, stabilization of p53 protein, and activation of p53 function. Oncogene. 2007;26(35):5029-37.

Fumagalli S, Ivanenkov VV, Teng T, Thomas G. Suprainduction of p53 by disruption of 40S and 60S ribosome biogenesis leads to the activation of a novel G2/M checkpoint. Genes Dev. 2012;26(10):1028-40

Gazda HT, Kho AT, Sanoudou D, Zaucha JM, Kohane IS, Sieff CA, et al. Defective ribosomal protein gene expression alters transcription, translation, apoptosis, and oncogenic pathways in Diamond-Blackfan anemia. Stem Cells. 2006;24(9):2034-44

Badhai J, Fr?jmark AS, J Davey E, Schuster J, Dahl N. Ribosomal protein S19 and S24 insufficiency causes distinct cell cycle defects in Diamond-Blackfan anemia. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(10):1036-42

Moniz H, Gastou M, Leblanc T., Hurtaud C., Cr?tien A. L?cluse Y., et al. Primary hematopoietic cells from DBA patients with mutations in RPL11 and RPS19 genes exhibit distinct erythroid phenotype in vitro. Cell Death Dis. 2012;3:e356

Horos R, Ijspeert H, Pospisilova D, Sendtner R., Andrieu-Soler C, Taskesen E, et al. Ribosomal deficiencies in Diamond-Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for differentiation of murine and human erythroblasts. Blood. 2012; 119(1): 262-72

Horos R, von Lindern M. Molecular mechanisms of pathology and treatment in Diamond Blackfan anaemia. Br J Haematol. 2012;159(5):514-27

Gazda HT, Sheen MR, Vlachos A, Choesmel V, O»Donohue MF, Schneider H, et al. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients. Am J Hum Genet. 2008;83(6):769-80

Boria I, Garelli E, Gazda HT, Aspesi A, Quarello P, Pavesi E, Ferrante D, Meerpohl JJ, Kartal M, Da Costa L, Proust A, Leblanc T, Simansour M, Dahl N, Fr?jmark AS, Pospisilova D, Cmejla R, Beggs AH, Sheen MR, Landowski M, Buros CM, Clinton CM, Dobson LJ, Vlachos A, Atsidaftos E, Lipton JM, Ellis SR, Ramenghi U, Dianzani I. The ribosomal basis of Diamond–Blackfan anemia: mutation and database update. Hum Mutat. 2010: 31:1269–1279

Vlachos A, Dahl N, Dianzani I, Lipton JM: Clinical utility gene card for: Diamond Blackfan anemia-update 2013. Euro J Hum Genet, doi: 10.1038/jejhg.2013.34

Smetanina NS, Mersiyanova IV, Kurnikova MA, Ovsyannikova GS, Hachatryan LA, Bobrynina VO, Maschan MA, Novichkova GA, Lipton JM, Maschan AA. Clinical and Genomic Heterogeneity of Diamond Blackfan Anemia in the Russian Federation. Pediat Blood & Cancer, 2015; 62(9): 1597-1600

Sankaran VG, Ghazvinian R, Do R, Thiru P, Vergilio JA, Beggs AH, et al. Exome sequencing identifies GATA1 mutations resulting in Diamond-Blackfan anemia. J Clin Invest. 2012; 122(7):2439-43

Rey MA, Duffy SP, Brown JK, Kennedy JA, Dick JE, Dror Y, et al. Enhanced alternative splicing of the FLVCR1 gene in Diamond Blackfan anemia disrupts FLVCR1 expression and function that are critical for erythropoiesis. Haematologica. 2008; 93(11):1617-26

Kynaston J.A., West N.C., Reid M.M. A regional experience of red cell aplasia. Eur J Pediatr. 1993; 152: 306-308

Ball S.E., McGuckin C.P., Jenkins G., Gordon-Smith E.C. Diamond-Blackfan anaemia in the U.K.: Analysis of 80 cases from a 20-year birth cohort. Br J Haematol. 1996;94:645–653

Campagnoli M.F., Garelli E., Quarello P., Carando A., Varotto S., Nobili B., Longoni D., Pecile V., Zecca M., Dufour C. Molecular basis of Diamond-Blackfan anemia: New findings from the Italian registry and a review of the literature. Haematologica. 2004;89:480–9

Willig T.N., Niemeyer C.M., Leblanc T., Tiemann C., Robert A., Budde J., Lambiliotte A., Kohne E., Souillet G., Eber S. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. DBA group of Soci?t? d»H?matologie et d»Immunologie P?diatrique (SHIP), Gesellshaft f?r P?diatrische Onkologie und H?matologie (GPOH), and the European Society for Pediatric Hematology and Immunology (ESPHI) Pediatr. Res.1999;46:553–61

Lipton JM, Ellis SR. Diamond-Blackfan anemia: diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):261-82

Pospisilova D, Cmejlova J, Ludikova B, Stary J, Cerna Z, Hak J, et al. The Czech National Diamond-Blackfan Anemia Registry: clinical data and ribosomal protein mutations update. Blood Cells Mol Dis. 2012; 48(4): 209-18.

Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2010;116(19):3715-23

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50

Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels 6 рожденных живыми новорожденных)

Острая (вирусная или идиопатическая)

Возраст к моменту постановки диагноза

6 мес. – 4 года (иногда старше)

90% к 1 году, из них 25% при рождении или в первые 2 мес.

источник

Анемия Даймонда-Блэкфана (АДБ, анемия Блэкфана-Даймонда, синдром Даймонда-Блэкфана, врожденная гипопластическая анемия, первичная эритроцитарная аплазия) – врожденное заболевание кроветворной системы. Его основным проявлением является низкий уровень гемоглобина крови (может наблюдаться снижение его даже до 20-30 г/л) при резком снижении числа эритроцитов. При этом выработка лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, не нарушена.

АДБ – редкая патология. По некоторым данным, ее частота составляет не более 1 случая на 100 000 новорожденных. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не прослеживается.

Считается, что АДБ имеет генетическую природу. Так, обнаружен ген, мутации в котором «отвечают» приблизительно за 25% случаев этого заболевания; изучается и роль других участков хромосом. Приблизительно в 15-20% случаев болезнь диагностируется у пациентов, у которых есть или были родственники, больные АДБ; в остальных случаях, однако, проследить источник генетического дефекта не удается. Предполагаемый механизм наследования – аутосомно-доминантный.

Как правило, симптомы АДБ начинают проявляться уже в раннем возрасте. У новорожденных проявлений этого заболевания обычно нет, но в большинстве случаев проблемы становятся очевидными до возраста 3 месяцев, и почти всегда – до 1-2 лет. Наблюдаются признаки выраженной анемии – бледность, одышка (у младенцев особенно заметные при сосании), сниженный тонус мышц, позднее плохая переносимость физических нагрузок.

Приблизительно у половины больных наблюдаются те или иные пороки развития: аномалии челюстно-лицевой области (например, расщелина нёба), аномалии строения больших пальцев, проблемы с сердцем и др. Встречается также низкий вес при рождении, впоследствии может возникнуть задержка роста и полового созревания.

Диагностика АДБ может производиться при наличии характерных симптомов врожденной анемии и, возможно, пороков развития. При АДБ в анализе крови обнаруживается низкое содержание эритроцитов и очень низкое содержание ретикулоцитов (незрелых эритроцитов); это указывает на то, что анемия является следствием не разрушения эритроцитов в крови, а их недостаточной выработки. Также зачастую наблюдается увеличенный средний объем эритроцитов (макроцитоз) и повышенные уровени некоторых веществ (фетальный гемоглобин, аденозиндезаминаза) в крови. При исследовании образца костного мозга можно видеть низкое количество клеток-предшественников эритроцитов.

В некоторых случаях диагноз можно подтвердить молекулярно-генетическим анализом, если болезнь вызвана известным генетическим дефектом. Изучение этих дефектов продолжается и в настоящее время.

Для лечения АДБ часто используются гормоны-глюкокортикоиды. Большинство пациентов изначально хорошо отвечают на эту терапию, хотя со временем ее эффективность может снизиться.

При резко пониженном уровне гемоглобина применяются переливания эритроцитарной массы. Однако регулярные переливания ведут к накоплению избытка железа в организме (перегрузке железом), что, в свою очередь, приводит к поражению различных органов и систем, в первую очередь печени и сердца. Поэтому таким больным необходимо принимать препараты для выведения излишков железа из организма (десферал, эксиджад).

Течение болезни может быть волнообразным, с периодами ремиссии, когда гормональное лечение и переливания компонентов крови не нужны.

Единственный шанс на полное излечение от болезни дает аллогенная трансплантация костного мозга. Однако опасность осложнений при этой процедуре не меньше, чем опасности, связанные с частыми переливаниями, поэтому применяется она далеко не во всех случаях – например, для лечения пациентов, которым не помогает гормональная терапия. При этом очень желательно использование трансплантации от родственного донора.

Продолжительность жизни у больных АДБ, получающих гормональную терапию и/или переливания эритроцитов, может варьировать в достаточно широких пределах. Если раньше такие больные погибали в раннем детстве, то сейчас многие пациенты могут дожить до молодого или среднего (30-40 лет) взрослого возраста.

Аллогенная трансплантация костного мозга позволяет нормализовать кроветворение. Достигнуты хорошие результаты в случае использования совместимого родственного донора (здорового брата или сестры больного). Однако использование неродственного донора при АДБ обычно не рекомендуется, так как процент успеха при таких трансплантациях существенно ниже.

У больных АДБ несколько повышен риск развития острого миелоидного лейкоза и других злокачественных заболеваний.

источник