Амилоидоз как иммунопатологический процесс

Амилоидоз как разновидность тканевого диспротеиноза широко распространен среди представителей животного мира. Изучение амилоидоза насчитывает более 100 лет. Однако патогенез амилоидоза сложен и, несмотря на тщательное изучение в последние годы, не все его звенья достаточно изучены на сегодняшний день. Существует определение амилоидоза как такового: амилоидоз — это мезенхимальный диспротеиноз, сопровождающийся нарушением белкового обмена, появлением аномального фибриллярного белка и образованием в межуточной ткани сложного вещества — амилоида.

Амилоид, его природа и свойства.

В 1853 году Вирхов показал, что вещества, выпадающие в тканях при «сальной болезни» Рокитанского, обладают свойством окрашиваться йодом подобно крахмалу и назвал его амилоидом.

Химический состав и физические свойства амилоида.

Амилоид является сложным веществом — гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки связаны с полисахаридами.

По Кравкову (1894 год) в состав амилоида входят:

Гилес и Калкинс (1955 год ) обнаружили в амилоиде 82,8 % воды, до 14,2% азота, до 4% углеводов, 0,9% фосфора и 0,86% серы.

Амилоид дает характерные для белков биуретовую и ксантопротеиновую реакции. Большой процент содержания воды в амилоиде говорит о высокой гидрофильности белков, а низкое содержание фосфора предполагает, что он принадлежит к нуклеиновым кислотам, имеющимся в амилоиде хотя достоверных данных нет). Амилоид пиронинофилен.

Аминокислотный состав амилоида отличается от сывороточных и тканевых белков ( в моль-процентах):

В амилоиде преобладают липофильные группы (глицин, аланин, лейцин, валин).

Белковый компонент амилоида сходен с глобулинами. Величины содержания метионина и цистеина оказались близкими к тем, которые были получены при анализе гамма-глобулина сыворотки, хотя содержание аминокислот в амилоиде и в сывороточном гамма-глобулине различен.

Наличие триптофана свидетельствует о его близости к фибриногену, который также содержит эту аминокислоту в большом количестве. Амилоид содержит много тирозина (гиалин и коллаген). Качественно аминокислотный состав амилоида одинаков при различных формах амилоидоза, однако количественная характеристика компонентов, входящих в его состав колеблется в зависимости не только от формы амилоидоза, но и от органа, в котором амилоид выпадает.

На основании анализа аминокислотного состава Леттетер (1955 г.) заключил, что амилоид — смесь двух белков: один из них близок к глобулинам сыворотки, другой — к коллагену. Белки амилоида состоят из двух фракций, обладающих различными свойствами. Фракция А (85-90%) нерастворима в воде, осаждается уксусной кислотой, после осаждения в ацетатном или фосфатном буфере при рН 3,9 — 6,4, электрофоретически близка к альфа-1- и гамма-глобулинам сыворотки, обладает антигенными свойствами. Фракция В (10-15%) растворима в воде, осаждается спиртом, обладает электрофоретической подвижностью, близкой к бета-глобулинам.

Белки плазмы в составе амилоида рассматриваются как «добавки», появление которых объясняется неспецифической адсорбцией в амилоиде многих веществ в связи с особенностями его тонкофибриллярной структуры.

Полисахариды составляют 2-4% общей массы амилоида и представлены эквивалентным количеством глюкозы, галактозы, несколько меньшим количеством галактозамина и гексозамина, маннозой, фруктозой. Углеводы состоят из двух фракций: нейтральной и кислой.

1. Первая фракция, PAS — положительная, не дает метахромазии, обладает электрофоретической подвижностью подобно альфа-2- и гамма-глобулинам сыворотки. Ее относят к сывороточным глюкопротеидам, что подтверждается высоким содержанием в амилоиде и сыворотке крови при амилоидозе гексозамина и нейраминовой кислоты, которые входят в состав углеводных групп, связанных с сывороточными глобулинами.

2. Вторая фракция метахроматична, основу кислых полисахаридов составляют хондроитинсульфат (90%), гепаритинсульфат, гиалуроновая кислота, хондроитин и гепарин. Мукополисахариды имеют не гематогенное, а местное соединительнотканное происхождение, причем увеличение МПС происходит без нарушения соотношения хондроитинсульфата и гепаритинсульфата, присущего нормальной ткани. По данным Muir и Cohen (1968 г.) помимо хондроитинсульфата (50%) и гепаритинсульфата (30%) входит кератинсульфат (20%).

Фракция А связана с PAS-положительными сывороточными полисахаридами, фракция В связана с кислыми мукополисахаридами (с толуидиновым синим дает метахромазию).

Помимо белков и углеводов в амилоиде обнаружены липиды и липопротеиды, соли кальция (добавки амилоида).

Физические свойства амилоида.

Из физических свойств для амилоида характерны положительная анизотропия и дихроизм. При окраске красным Конго усиливается двойное лучепреломление. Анизотропия амилоида свидетельствует об упорядоченной молекулярной структуре его вещества. Исходя из поляризационно-оптических свойств амилоида Romhanyi полагает, что он обладает тонкофибриллярной субмикроскопической паракристаллической структурой.

Прочность белково-полисахаридных связей объясняет устойчивость амилоида к действию ферментов (например: трипсин ведет к ослаблению PAS- реакции амилоида, но не изменяет ортохроматичное окрашивание и двойное лучепреломление).

Окрашивание амилоида Конго-красным определяется конформационными особенностями белков и его фибрилл.

В амилоиде найдены два ультраструктурных компонента: фибриллы и периодические палочки. Фибриллы имеют диаметр 7,5 нм и длиной до 800 нм. Каждая фибрилла состоит из двух субфибрилл диаметром 2,5 нм, которые расположены параллельно на расстоянии 2,5 нм. Фибриллы имеют исчерченность, лентовидную форму. Согласно Wolman (1971 г.) параллельные фибриллы белка и нейтральных полисахаридов амилоида переплетены фибриллами из кислых мукополисахаридов. Для фибриллярного белка амилоида (F-компонент) характерно высокое содержание триптофана, дикарбоксильной кислоты, коротких цепей аминокислот и малое содержание гидроксипролина, гидроксилизина — это отличает амилоид от коллагена, ретикулина, эластина. Фибриллы представляют гетерогенную группу белков с индивидуальными особенностями, в каждом случае амилоидоза аминокислотный состав фибриллярного белка различен. Из смеси белков фибрилл амилоида выделяют белок А (AS) и белок В. Белок А (AS), по сравнению с белком В содержит больше таких аминокислот, как аргинин, аспарагин, глицин, аланин и фенилаланин; имеет специфическую антигенную структуру. Белок В, найденный в амилоиде при первичном амилоидозе, опухолевом амилоидозе имеет большую относительную молекулярную массу, по аминокислотному составу напоминает легкие цепи иммуноглобулинов. Для белков амилоида характерна складчатая упаковка полипептидных цепей (кросс-бета-конформация).

