1 Л.Б. Филатов АНЕМИИ Методическое пособие для врачей Екатеринбург
2 2 Л.Б. Филатов Анемии. Методическое пособие для врачей. Екатеринбург с. В работе рассмотрены вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения основных видов дефицитных анемий и дефицитных состояний. Большое внимание уделено железодефицитной анемии, занимающей первое место в структуре анемий по частоте, анализируется проблема диагностики и выявления причины заболевания. Дан алгоритм дифференциальной диагностики гипохромных анемий. Значительное место в работе занимают мегалобластные анемии, предложен алгоритм диагностики витамин В 12 дефицитной анемии и фолиеводефицитной анемии. Обосновывается важность своевременной диагностики: обратимость неврологических изменений при витамин В 12 дефицитной анемии возможна лишь при оперативно начатой терапии. Ставится вопрос о необходимости скрининга дефицита витамина В 12. Описаны этапы диагностики нормохромных нормоцитных анемий. В разделе, посвящённом анемии при хронических болезнях, хронической почечной недостаточности, эндокринной патологии акцент сделан на специфике клинической картины. Особо выделены анемии при костномозговой инфильтрации (при опухолях, гематологических заболеваниях, метаболических болезнях, милиарном туберкулёзе, саркоидозе). Часть работы отведена гемолитическим анемиям, особенностям их диагностики. Определён круг заболеваний, при которых может развиться шистоцитоз. Углублённо представлена клиника и диагностика жизнеугрожающего без оперативно проведенного адекватного лечения заболевания тромботической тромбоцитопенической пурпуры, относящейся к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией. Актуальные темы анемия при ВИЧ, при заболеваниях печени, у пожилых людей кратко рассмотрены в приложениях. Работа предназначена для терапевтов. /
3 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Классификация анемий. 5 Часть I. Гипохромные микроцитные анемии Дефицит железа/ Железодефицитная анемия Причины дефицита железа/ ЖДА Клиника дефицита железа/ ЖДА Диагностика дефицита железа/ ЖДА Лечение дефицита железа/ ЖДА Дифференциальная диагностика гипохромных анемий Часть II. Гиперхромные/ макроцитные анемии Дефицит витамина В 12 / В 12 -дефицитная анемия Причины дефицита витамина В Клиника дефицита витамина В Диагностика дефицита витамина В Лечение дефицита витамина В Фолиеводефицитная анемия Причины дефицита фолиевой кислоты Клиника фолиеводефицитной анемии Диагностика фолиеводефицитной анемии Лечение фолиеводефицитной анемии Часть III. Нормохромные нормоцитные анемии Анемии вследствие сниженной продукции эритроцитов костным мозгом Анемии со сниженной продукцией эритропоэтина Анемия при хронической почечной недостаточности Анемия при эндокринных заболеваниях Анемии со сниженной чувствительностью к эритропоэтину Анемия при хронических болезнях Анемия при инфильтративных процессах Анемии, вызванные костно-мозговой недостаточностью Апластическая анемия Парциальная красноклеточная аплазия Гемолитические анемии Общая характеристика ГА Клиника гемолитической анемии Диагностика гемолитической анемии Шистоцитоз Тромботическая микроангиопатия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. 70 Приложение 1 Анемия при ВИЧ Приложение 2. Анемия при болезнях печени Приложение 3. Анемия у пожилых /
4 4 Приложение 4. Уровни доказательности рекомендаций.. 85 Список сокращений Цитируемая литература /
5 5 КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ АНЕМИЯ снижение концентрации гемоглобина (Hb) в крови по сравнению с нормальным уровнем у людей данного возраста и пола 1. Критерии анемии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2001 г.) 2 : мужчины: Hb 6 6 ЧАСТЬ 1. ГИПОХРОМНЫЕ МИКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ: 1. железодефицитная анемия, 2. сидеробластные анемии, 3. анемия, связанная с нарушением синтеза или утилизации порфиринов: наследственные (эритропоэтические порфирии) и приобретённая (свинцовая интоксикация), 4. талассемии. Первые три группы относятся к анемиям с недостаточной продукцией эритроцитов, четвёртая к анемиям с укороченным жизненным циклом эритроцитов (гемолитическим анемиям). При длительном течении нередко гипохромной и микроцитной становится анемия при хронических болезнях (АХБ). 1. ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА/ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Частота дефицита железа 5,6% (женщины до 50 лет 14,8%, мужчины этой же возрастной группы 1,1%, старше 50 лет 0,9%) была выявлена в результате обследования 1296 человек (репрезентативная выборка была проведена среди жителей Каталонии) 3. ЖДА занимает первое место в структуре анемий по частоте. Данные екатеринбургского городского гематологического центра: в 1999 году ЖДА была выявлена у 2720 человек (92,7%) из 2933 пациентов с диагнозом анемия, женщины составляют 96% больных с ЖДА. Возрастная структура этой группы больных представлена в таблице 1. Таблица 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЖДА ПО ВОЗРАСТУ (по данным городского гематологического центра г. Екатеринбурга) 1 Возраст Доля, % лет лет лет 14 старше 65 лет 6 1 Данные подготовлены Бачуриной Л.Г., врачом-гематологом городского гематологического центра г. Екатеринбурга /
7 7 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА. Общее содержание железа в организме человека регулируется контролируемым всасыванием железа в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника. Необходимость регулирования связана с отсутствием у человека механизма выведения избыточного железа. Всасываемость железа из пищи варьируется от 50% в зависимости от потребности организма в железе. Транспорт железа в крови осуществляется трансферрином, затем оно передаётся в клетку с помощью белка трансферринового рецептора, находящегося на мембране клеток. Избыток железа хранится в молекулах ферритина или в его нерастворимой форме гемосидерине. Физиологические потери железа в организме происходят в результате слущивания клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Общее содержание железа в организме: мужчины 50 мг/кг, женщины 42 мг/кг 4, у мужчины с массой тела 80 кг 4 г железа, у женщины с массой тела 55 кг 2,3 г. Данные о поступлении железа в организм, о его расходовании, формах, распределении в организме содержатся в таблицах 2 4. Таблица 2 ПРИХОД/РАСХОД ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ Приход/Расход Количество железа Всасывается из пищи не более 2 мг в сутки Физиологические потери 1 мг в сутки Menses мг (30-60 мл крови) Беременность мг Лактация 30 мг в месяц Таблица 3 ФОРМЫ ЖЕЛЕЗА, СОДЕРЖАЩЕГОСЯ В ОРГАНИЗМЕ 5 Форма Количество, мг/кг массы тела мужчины женщины Ферритин 9 4 Гемосидерин 4 1 Трансферрин 8 Таблица 4 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ 6 Ткань/орган/клетки (форма железа) Количество железа, мг Костный мозг 300 Макрофаги 600 Печень 1000 Плазма (трансферрин) 3 Мышцы (миоглобин) 300 Циркулирующие эритроциты (гемоглобин) ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА I. ПОТЕРЯ КРОВИ: длительные и обильные месячные, метроррагии, кровопотеря из ЖКТ, почечные потери (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, мочекаменная болезнь), лёгочные потери (чаще кровохаркание, может быть кровоизлияние в базальную мембрану альвеол при идиопатическом лёгочном гемосидерозе, синдроме Гудпасчера), носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, донорство, кровопускание, гемодиализ. II. ПОВЫШЕННЫЙ РАСХОД: пубертатный период, беременность, лактация. III. ВРОЖДЁННЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА обусловлен недостаточным количеством железа, полученным от матери. IV. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ: целиакия (глютеновая болезнь), гастрэктомия с выключением двенадцатиперстной кишки, резекция тонкого кишечника. V. НЕДОСТАТОК ЖЕЛЕЗА В ПИЩЕ (особенно важен у новорожденных).
