Только самые актуальные официальные инструкции по применению лекарственных средств! Инструкции к лекарствам на нашем сайте публикуются в неизменном виде, в котором они и прилагаются к препаратам.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РЕЦЕПТУРНОГО ОТПУСКА НАЗНАЧАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ ТОЛЬКО ВРАЧОМ. ДАННАЯ ИНСТРУКЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ.
По современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение (или, если возможно, удаление) количества белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, с увеличением продолжительности жизни больных.
Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным амилоидным Р компонентом, меченным J131. Кроме основных антиамилоидных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипертензии и гипотензии.
Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA, что достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путем (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулеза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза.
Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами – метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии — снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизация функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения цитостатиками свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Средством выбора для лечения АА амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и затормозить у них развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии хронической почечной недостаточности (ХПН) начальную дозу лекарств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя при снижении концентрации креатинина в крови возможно вновь повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке.
Больные хорошо переносят данное лекарство. При развитии диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене лекарственных средств, т.к. она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов.
Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора и тормозить образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то результаты его применения у больных вторичным амилоидозом не однозначны. Кроме колхицина, при АА типе амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Необходимо его использование в высоких дозах (не менее 10 г/сут), что ограничено из-за крайне неприятного запаха, исходящего при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида является фибриллекс, его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или к лечению колхицином.
Основной стратегией лечения АА-амилоидоза является эффективная борьба с причиной воспаления. Лечение должно проводиться вне зависимости от клинической активности воспалительного заболевания до нормализации маркеров острой фазы воспаления – «С»-реактивного белка (предпочтительно применение высокочувствительной методики измерения – hsCRP) и/или SAA с последующим поддержанием уровня этих маркеров в нормальных пределах
У больных ревматоидным артритом и серонегативными полиартритами необходимо постоянное пожизненное лечение различными схемами базисной терапии. Отдают предпочтение современным ингибиторам фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1 или интерлейкина-6, анти-СD20-агентам. Для многолетнего приема удобно применение метотрексата в небольших дозах (7,5мг в неделю). Менее желательно, но не противопоказано также лечение глюкокортикоидами. После оценки эффективности и безопасности базисной терапии оправдано присоединение терапии колхицином 2мг/сут.
Препаратом выбора при периодической болезни и тяжелой рецидивирующей подагре является колхицин 2мг/сут. Начальная доза препарата 0,5мг/сут, затем постепенно дозу доводят до целевой под контролем клинического анализа крови и сывороточного уровня креатинина. Для предупреждения осмотической диареи, обусловленной колхицином, возможно временное назначение ферментных препаратов (мезим-форте, фестал) с отменой по мере адаптации к лечению колхицином. Дозу колхицина снижают до 1мг/сут у больных с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) 4-5 стадии.
При криопиринопатиях препаратами выбора являются ингибиторы интерлейкина 1 (ИЛ-1), при TRAPS – ингибиторы ФНО-α. В дальнейшем присоединяют колхицин.
При хронических нагноениях важное значение имеет по возможности хирургическое иссечение очагов, даже при отсутствии признаков активного воспаления в них. В дальнейшем или одновременно проводят лечение димексидом (5-10г/сут в разведении большим количеством соков – томатного, гранатового и др.). Препарат предпочтителен при легочных нагноениях.
При AL типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном, более эффективно сочетание мелфалана с дексаметазоном в большой дозе. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не всем больным, поскольку прогрессирование болезни может опережать достижение положительного эффекта мелфалана. Мелфалан обладает миелотоксическими свойствами, приводя к развитию острого лейкоза или миелодисплазии. В последние годы показал свою эффективность ингибитор протеасом бортезомиб (велкейд). Основное преимущество бортезомиба связано с возможностью достижения быстрой гематологической ремиссии. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют химиотерапию высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками.
Больным внутривенно вливают мелфалан в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови.
Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект получают у 60% больных. У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, наличием желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, а также лиц старше 70 лет с амилоидным поражением 2 и более систем организма проведение химиотерапии высоких доз не рекомендуется. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают ее применение. Проводят также лечение талидомидом или леналидомидом.
Несомненными признаками эффективности терапии через 12 мес являются уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию/стабилизацию концентрации креатинина в крови, повышенной до начала лечения, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также уменьшение на 50% уровня моноклонального иммуноглобулина в крови и моче.
Применение колхицина для лечения AL типа амилоидоза неэффективно.
Основной стратегией лечения АL-амилоидоза является элиминация амилоидогенного клона плазматических клеток костного мозга. После достижения гематологической ремиссии проводят противорецидивное лечение не менее 12 месяцев. В этот период при отсутствии противопоказаний возможна химиотерапия высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками – метод, позволяютщий добиваться длительной ремиссии.
Полный гематологический ответ диагностируют на основании исчезновения моноклональных амилоидогенных иммуноглобулинов по данным иммунофиксации крови и суточной мочи, количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов методом Freelite (нормальный уровень легких цепей каппа – менее 19,4мг/л, лямбда – менее 26,3мг/л, нормальное соотношение легких цепей в пределах 0,26-1,65). При снижении уровня свободных легких цепей на 50% от исходного диагностируют частичный ответ, критерием очень хорошего частичного ответа является разница между содержанием обеих легких цепей иммуноглобулинов менее 40мг/л.
Клинический эффект терапии в первую очередь оценивают по динамике кардиологических и ренальных показателей. Особо выделяют NT-proBNP-ответ (снижение этого маркера на 30% и более, или на 300нг/л и более у пациентов с исходным уровнем более 650нг/л). С клиническим эффектом лечения больше коррелирует почечный ответ (снижение протеинурии на 75% и более, повышение сывороточного креатинина не более 25% от исходного). Ответ со стороны других органов не обладает существенной прогностической информативностью.
Эффективность лечения амилоидоза печени оценивают по снижению уровня щелочной фосфатазы (50% и более) и уменьшению размеров печени (краниокаудальный размер по данным КТ должен уменьшиться на 30% в течение года после достижения гематологической ремиссии), эффективность лечения амилоидной полинейропатии выясняют, главным образом, по результатам клинического неврологического осмотра. Уменьшение амилоидных депозитов в мягких тканях может быть оценено по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Эффективным методом общего содержания амилоида в тканях служит метод сцинтиграфии с радиоактивным амилоидным Р-компонентом.
Благодаря возможности получения быстрого гематологического ответа терапией первой линии, в особенности у больных с высоким риском быстрого прогрессирования, являются комбинированные схемы, содержащие бортезомиб, например трехкомпонентная схема терапии: бортезомиб 1,3мг/м2 в/вено или подкожно 1, 5, 8 и 11-й дни, мелфалан 0,15мг/кг с 1 по 4 дни внутрь, дексаметазон 20мг/сут 1, 5, 8 и 11-й дни внутрь. Для большей безопасности предпочтительно подкожное введение бортезомиба.