Периодические палочки составляют 5 % по отношению к фибриллам. Диаметр их 10 нм, длина до 250 нм. Они состоят из пептагональных образований диаметром 9-10 нм и шириной 2 нм, расположенных друг от друга на расстоянии 4 нм. Они отличаются от фибрилл не только по количественному составу аминокислот (преобладают глицин, лейцин, глютамин и аспарагин, отсутствует триптофан), но и по составу углеводов (низкое содержание гексозамина и уроновой кислоты, высокое содержание нейраминовой кислоты и гексоз). По сравнению с белком фибрилл периодические палочки являются более сильным антигеном. Периодические палочки (Р-компонент) соответствуют альфа-глобулину плазмы.

Для объяснения патогенеза амилоидоза было предложено много теорий. Так, например, Gzerny (1893 год) и Шепилевский (1899)рассматривали амилоид как продукт воспаления.

Н. П. Кравков (1898 год) считал, что амилоид образуется вследствие жизнедеятельности микроорганизмов; по А. А. Максимову (1896 год) амилоидное вещество появляется в результате тканевой дезорганизации. До настоящего времени не утратили своего значения 3 теории патогенеза амилоидоза: теория диспротеиноза, иммунологическая теория и теория клеточной и локальной секреции.

Создание этой теории связывают с именем Вирхова, который рассматривал амилоид как «продукт крови». Эта теория рассматривает амилоид как продукт нарушенного белкового обмена. Основным звеном в патогенезе является диспротеинемия с накоплением в плазме грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков (парапротеинов), которые, выйдя за пределы сосудистого русла, образуют амилоидную субстанцию.

Хорошо известно, что развитию амилоидоза предшествует состояние диспротеинемии (гиперглобулинемия, гиперфибриногенемия, гипоальбуминемия, парапротеинемия и др.). Оно наблюдается при заболеваниях, ведущих к вторичному амилоидозу (туберкулез, ревматоидный артрит, хронический остеомиелит, лимфогранулематоз, плазмоцитома), при периодической болезни и при идиопатическом амилоидозе.

Амилоид при плазмоцитоме строится из легких цепей èììóíîãëîáóëèíà. Установлено сходство состава и последовательности аминокислот белка фибрилл амилоида (белка В) при плазмоцитоме с N-концевыми фрагментами легких цепей иммуноглобулина.

Диспротеинемия характеризует предамилоидную стадию. Это происходит при введении микроорганизмов, токсинов, белков и протеолитических ферментов. В этой стадии в крови прогрессирует нарастание гамма-глобулинов, чему предшествует увеличение альфа- и бетта-глобулинов и соответствующих глюкопротеидов. Происходит образование аномальных белков, отсутствующих в крови контрольных животных.

Джегер (1960 г.) отметил падение уровня аномальных гамма-глобулинов сыворотки при появлении амилоидной субстанции в тканях, связав этот факт с расходом аномальных белков на построение амилоида.

Прекращение инъекций амилоидогена вело к нормализации уровня сывороточных бетта-глобулинов и увеличению гамма-глобулинов, что сопровождалось резорбцией амилоида в селезенке и почке.

Существенным звеном в патогенезе амилоидоза, которое объясняется теорией диспротеиноза, является выделение циркулирующих в плазме белков (парапротеинов) в ткани. Амилоид образуется под эндотелием и аргирофильной мембраной сосуда, что свидетельствует о проницаемости сосудистой стенки для парапротеинов.

Процессы полимеризации и деполимеризации кислых МПС основного вещества легче реализуются и легче разрушаются близ эндотелиального барьера, где они осуществляются под влиянием плазматических и тканевых гиалуронидаз. Субэндотелиальное отложение амилоида отражают изменение в ферментной системе (гиалуронидаза), приводящих к нарушению физиологических ритмов полимеризации и деполимеризации: это определяет возможность соединения плазменных парапротеинов и глюкопротеидов с фибриллярным белком и МПС основной субстанции, что ведет к образованию амилоида.

Субэндотелиальная локализация амилоида свидетельствует в пользу теории, подчеркивающей первичное значение нарушений синтеза белков организма, она объясняет избирательную органную локализацию амилоида. Выделяемые из крови продукты нарушенного синтеза белков скапливаются за эндотелиальным барьером (в органах выделения и депонирования), с чем связано частое положение при амилоидозе почек, печени, кишечника и селезенки. Однако в своих положениях эта теория слишком прямолинейна и поэтому нуждается в поправках.

Диспротеинемия неспецифична для амилоидоза и является выражением нарушенного белкового обмена, свойственного хроническим гнойно-деструктивным процессам, гипериммунизации, аутоиммунизации, наследственным метаболическим заболеваниям. Теория диспротеиноза не учитывает роль клеточных трансформаций РЭС и не вскрывает механизм развития самой диспротеинемии. Она объясняет механизм образования специфического белка амилоида при плазмоцитоме и не в состоянии ответить, где и как образуются белки и глюкопротеиды, которые являются «строительным материалом» амилоидной субстанции.

Основоположником этой теории, рассматривающей образование амилоида как результат реакции антиген-антитело, считается Loeschke (1927) и Letteter (1934) . Они исходили из того, что при заболеваниях, осложняющихся амилоидозом, образуются продукты распада тканей, лейкоцитов и токсины бактерий, которые могут обладать антигенными свойствами и вести к продукции антител. Образование амилоида является результатом реакции преципитации белкового комплекса в местах продукции антител (РЭС). Letteter нашел в крови животных при амилоидозе специфические для тканевых белков преципитины, доказав тем самым их аутоиммуную природу, и установил, что амилоидоз возникает при условии плохой выработки антител, при их недостаточном содержании в крови и тканях и избыточное количество антигенов. Так частота амилоидоза при нагноительных процессах косвенно указывает на значение в амилоидогенезе тканевого распада и распада лейкоцитов и развитие аутоиммуной реакции.

Исследования Janigan и Druet (1966) показали, что амилоидогенная способность различных растворимых белковых веществ повышается параллельно усилению их антигенных свойств. Приобретение антигенных свойств сопровождается появлением способности вызывать амилоидоз, при потере антигенности вещество лишается этой способности.

Mellors и Ortega (1956) показали, что амилоид может связаться с гомологичной антигамма-глобулиновой сывороткой по типу антиген-антитело, он содержит специфические антитела к антигену — амилоидогену, при этом локализация специфических антител совпадает с фиксацией гомологичных гамма-глобулинов.

В гистосерологических исследованиях Letteter, Lachmann (1969) нашли в амилоиде комплемент и, тем самым, показали участие реакции антиген-антитело в образовании амилоида. Позже в массах амилоида были найдены фиксирующие комплемент комплексы антиген-антитело.