9 9 Характеристика основных причин ЖДА по данным Британского общества гастроэнтерологов дана в таблице 5. Таблица 5 НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИЧИНЫ ЖДА 7 Причина Частота, % Кровопотеря не из ЖКТ Менструация Донорство 5 Гематурия 1 Носовые кровотечения 10 10 леза), то дефицит железа в месяц составит 10 мг, в год 120 мг, за 10 лет 1200 мг. При массе тела 55 кг в организме женщины должно быть 2310 мг железа (55(кг)х42(мг/кг)). Следовательно, при рассмотренном объёме кровопотери за 10 лет организм потеряет половину необходимого запаса железа. Потеря крови из ЖКТ главная причина ЖДА у женщин в менопаузе и мужчин в развитых странах. Причины кровопотери из ЖКТ: язвы; эрозии; геморрой; опухоли; полипы; варикознорасширенные вены пищевода; грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; дивертикулы; дивертикул Меккеля; алкогольный гастрит; ангиодисплазия (может быть в любой части ЖКТ, но чаще всего в слепой кишке или в восходящем отделе толстого кишечника); сосудистая эктазия антрума (необходимо гистологическое подтверждение); диффузная гипертрофия слизистой желудка (болезнь Менетрие); инвазия Ancylostoma duodenale; кровопотеря, вызванная лекарством. Кровотечения, спровоцированные аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), не всегда возникают при наличии язвы, хроническая кишечная кровопотеря связана с повышением проницаемости стенки тонкого кишечника. Потеря крови при гемодиализе. Ежегодная потеря крови во время гемодиализа и забора крови для тестирования может достигать 2500 мл 8. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА Целиакия (глютеновая болезнь) хроническое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью белка (глютена) клейковины злаков с развитием диффузной атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника и связанного с ней синдрома малабсорбции (нарушения всасывания). Целиакия часто возникает без симптомов со стороны ЖКТ (атипичная форма), отношение типичных симптомов к атипичным 1:2,5. Анемия может быть единственным проявлением болезни. Частота возникновения целиакии в большинстве районов мира составляет 1 случай на человек 9. Отношение диагно- /
11 11 стированных к недиагностированным случаям целиакии в Европе колеблется от 1:5 до 1: Еженедельное выявление случаев целиакии в течение года в г. Санкт Петербурге от 2 до 5 человек 11. Частота выявления целиакии в результате скрининга, проведённого в группе из 28 тысяч человек в странах Европы, 1 больной на 184 человека 12. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА: повышенное потребление железа: беременные, кормящие женщины, подростки (быстрый рост); приём лекарств: аспирин, другие НПВП (например, ибупрофен), кортикостероиды; особенности питания: вегетарианство, диеты; интенсивная физическая нагрузка: бег, плавание на длинную дистанцию. ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА: I ЭТАП (прелатентный) расходуется резервный фонд железа: концентрация железа в сыворотке в норме; снижение концентрации ферритина в сыворотке. II ЭТАП (латентный) клинический дефицит железа: снижается тканевое и транспортное железо: снижение концентрации железа в сыворотке; повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС); появляются симптомы тканевого дефицита железа. III ЭТАП железодефицитная анемия КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА I. Анемический синдром: слабость, утомляемость; одышка, сердцебиение при нагрузке; головокружение, потемнение в глазах при быстром вставании и в душном помещении; пульсация в висках, шее; /
12 12 головная боль; возможно ослабление внимания, ухудшение памяти, снижение умственной работоспособности; утяжеляется течение ишемической болезни сердца; бледность кожи и слизистых; систолический шум при аускультации сердца; шум волчка на ярёмной вене. II. Сидеропенический синдром: извращение вкуса, обоняния; кожа: сухость, трещины на кончиках пальцев, подошвах; рот: трещины в углах рта; язык: может быть покраснение кончика языка, трещины; волосы: тусклые, секутся, возможно выпадение; ногти: слоятся, поперечная исчерченность, волнистость после маникюра, койлонихии; зубы: темнеет эмаль, развивается кариес, крошатся; ЖКТ: дисфагия; мышцы: мышечная слабость, неспособность удерживать мочу при смехе, кашле; субфебрилитет (иногда); отёки ног; голубые склеры. У части больных с железодефицитной анемией описывается связь с синдромом беспокойных ног (Restless Legs Syndrome), который характеризуется потребностью двигать ногами из-за возникающего в них ощущения дискомфорта, в основном в вечернее и ночное время 13. Результаты лабораторных исследований: гипохромия эритроцитов (цветовой показатель 16%; /
13 13 лейкопения до 3,0х10 9 л (иногда); тромбоцитоз (у больных с существенной кровопотерей); тромбоцитопения (чаще возникает у детей и подростков, но может встречаться и у взрослых); ретикулоциты (количество чаще нормальное, может быть повышенным после кровотечения/ в начале терапии препаратами железа); снижение концентрации железа в сыворотке; увеличение ОЖСС; снижение концентрации ферритина в сыворотке; повышение растворимых трансферриновых рецепторов (РТР), имеет значение для диагностики дефицита железа при беременности и дифференциальной диагностики с анемией при хронических болезнях (тест мало доступен в нашей стране); увеличение концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов (тест мало доступен в нашей стране); снижение количества сидеробластов в костном мозге 14 14 ре концентрация ферритина не достоверна остаётся нормальной даже при наличии признаков дефицита железа в костном мозге. Тесты для определения сывороточного железа и ОЖСС также имеют низкую чувствительность при беременности. Для диагностики может быть полезным определение растворимых трансферриновых рецепторов или концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов, но эти тесты пока мало доступны в нашей стране. Частота ЖДА в период беременности: в России 38,9% 14 ; в развитых странах 23% 15. ОСЛОЖНЕНИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА I. Потенциальные последствия дефицита железа в возрастной группе от 12 до 19 лет 16 : снижение выносливости, устойчивости к физическим нагрузкам; ухудшение работоспособности; нарушение температурной регуляции; ослабление иммунитета; повышенный риск инфекций; проблемы роста и развития; ослабление когнитивных функций и памяти; ухудшение успеваемости в школе; увеличенная абсорбция свинца и кадмия; возрастает риск развития осложнений при беременности, включая преждевременные роды, замедленный рост плода. II. Возможные последствия дефицита железа при беременности, во время и после родов 17 хроническая плацентарная недостаточность, связанные с ней хроническая гипоксия и синдром задержки внутриутробного развития плода (18 24%); угроза невынашивания и преждевременных родов (11 42%); гестоз (40 50%); нарушение сократительной активности матки (10 15%); несвоевременное излитие околоплодных вод (8 10%); гипотонические кровотечения (7 8%); возрастает риск гнойно воспалительных осложнений (эндометрит 12%, мастит 2%); гипогалактия (38%). /