При планировании в дальнейшем химиотерапии высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками мелфалан в составе схемы с бортезомибом заменяют на циклофосфан (400мг в/венно капельно в 1, 8, 12 дни), который не истощает пул стволовых клеток в костном мозге. Курсы бортезомиб содержащей терапии проводят каждые 4 недели, всего 8 курсов. Терапия сопровождения: омепразол, низкомолекулярные гепарины (для профилактики тромбозов при назначении больших доз дексаметазона), при наличии показаний – антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир
Не менее эффективна схема мелфалан (внутрь 0,15мг/кг с 1 по 4 дни) – дексаметазон (внутрь 20мг/сут с 1 по 4 дни, с 9-12 дни и с 17 по 21 дни) каждые 4-6 недель. Основным недостатком этой схемы является медленное формирование гематологического ответа, что делает эту схему менее перспективной у больных с высоким риском быстрого прогрессирования амилоидоза. Терапия сопровождения: омепразол, низкомолекулярные гепарины, при наличии показаний – антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир
У тяжелых больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью может применяться схема мелфалан (внутрь 0,15мг/кг с 1 по 4 дни) – преднизолон (0,8мг/кг с 1 по 7 день с последующей постепенной отменой). Однако эффективность этой схемы ограничена
Симптоматическая терапия амилоидоза представляет существенные трудности. Назначение больших доз салуретиков лимитировано ортостатической гипотензией и нефротическим синдромом, в то же время наполнение объема циркулирующей крови может быть фактором декомпенсации сердечной недостаточности. Из-за возможности аккумуляции амилоидом токсической дозы с развитием парадоксальных реакций больным противопоказано назначение сердечных гликозидов, недигидропиридиновых (верапамил, дилтиазем) антагонистов кальциевых каналов, требует осторожности назначение бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. У некоторых больных из-за высокого риска тахиаритмий показано установление искусственных кардиовертеров-дефибрилляторов. Для лечения ортостатической гипотензии рекомендуют подбор дозы минералокортикоидов или глюкокортикоидов для постоянного приема, однако это создает риск декомпенсации сердечной недостаточности. Для контроля кишечной моторики высокую эффективность показали пролонгированные препараты соматостатина (октреотид-лонг 20мг 1р в месяц)
Поскольку хроническая почечная недостаточность служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от его типа, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. При этом хорошую и удовлетворительную реабилитацию отмечают у 60% пациентов с АА и AL типами болезни. Поражение сердца и сосудов бывает основной причиной смерти больных амилоидозом при проведении гемодиализа. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, меньше риск артериальной гипотензии во время процедуры диализа, а у больных AL типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов. Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза: 5-летняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН.
Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.
ИЛ-1 – интерлейкин 1
ЛС – лекарственное средство
ФНО-α – фактор некроза опухоли α
ХБП – хроническая болезнь почек
ХПН – хроническая почечная недостаточность
СD20 – основной иммунофенотипический маркер В-лимфоцитов
CD34 – основной иммунофенотипический маркер гемопоэтических родоначальных клеток
hsCRP – «С»-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом
NT-proBNP – N-концевой пробелок мозгового натрийуретического фактора
TRAPS – аутовоспалительный периодический синдром, обусловленный наследственной аномалией рецептора к фактору некроза опухоли α
источник
«Ben Venue Laboratories Inc» для «Janssen-Cilag International NV», США / Бельгия
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения по 3,5 мг во флаконах № 1.
Множественная миелома (терапия второй линии).
Велкейд вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1, 4 -, 8 и 11 день) с последующим 10-дневным перерывом (12 — 21-й дни). Цикл лечения составляет 21 день. Между введениями следующих доз Велкейда должно пройти не менее 72 часов.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-ей степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатий, лечение Велкейдом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг / м 2; дозу 1,0 мг / м 2 снижают до 0,7 мг / м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при минимальной дозе, то стоит рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только преимущества от его применения не превышают риск.
При появлении нейропатических болей и / или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей 1. Для лечения больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд следует применять только после тщательной оценки соотношения риск / преимущества.
Таблица 1. Рекомендованное изменение дозы при развитии вызванных Велкейдом невропатических болей и / или периферической сенсорной нейропатии.
| Тяжесть периферической невропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я ступень (парестезия и / или угасание рефлексов) без боли или потери функций | Доза и режим введения не нуждаются в коррекции |
| 1-я ступень с болью или 2-я ступень (нарушение функций, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг / м 2 |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Прекратить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг / м 2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
| 4-я ступень (устойчивая потеря чувствительности, что нарушает функцию) | Прекратить применение Велкейда |
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Опыта применения препарата Велкейд для лечения детей и подростков на данный момент нет. Поэтому рекомендуется не применять препарат в указанных возрастных группах до получения соответствующих данных.
Хотя нет контролируемого опыта применения Велкейда при лечении пациентов с нарушениями функции почек, существуют данные об увеличении проявлений нежелательных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью нарушения по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек нередко встречается у пациентов с множественной миеломой, и такие пациенты, особенно с клиренсом креатинина ≤ 30 мл / мин, требуют тщательного ухода с возможностью рассмотрения коррекции дозы.
Контролируемого опыта применения Велкейда при лечении пациентов с нарушением функции печени нет. Тяжелые нарушения функции печени могут влиять на процесс вывода бортезомиба и повышать вероятность лекарственного взаимодействия. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, и также следует рассмотреть возможность коррекции дозы.
Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида (3,5 мл) в концентрации 1 мг / мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Продолжительность разведения препарата не должна превышать 2 минут.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, с последующим промыванием 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменения цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Максимальный срок годности приготовленного раствора — 8 часов.
Каждый флакон предназначен для одноразового использования у одного пациента.
При применении Велкейда следует придерживаться общепринятых правил обращения с цитотоксическими препаратами!
Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается обратимая тромбоцитопения, при этом наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов 10%, часто 1-10%, не часто 0,1-1%, редко 0 ,01-0, 1%, очень редко
источник
Велкейд: инструкция по применению и отзывы
Латинское название: Velcade
Действующее вещество: Бортезомиб (Bortezomib)
Производитель: Ben Venue Laboratories Inc. (США), Pierre Fabre Medicament Production (Франция), БСП Фармасьютикалс С.р.л. (Италия), Фармстандарт-УфаВИТА (Россия)
Актуализация описания и фото: 15.08.2018
Цены в аптеках: от 13643 руб.
Велкейд – противоопухолевое средство.
Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок (в блистере 1 стеклянный флакон емкостью 10 мл, в картонной пачке 1 блистер).
Действующее вещество Велкейда – бортезомиб (PS-341), в 1 флаконе – 3,5 мг.
Вспомогательные компоненты: маннитол, азот.
Бортезомиб, действующее вещество препарата, является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы в клетках млекопитающих. 26S-протеасома – это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, сцепленные с убиквитином. Такой убиквитин-протеасомный путь является ключевым в регуляции концентрации некоторых клеточных белков и в конечном итоге поддерживает внутриклеточный гомеостаз. При подавлении активности протеасомы подобный селективный протеолиз предотвращается, что может повлиять на целые каскады реакций передачи сигнала в клетке. При нарушении механизма саморегуляции клетка может погибнуть. В экспериментах на живых клетках бортезомиб замедлял рост опухоли в целом ряде экспериментальных моделей, включая множественную миелому.
В экспериментах в пробирке, на живых тканях в искусственной среде и на животных моделях препарат ингибировал функцию остеокластов и усиливал активность и дифференцировку остеобластов. Подобные эффекты были отмечены у больных с множественной миеломой и множественными очагами остеолиза, получавших Велкейд.