В 1957 г. Парнес В.А. нашла в амилоидной селезенке больных, умерших от различных заболеваний, специфические антигеннные комплексы (аутоантигены). Она считает, что аутоантигенная природа амилоидоза обусловливает развитие процессов аутоиммунизации. Павлихина Л.В. и Серов В.В. пользуясь реакцией связывания комплемента, показали постепенное накопление противоорганных антител при амилоидозе. В поздние стадии амилоидоза происходило нарастание титра противоорганных антител. Амилоид имеет определенную специфику как аутоантиген.

Зубжицкий Ю.Н. (1967) обнаружил, что при экспериментальном амилоидозе мышей комплекс чужеродный антиген-гомологичное антитело обнаруживается в органах раньше, чем выявляются отложения амилоида. При этом разрушение тканей, сопровождающееся образованием амилоида, индуцируется действием комплекса антиген-антитело в условиях избытка чужеродного антигена. Появление противоорганных антител, обнаруженных в сыворотке мышей, наступает после начала разрушения тканей в ходе образования амилоида, что позволяет признать аутоантигены этих тканей аутоиммунизированными антигенами.

Фаза образования аутоиммуного комплекса, включающего антиген казеин (7S-антитело), сменяется фазой образования амилоидной субстанции, в состав которой входит антителоподобное вещество. Это вещество проявляет свойства 19S — антител и появляется после «истощения» способности плазматических клеток продуцировать нормальные иммуноглобулины.

Главную роль в развитии амилоида играет срыв гипериммунизации: снижение функции иммунокомпетентной системы, стимуляция клеточных трансформаций, ведущих к появлению клеток (амилоидобласты), секретирующих специфический фибриллярный белок амилоида.

Рокосуев В.С. (1975 г.) считает, что любая длительная антигенная стимуляция организма сопровождается выработкой каких-то неспецифических факторов («неспецифический фактор стимулирующий амилоидогенез», «фактор переноса»), реализующих развитие амилоидоза. Установлено, что «фактор переноса», находящийся как-будто в клетках лимфоидной ткани, стимулирует выработку амилоида у мышей с недостаточным количество инъекций иммуногена при переносе его от мышей и людей, больных амилоидозом. «Фактор переноса» имеет нуклеопротеидную природу. При этом показано, что грубая ядерная фракция, извлеченная из гомогенатов селезенки амилоидных мышей, вызвала индукцию амилоидоза. То есть существует перенос информации клетками лимфоидной системы при амилоидозе, она переносится специфическим РНК-иммунным носителем.

Предполагают, что амилоид есть результат взаимодействия амилоидостимулирующего фактора и специфического антигена. При этом исключительной становится роль клеток (амилоидобласты), продуцирующих амилоид под влиянием амилоидопродуцирующего фактора в присутствии специфических антигенов.

При амилоидозе происходит угнетение клеточного иммунитета по мере прогрессирования процесса.

Таким образом, иммунологическая теория амилоидоза уточнила и дополнила представления о роли гуморальных иммунных реакций в образовании амилоидного вещества. Суждение, что «амилоид является комплексом антиген-антитело» не может быть принято, но это не значит, что иммунные комплексы не могут входить в состав амилоида как гематогенные «добавки». Присутствие иммунных комплексов с амилоиде свидетельствует о роли реакции гуморального иммунитета в образовании амилоида.

В 1973 г. Hardt привел следующие факты: к амилоидозу приводит сильная антигенная стимуляция; клетки, «занятые» в предамилоидной и амилоидной фазе, известны как «медиаторы иммунных реакций»; в амилоидной фазе наблюдается нарушение функции иммунокомпетентных клеток, и эти нарушения коррелируют с изменениями в лимфоидных органах; амилоидные фибриллы состоят из компонентов иммуноглобулинов. Длительная антигенная стимуляция приводит к распаду Т-лимфоцитов с высвобождением веществ нуклеопротеидной природы, которые вместе со специфическим антигенами вызывают продукцию фибрилл амилоида мезенхимальными клетками, то есть нарушается гуморальный и клеточный иммунитет. Эти нарушения определяют истощение лимфоидной ткани и появление пула клеток (амилоидобластов), способных секретировать аномальный фибриллярный белок, который при соединении в тканях с другими белками и полисахаридами образует сложный гликопротеид — амилоид.

Иммунологическая теория вскрывает важное звено в патогенезе амилоидоза — изменение иммунного гомеостаза. Она позволяет объяснить экспериментальный амилоидоз и вторичный амилоидоз у человека (исключая параамилоидоз), но неприложима к идиопатическому и генетическому амилоидозу.

Эта теория образования клона клеток-амилоидобластов может стать универсальной в объяснении патогенеза всех известных форм амилоидоза, если представить возможное разнообразие мутагенных факторов.

При вторичном амилоидозе (исключая амилоидоз при плазмоцитоме) мутации и появление клона амилоидобластов связаны с длительной антигенной стимуляцией.

При генетическом (семейном) амилоидозе речь идет о мутации гена, которая происходит в различных локусах, чем и определяется различие в составе амилоидного белка у разных людей и животных. При старческом амилоидозе имеют место подобные механизмы, так как старческий амилоидоз рассматривают как фенокопию генетического. Клеточные мутации при параамилоидозе и, возможно, при опухолевидном локальном амилоидозе обусловлены опухолевыми мутагенами. Поскольку предшественники амилоида — амилоидные фибриллы (их белки) являются слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распознаются иммунокомпетентной системой и не элиминируются. Возникает иммунологическая толерантность по отношению к белкам амилоида.

Мутационная теория амилоидогенеза позволила понять близость амилоидоза к опухолевому процессу.

Говоря о конкретных взаимоотношениях амилоидоза и опухоли выделяют три варианта сочетаний:

1. Амилоидоз «осложняет» опухоль, обычно рак той или иной локализации. Развивается вторичный амилоидоз, причем механизм амилоидогенеза идентична таковому при туберкулезе и хронических нагноениях.

а) деградация комплексов антиген-антитело макрофагами, активация продуктами деградации пиронинофильных и PAS — положительных клеток и синтез амилоида амилоидобластами при помощи «фактора переноса», освобождающегося из пиронинофильных клеток.

2. Амилоидоз при ретикулезах (плазмоцитоме, ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, болезнь Вальденштрема).

Развивается генерализованный амилоидоз, однако развитие его в этих случаях связывается с опухолевой пролиферацией клеток типа ретикулярных, плазмоцитов и лимфоцитов. При этом имеются факты, что амилоид при гемобластозах (парапротеинемических) прямо или опосредованно являются продуктом опухолевых клеток. в норме элементы линии «ретикулярная клетка — плазмоцит» синтезируют иммуноглобулины, а в процессе опухолевой трансформации — миеломные белки, чаще L — цепи иммуноглобулинов, из которых строится амилоид. предполагают, что легкие цепи иммуноглобулинов захватываются макрофагами, которые перерабатывают L — цепи и строят из этих фрагментов амилоид. L — цепи являются филогенетически более примитивными вариантами «предшественников иммуноглобулинов».