15 ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ЖДА ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление факторов риска, симптомов, причин дефицита железа/жда. I. ТЩАТЕЛЬНЫЙ РАССПРОС ПАЦИЕНТА Вопросы, которые следует задать пациенту: А. Определение давности дефицита железа/жда (дефицит железа/жда в раннем детстве, школе, подростковом периоде, во время беременности). 1. Была ли анемия раньше? Проводилось ли лечение препаратами железа? 2. Был ли эффект от терапии? (Если нет следует удостовериться в наличии дефицита железа, исключить талассемию). 3. Ели ли Вы в детстве/ во время беременности землю, глину, песок, уголь, мел? 4. Было ли в детстве ночное недержание мочи (у девочки)? В. Выявление факторов риска/причин развития дефицита железа/жда: 1. Есть ли анемия у Вашей матери? Если есть, то какая? 2. Каким по счёту ребёнком у своей матери Вы родились? Если не первым, то какая разница в возрасте между Вами и старшими братьями/ сёстрами? 3. Сколько дней продолжаются месячные? Их интенсивность? Интервал между ними? 4. Сколько было родов? Какой между ними интервал? 5. Есть ли кровоточивость дёсен при откусывании пищи, чистке зубов? Как часто? Сколько лет? 6. Бывают ли носовые кровотечения? Как часто? Сколько лет? 7. Была ли когда-нибудь рвота кофейной гущей, мелена? 8. Замечали ли кровь в кале? 9. Бывает ли кровавая или чёрная моча? 10. Не было ли кровохарканья? 11. Не являетесь ли Вы донором? /
16 Принимали ли Вы аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты? 13. Соблюдаете ли Вы какую-либо диету? 14. Не проводилась ли Вам гастрэктомия? Резекция желудка? С. Выявление симптомов дефицита железа/жда: 1. Существует ли у Вас потребность есть мел, крупы, сырые макароны, тесто, золу, пепел (от жжёной бумаги, сигарет), резину? 2. Нравятся ли Вам необычные запахи (например, бензина, ацетона, краски, выхлопных газов, извести, хлорки, сырости)? 3. Возникают ли у Вас трещины в углах рта? 4. Есть ли потребность запивать сухую пищу? 5. Не слоятся и не ломаются ли Ваши ногти? 6. Выпадают ли у Вас волосы? 7. Зубы не ломаются и не крошатся? 8. Удерживаете мочу при смехе и кашле? II. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРОСА (уточнение причины дефицита железа/жда): 1. Наличие 3 и более старших братьев/сестёр и/или разница в возрасте со старшим братом/ сестрой менее 3 лет. 2. Установление источника кровопотери (ответы на вопросы II.1 9): 2.1. обильные, частые месячные (> 4 5 дней (> 60 мл крови) или интервал 17 17 4. Дефицит железа в пище (диета, вегетарианство). 5. Гастрэктомия, резекция желудка. III. ВЫЯВЛЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА. Лабораторные тесты диагностики дефицита железа/жда: 1. концентрация железа в сыворотке, 2. ОЖСС, 3. концентрация ферритина в сыворотке, 4. растворимые трансферриновые рецепторы в сыворотке. ДИАГНОЗ ЖДА устанавливается при наличии у больного анемии с клиническими и/или лабораторными признаками дефицита железа. Если при расспросе не выявлена причина дефицита железа/жда, необходим переход ко второму этапу диагностики, цель которого (поиск и уточнение причины) обусловлена вторичностью дефицита железа/жда. ВТОРОЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: поиск/подтверждение причины дефицита железа/жда I. СКРИНИНГ ГЛЮТЕНОВОЙ БОЛЕЗНИ все пациенты с ЖДА (уровень доказательности В см. приложение 4) 18. При выявлении эндомизиальных антител или при невозможности исследования диагноз подтверждается биопсией тонкого кишечника при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). II. ИССЛЕДОВАНИЕ ЖКТ: 1. Мужчины любого возраста и женщины в менопаузе исследование проводить обязательно 19 : ФКС или ирригоскопия (уровень доказательности А) 20. Примечание:ФКС имеет преимущество в обнаружении ангиодисплазии и позволяет сделать биопсию в любом месте, ирригоскопия является приемлемым альтернативным методом исследования (уровень доказательности В) 21. ФГДС (уровень доказательности А) Женщины до менопаузы: ФГДС (при наличии соответствующей симптоматики). /
18 18 ФКС (при наличии симптомов, семейном анамнезе (два близких родственника с диагнозом карцинома толстого кишечника или один родственник, заболевший до 45 лет)) (уровень доказательности В) 23. Примечание: при выявлении патологии (за исключением карциномы и глютеновой болезни) посредством ФГДС необходимо делать ФКС, так как нередко имеется сочетанная патология верхних и нижних отделов ЖКТ. 3. Пациентам с персистенцией ЖДА при терапии препаратами железа и коррекции возможных причин дефицита железа (меноррагии, донорство, диета) рекомендуется проводить ФГДС + ФКС. 4. Осмотр проктолога необходим всем больным, но в большинстве случаев он может быть отсрочен до ФКС. 5. Отмена НПВП с последующим мониторингом уровня гемоглобина. Эта мера не всегда быстро приводит к купированию проявлений хронического воспаления тонкого кишечника. Если отмена невозможна, целесообразен перевод на ингибиторы циклооксигеназы-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб), это уменьшит побочный эффект. Однако, их использование не устраняет полностью развитие энтеропатии. 6. Рентгенологическое исследование тонкого кишечника используется редко, исключение составляет подозрение на болезнь Крона. 7. Если пациент был в Средней Азии, странах Закавказья или в тропических странах, необходим анализ кала на яйца гельминтов для исключения инвазии Ancylostoma duodenale. 8. Колонизация Helicobacter pylori может нарушать всасывание железа и приводить к ЖДА. Если при ФГДС и ФКС патологии не выявлено, может быть решён вопрос об эрадикации H. pylori (уровень доказательности С) При негативных результатах ФГДС и ФКС для исследования тонкого кишечника применяется капсульная эндоскопия. 10. В случае развития зависимой от переливания крови ЖДА необходимы следующие исследования: мезентериальная ангиография для обнаружения сосудистых изменений, /