При внутривенном введении препарата в дозах 1 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные плазменные концентрации бортезомиба составляют 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях Велкейда максимальные плазменные концентрации находятся в диапазонах 67–106 нг/мл (при введении дозы 1 мг/м²) и 89–120 нг/мл (при введении дозы 1,3 мг/м²). Период полувыведения бортезомиба при многократном введении находится в интервале 40–193 часа.
После первой дозы Велкейд выводится быстрее, чем при повторных инфузиях. Средний общий клиренс после первого введения составляет 102 л/ч и 112 л/ч для доз 1 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно, а после повторных введений – 15 л/ч и 32 л/ч.
Максимальная концентрация действующего вещества после подкожного введения препарата ниже, чем после внутривенного введения.
Бортезомиб предположительно интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрации 100–1000 нг/мл препарат примерно на 83% связывается с белками плазмы. Фракция, связанная с плазменными белками, не зависит от концентрации бортезомиба.
Метаболизм препарата в условиях in vitro в основном осуществляется следующими изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP3A4 и CYP2C19. Основной путь метаболизма – отщепление атомов бора и образование двух метаболитов, гидроксилирующихся в дальнейшем с образованием других метаболитов. Метаболиты препарата не способны ингибировать протеасому 26S.
Пути выведения препарата у человека не изучены.
Информация о влиянии возраста, расы и пола на фармакокинетику Велкейда отсутствует.
У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетика бортезомиба не менялась. При средних или тяжелых нарушениях функции печени наблюдается увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») на 60% по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется снизить начальную дозу препарата. Такие больные должны находиться под постоянным наблюдением.
При внутривенном введении бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м² два раза в неделю пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести (в том числе больным на диализе) фармакокинетика препарата существенно не менялась.
- Мантийноклеточная лимфома у пациентов с предшествующей, по крайней мере, 1-линией терапии;
- Множественная миелома.
- Поражение перикарда;
- Острые формы инфильтративных и диффузных патологий легких;
- Детский возраст;
- Период беременности и грудного вскармливания;
- Повышенная чувствительность к бору, маннитолу, бортезомибу.
Согласно инструкции, Велкейд следует с осторожностью назначать больным с выраженным нарушением функции почек, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, судорогами или эпилепсией в анамнезе, диабетической невропатией в анамнезе, обмороками, обезвоживанием после рвоты или диареи, при риске развития хронической сердечной недостаточности, одновременном приеме гипотензивных препаратов, запоре; в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами, субстратами изофермента CYP2C9, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.
Применение Велкейда показано для в/в и п/к введения.
Обращение с препаратом требует осторожности, соблюдения строгих правил асептики. Лечение должно проходить в стационарных условиях, с привлечением имеющих опыт обращения с противоопухолевыми средствами специалистов.
Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Готовый раствор должен иметь прозрачную, бесцветную структуру, в случае изменения цвета или наличия в нем каких-либо включений его использовать нельзя.
Концентрация раствора для в/в введения должна составлять 1 мг/мл, поэтому содержимое флакона следует растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Готовый раствор вводят через центральный венозный или периферический катетер путем в/в болюсной инъекции в течение 3-5 секунд. После процедуры катетер следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Концентрация раствора для п/к введения должна составлять 2,5 мг/мл, поэтому к содержимому флакона следует добавить 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. П/к введение показано в правую или левую область бедра или живота с постоянным чередованием и не ближе чем за 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя производить п/к введение в чувствительные или поврежденные участки тела. При появлении местных реакций следует перейти на в/в введение или снизить концентрацию раствора до 1 мг/мл.
При монотерапии показано в/в струйное и п/к введение Велкейда.
Рекомендованное дозирование: начальная доза – 1,3 мг на 1 м 2 поверхности тела в 1, 4, 8 и 11 дни в течение 2 недель, с 12 по 21 день – 10-дневный перерыв. Между процедурами (введением доз) следует соблюдать интервал не менее 72 часов.
Степень клинического ответа оценивается после 3 и 5 циклов терапии, по достижении полного клинического ответа дополнительно рекомендуется проведение двух циклов лечения.
При назначении более 8 циклов лечения, можно применять стандартную схему или схему поддерживающей терапии, при которой введение препарата производится в течение 4 недель в 1, 8, 15 и 22 день с последующим периодом отдыха в течение 13 дней (с 23 по 35).
При отсутствии клинического ответа, прогрессировании болезни после проведения 2 циклов или стабилизации заболевания после 4 циклов, возможно назначение препарата в комбинации с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон назначают в дозе 40 мг внутрь с каждой дозой Велкейда, которую делят на 2 приема: 20 мг в день введения препарата и 20 мг в первый день после введения. Таким образом, в течение 3 недель больной принимает суммарную дозу дексаметазона в размере 160 мг (в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни).
В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени (кроме невропатии) или гематологической токсичности 4-й степени лечение следует приостановить до момента полного отсутствия симптомов токсичности. Возобновлять терапию следует в сниженной на 25% дозе.
При появлении на фоне терапии Велкейдом периферической сенсорной невропатии и/или нейропатической боли дозу препарата корректируют в соответствии с тяжестью патологии. При 1 степени (без потери функции и болей) периферической невропатии коррекцию не производят, при 1 степени с болью и нарушении функции (2 степень) – дозу препарата снижают до 1 мг на 1 м 2 поверхности тела, при 2 степени с болью и 3 степени (нарушение повседневной активности) – терапию следует приостановить до полного исчезновения токсичности. Затем лечение возобновляют в дозе 0,7 мг на 1 м 2 с кратностью введения 1 раз в неделю. При 4 степени тяжести периферической невропатии применение препарата следует отменить.
При тяжелой невропатии в анамнезе назначение Велкейда следует производить только после обстоятельной оценки отношения риска и пользы терапии.
Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности (больным, находящимся на диализе, введение препарата производят после процедуры диализа).
При легкой степени нарушения функции печени изменение начальной дозы не требуется. При средней и тяжелой степени нарушения функции печени дозу Велкейда следует снизить до 0,7 мг на 1 м 2 поверхности тела в первом цикле, в следующих циклах препарат назначают в зависимости от переносимости – повышают до 1 мг на 1 м 2 или снижают до 0,5 мг на 1 м 2 .
При комбинированной терапии в/в или п/к введение Велкейда сочетают с приемом внутрь мелфалана и преднизона. Лечение предполагает 9 шестинедельных циклов, из которых с 1 по 4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Дозу препарата назначает и корректирует лечащий врач с учетом показателей содержания тромбоцитов, нейтрофилов и негематологической токсичности.