3. Амилоидоз стромы доброкачественных или злокачественных опухолей. Чаще это опухоли эндокринных органов или представители паракринной системы: медуллярный рак щитовидной железы, инсулома, карциноиды, кожные и одонтогенные опухоли — опухоль Тередберга. В этом случае в образовании амилоида участвуют клетки эпителиальные опухолевые клетки. В медуллярном раке щитовидной железы амилоид продуцируется парафолликулярными С-клетками, которые в норме производят кальцитонин. В инсуломах В-клетки производят амилоид или инсулин, для белковой молекулы которого, так же как для амилоида и кератина, характерно обилие дисульфидных связей. По-видимому, с этой «ошибочной» продукцией В-клетками амилоида вместо инсулина связан старческий амилоидоз островков Лангерганса (компонент триады Шварца), а с продукцией клетками эпидермиса вместо кератина амилоида — локальный кожный амилоидоз.

Связь между раковой клеткой и амилоидом при эндокринных полипептидных опухолях («апудомах»), которые в норме продуцируют полипептиды, а в результате опухолевой трансформации наряду с другими проявляющимися признаками опухолевого прогрессии начинают синтезировать аномальный белок- «апуд- амилоид».

Таким образом, амилоид является продуктом клетки, претерпевшей опухолевую эволюцию.

Между амилоидогенезом и онкогенезом можно найти много общего. Так, признак прогрессии в амилоидозе представлен безудержным размножением недифференцированных клеток РЭС. Бесконтрольно прогрессирующую продукцию аномального белка амилоида пролиферирующими клетками особого типа можно рассмотреть как вторичный признак прогрессии (анаплазия), которая развивается автономно. Предполагают, что клетками, способными к опухолевой эволюции, является «пул» дремлющих примитивно устроенных клеток, подверженных соматическим мутациям (клетки, синтезирующие амилоидные фибриллы): это амилоидобласты, являющиеся производными камбиальных клеточных элементов мезенхимального происхождения.

Взаимоотношения амилоидоза и опухоли с позиций нарушения ферментативного баланса клетки (ферментопатия). В основе действия онкогенного фактора (вирус, соматическая мутация), по-видимому, лежит ферментопатия, главным образом РНК). Если понимать процесс «дисдифференцировки» и опухолевую эволюцию клеток как ферментопатию, обусловленную нарушением работы ферментов, связанных с обменом нуклеиновых кислот, то «дисдифференцировка» клеток с образованием амилоидобластов и синтезом амилоидного фибриллярного белка следует связать с нарушением работы ферментов, контролирующих синтез фибриллярных белков. Считают, что первичный дефект при амилоидозе заключается в нарушении синтеза нуклеопротеидов, что свидетельствует о близости тонких механизмов онко- и амилоидогенеза. В основе извращений функции клетки, ведущих к синтезу аномального фибриллярного белка, лежит мутация гена, отвечающего за выработку белка.

Генетический амилоидоз, развивающийся в связи с мутацией гена, этот амилоидоз относят к полигенным заболеваниям, развитие которых зависит от нарушения не одного фермента, а их комплекса.

Амилоид образуется в тех опухолях, которые относятся к генетически зависимым: медуллярный рак щитовидной железы, множественный эндогенный аденоматоз, опухоли при иммунодефицитных заболеваниях.

Гуморальные нарушения (диспротеинемия, извращения иммуногенеза), как и клеточные (синтезирующие белок амилоида) могут возникнуть после того или иного заболевания или быть его выражением (опухоль), могут явиться проявлением возрастаюших изменений обмена тканевой структуры или быть наследственными, отражая индивидуальную структуру белкового обмена.

Таким образом, мутационный механизм ведет к появлению амилоидобластов, секретирующих специфичный белок амилоида.

Морфогенез амилоидоза складывается из следующих звеньев:

1. Клеточные трансформации РЭС с появлением клона клеток, способных к синтезу фибриллярного белка амилоида.

2. Синтез амилоидобластами основного компонента амилоида — фибриллярного белка (фибриллы).

3. Агрегация фибрилл с образованием «каркаса» амилоидной субстанции.

4. Соединение агрегированных фибрилл с белками и глюкопротеидами плазмы, а также с кислыми МПС и образование сложного глюкопротеида — амилоида.

Клеточные трансформации РЭС составляют сущность предамилоидной стадии, которая изучена при вторичном амилоидозе.

Предамилоидная стадия — пиронинофильная стадия, характеризующаяся плазматизацией органов РЭС (селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и печени) и в других органах (клубочки почек, перибронхиальная соединительная ткань, строма миокарда). Богатые РНК пиронинофильные клетки отличаются высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа). По мере снижения пиронинофилии в клетках увеличивается количество гидролитических ферментов (PAS — положительные клетки).

Клеточные трансформации РЭС в предамилоидной стадии обязаны двум классам клеток — плазмоцитам и лимфоцитоподобным.

В селезенке наряду с плазматическими клетками, которые в этой стадии преобладают, увеличивается количество ретикулярных клеток с гиперплазированной гранулярной ЭПС и множеством полисом.

В печени плазматические клетки и лимфоцитоподобные клетки постоянно обнаруживаются в синусоидах.

В почках плазматические и лимфоцитоподобные клетки видны в межканальцевой строме.

Таким образом, клеточные трансформации в предамилоидной стадии обязаны гиперплазии плазматическим и лимфоцитоподобным клеткам.

Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхимального происхождения.

Большинство авторов считает причастным к амилоидогенезу 2 класса фибробластов:

1. фибробласты, близкие к ретикулярной клетке, ответственные за продукцию белка ретикулина;

2. фибробласты, продуцирующие белок соединительной ткани — тропоколлаген.

Помимо фибробластов, синтез фибрилл амилоида связывают с эндотелиальными клетками.

Источниками амилоидобластов являются:

1. В селезенке — ретикулярные и плазматические клетки.

2. В печени — купферовы клетки, способные при определенных условиях синтезировать и другой фибриллярный белок — тропоколлаген.

3. В почках (их клубочках) отложение фибрилл амилоида чаще обнаруживается в мезангиуме; амилоидобластами становятся мезангиальные клетки, которые в норме выполняют роль модифицированных фибробластов, секретирующих тропоколлаген базальной мембраны капилляров клубочка, а также и роль макрофага.

Агрегация фибрилл амилоида с образованием «каркаса» амилоидной субстанции зависит от гуморальных и тканевых (клеточных факторов).

Среди гуморальных факторов имеют значение дисульфидные связи и сульфгидрильные группы амилоида, участвующих в агрегации белков в стабильные макроструктуры.

При образовании фибрилл амилоида, который является аномальным белком, закономерны клеточные реакции резорбции — фибриллоклазии.

Возникает как бы единоборство синтеза фибриллярного белка амилоида и его резорбции, единоборство амилоидобластов и амилоидокластов. Оно заканчивается в пользу синтеза фибриллярного белка амилоида, что объясняется развитием толерантности к амилоидному белку. Толерантность к белку фибрилл амилоида, выражением которого является недостаточная и несостоятельная амилоидоклазия, может рассматриваться как одна из главных причин накопления амилоидного вещества в тканях.