19 19 диагностическая лапаротомия с внутриоперационной эндоскопией. Примечание: исследование кала на скрытую кровь не имеет значимости при диагностике ЖДА из-за низкой чувствительности и специфичности. III. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕК: 1. Общий анализ мочи рекомендован для всех пациентов с ЖДА, так как 1% больных имеет опухоль мочевыводящих путей, 2. Если в моче обнаружена микрогематурия УЗИ почек, при необходимости проводится внутривенная урография и/или компьютерная томография. 3. Анализ мочи на гемосидерин. IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЁГКИХ: 1. Анализ мокроты на гемосидерин (при отсутствии мокроты исследование промывных вод бронхов на гемосидерин) необходим при наличии лёгочной симптоматики в сочетании с дефицитом железа, либо в случае неясного источника кровопотери при дефиците железа; 2. В особо трудных случаях биопсия лёгкого с целью выявления идиопатического лёгочного гемосидероза ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА Принцип 1: Невозможно вылечить ЖДА продуктами питания! 25 Принцип 2: Необходимо лечить причину ЖДА. I. Уменьшение кровопотери при месячных, возможные причины которой: патология свёртывающей системы крови (тромбоцитопатия, болезнь Виллебранда), этот вид кровопотери может быть единственным её симптомом, для диагностики необходима гемостазиограмма и консультация гематолога; гинекологическая патология (эндометриоз, вагинит, дисплазия эндометрия, опухоли и др.). II. Коррекция диеты. Рекомендации ВОЗ по питанию (2001 год): /
20 20 отложить употребление чая, кофе, какао на 1 2 часа после еды; включать в питание соки, клубни, капусту, морковь, цветную капусту; молочные продукты употреблять между приёмами пищи; пищу, содержащую ингибиторы абсорбции железа, целесообразно сочетать с продуктами с низким содержанием железа (хлеб, кукурузные хлопья с чаем или молочными продуктами). Улучшают всасываемость негемового железа: гемовое железо; аскорбиновая кислота (фрукты, соки, картофель, овощи); ферментация (брожение как процесс приготовления) пищи, проращивание зерна снижают количество фитатов, увеличивают биодоступность железа; тепловая обработка (варка, тушение, жарение) существенно увеличивает высвобождение негемового железа из овощей. Ингибиторы абсорбции негемового железа: фитаты (в злаковых отрубях, крупах, бобовых, орехах, семечках); пища с высоким содержанием инозитола (арахисовое масло, цельные зерна, молоко, дрожжи, мускусная дыня, цитрусовые); фенолические соединения связывающие железо (в чае, кофе, какао, в некоторых приправах (орегано), красном вине, ягодах, яблоках); кальций в больших количествах (молоко более 1 л в день, молочные продукты). газированные напитки. Хорошо подобранная вегетарианская диета обеспечивает организм железом в достаточном количестве! III. Отмена аспирина, НПВП, если это возможно. IV. Оперативное лечение опухолей, полипов ЖКТ, геморроя. IV. Дегельминтизация. V. Эрадикация антибиотиками Н. pylori. /
21 21 VI. Исключение пищи, содержащей глютен, при целиакии (глютеновой болезни). Принцип 3: Главный метод лечения пероральные препараты железа. Сульфат железа(ii) является классическим препаратом, выпускается депо-форма, характеризующаяся медленным высвобождением препарата. В некоторых препаратах содержатся добавки для улучшения всасывания (аскорбиновая кислота, серин, мукопротеоза) или фолиевая кислота для применения во время беременности. Глюконат и фумарат железа(ii) обладают лучшей переносимостью, но худшим всасыванием. Солевые препараты железа(ii) рекомендуется принимать натощак и запивать водой или соком. Чай, кофе, какао, кола, молоко ухудшают всасывание железа! В последнее время появились препараты полимальтозного комплекса гидроокиси железа(iii), всасывание железа в этом случве не зависит от приёма пищи, они характеризуются хорошей переносимостью. Режим: мг элементарного железа в день. Принцип 4: Нельзя прекращать лечение немедленно после нормализации уровня гемоглобина! Продолжительность терапии: 1. До нормализации уровня гемоглобина, затем в течение 3 месяцев до восполнения запасов железа в половинной дозе. 2. При сохранении признаков тканевого дефицита железа терапию следует продолжать до полугода. 3. После трёх месяцев поддерживающей терапии целесообразно проверить содержание железа, ферритина, ОЖСС (оптимальное содержание ферритина не менее 50 пг/л). 4. Если причиной кровопотери являются месячные, в дальнейшем лечение проводят в течение недели после каждых месячных. /
22 22 Данные об основных группах пероральных препаратов железа представлены в таблице 6. Фолиевая кислота (500 мкг) Витамин В 12 (300 мкг) Серин Актиферрин композитум капсула 34,5/ капс. Таблица 6 ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА Добавки Препарат Форма Доза, мг железа Сульфат железа (II) Ферроградумет таблетка 105 Гемофер таблетка 105 пролонгатум Аскорбиновая кислота Сорбифер таблетка 100 Дурулес Аскорбиновая кислота Ферроплекс таблетка 10 Аскорбиновая кислота Гинотардиферрон таблетка 80 Фолиевая кислота (350 мкг) Витаминный комплекс Фенюльс капсула 45 Мукопротеаза Тардиферрон таблетка 80 Серин Актиферрин капсула капли сироп 34,5/ капс. 0,53/ кап. 34/5 мл Фолиевая кислота (5 мг) Феррофольгамма капсула 37 Витамин В 12 Глюконат железа (II) Глюконат марганца Тотема ампула 50 Глюконат меди per os Ферронал-35 сироп 35/ 5 мл Фумарат железа (II) Фолиевая кислота (500 мкг) Ферретаб капсула 50 Хеферол капсула 100 Полимальтозный комплекс гидроокиси железа (III) Фолиевая кислота (350 мкг) Мальтофер-фол таблетка 100 Мальтофер таблетка капля сироп Феррум Лек таблетка сироп 100 2,5/кап. 50/ 5 мл / 5 мл /
23 23 Противопоказания для применения препаратов железа: гемосидероз, гемохроматоз, нарушения утилизации железа (свинцовая анемия, сидероахрестическая анемия), повышенная восприимчивость к препаратам железа. Побочные действия препаратов железа: тошнота, рвота, боли в эпигастрии (как правило, дозозависимые), понос, запоры. При появлении побочных эффектов рекомендуется: 1. приём препарата после еды; 2. уменьшение дозы; 3. если нет эффекта от п.1 и п.2 замена препарата. Побочные эффекты зависят от дозы препарата железа. Взаимодействие с другими препаратами: препараты железа ухудшают всасывание тетрациклинов, д-пенициламина. ПОКАЗАНИЯ К ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ЖЕЛЕЗА: нарушение всасывания железа: целиакия, обширная резекция тонкой кишки, гастрэктомия с выключением двенадцатиперстной кишки; непереносимость пероральных препаратов; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; неукротимая рвота беременных; нарушение глотания. Характеристика парентеральных препаратов железа дана в таблице 7. Полимальтоза и полиизомальтоза являются изомерами. Полимальтоза вызывает меньше побочных реакций, в том числе и анафилактических. Таблица 7 ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА Химическое Форма/ название содержание Препарат Феррум-Лек Полиизомальтозный комплекс гидроокиси железа III (Декстран железа) железа 2 мл/ 100 мг Режим в/м мг в день /