- Система кроветворения и лимфатическая система: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопеническая пурпура; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
- Пищеварительная система: очень часто – тошнота, снижение аппетита, рвота, запор, диарея; часто – сухость во рту, стоматит, боль в области живота, диспепсия, метеоризм, жидкий стул, икота, боли в области глотки и горла; нечасто – повышение аппетита, колит, отрыжка, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, мелена, энтерит, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, боли в области селезенки, гастрит, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперсекреция слюнных желез, петехии слизистой оболочки рта, налет на языке, изъязвления на языке, изменение цвета языка; редко – ишемический колит;
- Сердечно-сосудистая система: часто – снижение или повышение артериального давления (АД), аритмия, ощущение сердцебиения, стенокардия, ортостатическая и постуральная гипотензия, кардиогенный шок, остановка сердца, инфаркт миокарда, гипокинезия желудочков, обострение и развитие хронической сердечной недостаточности, отек легких (в том числе острый), полная атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла, тахикардия, фибрилляция предсердий, гематома, флебит; нечасто – брадикардия, трепетание предсердий, внутримозговое кровотечение, субарахноидальное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, инсульт, васкулит, легочная гипертензия, застой крови в легких, экхимоз, петехии, пурпура, набухание вен, изменение окраски вен, приливы крови, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, эмболия периферических сосудов и/или легочной артерии, желудочковые аритмии;
- Дыхательная система: очень часто – одышка; часто – кашель, носовое кровотечение, ринорея, одышка на фоне физических нагрузок; нечасто – гипоксия, остановка дыхания, плевральный выпот, респираторный алкалоз, бронхоспазм, ринит, тахипноэ, заложенность носа, свистящее дыхание, хрипота, гипервентиляция легких, боли в области грудной клетки, кровохарканье, чувство стеснения в горле, ортопноэ, боль в придаточных пазухах носа; редко – пневмония (включая интерстициальную), пневмонит, синдром острой дыхательной недостаточности, легочная гипертензия, острое диффузное инфильтративное поражение легких, альвеолярное кровоизлияние в легкое, дыхательная недостаточность;
- Гепатобилиарная система: нечасто – гипопротеинемия, кровоизлияние в печень, гепатит, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), гипербилирубинемия; редко – печеночная недостаточность;
- Психические нарушения: часто – бессонница, депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто – нарушения сна, бред, изменения психического статуса, возбуждение, галлюцинации, раздражительность, возбужденное состояние, необычные сновидения, перепады настроения;
- Нервная система: очень часто – головная боль, периферическая невропатия, парестезия; часто – головокружение (исключая вертиго), тремор, полиневропатия, дизестезия, извращение вкуса, гипестезия; нечасто – судороги, параплегия, двигательная периферическая невропатия, парез, потеря вкуса, нарушение концентрации внимания, сонливость, отрывистые движения, когнитивные расстройства, постуральное головокружение, нарушения речи, мононейропатия, синдром беспокойных ног, обморок; редко – вегетативная нейропатия, энцефалопатия, лейкоэнцефалопатический синдром (обратимый);
- Мочевыделительная система: часто – дизурия, нарушение функции почек; нечасто – почечная недостаточность (включая острую), почечная колика, олигурия, гематурия, частые мочеиспускания, недержание мочи, задержка мочеиспускания, протеинурия, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице;
- Органы чувств: часто – боль в глазах, снижение четкости зрения, вертиго; нечасто – нарушения зрения, кровоизлияние в глаз, сухость глаз, светобоязнь, конъюнктивит, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, нарушение слуха, звон в ушах; редко – оптическая нейропатия, офтальмогерпес, слепота, двусторонняя глухота;
- Иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – отек Квинке;
- Эндокринная система: нечасто – нарушение секреции антидиуретического гормона;
- Обмен веществ: часто – гипергликемия, гипокалиемия, обезвоживание; нечасто – кахексия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, дефицит витамина B12, гипофосфатемия, гипомагниемия;
- Костно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – боли в костях, слабость мышц, скелетно-мышечные боли, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечасто – спазмы мышц, подергивания мышц, мышечная ригидность, тугая подвижность суставов, отеки суставов, боль в челюстях;
- Репродуктивная система: нечасто – эректильная дисфункция, боль в яичке;
- Дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь; часто – сыпь, зуд, крапивница, окологлазничный отек, покраснения, сухость кожи, экзема, усиление потоотделения; нечасто – генерализованный зуд, фотосенсибилизация, эритематозная сыпь, кровоподтек, макулезная сыпь, псориаз, папулезная сыпь, дерматит, генерализованная сыпь, отек лица, отек век, алопеция, изменение пигментации кожи, поражение ногтей, атопический дерматит, ночная потливость, изменение структуры волос, узелки на коже, ихтиоз; редко – синдром Свита; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;
- Лабораторные показатели: часто – повышение активности лактатдегидрогеназы в крови; нечасто – повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, уровня содержания С-реактивного белка, концентрации мочевины в крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови;
- Прочие: очень часто – повышение температуры тела, сильная утомляемость, опоясывающий герпес (включая диссеминированный); часто – гриппоподобные симптомы, отеки, слабость, астения, чувство недомогания, периферические отеки, появление вторичной инфекции; нечасто – озноб, невралгия, чувство давления и/или дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли, осложнения из-за катетера; редко – септический шок, герпетический менингоэнцефалит; очень редко – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- Местные реакции: нечасто – флебит, гиперемия, чувство жжения, боль в месте инъекции; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки.
При сходности показателей безопасности применения Велкейда при лечении мантийноклеточной лимфомы и множественной миеломы, значительное различие между ними заключается в том, что тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела чаще наблюдается у больных с множественной миеломой, а сыпь, зуд, периферическая невропатия – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
При превышении рекомендуемой дозы Велкейда более чем в два раза наблюдается острое падение артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.
При передозировке препарата рекомендуется тщательный контроль показателей жизненных функций пациента и проведение соответствующей терапии для поддержания нормального артериального давления и температуры тела (инотропные и/или сосудосуживающие средства, инфузионная терапия). Специфического антидота не существует.
Лечение должно проводиться под наблюдением врача с практическим опытом противоопухолевой химиотерапии.
Интратекальное введение Велкейда приводит к летальному исходу.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключение составляет только 0,9% раствор натрия хлорида.
До начала терапии и во время каждого цикла необходимо проведение полного анализа крови с подсчетом содержания тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.
Применение Велкейда наиболее часто вызывает развитие преходящей тромбоцитопении, с наибольшим снижением уровня тромбоцитов к 11-му дню цикла. При количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл терапию необходимо приостановить. Лечение гематологической токсичности предполагает применение колониестимулирующих факторов, переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы. После восстановления уровня тромбоцитов в крови применение препарата можно продолжить после тщательной оценки предполагаемой пользы и риска терапии.
В период лечения показано проведение регидратационной терапии для поддержания водно-электролитного баланса, при рвоте или диарее рекомендуется применение соответствующих средств.
Симптомами периферической невропатии является слабость, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение жжения и дискомфорта, невропатическая боль. При усилении имеющихся или появлении новых симптомов возможно снижение дозы и изменение режима применения препарата с назначением поддерживающей терапии.
Требуется осторожность при лечении больных с эпилепсией или судорогами в анамнезе.
На фоне применения Велкейда часто появляется ортостатическая гипотензия, иногда с временной потерей сознания.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с обезвоживанием на фоне рвоты или диареи, с указанием в анамнезе на диабетическую невропатию и обмороки, принимающих гипотензивные средства. Больные должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при головокружении, чувстве «легкости в голове» или обмороке. При ортостатической гипотонии рекомендуется проведение гидратации, введение симпатомиметиков и/или глюкокортикоидов, в случае необходимости – снижение дозы гипотензивных средств.