Амилоидокласты ультраструктурно отличаются от амилоидобластов. В их цитоплазме отсутствует гранулярная ЭПС, рибосомы, митохондрии, редко появляется гладкая ЭПС. Цитоплазма заполнена включениями с одноконтурной мембраной, содержащими амилоидные фибриллы. Включения отражают этапы «переваривания» фибриллярного белка амилоида (фибриллы характеризуются разным расположением, фаголизосомы, липидные капли).

В селезенке роль амилоидокластов выполняют свободные и фиксированные макрофаги гематогенного происхождения.

В печени — купферовы клетки.

Таким образом, агрегация фибрилл амилоида связана с двумя сопряженными разнонаправленными процессами — синтезом фибрилл и их резорбцией.

Преобладание синтетических процессов над резорбтивными (амилоидобластов над амилоидокластами) в силу восстановления иммунологической толерантности к белку амилоида определяет возможность образования фибриллярного каркаса амилоидной субстанции.

Соединение фибрилл амилоида с белками и гликопротеидами плазмы и кислыми МПС ткани представляет заключительный этап формирования амилоидного вещества.

Образование амилоида происходит вне клеток, в тесной связи с волокнами соединительной ткани — ретикулярными, либо коллагеновыми. Отношение амилоидной субстанции к разным волокнам связано с участием различных клеток (плазматические, ретикулярные клетки или фибробласты) в построении фибриллярного белка амилоида.

Существует два вида амилоида в зависимости от отношения его к фибриллярным структурам соединительной ткани — периретикулярный и периколлагеновый.

Для периретикулярного амилоида, который выпадает по ходу содержащих ретикулин мембран сосудов и желез, а также по ходу ретикулярой стромы паренхиматозных органов, типично поражение селезенки, печени, почек, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра.

Для периколлагенового амилоида, который образуется по ходу коллагеновых волокон, характерно преимущественное поражение адвентиции сосудов крупного и среднего калибра, стромы миокарда, поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (мезенхимальный амилоидоз).

На заключительном этапе амилоидогенеза увеличивается сосудистая проницаемость, она облегчает соединение фибриллярного белка амилоида и МПС ткани с белками и глюкопротеидами плазмы крови и определяют присутствие в амилоиде гематогенных «добавок».

Прогрессирующий амилоидоз ведет к функциональной недостаточности органа, ведет к атрофии его паренхиматозных элементов и склерозу. Орган увеличивается в объеме, становится плотным и ломким, имеет восковидный или сальный вид на разрезе; в финале развивается амилоидное сморщивание.

Амилоидоз может быть генерализованным (общий, распространенный амилоидоз) или местным (локальный).

В 1935 г. Reimann с соавторами предложили классификацию амилоидоза, основанную на клинико-морфологических особенностях его видов.

В 1929 г. Lubarsh писал, что первичный амилоидоз отличается от вторичного отсутствием предшествующего или сопутствующего «причинного» заболевания, более частым поражением мезодермальных тканей, по сравнению с паренхимными (сердечно-сосудистая система, пищеварительный тракт, поперечно-полосатые и гладкие мышцы кожи). Причины первичного амилоидоза неизвестны, хотя учитывается подобие типов наследственного и первичного амилоидоза.

Классификация амилоидоза Heller и соав. (1984).

Причинами вторичного амилоидоза может быть туберкулез, который конкурирует с гнойно-деструктивными процессами в легких, а также велика роль в возникновении амилоидоза ревматоидного артрита и остеомиелита. Амилоидоз при миеломной болезни (плазмоцитома) выделен в самостоятельную форму, поскольку он занимает промежуточное положение между вторичным и первичным: так как при вторичном имеется «причинное» заболевание — миелома, однако характер распределения (сосуд, локализация) и химико-тинкториальные свойства амилоидного вещества ближе к первичной форме амилоидоза.

Некоторые исследователи полагают, что механизм образования амилоида при миеломной болезни в отличие от типичного амилоидоза более простой и сводится к диффузии в ткани микромолекулярного сывороточного белка Бенс-Джонса, который вступает в реакцию «белок- белок» или «белок- полисахариды», что ведет к преципитации нерастворимового параамилоида.

Однако в настояшее время имеются доказательства в пользу того, что при плазмоцитоме фибриллярный белок амилоида строится из лёгких цепей иммуноглобулина, секретируемого миеломной клеткой.Таков же механизм образования при парапротеинемических гемобластозах.

В 1961 году Бриггс восполнил классификацию амилоидоза:

1) Первичный амилоидоз (отсутствие предраспологающего заболевания)

в) респираторного тракта (опухолевидный, узловатый и диффузный)

2) Вторичный амилоидоз (наличие предраспологающего заболевания)

3) Старческий амилоидоз (сердца)

4) Амилоидоз при миеломной болезни

5)Опухолевидный локализованный амилоидоз (кроме амилоидоза респираторного тракта).

Гафни в 1964 году свёл клинико-морфологические особенности наследственного амилоидоза к трём типам:

1) нефропатический, проявляющейся нефротическим синдромом с уремией в финале заболевания

2) нейропатический, характеризующийся полиневритом с мышечной атрофией, импотенцией, кишечными расстройствами и кахексией

3) кардиопатический, характеризующийся сердечной недостаточностью.

Исходя из материалов последних лет по изучению амилоидоза,

Серов В.В. предлагает классификационную схему амилоидоза, которая учитывает:

1) Форму амилоидоза в зависимости от причинного фактора;

2) Возможный патогенетический механизм;

3) Клинический тип амилоидоза в зависимости от преобладания поражений того или иного органа или системы;

4) Морфогенетический вид в связи с особенностями периретикулярного или периколлагенового расположения амилоидной субстанции;

5) Клинико-морфологический вариант амилоидоза-паренхиматозный или мезенхимальный.

Существуют ряд общих признаков, которые объединяют амилоидоз в целом. Это, во-первых, диспротеинемия,которая является выражением нарушенного обмена, а возможно, и особенностей процесса обновления белков тела; во-вторых, единая роль трансформации клеток РЭС в возникновении фибриллярной структуры амилоида, независимо от того, является ли эта трансформация реактивной, неопластической или она обусловлена генетически; в-третьих, предшествующиепоявлению амилоида субмикроскопические изменения элементов системы соединительной ткани; в-четвёртых, единая субмикроскопическая структура амилоида.

Таблица № 2. Классификация амилоидоза.