24 24 Препарат Мальтофер Венофер Химическое название Полимальтозный комплекс гидроокиси железа III (Декстрин железа) Сахарозный комплекс гидроокиси железа III (Сахарат железа) Форма/ содержание железа 2 мл/ 100 мг 5 мл/ 100 мг Режим в/м мг в день в/в мг 2 3 раза в неделю Доза парентеральных препаратов железа: рассчитывается по формуле (для массы тела больного >35 кг): А = Мх(150-Hb)х0, где А количество ампул, М масса тела больного, Hb гемоглобин больного. Пример: больному с массой тела 60 кг и гемоглобином 80 г/л потребуется 15 ампул: 60х(150-80)х0, А = = 15, Зависимость дозы внутривенного применения препаратов железа от массы тела больного и уровня гемоглобина отражена в таблице 8. Таблица 8 ВНУТРИВЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА Масса тела, Общее количество ампул кг Hb 60 г/л Hb 75 г/л Hb 90 г/л Hb 105 г/л 30 9,5 8,5 7,5 6, ,5 11,5 10,0 9, ,5 12,0 11,0 9, ,0 13,0 11,5 10, ,0 14,0 12,0 10,5 /
25 25 Масса тела, Общее количество ампул кг Hb 60 г/л Hb 75 г/л Hb 90 г/л Hb 105 г/л 55 17,0 15,0 13,0 11, ,0 16,0 13,5 11, ,0 16,5 14,5 12, ,0 17,5 15,0 12, ,0 18,5 16,0 13, ,5 19,5 16,5 13, ,5 20,5 17,0 14, ,5 21,5 18,0 14,5 Внутримышечные препараты железа применяются по 100 мг ежедневно. При первом введении проводится тест: вводится 1/4 1/2 дозы, при отсутствии реакции через 15 минут вводится оставшаяся часть препарата. Максимальная разовая доза 200 мг. Общая доза не должна превышать рассчитанное количество ампул. Побочные эффекты: боль, покраснение в месте инъекции, при неправильной технике введения остаётся локальный гемосидероз, анафилактические реакции, возможно риск развития саркомы. Внутривенные препараты железа вводятся по мг 2 3 раза в неделю посредством инфузии или внутривенной инъекции. При первом введении проводится тест: вводится 1 2,5 мл (20 50 мг) при отсутствии побочных эффектов в течение 15 минут вводится оставшаяся доза. Должны быть доступны средства сердечно лёгочной реанимации. Максимальная разовая доза для инъекции 200 мг, для инфузии 7 мг/кг, но не более 500 мг. Побочные эффекты: тошнота, гипотония, судороги, очень редко анафилактические реакции. ПОКАЗАНИЯ К ГЕМОТРАНСФУЗИЯМ: Риск сердечно сосудистой нестабильности (особенно, если необходима эндоскопия до получения эффекта от лечения препаратами железа). Срочная подготовка к родам, оперативному вмешательству. /
26 26 ТЕРАПИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ имеет некоторые особенности (табл. 9). Таблица 9 ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ Диагноз Режим терапии Продолжительность терапии Дефицит железа мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С начала беременности до родов ЖДА мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С начала беременности до родов и 3 месяца после Низкий уровень 60 мг железа + 0,4 мг С 20 -ой недели ферритина фолиевой кислоты ежедневно Группа риска 60 мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С 20 -ой недели ГРУППА РИСКА. Факторы, определяющие группу риска (при невозможности определения концентрации ферритина): анемия или симптомы дефицита железа в анамнезе, повторная беременность с интервалом менее 3 лет, многоплодие, продолжительность месячных > 5 дней/ интервал 27 27 3. продолжающаяся потеря крови, 4. нарушение всасывания железа в тонком кишечнике, 5. нерегулярный приём из-за побочных действий лекарства. При нарушении всасывания и непереносимости препаратов железа показан переход к терапии парентеральными препаратами. Если причина отсутствия эффекта неясна, следует возобновить поиск источника кровопотери (исключить лёгочный гемосидероз, кровопотерю с мочой, кровопотерю в замкнутые полости (гломические опухоли, эндометриоз), кровопотеря из тонкого кишечника). При наличии воспаления целесообразно подключить антибактериальную или противовоспалительную терапию. ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА показана: 1. женщинам с обильными месячными и полименорреей (в течение 7 дней после месячных); 2. при беременности в группе риска (см. подробнее табл. 10). 3. регулярным донорам, особенно женщинам (в течение 2 недель после забора крови). 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ Алгоритм дифференциальной диагностики гипохромных анемий рисунок 1. Оценка концентрации ферритина в сыворотке и определение растворимых трансферриновых рецепторов позволяют дифференцировать ЖДА и анемию при хронических болезнях (АХБ), выявлять их сочетание (табл. 11). Сравнительная характеристика железодефицитной анемии и анемии при хронических болезнях дана в таблице 12. Таблица 11 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖДА И АХБ 28 Биохимически или клинически доказанное воспаление Насыщение трансферрина 2 /
28 28 АХБ РТР/ log ферритина 100 Таблица 12 ХАРАКТЕРИСТИКА ЖДА И АХБ 29 Показатель ЖДА АХБ Концентрация железа в сыворотке Снижен Снижен ОЖСС Повышена Норма/Снижена Концентрация ферритина в сыворотке Снижен Норма/Повышен Трансферрин Повышен Снижен/Норма Насыщение трансферрина Снижено Снижено Растворимые трансферриновые рецепторы Повышен Норма Соотношение РТР/log ферритина > 2 29 29 ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ Концентрация железа в сыворотке Снижена Повышена Концентрация ферритина в сыворотке Снижена Нормальная/ Повышена ГЕМОЛИЗ Электрофорез гемоглобина Полиневрит Кишечные колики Энцефалопатия Свинцовая кайма на дёснах Увеличение сидеробластов в костном мозге увеличение δалк в моче ЖДА АХБ ТАЛАССЕМИЯ СВИНЦОВАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ СИДЕРОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ Рисунок 1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ /
30 30 Часть II. ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ делятся на мегалобластные и не мегалобластные. НЕ МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ развиваются при заболеваниях печени, сильной алкоголизации, опухолях, апластической анемии, миелопролиферативных заболеваниях, гипотиреозе. МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ группа макроцитных анемий, вызванных нарушением синтеза ДНК и характеризуются наличием мегалобластных клеток. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ МЕГАЛОБЛАСТНОЙ АНЕМИИ: витамин В 12 дефицитная анемия; фолиеводефицитная анемия. Кроме того, к мегалобластным анемиям относятся: анемия при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия при оротовой ацидурии, анемия, индуцированная лекарством (5-фторурацил, азатиоприн, метотрексат, гидроксимочевина, противосудорожные препараты, зидовудин). Эти виды анемии проявляются одинаковыми изменениями в крови и костном мозге. 1. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В 12 /ВИТАМИН В 12 — ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Частота развития лабораторного дефицита витамина В 12 (кобаламина) в возрастной группе старше 60 лет составляет 12 15% 30. Исследования, проводившиеся среди госпитализированных пожилых пациентов, выявили более высокую частоту дефицита витамина В % 31. В исследовании, проведённом в Великобритании (1562 человека старше 65 лет), выявлен риск возникновения дефицита витамина В 12 у пожилых: лет (мужчины/женщины) 10/9%; старше 75 лет (мужчины/женщины) 20/17% 32. /
31 31 Данные екатеринбургского городского гематологического центра: с 1991 г. по 1999 г. количество больных витамин В 12 дефицитной анемией увеличилось в 8,7 раза. Запас витамина В 12, имеющийся в организме, достигает 2 5 мг, после прекращения всасывания этого количества хватает на 3 5 лет. Ежедневная потребность организма составляет 2 5 мкг 33. ВСАСЫВАНИЕ ВИТАМИНА В 12 (кобаламина) В ЖКТ 34 : ЖЕЛУДОК: высвобождение В 12 из пищи под воздействием желудочного сока; свободный В 12 связывается с R протеином (В 12 R комплекс); внутренний фактор (ВФ) секретируется париетальными клетками. ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА: расщепление В 12 R комплекса под действием панкреатических ферментов; свободный В 12 связывается с ВФ (ВФ В 12 ) в щелочной среде; ВФ транспортирует кобаламин в терминальный отдел подвздошной кишки. ТЕРМИНАЛЬНЫЙ ОТДЕЛ ПОДВЗДОШНОЙ КИШКИ: ВФ В 12 комплекс связывается со специфическими рецепторами на клетках слизистой; витамин В 12 захватывается клеткой, связывается с транскобаламином II и попадает в циркуляцию. пассивная диффузия без участия ВФ (1 5% витамина В 12 ). ФУНКЦИИ ВИТАМИНА В 12. Характеристика биохимических реакций с участием витамина В 12 дана в таблице 13. Таблица 13 ВИТАМИН В 12 -ЗАВИСИМЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 35 Реакция Гомоцистеин Метионин Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А Фермент Метионин синтетаза Метилмалонил коэнзим А Мутаза Ко фермент Метилкобаламин Аденозилкобаламин Следствие дефицита витамина В 12 Накопление гомоцистеина Накопление метилмалоновой кислоты /
32 32 Первая реакция (Гомоцистеин Метионин) происходит при участии (наряду с витамином В 12 ) фолиевой кислоты, которая, отдавая метильную группу для синтеза метионина, переходит в активную форму, необходимую для синтеза ДНК. Это обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток ЖКТ. Результат нарушения первой реакции гибель эритрокариоцитов в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и эпителия ЖКТ, вызванная нарушением синтеза ДНК (причина дефицит витамина В 12 и/или фолиевой кислоты). Вторая реакция (Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А) необходима для нормального распада и синтеза некоторых жирных кислот, входящих в состав миелина. Результат нарушения второй реакции: токсическое воздействие на нервные клетки накапливающейся в организме метилмалоновой кислоты (ММК) ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В I. НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ С ПИЩЕЙ: 1. хроническое недоедание, 2. строгое вегетарианство (исключение из пищи продуктов животного происхождения, включая молочные продукты, яйца). II. НЕАДЕКВАТНАЯ АБСОРБЦИЯ ВИТАМИНА В 12 : 1. недостаточная абсорбция витамина В 12 из пищи/ кишечных транспортных белков 2 (ВФ или R протеин, характеризуется неспособностью освободить витамин В 12 из пищи или кишечных транспортных протеинов, особенно при гипохлоргидрии, когда абсорбция несвязанного кобаламина нормальная): 1.1. атрофический гастрит с/без H. pylori, 1.2. длительный приём Н 2 блокаторов, ингибиторов протонной помпы, 1.3. хронический панкреатит (дефицит панкреатических ферментов не позволяет витамину В 12 освободиться от R-протеина и присоединиться к ВФ), 2 Впервые синдром описан R. Carmel (1995 г.) /
33 синдром Золлингера Эллинсона (из-за низкой ph в двенадцатиперстной кишке витамин В 12 не освобождается от R протеина и не присоединяется к ВФ), 1.5. гастрэктомия; 2. отсутствие внутреннего фактора: 2.1. пернициозная анемия, 2.2. гастрэктомия, 2.3. наследственное нарушение секреции ВФ; 3. недостаточное всасывание в кишечнике: 3.1. резекция терминального отдела тонкого кишечника, 3.2. болезнь Крона, 3.3. лимфома кишечника, 3.4. туберкулёз, 3.5. амилоидоз, 3.6. склеродермия, 3.7. болезнь Уипла, 3.8. приём лекарств (колхицин, холестерамин), 3.9. врождённый дефицит рецептора ВФ кубилина (синдром Имерслунд Гресбека), III. КОНКУРЕНТНОЕ РАСХОДОВАНИЕ: 1. синдром слепой петли (развитие обильной микрофлоры, уничтожающей витамин В 12 ): 1.1. слепые карманы участки кишечника, в которых после операции отсутствует пассаж пищи, 1.2. дивертикулёз тонкого кишечника; 2. инвазия широкого лентеца. IV. ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ: 1. нарушение транспорта витамина В 12 в организме (врождённый дефицит транскобаламина II), 2. метаболическое нарушение под действием некоторых веществ (окись азота, применяемая во время наркоза, при длительной экспозиции разрушает метилкобаламин, вызывая острую мегалобластную анемию; клиника развивается через 6 часов, выраженные изменения в костном мозге через часов, исчезают спонтанно). /