Больные с факторами риска сердечной недостаточности или с сердечными патологиями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским контролем.
Пациентам с функциональными расстройствами печени назначение следует производить в более низких начальных дозах, сопровождая лечение постоянным мониторингом на предмет развития симптомов токсичности.
Возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, неврологического нарушения, сопровождающегося судорогами, головной болью, повышением АД, спутанностью сознания, летаргией, слепотой и другими неврологическими и визуальными нарушениями. При подтверждении диагноза магнитно-резонансной томографией головного мозга следует отменить применение Велкейда.
Из-за большого риска реактивации вируса Varicella zoster, применение препарата предусматривает проведение противовирусной профилактики.
При появлении или усугублении симптомов нарушения функции легких необходимо провести диагностику и немедленно назначить соответствующую терапию.
Поскольку существует риск развития гиперурикемии, обусловленной синдромом лизиса опухоли, в период лечения Велкейдом рекомендуется постоянное определение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве профилактики больному рекомендуется обильное питье, подщелачивание мочи, аллопуринол.
При одновременном применении пероральных гипогликемических средств, следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови и своевременно проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения рекомендуется использование надежных методов контрацепции.
Медперсонал должен соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими средствами.
Из-за риска появления на фоне терапии Велкейдом головокружения, зрительных расстройств, обморока и других побочных эффектов в период лечения больным рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Велкейд противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам младше 18 лет, поскольку опыт применения бортезомиба у детей отсутствует.
Контролируемые исследования препарата у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют, поэтому у таких больных (особенно при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин) Велкейд применяют с осторожностью и только под наблюдением врача. В случае необходимости решается вопрос о снижении дозы препарата.
Контролируемые исследования Велкейда у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. При тяжелой печеночной недостаточности возможно нарушение выведения бортезомиба и повышение вероятности взаимодействий с другими лекарственными средствами. Таким пациентам препарат назначают с особой осторожностью, снизив дозу при необходимости.
Одновременное применение других лекарственных препаратов на фоне терапии Велкейдом может назначить только лечащий врач.
Аналогами Велкейда являются: Бортезомиб, Амилан-ФС, Бартизар, Борамилан ФС, Миланфор.
Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.
Срок годности – 3 года, после растворения – не более 8 часов при температуре до 25 °C.
Согласно отзывам, Велкейд является достаточно эффективным препаратом при лечении миеломы. Во многих случаях благодаря проведенному лечению удалось остановить дальнейшее развитие заболевания.
Вместе с тем, в отзывах встречаются сообщения о развитии таких побочных эффектов, как тремор, одышка, повышение или снижение артериального давления. Однако в этих случаях пациенты продолжали пользоваться препаратом, так как подобрать адекватный аналог удается не всегда.
Препарат является достаточно дорогим. Цена на Велкейд в аптеках составляет от 17 287 до 21 519 рублей за 1 флакон.
источник
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016
Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида – амилоида. [1-3]
Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
| E85 | Амилоидоз | 55.23 | |
99.76
Экстракорпоральная иммуноадсорбция
Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, нефрологи.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| Белок амилоида | Белок-предшественник | Клиническая форма амилоидоза |
| АА | SAA-белок | Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса |
| AL | λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов | Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема |
| ATTR | Транстиретин | Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз |
| Аβ2М | β2-микроглобулин | Диализный амилоидоз |
| AGel | Гелсолин | Финская семейная амилоидная полинейропатия |
| AApoAI | Аполипопротеин А-I | Амилоидная полинейропатия (III тип, по van Allen, 1956) |
| AFib | Фибриноген | Амилоидная нефропатия |
| Aβ | β-белок | Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Голландия |
| APrP Scr | Прионовый белок | Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера |
| AANF | Предсердный натрийуретический фактор | Изолированный амилоидоз предсердий |
| AIAPP | Амилин | Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете II типа, Инсулиноме |
| ACal | Прокальцитонин | При медуллярном раке щитовидной железы |
| ACys | Цистатин С | Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Исландия |
Клиническая классификация амилоидоза
первичный амилоидоз:
· возникающий без явной причины;
· ассоциированный с множественной миеломой;
вторичный амилоидоз:
· при хронических инфекциях;
· при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани;
· при онкологических заболеваниях;
семейный (наследственный) амилоидоз:
· при периодической болезни;
· португальский вариант и другие формы семейного амилоидоза;
старческий амилоидоз
локальный амилоидоз
наследственный амилоидоз:
нейропатический
· с поражением нижних конечностей: португальский, японский, шведский и другие типы;
· с поражением верхних конечностей: типы Швейцария-Индиана, Германия-Мэриленд;
нефропатический:
· периодическая болезнь;
· лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев;
· сочетание сыпи, глухоты и поражения почек;
· поражение почек в сочетании с артериальной гипертензией;
кардиомиопатический:
· датский — прогрессирующая сердечная недостаточность;
· мексиканско-американский — синдром слабости синусового узла, остановка предсердий;
смешанный:
· финский — дистрофия роговицы и поражение черепно-мозговых нервов;
· мозговые инсульты.
Клинические стадии амилоидоза почек
| Стадия | Клиническое проявление |
| 1 | Доклиническая или латентная (бессимптомная) стадия – амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Стадия длится 3-5 и более лет. В этот период при реактивном амилоидозе преобладают клинические проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.). |
| 2 | Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – амилоид появляется прежде всего в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия в начале выражена умеренно, может какой-то период быть даже преходящей, уменьшаться и увеличиваться, но затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии). Некоторые исследователи выделяют в этой стадии два периода: селективной и неселективной протеинурии. Продолжительность стадии от 10 до 13 лет. |
| 3 | Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – амилоидно-липоидный нефроз – амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и амилоидоз мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Продолжительность стадии до 6 лет. Как в протеинурической, так и в нефротической стадии почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически эта стадия проявляется классическим нефротическим синдромом со всеми его признаками: с развитием массивной протеинурии (с потерей белка с мочей более 3-5 граммов в сутки), гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии, липидурии с отеками до степени анасарки. В мочевом осадке находят гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры. Возможны микро-и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита. |
| 4 | Уремическая (терминальная, азотемическая) стадия – амилоидная сморщенная почка – уменьшенная в размерах, плотная, с рубцами почка. Хроническая почечная недостаточность мало отличается от таковой при других заболеваниях почек. Считается, что в отличие от гломерулонефрита, при котором наступление ХПН, протекающей с полиурией, может приводить к хотя бы частичному схождению отеков, при амилоидозе азотемия развивается на фоне низкого артериального давления и нефротического синдрома. |
ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Диагностические критерии
Жалобы:
· слабость, повышенная утомляемость;
· головная боль;
· отеки на ногах, руках и лице;
· повышенное артериальное давление;
· тошнота, диарея (понос);
· боли в области сердца;
· боли в мышцах.
Анамнез:
· потеря веса;
· наличие моноклональной гаммапатии неясного генеза;
· хронические воспалительные (гнойные) заболевания;
· хронические инфекции;
· наследственность.
Физикальное обследование
Общий осмотр:
· периорбитальная пурпура (наблюдается в 15% случаев);
· макроглоссия характерно для первичного амилоидоза (AL);
· одышка при физической нагрузке (наблюдается около 40% больных);
· признак наплечника (околосуставная инфильтрация амилоида приводит к ложной гипертрофии и к увеличению объема мускулатуры плечевого пояса и бедра).