источник

Вопросы по теме: Иммунопатологические процессы. Реакции гиперчувствительности. Аутоиммунные болезни. Иммунодефицитные состояния. Амилоидоз

Выбрать все правильные ответы

в) производные арахидоновой кислоты,

д) к-цепи иммуноглобулинов.
Выбрать все правильные ответы

2. Характеристика СD4+-лимфоцитов:

а) составляют менее 1/3 всех лимфоцитов,

б) выполняют супрессорные функции,

г) обладают цитотоксичностью,

Выбрать все правильные ответы

3. Характеристика N К-клеток:

а) могут фагоцитировать опухолевые клетки,

б) их активность снижает ИЛ-2,

в) распознают и убивают зараженные вирусами клетки,

г) их активность стимулирует ПГЕ2,

д) действуют в кооперации с В-клетками.
Выбрать один правильный ответ

4. Заложенность носа и приступы чиханья как проявление 1-го типа гиперчувствительности наблюдаются при:

в) изолированном дефиците IgA,

д) синдроме Вискотта—Олдрича.
Выбрать один правильный ответ

5. При атопическом дерматите преобладает иммунный меха­низм:

а) антителосвязанная цитотоксичность,

г) цитотоксичность, связанная с клетками.
Выбрать один правильный ответ

6. Заболевание характеризуется приступами кашля и свистя­щего учащенного дыхания. Главную патогенетическую роль игра­ют лейкотриены, вызывающие спазм гладких мышц в стенках бронхов. Заключение:

д) крупозная пневмония.
Выбрать один правильный ответ

7. Реакция гиперчувствительности, связанная с образованием IgE:

а) I тип, анафилактическая реакция,

б) II тип, цитотоксическая реакция,

в) III тип, иммунокомплексная реакция,

д) реакция «трансплантат против хозяина».
Выбрать все правильные ответы

8. Ко II-му типу реакций гиперчувствительности относятся:

а) аутоиммунная гемолитическая анемия,

в) реакция на переливание крови,

д) сенная лихорадка.
Выбрать все правильные ответы

9. Аутоантитела играют важную роль в патогенезе:
а) болезни «трансплантат против хозяина»,

в) системной красной волчанки,

г) атрофического гастрита, сопровождающегося пернициозной анемией,

д) 1 типа (инсулинозависимого) сахарного диабета.
Выбрать один правильный ответ

10. У 50-летней женщины отмечены потливость, тахикардия, потеря массы тела и экзофтальм. Ее щитовидная железа увеличена и теплая на ощупь. Уровень тиреоидстимулирующего гормона в кро­ви низкий, а тиреоидных гормонов Т1и Т4 повышен. Заключение:

а) опухоль щитовидной железы,

д) синдром Вискотта—Олдрича.
Выбрать один правильный ответ

11. Наиболее специфичны для склеродермии антитела к:

Выбрать один правильный ответ

12. Антитела к центромере бывают при:

а) системной красной волчанке,

в) прогрессирующей склеродермии.

д) CREST-синдроме.
Выбрать все правильные ответы

13. Характеристика системной красной волчанки:

а) повреждение органов связано с NK-клетками,

б) аутоантитела против нативной двунитевой ДНК,

в) дефицит С2- и С4-компонентов комплемента,

г) депозиты иммунных комплексов но многих органах.
Выбрать один правильный ответ

14. Иммунный механизм при аутоиммунной гемолитической анемии:

а) цитотоксичность, связанная с антителами,

в) гиперчувствительность немедленного типа,

г) цитотоксичность, связанная с клетками,

д) гиперчувствительность замедленного типа.
Выбрать один правильный ответ

15. 39-летняя женщина страдает от сухости рта и глаз, имеются затруднения при глотании твердой пищи. При осмотре отмечена припухлость слева около уха. Серологические тесты
позволили выявить противоядерные антитела и антитела к рибонуклеопротеинам. Заключение.

б) смешанное заболевание соединительной ткани,

в) тяжелый комбинированный иммунодефицит,

д) синдром Вискотта—Олдрича.
Выбрать один правильный ответ

16. У 33-летней женщины обнаружены слабость глазных мышц и общая утомляемость, антитела к ацетилхолиновым рецепторам. Заключение:

Выбрать один правильный ответ

17. Иммуннокомплексная реакция (III тип гиперчувствитель­ности) повреждает ткани при:

а) узелковом полиартериите,

г) реакции на ядовитый плющ,

д) хроническом отторжении почечного трансплантата.
Выбрать один правильный ответ

18. Сверхострое отторжение почечного трансплантата обу­словлено:

Выбрать один правильный ответ

19. Кожная сыпь, диарея и желтуха выявлены у больного лей­козом, леченного облучением и пересадками костного мозга. За­ключение:

б) болезнь «трансплантат против хозяина»,

д) системная красная волчанка.
Выбрать один правильный ответ

20. Наиболее распространенное иммунодефицитное состоя­ние:

а) агаммаглобулинемия Брутона,

в) селективный дефицит IgA,

г) общий вариабельный иммунодефицит,

д) тяжелый комбинированный иммунодефицит.
Выбрать один правильный ответ

21. У 6-летнего мальчика с повторной бактериальной пневмонией практически нет в крови IgG. Клеточный иммунитет в норме. Его брат страдая тем .же заболеванием и умер от эховирусного энцефалита. Его родители и две сестры здоровы. Заклю­чение:

г) тяжелый комбинированный иммунодефицит,

д) Х-связанная агаммаглобулинемия Брутона.
Выбрать один правильный ответ

22. У ребенка 2 лет диагностирован Х-связанный, рецессив­ный, врожденный иммунодефицит, характеризующийся рециди­вирующими инфекциями, отеками и кровотечениями, обуслов­ленными тромбоцитопенией. Заключение:

б) изолированный иммунодефицит IgA,

в) тяжелый комбинированный иммунодефицит,

г) синдром Вискотта—Олдрича,

д) Х-связанная агаммаглобулинемия Брутона.
Выбрать один правильный ответ

23. Аффинностью к ВИЧ обладают

г) дендритные клетки.
Выбрать один правильный ответ

24. Пневмония, вызванная pneumocystis carinii, диагностирова­на у 40-летнего мужчины с лимфопенией. Заключение:

б) тяжелый комбинированный иммунодефицит,

г) изолированный дефицит IgA,

д) болезнь Шегрена.
Выбрать один правильный ответ

25. При аутопсии диагностировано системное заболевание. В печени, почках, селезенке и надпочечниках выявлены депозиты эозинофильного внеклеточного вещества, которое окрашивается
конго красным. Заключение:

д) системная красная волчанка.

1, а, б, в, г. Макрофаги синтезируют ИЛ-1, ФНО, ИНФа, фактор ангиогенеза, производные арахидоновой кислоты (ПГЕ2, простациклин, тромбоксаны, лейкотриены) и различ­ные ферменты (например, активатор плазминогена).

2. в. СD4+-лимфоциты, известные также как Т-хелперы, составляют 65 % всех лимфоцитов. Они регулируют иммун­ные функции, секретируя хелперные молекулы, такие как ИЛ-2.

3. в. NK-клетки распознают и убивают некоторые опухолевые и зараженные вирусами клетки, но не фагоцитируют их. ИЛ-2 содействует, а ПГЕ2 подавляет активность NK-клеток. NK-клетки не нуждаются в кооперации с В-лимфоцитами. Они действуют без предварительной сенсибилизации.