34 34 Атрофический гастрит основная причина дефицита витамина В 12. Причины дефицита витамина В 12 у пожилых. Характеристика дефицита витамина В 12 у пожилых дана в таблице 14. Таблица 14 ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В 12 У ПОЖИЛЫХ 37 Причина дефицита витамина В 12 Частота, % Недостаточная абсорбция витамина В 12 из пищи Пернициозная анемия Пищевой дефицит 90%, чувствительность 80%) 40. При пернициозной анемии H. pylori в слизистой нет. Доля пернициозной анемии в структуре дефицита витамина В 12 > 80% 41 (у пожилых пациентов до 20%) 42. Пернициозная анемия ассоциирована с аутоиммунными болезнями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, первичная надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, синдром Шегрена). Повышенный риск развития опухоли желудка. /
35 КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 : I. Клинические проявления гематологических симптомов: 1. анемический синдром (см. подробнее стр. 9): нередко на первый план выходит кардиологическая симптоматика, в этом случае больные госпитализируются в кардиологическое отделение, может произойти глубокое снижение гемоглобина (до г/л) с развитием анемической комы (особенно у пожилых), 2. желтуха, 3. тёмная моча, 4. увеличение селезёнки; II. Желудочно-кишечный тракт: 1. глоссит Хантера (боль, жжение в языке), 2. снижение аппетита (потеря веса, иногда значительная), 3. стоматит (редко); III. Неврологические симптомы: 1. парестезии, 2. нарушение проприоцептивной чувствительности, вибрационной чувствительности (скованность ног, неустойчивость), 3. подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз (атаксия, спастическая походка)), 4. оптическая атрофия (редко), 5. недержание кала и мочи (редко); IV. Психиатрические симптомы: 1. неуравновешенность, изменение личности, 2. снижение памяти, 3. деменция, 4. психозы, 5. депрессия; V. Кардиоваскулярные симптомы: возможно, возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта. /
36 36 Неврологическая и/или психиатрическая симптоматика у значительной части пациентов (28 40%) при отсутствии признаков анемии является единственным проявлением дефицита витамина В Поражение нервной системы при несвоевременно начатом лечении необратимо. ЛАБОРАТОРНЫЕ СИМПТОМЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В : I. Гематологические симптомы: анемия преимущественно со сниженным количеством эритроцитов; макроцитоз (MCV > 100 фл); гиперхромия (цветовой показатель >1,0; MCH > 35 пг); сниженное или нормальное количество ретикулоцитов; тромбоцитопения; лейкопения; II. Мазок периферической крови: макроовалоцитоз; гиперсегментация нейтрофилов; анизоцитоз; пойкилоцитоз; тельца Жолли и кольца Кебота; шистоциты фрагментированные эритроциты (редко); эритрокариоциты. III. Костный мозг: гиперклеточность; ядерно-цитоплазменная асинхрония; мегалобластоз. IV. Биохимия: повышение билирубина (непрямой); повышение ЛДГ (изоэнзим 1); снижение уровня витамина В 12 в сыворотке; повышение уровня ММК в сыворотке; повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке; снижение уровня голотранскобаламина. /
37 37 Определение уровня витамина В 12 в сыворотке. Обладает высокой чувствительностью (уровень 400 норма /
38 38 Исследование уровня голотранскобаламина в сыворотке: данные об эффективности нового теста при ранней диагностике дефицита витамина В 12 противоречивы. Пункция грудины метод диагностики мегалобластной анемии (рис.2) при отсутствии типичной клинико гематологической картины (подробнее см. п.3.1 стр.37).! Если принято решение о проведении пункции грудины, необходимо воздержаться от терапии витамином В 12 до выполнения процедуры: одна инъекция приводит к исчезновению мегалобластоза костного мозга (такое же действие оказывают фолиевая кислота и преднизолон). Терапия витамином В 12 даёт положительный ответ у части пациентов с нормальным уровнем витамина В 12, ММК и ГЦ в сыворотке. Таким образом, терапия витамином В 12 в этой группе пациентов может выступить индикатором дефицита витамина В 12. Необходимо учитывать, что неврологические и психиатрические симптомы при отсутствии своевременного лечения (в течение нескольких месяцев после появления первых признаков заболевания) необратимы. В настоящее время нет теста золотого стандарта для диагностики дефицита витамина В 12. Решающим в диагностике остаётся ответ на лечение витамином В ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление дефицита витамина В 12 (основания решения о начале терапии). 1. Уровень витамина В 12 39 39 3. Клинические симптомы (при отсутствии возможности исследовать витамин В 12, ММК, ГЦ либо при нормальном результате анализа) могут рассматриваться как показания для проведения лечения Типичная клинико-гематологическая картина гиперхромная макроцитная анемия с ретикулоцитопенией и признаками дизмиелопоэза (тельца Жолли, кольца Кебота, гиперсегментация нейтрофилов, эритрокариоциты в крови), особенно в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией, увеличением селезёнки, парастезиями, глосситом классическое проявление витамин В 12 дефицитной анемии Мегалобластная анемия. В некоторых случаях при дефиците витамина В 12 (особенно при сочетании с дефицитом железа, талассемией или воспалением) развивается нормохромная и нормоцитная анемия. В связи с этим при неясной анемии показана пункция грудины. Обнаружение в пунктате костного мозга большого количества мегалобластов позволяет поставить предварительный диагноз мегалобластная анемия и начать терапию витамином В 12 под контролем ретикулоцитов (рис.2). Развитие ретикулоцитарного криза в результате проводимого лечения даёт основание для диагноза витамин В 12 дефицитная анемия Поражение нервной системы без развития анемии (парестезии, нарушение вибрационной чувствительности, атаксическая походка, психические нарушения) может быть единственным проявлением дефицита витамина В 12. ВТОРОЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: определение причины дефицита витамина В 12 : 1. С целью выявления атрофического гастрита, опухоли проводят ФГС с биопсией слизистой для исключения H. pylori. 2. Пернициозную анемию можно предполагать при обнаружении: антител к ВФ и/или париетальным клеткам желудка, увеличения уровня гастрина, /
источник
«Л.Б. Филатов АНЕМИИ Методическое пособие для врачей Екатеринбург Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). . »
Методическое пособие для врачей
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 2
Л.Б. Филатов Анемии. Методическое пособие для врачей. Екатеринбург. –
В работе рассмотрены вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения основных видов дефицитных анемий и дефицитных состояний. Большое внимание уделено железодефицитной анемии, занимающей первое место в структуре анемий по частоте, анализируется проблема диагностики и выявления причины заболевания.