Аускультация:
· возможно наличие нарушения сердечного ритма.
Пальпация:
· отеки нижних конечностей, из-за гипоальбуминемии и нефротического синдрома, а также из-за застоя в большом круге кровообращения вследствие рестриктивной кардиомиопатии (наблюдается в 50% случаев);
· увеличение печени и селезенки;
· парестезии (наблюдается около у 15% больных);
· спастические боли в ЖКТ;
· возможно наличие увеличения подчелюстных слюнных желез.
Лабораторные исследования:
· общий анализ крови – анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ;
· общий анализ мочи – протеинурия, микрогематурия, асептическая лейкоцитурия;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови) – гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия.
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).
Диагностический алгоритм амилоидоза почек.
ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Диагностические критерии на стационарном уровне
Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.
Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.
Лабораторные исследования:
| Диагностический тест | Результат |
| Сывороточная иммунофиксация Тест положительный у 60% больных амилоидозом с иммуноглобулином легкой цепи (AL) (6). | Наличие моноклонального белка |
| Иммунофиксация мочи Тест положительный у 80% больных с AL амилоидозом (6). Обнаружение белка легкой цепи в моче предпологает наличие множественной миеломы и амилоидоза. | Наличие моноклонального белка |
| Исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке Этот относительно новый тест с очень высокой чувствительностью (> 95%) для диагностики AL амилоидоза (10). Имеющийся в продаже антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, AA, и транстиретина, как правило, используются, но возможно, не имеют достаточной специфичности и чувствительности. Во многих случаях, масс — спектроскопия и иммуно-электронная микроскопия необходимы для определения базового типа амилоида. | Ненормальное соотношение каппа лямбда |
| Биопсия костного мозга Биопсия костного мозга проводится у всех пациентов с подозрением на амилоидоз легкой цепи и является отличным источником ткани для диагностики любого пациента с подозрением на амилоидоз. | Наличие клоновых клеток плазмы |
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).
Диагностический алгоритм амилоидоза почек
Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови;
· общий анализ мочи;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови);
· сывороточная иммунофиксация;
· иммунофиксация мочи;
· исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке;
· биопсия костного мозга.
· УЗИ органов брюшной полости и почек.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий
Лабораторные исследования:
| Диагностический тест | Результат |
| Биопсия тканей: Для диагностики амилоидоза необходимо, что бы отложения в тканях в биопсийном материале положительно окрашивались по Конго красному (11). Можно увидеть ярко-зеленое двулучепреломление при окрашивании материала Конго красным в поляризованном свете. Биопсийный материал может быть получен из слизистой губ, кожи, десен, подкожной жировой клетчатки, костного мозга, нервов, прямой кишки, почек, печени или сердца. Отложения всегда располагаются внеклеточно и являются аморфными. | положительное — зеленое двулучепреломление при окрашивании Конго красным |
| Иммуногистологические исследования амилоидных отложений: Они позволяют распознавать различные формы системного амилоидоза. | антисыворотка к иммуноглобулину легкой цепи, AA и транстиретину |
| Масс – спектроскопия: Обеспечивает анализ состава амилоидного белка. В настоящее время является золотым стандартом для диагностики типа амилоидоза. | подтверждает тип белка |
| Иммуно-электронная микроскопия: Все формы амилоида под электронным микроскопом волокнистые, жесткие и неветвящиеся. | амилоиды имеют фибриллярный вид и являются жесткими и неветвящимися. |
| Генетическое тестирование: Для исключения наследственного амилоидоза при сомнительных результатах исследования на обнаружение белка моноклональных иммуноглобулинов/свободной легкой цепи амилоида, проведение генетического тестирования обязательно. Гены могут быть исследованы путем прямого секвенирования, и включают в себя следующие гены: TTR, фибриноген, аполипопротеин А1, лизоцим, MEFV (средиземноморская лихорадка) и рецептор 1 фактора некроза опухоли (TNFR1 или TNFRSF1A). MEFV и TNFRSF1A являются наследственными синдромами периодической лихорадки (то есть, потенциальные причины АА амилоидоза), и не являются наследственными амилоидозами сами по себе. | положительный |
| Сцинтиграфическое сканирование сывороточного амилоида P (SAP): В последние годы в клинической практике начали применять метод сцинтиграфии с меченным йодом сывороточным P-компонентом (SAP) для оценки распределения амилоида в организме. | поглощение на участках отложения амилоида |
| Общий анализ крови: Анемия наблюдается в основном у пациентов с почечной недостаточностью или при кровотечениях из ЖКТ. Тромбоцитемия связана с вовлечением в процесс печени и при гиперспленизме. | как правило, нормальное |
| Биохимический анализ крови (печеночные и почечные пробы, показатели метаболического статуса): Амилоидоз печени характеризуется повышением уровня щелочной фосфатазы. У большинства пациентов на ранней стадии амилоидоза почек сохранен клиренс креатинина, но могут наблюдаться значительные степени гипоальбуминемии из — за потери белка с мочой (нефротический синдром). | Низкий уровень альбумина; повышение щелочной фосфатазы |
| Суточная протеинурия (сбор мочи за 24 часа): Экскреция альбумина > 1 г/сутки у больных с амилоидозом указывает на поражение почек (амилоидоз почек). При уровне протеинурии > 3 г / сутки развивается нефротический синдром. | повышенный белок в моче |
| Уровень сывороточного тропонина: Чувствительный тест для определения повреждения миокарда. Пациенты с выявляемым уровнем тропонина имеют худший прогноз, чем те, у кого он отсутствует (12). | повышенный |
| B-тип натрийуретического пептида: Чувствительное диагностическое исследование на наличие растяжения миокарда и ХСН. Было показано, что имеет важное прогностическое значение в установлении амилоидоза сердца (13). При уровне B-типа натрийуретического пептида > 300 нг / л (> 300 пг / мл) предполагается вовлечение миокарда амилоидом (10). Пациенты с 170 нг / л (> 170 пг / мл). | повышенный |
| бета-2-микроглобулины: Является предиктором выживаемости у больных с амилоидозом. При уровне бета-2-микроглобулина > 2,7 мг / л прогноз неблагоприятный (14). | повышенный |
| ЭКГ: Должна быть выполнена всем пациентам в рамках оценки вовлечения в процесс сердца. | нарушение проводимости сердца |
| Эхокардиограмма (ЭхоКГ): Клинические признаки сердечной недостаточности у пациентов с амилоидозом сердца наблюдается от 22% до 34% (7). ЭхоКГ обнаруживает высокую частоту отложения амилоида у больных с минимальными симптомами (около 50% случаев AL имеется вовлечение сердца). В последней стадии отмечается снижение фракции выброса. | диастолическая дисфункция, утолщение межжелудочковой перегородки, снижение фракции выброса |
| Эхо-допплерография с напряжением: Показатель степени амилоидной инфильтрации в миокарде. Обладает высокой чувствительностью при обнаружении аномалий, когда нет артериальной гипертензии или клапанной болезни сердца. Растяжение миокарда определяется, как процентное изменение длины волокна миокарда на единицу длины, а скорость зависит от длительности растяжения (15-16). | Уменьшение продольного сокращения и растяжение миокарда; ограничение наполнения желудочков камер |