4. а. Аллергический ринит — наиболее распространенное проявление гиперчувствительности I типа у взрослых. Он мо­жет быть вызван пыльцой, домашней пылью, перхотью жи­вотных и многими другими аллергенами. После попадания в воздухоносные пути антигены реагируют с IgE на базофилах, находящихся в слизистой оболочке носа. Затем происходит выброс вазоактивных веществ, находящихся в гранулах тучных клеток. Гистамин, главный медиатор, выделяющийся из
тучных клеток, увеличивает проницаемость сосудов слизистой оболочки, вызывая отек и чиханье.

5. в. Атопический дерматит — клиническое проявление ре­акции гиперчувствительности I типа, связанной с IgE. Други­ми клиническими проявлениями гиперчувствительности не­медленного типа (1 типа) служат анафилаксия, аллергический ринит и пищевая аллергия.

6. б. Бронхиальную астму, вызванную внешними аллерге­нами, запускают IgE, связанные с тучными клетками, которые расположены в слизистой оболочке бронхов. Выброс гистамина и других медиаторов тучных клеток вызывает бронхоспазм и воспаление в слизистой оболочке бронхов. Лейкотриены, известные также как медленно реагирующая субстанция ана­филаксии, образуются из арахидоновой кислоты в процессе воспаления и являются наиболее важными медиаторами при астме.

7. а. Анафилактическая реакция I типа связана с IgE, тогда как реакции типов 11 и III — с IgG или lgM. ГЗТ и реакция «трансплантат против хозяина» не связаны с образованием ан­тител, но регулируются Т-лимфоцитами с помощью макро­фагов.

8, а, б, в, г. II тип реакций гиперчувствительности обу­словлен антителами, связывающимися с поверхностью клеток-мишеней. При гемолитической анемии и реакции на переливание крови разрушение эритроцитов обеспечивается цитотоксическими IgG- и IgM-антителами. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам в нервно-мышечных соединениях вы­бывают миастению. Антитела к рецепторам тиреоидстимулируюшего гормона вызывают развитие болезни Грейвса

9, б, в, г, д. Миастения, системная красная волчанка, атрофический гастрит, сопровождающийся пернициозной анеми­ей, и I тип (инсулинзависимый) сахарного диабета являются примерами иммунологически обусловленных заболеваний, при которых аутоантитела служат основной причиной заболе­вания. При миастении аутоантитела к ацетилхолинэстеразным рецепторам блокируют нормальную передачу импульсов в нервно-мышечном соединении и вызывают выраженную мы­шечную слабость. При системной красной волчанке аутоанти­тела к различным компонентам нормальных клеток (особенно составляющих ядро) обусловливают системное повреждение клеток. Атрофический гастрит, сопровождающийся пернициозной анемией, является аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется образованием аутоантител против парие­тальных клеток желудка и внутренних факторов. В результате развиваются ахлоргидрия и дефицит витамина В12, что вто­рично приводит к исчезновению париетальных клеток. Инсу­линзависимый сахарный диабет сложный процесс, включающий как гуморальный, так и клеточный аутоиммунный ответ. Аутоантитела высокоспецифичны для инсулинзависимого сахарного диабета. Некоторые из этих антител могут об­наруживаться в сыворотке крови еще до начала заболевания.
Около 90 % больных инсулинзависимым сахарным диабетом имеют циркулирующие антитела к различным антигенам пан­креатических островков.

10. в. Болезнь Грейвса представляет собой заболевание, связанное со II типом гиперчувствительности и вызванное ан­тителами к рецептору тиреоидстимулирующего гормона на
фолликулярных клетках щитовидной железы. Антитела, свя­зываясь с рецепторами тиреоидстимулирующего гормона, сти­мулируют выброс тетрайодтиронина (Т4) и трийодтиронина
(Т3) из щитовидной железы в кровоток. Циркулирующие Т4 и Т3 подавляют продукцию тиреоидстимулирующего гормона в гипофизе. Потливость, снижение массы тела и тахикардия являются признаками усиленного метаболизма, типичного для гипертиреоидизма. Для болезни Грейвса характерно также развитие экзофтальма.

11. б. Хотя у больных склеродермией обнаружено много аутоантител, специфичными для прогрессирующего систем­ного склероза считают антитела к ядрышковым антигенам и
антитела к Scl-70 (негистоновому ядерному белку).

12. д. У больных склеродермией встречается более добро­качественный медленно прогрессирующий вариант заболева­ния — CREST-синдром (кальциноз, болезнь Рейно, дисфункция пищевода, синдактилия и телеангиэктазия). При этом ва­рианте течения склеродермии появляются антитела к центро­мере.

13. б, в. Системная красная волчанка — мультисистемное. аутоиммунное заболевание с неясными этиологией и патоге­незом. Установлена генетическая связь с некоторыми антиге­нами HLA; имеется также связь с дефицитом С2- и С4-ком-понентов. Болезнь характеризуется образованием многочис­ленных аутоантител. Многие из них направлены против ком­понентов ядра. Известно мультиорганное распространение иммунных комплексов. В тяжелых случаях поражаются мно­гие системы органов.

14. а. При аутоиммунной гемолитической анемии аутоан­титела связываются с собственными эритроцитами, оказывая прямое цитотоксическое действие. Реакция на переливание крови представляет собой сходный процесс, вызванный аутоантителами.

15. г. Болезнь Шегрена — аутоиммунное заболевание, которое в типичных случаях представлено хроническим воспале­нием слезных и слюнных желез. Болезнь Шегрена может раз­виваться при генерализованных иммунных заболеваниях, та­ких как системная красная волчанка (вторичная болезнь Шег­рена), или в виде изолированного варианта (первичная бо­лезнь Шегрена). Дакриоцистит и сиалоаденит клинически представлены соответственно ксерофтальмией (сухие глаза) или ксеростомией (сухой рот). Болезнь Шегрена может приводить к увеличению слюнных желез (синдром Микулича). В подобных случаях при биопсии дифференцируют синдром
Микулича от саркоидоза и лимфомы. Серологические тесты, например на ревматоидный фактор и противоядерные антите­ла, в большинстве случаев положительны. Однако эти тесты бесполезны для дифференциального диагноза первичной и вторичной болезни Шегрена. Последняя развивается при рев­матоидном артрите, системной красной волчанке или систем­ном склерозе. Антитела против рибонуклеопротеинов полезны для распознавания первичной болезни Шегрена, но бесполез­ны при вторичной болезни Шегрена.

16. в. Миастения представляет собой II тип гиперчувстви­тельности, вызванной антителами к ацетилхолиновым рецеп­торам. Эти антитела нарушают передачу нервных импульсов в
нервно-мышечных соединениях, обусловливая мышечную слабость и быструю утомляемость. Чаще всего поражаются внешние глазные мышцы и мышцы, поднимающие веко. За­болевание часто прогрессирует и приводит к смерти вследст­вие паралича дыхательных мышц.

17. а. Местное образование иммунных комплексов в стен­ках кровеносных сосудов — первичный патогенетический ме­ханизм узелкового полиартериита.

18. д. Сверхострое отторжение почечного трансплантата обусловлено предсуществующими циркулирующими антите­лами к трансплантату у реципиента. Эти антитела активируют комплемент и систему свертывания крови.

19. б. Реакция «трансплантат против хозяина» проявляется кожной сыпью, диареей и желтухой. Эти симптомы обуслов­лены Т-лимфоцитами донора, которые при трансплантации костного мозга были пересажены больному после иммуносупрессии вместе с другими гемопоэтическими клетками. Т-лимфоциты донора распознают ткань хозяина как чужерод­ную и реагируют разрушением клеток хозяина. Часто поража­ются слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, эпи­дермиса и внутрипеченочные желчные протоки.

20. в. Селективный дефицит IgA наиболее распространен. Уровень IgA в сыворотке крови низкий, но количество цирку­лирующих клеток, синтезирующих IgA, остается нормальным.
Больные страдают синопульмональными инфекциями, IgE-связанной аллергией, а также воспалительными заболевания­ми кишечника.

21. д. Х-связанная агаммаглобулинемия Брутона — рецес­сивное заболевание, поражающее мальчиков в конце 1-ю года жизни; оно проявляется рецидивирующей бактериальной инфекцией. Заболевание связано с мутацией гена, кодирующего синтез тирозинкиназы, которая необходима для созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки. Поскольку плазматиче­ские клетки не образуются, отсутствует продукция иммуно­глобулинов, а пациенты подвержены бактериальным инфек­циям. Т-клетки интактны и защищают больного от большин­ства вирусов, за исключением немногих, таких как эховирусы, которые могут вызвать фатальным энцефалит.

22. г. Синдром Вискотта—Олдрича —. сложное Х-связанное заболевание, характеризующееся клинически триадой призна­ков: рецидивирующими инфекциями, экземой и тромбоцитопенией. Периферические Т-клеточные зоны лимфатических узлов лишены лимфоцитов, хотя тимус (вилочковая железа) обычно остается нормальным. У этих больных повышен риск развития лимфомы.

23. б. ВИЧ является ретровирусом, который обладает тропностью к Т-хелперам. Инфицирование ВИЧ начинается со связывания вируса с рецептором CD4 на Т-хелперах посредством гликопротеина на оболочке вируса. Аффинность ВИЧ для основной клетки иммунной системы способствует разви­тию этой летальной инфекции.

24. a. Pneumocystis carinii вызывает пневмонию только у лиц с иммунодефицитом, часто высеивается у больных СПИДом. В связи с этим пневмония, развившаяся у больного, может
служить проявлениями СПИДа.

25. а. Амилоидоз — системное заболевание, которое харак­теризуется выпадением фибриллярною белка, известного как амилоид. Последний окрашивается конго красным и имеет
типичные электронно-микроскопические особенности.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Как то на паре, один преподаватель сказал, когда лекция заканчивалась — это был конец пары: «Что-то тут концом пахнет». 8191 — | 7876 — или читать все.

193.124.117.139 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Амилоидоз – общее, системное заболевание организма, при котором происходит отложение специфического гликопротеида (амилоида) в органах и тканях с нарушением функции последних. При амилоидозе могут поражаться почки (нефротический синдром, отечный синдром), сердце (сердечная недостаточность, аритмии), ЖКТ, опорно-двигательный аппарат, кожа. Возможно развитие полисерозита, геморрагического синдрома, психических нарушений. Достоверной диагностике амилоидоза способствует обнаружение амилоида в биопсийных образцах пораженных тканей. Для лечения амилоидоза проводится иммунодепрессивная и симптоматическая терапия; по показаниям — перитонеальный диализ, трансплантация почек и печени.

Амилоидоз – заболевание из группы системных диспротеинозов, протекающее с образованием и накоплением в тканях сложного белково-полисахаридного соединения — амилоида. Распространенность амилоидоза в мире в значительной мере географически детерминирована: так, периодическая болезнь чаще встречается в странах средиземноморского бассейна; амилоидная полиневропатия – в Японии, Италии, Швеции, Португалии и т. д. Средняя частота амилоидоза в популяции составляет 1 случай на 50 тыс. населения. Болезнь обычно развивается у лиц старше 50-60 лет. Учитывая тот факт, что при амилоидозе поражаются практически все системы органов, заболевание изучается различными медицинскими дисциплинами: ревматологией, урологией, кардиологией, гастроэнтерологией, неврологией и др.

Вопросы этиологии первичного амилоидоза до конца не изучены. Вместе с тем, известно, что вторичный амилоидоз обычно ассоциируется с хроническими инфекционными (туберкулезом, сифилисом, актиномикозом) и гнойно-воспалительными заболеваниями (остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, бактериальным эндокардитом и др.), реже — опухолевыми процессами (лимфогранулематозом, лейкозом, раком висцеральных органов). Реактивный амилоидоз может развиваться у больных с атеросклерозом, псориазом, ревмопатологией (ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева), хроническим воспалением (неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона), мультисистемными поражениями (болезнью Уиппла, саркоидозом). Среди факторов, способствующих развитию амилоидоза, первостепенное значение имеют гиперглобулинемия, нарушения функционирования клеточного иммунитета, генетическая предрасположенность и др.

Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.

Согласно теории диспротеиноза, амилоид является продуктом аномального белкового обмена. Основные звенья патогенеза амилоидоза — диспротеинемия и гиперфибриногенемия способствуют накоплению в плазме грубодисперсных фракций белка и парапротеинов. Иммунологическая теория происхождения амилоидоза связывает образование амилоида с реакцией антиген-антитело, в которой антигенами выступают чужеродные белки или продукты распада собственных тканей. При этом отложение амилоида происходит преимущественно в местах формирования антител и избытка антигенов. Наиболее универсальной является мутационная теория амилоидоза, учитывающая огромное разнообразие мутагенных факторов, имеющих возможность вызвать аномальный синтез белка.

Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.

В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.

В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания. Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:

• AL — в составе фибрилл легкие цепи Ig (при болезни Вальденстрема, миеломной болезни, злокачественных лимфомах);
• AA – в составе фибрилл острофазный сывороточный α-глобулин, сходный по своим характеристикам с С-реактивным белком (при опухолевых и ревматических заболеваниях, периодической болезни и др.);
• Aβ2М— в составе фибрилл β2-микроглобулин (при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе);
• ATTR – в составе фибрилл транспортный белок транстиретин (при семейных наследственных и старческих формах амилоидоза).

Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.

При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.

Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).

Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия. Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.

Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай. Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии. Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.

С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.

С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы назначается ЭхоКГ, ЭКГ. Обследование органов пищеварительного тракта предполагает проведение УЗИ органов брюшной полости, рентгеновской диагностики (рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария), эндоскопических исследований (ЭГДС, ректороманоскопия). Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.

Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, лимфатических узлов, десен, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.

Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений. В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.

Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.

источник