| МРТ сердца: Магнитно — резонансная релаксометрия улучшает надежность диагностики МРТ и помогает отличить сердечный амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии. | значительно повышенные времена релаксации T1 и T2 по сравнению с возрастной контрольной группой |
Дифференциальная диагностика амилоидоза почек
| Состояние | Дифференцируемые признаки / симптомы | Дифференцируемые тесты |
| Гипертрофическая кардиомиопатия | Клинически трудно отличить ГКМ от амилоидоза сердца. | · ЭхоКГ явяется диагностическим критерием для ГКМ, где выявляется асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки; · используемая для исключения признаков амилоидоза эхо допплерография с напряжением не указывает на типичные рестриктивные изменения наполнения, выявляемые при амилоидозе; · МРТ позволяет различить 2 синдрома |
| Мембранозная гломерулопатия | Клинически одинаковые проявления у пациентов с нефротическим синдромом. | · почечная биопсия не окрашивается Конго красным. |
| Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) -ассоциированная нейропатия | У пациентов не бывает значительной степени протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии. | · биопсия икроножного нерва не окрашивается Конго красным. |
| Множественная миелома | Боль в костях, симптомы анемии и почечной недостаточности. | · обычные рентгеновские снимки показывают литические повреждения кости, компрессионные переломы, диффузный остеопороз; · низкий Hb; · почечная недостаточность. |
| Нефротический синдром | Суточная протеинурия более 3,5 г/сут, отеки, гипоальбуминемия, дислипидемия | · смотрите КП «Нефротический синдром» |
Получить консультацию по медтуризму
Получить консультацию по медтуризму
| Альбумин человека (Albumin human) |
| Анакинра (Anakinra) |
| Аторвастатин (Atorvastatin) |
| Бортезомиб (Bortezomib) |
| Валсартан (Valsartan) |
| Гепарин натрия (Heparin sodium) |
| Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Дифлунизал (Diflunisal) |
| Индапамид (Indapamide) |
| Инфликсимаб (Infliximab) |
| Канакинумаб (Canakinumab) |
| Кандесартан (Candesartan) |
| Колхицин (Colchicine) |
| Леналидомид (Lenalidomide) |
| Лизиноприл (Lisinopril) |
| Лозартан (Losartan) |
| Мелфалан (Melphalan) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Периндоприл (Perindopril) |
| Рамиприл (Ramipril) |
| Рилонацепт (Rilonacept) |
| Розувастатин (Rosuvastatin) |
| Симвастатин (Simvastatin) |
| Спиронолактон (Spironolactone) |
| Талидомид (Thalidomide) |
| Торасемид (Torasemide) |
| Фозиноприл (Fosinopril) |
| Фуросемид (Furosemide) |
| Циклофосфамид (Cyclophosphamide) |
| Этанерцепт (Etanercept) |
ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Тактика лечения: при подозрении диагноза амилоидоз почек, пациента необходимо направить на консультацию нефролога для дальнейшего лечения на стационарном уровне.
Немедикаментозное лечение: нет.
Медикаментозное лечение: нет.
Другие виды лечения: нет.
Показания для консультации специалистов:
· консультация нефролога – для постановки диагноза;
· консультация профильных специалистов при наличии сопутствующей патологии.
Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика
· первичный амилоидоз почек – профилактических мероприятий нет;
· развитие вторичного амилоидоза из хронического воспалительного состояния непосредственно связано с неконтролируемым воспалением и синтезом сывороточного амилоидного белка печенью. Лечение основного состояния с подавлением воспаления снижает последующий риск вторичного амилоидоза;
· у больных с известными моноклональными гаммапатиями неясного генеза существует риск развития амилоидоза, и рекомендуется мониторинг пациентов для предупреждения развития протеинурии, невропатии, гепатомегалии, или сердечной недостаточности [47].
Вторичная профилактика
Рекомендуется регулярное клиническое обследование пациентов с множественной миеломой и моноклональной гаммапатией. А также рекомендуется ежегодное повторное тестирование электрофореза белков сыворотки.
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Диагностические мероприятия:
· оценка состояния с физикальным обследованием (измерение АД, ЧСС, аускультация).
Медикаментозное лечение: при наличии сопутствующей патологии, смотрите клинический протокол по соответствующим нозологиям.
ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Тактика лечения:
Лечение амилоидоза заключается в снижении образования патологического белка и защита органов от его воздействия. При АА-амилоидозе применяются противовоспалительные мероприятия с использованием хирургических методов. При вторичном амилоидозе проводится лечение основного заболевания. При AL амилоидозе проводится подавление клона плазматических клеток, синтезирующий иммуноглобулин легкой цепи. Остановка отложения иммуноглобулинов легкой цепи позволяет организму растворить и вывести излишек амилоида, что предотвращает дальнейшее отложение амилоида. Пациентам с амилоидозом, у которых проводилась биопсия, имеющие висцеральный синдром (то есть, амилоид в сердце, печени, почках, нервах, легком, или кишечнике) рекомендуется трансплантация стволовых клеток/химиотерапии, которое выполняется в специализированном центре для лечения амилоидоза.
Немедикаментозное лечение:
· режим III: постельный при тяжелом состоянии пациента и наличии осложнений, дозированная физическая активность, здоровый образ жизни, отказ от курения и от приема алкоголя;
· Диета: №7. Сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2г/кг), калораж по возрасту, при наличии отеков и АГ – ограничение употребления натрия хлорид (поваренной соли) 51 мкмоль / л (>3 мг/дл);
· эхо фракция выброса 0,1 мкг/л (>0,1 нг/мл).
NB! Стандартным условием для трансплантации является однократное введение мелфалана*. Это, как правило, дается с учетом риска в дозах от 140 мг/м 2 для пациентов промежуточного риска, до 200 мг/м 2 для пациентов с низким уровнем риска. Сбор стволовых клеток предполагает использование только факторов роста. Минимальный сбор стволовых клеток должно быть 3х10 6 CD34 клеток на кг веса пациента.
NB! Пациенты могут также получить индукционную терапию бортезомибом плюс дексаметазона перед ТСК [18].
При неполном ответе на ТСК
Химиотерапия после ТСК
Пациентам, которые не достигают нормализацию уровней свободной легкой цепи иммуноглобулина, рекомендуется сочетание мелфалана* и дексаметазона/ циклофосфамида, дексаметазона и талидомида*. Циклы повторяются ежемесячно на срок до 1 года.
Показания для корректирования доза режима ЦДТ:
· возраст >70 лет;
· сердечная недостаточность выше, чем NYHA II;
· со значительной перегрузкой жидкостью организма.
NB! Пациенты после ТСК с частичной чувствительностью начинают полностью отвечать в следствие адъювантной терапии талидомидом* и дексаметазоном [19]. талидомид* довольно токсичен для чувствительных пациентов, и толерантность не образуется у пациентов на предложенную дозу 200 мг/сут, которая обычно используется у пациентов с множественной миеломой. Больные с амилоидозом обычно не переносят дозы талидомида* >50 мг/сут. Талидомид* вызывает значительные неврологические симптомы, запор, кожная сыпь, и сонливость. Терапия обычно не превышает одного года.
Основным комбинациями лекарственным препаратом являются мелфалан* с дексаметазоном/циклофосфамид + дексаметазон + талидомид*.
При неэффективности ТСК, дополнительно рекомендуется проведение химиотерапии:
· мелфалан* и дексаметазон назначается от 6 до 12 месяцев/бортезомиб и дексаметазон назначается с чередованием в одну неделю бортезомиб, а в следующую неделю дексаметазон, в течение до 45 недель/монотерапия бортезомибом.
· при неэффективности предыдущего лечения бортезомибом, можно рассматривать терапию леналидомида с дексаметазоном [20].
Основным комбинациями лекарственных препаратом являются мелфалан* с Дексаметазоном/Бортезомиб с Дексаметазоном/монотерапия с Бортезомибом Альтернативным комбинациям лекарственных препаратов являются Леналидомид с Дексаметазоном.
AL амилоидоз не подлежащие ТСК.
Впервые диагностированные.
Химиотерапия:
· сочетание мелфалана* с дексаметазоном является основным вариантом для терапии (УД-B) [33].;
· к дополнительным препаратам относятся циклофосфамид, дексаметазон и талидомид* (УД-C) /леналидомид с дексаметазоном (УД-В) [34];
· монотерапию дексаметазоном можно назначать пациентам, которые чувствительны к терапии мелфаланом* [21] (УД-В).
Показания для ТСК:
· возраст
| Препараты | Разовая доза | Кратность введения |
| Мелфалан* | 140-200мг/м 2 | Однократно |
| Бортезомид | 1.3 мг/м 2 | 2 раза в неделю по схеме |
| Дексаметазон | 40 мг/сут | 1 раз в день внутрь или в/в по схеме |
| Циклофосфамид | 10 мг/кг | 1 день в/в |
| Талидомид* | 200 мг/сут | 1 раз в день желательно перед сном и не менее 1 часа после еды |
| Леналидомид | 25 мг/сут | 1 раз в день по схеме |
| Препараты | Разовая доза | Кратность введения |
| Инфликсимаб | 3-10 мг/сут | 1 раз в сутки в/в по схеме |
| Этанерцепт | 50 мг | 1 раз в неделю п/к |
| Анакинра* | 100 мг | 1 раз в день п/к |
| Цанакинумаб | 150-300 мг | 1 раз в 4 недели п/к по схеме |
| Рилонацепт* | 320 мг/сут | По 160 мг п/к на разные участки |
| Препараты | Разовая доза | Кратность введения |
| Колхицин* | 0,5- 0,6 мг | 2 раза в сутки |
| Дифлунизал* | 250-500 мг | Внутрь 2 раза в день |
Перечень основных и дополнительных лекарственных средств:
Перечень основных лекарственных средств:
· анакинра*;
· бортезомид;
· дексаметазон;
· дифлунизал*;
· инфликсимаб;
· колхицин*;
· леналидомид;
· мелфалан*;
· рилонацепт*;
· талидомид*;
· цанакинумаб;
· циклофосфамид;
· этанерцепт.
Перечень дополнительных лекарственных средств:
| Нефропротективная терапия – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента | ||
| Препараты | Разовая доза | Кратность введения |
| Лизиноприл Рамиприл Фозиноприл Периндоприл | 5 – 10 мг 5 – 10 мг 5 – 10 мг 2,5 – 5 мг | 1- 2 раза 1- 2 раза 1- 2 раза 1- 2 раза |
| Нефропротективная терапия – блокаторы ренин-ангиотензина II | ||
| Лозартан Валсартан Кандесартан | 50-100 мг 80-160 мг 8 – 16 мг | 1-2 раза 1-2 раза 1-2 раза |
| Диуретики | ||
| Петлевые: фуросемид торасемид Тиазидоподобные: гипотиазид индапамид Антагонисты альдостерона спиронолактон | 1-3мг/кг/сут 5-10 мг | |
1 раз
1 раз
1 раз
1000-5000 МЕ
1000-5000 МЕ
1-2 раза в день
1-2 раза в день
Симвастатин
Аторвастатин
10-20 мг
10-20 мг
1 раз в день
1 раз в день
NB! *применение препарата после регистрации в РК
Хирургическое вмешательство:
Трансплантация донорской почки.
Показания:
· развитие ХПН;
· ХГН.
Секвестрэктомия
показания:
· остеомиелит,
Удаление доли лёгкого
показания:
· бронхоэктатический болезнь.
Трансплантация стволовых клеток
Показания для ТСК[17]:
· младше 70 лет;
· с минимальной сердечной недостаточностью (класс
Показания для плановой госпитализации:
· верификация диагноза амилоидоз почек;
· наличие нефротического синдрома.
Показания для экстренной госпитализации:
· анасарка (диффузная отечность мягких тканей с преимущественной локализацией в нижней половине туловища);
· олигоанурия (резкое уменьшение количества мочи, выделяемой почками).
- Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
- Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amylo >
Сокращения, используемые в протоколе
АВФ артериовенозная фистула АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление БКК блокаторы кальциевых каналов БРА блокаторы рецепторов ангиотензина БРВ безрецидивную выживаемость В/в внутривенное введение ГКМ Гипертрофическая кардиомиопатия ДБП диабетическая болезнь почек ДН диабетическая нефропатия ЖКТ желудочно-кишечный тракт ЗПТ заместительная почечная терапия иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента КП клинический протокол МГНГ Моноклональная гаммапатия неясного генеза МЕ международная единица МКБ Международная классификация болезней мРНК матричная рибонуклеиновая кислота МРТ – магнитно-резонансная томография НС нефротический синдром OВ общую выживаемость ОПП острое почечное повреждение п/к подкожно СКФ скорость клубочковой фильтрации ТСК трансплантации стволовых клеток УД уровень достоверности УЗИ ультразвуковое исследование ХБП хроническая болезнь почек ХПН хроническая почечная недостаточность ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС частота сердечной недостаточности ЦДT циклофосфамид, дексаметазон, талидомид ЭхоКГ эхокардиограмма Hb гемоглобин NYHA New York Heart Association MEFV – Mediterranean fever (средиземноморска лихорадка) SAP serum amyloid P component (Р компонент сывороточного амилоида) TTR transteritin (транстеритин) TNFR1 tumor necrosis factor receptor 1 TNFRSF1A tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Туганбекова Салтанат Кенесовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный медицинский центр», главный терапевт, главный внештатный нефролог МЗСР РК.
2) Гайпов Абдужапар Эркинович – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, руководитель отдела экстракорпоарльной гемокоррекции АО ННМЦ, врач нефролог первой категории, генеральный секретарь РОО «Общество нефрологов, врачей диализа и трансплантологов».
3) Туребеков Думан Кажибаевич – доктор медицинских наук, доцент, главный нефролог управления здравоохранения г. Астана, врач нефролог первой категории заведующий отделением нефрологии и терапии городской больницы №1 г. Астана.
4) Худайбергенова Махира Сейдуалиевна – главный эксперт по клинической фармакологии АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии».Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Список рецензентов: Айнабекова Баян Алкеновна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней по интернатуре и резидентуре, АО «Медицинский университет Астана».
источник