Дан алгоритм дифференциальной диагностики гипохромных анемий.
Значительное место в работе занимают мегалобластные анемии, предложен алгоритм диагностики витамин–В12–дефицитной анемии и фолиеводефицитной анемии. Обосновывается важность своевременной диагностики:
обратимость неврологических изменений при витамин–В12–дефицитной анемии возможна лишь при оперативно начатой терапии. Ставится вопрос о необходимости скрининга дефицита витамина В12.
Описаны этапы диагностики нормохромных нормоцитных анемий.
В разделе, посвящённом анемии при хронических болезнях, хронической почечной недостаточности, эндокринной патологии акцент сделан на специфике клинической картины. Особо выделены анемии при костномозговой инфильтрации (при опухолях, гематологических заболеваниях, метаболических болезнях, милиарном туберкулёзе, саркоидозе).
Часть работы отведена гемолитическим анемиям, особенностям их диагностики. Определён круг заболеваний, при которых может развиться шистоцитоз. Углублённо представлена клиника и диагностика жизнеугрожающего без оперативно проведенного адекватного лечения заболевания – тромботической тромбоцитопенической пурпуры, относящейся к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией.
Актуальные темы анемия при ВИЧ, при заболеваниях печени, у пожилых людей кратко рассмотрены в приложениях.
Работа предназначена для терапевтов.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Классификация анемий ………………………………………………………. 5 Часть I. Гипохромные микроцитные анемии…………………..……………. 6
1. Дефицит железа/ Железодефицитная анемия……………………………. 6
1.1.Причины дефицита железа/ ЖДА……………………….…………….. 8
1.2.Клиника дефицита железа/ ЖДА ……………………….…. ………. 12
1.3.Диагностика дефицита железа/ ЖДА ………………………….……. 15
1.4.Лечение дефицита железа/ ЖДА ……………………………………. 19
2. Дифференциальная диагностика гипохромных анемий……………. 28 Часть II. Гиперхромные/ макроцитные анемии ………………………. 30 1.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 4 Приложение 4. Уровни доказательности рекомендаций ………………….. 85 Список сокращений …….……………………………………………. 86 Цитируемая литература…………………………………………………. 87 http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 5
АНЕМИЯ – снижение концентрации гемоглобина (Hb) в крови по сравнению с нормальным уровнем у людей данного возраста и пола1. Критерии анемии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2001 г.) 2:
Существуют различные классификации анемий, в основе одной из них – причины анемии:
1. анемия вследствие кровопотери,
2. анемии вследствие недостаточной продукции эритроцитов костным мозгом,
3. анемии вследствие укорочения жизни эритроцитов при достаточной продукции их костным мозгом.
В клинической практике широко используется деление анемий по содержанию гемоглобина в эритроците или цветовому показателю (последний показатель в настоящее время используется только в СНГ):
В связи с широким внедрением в практику анализаторов крови применяется группировка анемий в зависимости от объёма эритроцитов, которая в значительной степени пересекается с предыдущей классификацией и часто с ней объединяется:
1. микроцитные гипохромные,
2. нормоцитные нормохромные,
3. макроцитные гиперхромные.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 6
1. железодефицитная анемия,
3. анемия, связанная с нарушением синтеза или утилизации порфиринов: наследственные (эритропоэтические порфирии) и приобретённая (свинцовая интоксикация),
Первые три группы относятся к анемиям с недостаточной продукцией эритроцитов, четвёртая – к анемиям с укороченным жизненным циклом эритроцитов (гемолитическим анемиям).
При длительном течении нередко гипохромной и микроцитной становится анемия при хронических болезнях (АХБ).
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 7 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА. – Общее содержание железа в организме человека регулируется контролируемым всасыванием железа в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника. Необходимость регулирования связана с отсутствием у человека механизма выведения избыточного железа. Всасываемость железа из пищи варьируется от 1% до 50% в зависимости от потребности организма в железе. Транспорт железа в крови осуществляется трансферрином, затем оно передаётся в клетку с помощью белка–трансферринового рецептора, находящегося на мембране клеток. Избыток железа хранится в молекулах ферритина или в его нерастворимой форме – гемосидерине.
Физиологические потери железа в организме происходят в результате слущивания клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Общее содержание железа в организме: мужчины
– 50 мг/кг, женщины – 42 мг/кг4, у мужчины с массой тела 80 кг – 4 г железа, у женщины с массой тела 55 кг – 2,3 г.
Данные о поступлении железа в организм, о его расходовании, формах, распределении в организме содержатся в таблицах 2–4.
Приход/Расход Количество железа Всасывается из пищи не более 2 мг в сутки Физиологические потери 1 мг в сутки Menses 15–30 мг (30-60 мл крови) Беременность 700–800 мг Лактация 30 мг в месяц
1.1.ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА
I. ПОТЕРЯ КРОВИ:
– длительные и обильные месячные, метроррагии,
– почечные потери (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, мочекаменная болезнь),
– лёгочные потери (чаще – кровохаркание, может быть кровоизлияние в базальную мембрану альвеол при идиопатическом лёгочном гемосидерозе, синдроме Гудпасчера),
II. ПОВЫШЕННЫЙ РАСХОД:
III. ВРОЖДЁННЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА обусловлен недостаточным количеством железа, полученным от матери.
– целиакия (глютеновая болезнь),
– гастрэктомия с выключением двенадцатиперстной кишки,
– резекция тонкого кишечника.
V. НЕДОСТАТОК ЖЕЛЕЗА В ПИЩЕ (особенно важен у новорожденных).
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 9
Рассмотрим подробнее некоторые причины дефицита железа.
Потеря крови во время месячных, превышающих по продолжительности 4–5 дней (более 60 мл крови) или возникающих с интервалом менее 26 дней, ведёт к дефициту железа. При месячной кровопотере более 60 мл потеря железа будет превышать поступление его с пищей.
Потеря крови из ЖКТ – главная причина ЖДА у женщин в менопаузе и мужчин в развитых странах. Причины кровопотери из ЖКТ: язвы; эрозии; геморрой; опухоли; полипы; варикознорасширенные вены пищевода; грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; дивертикулы; дивертикул Меккеля; алкогольный гастрит; ангиодисплазия (может быть в любой части ЖКТ, но чаще всего – в слепой кишке или в восходящем отделе толстого кишечника); сосудистая эктазия антрума (необходимо гистологическое подтверждение); диффузная гипертрофия слизистой желудка (болезнь Менетрие); инвазия Ancylostoma duodenale; кровопотеря, вызванная лекарством. Кровотечения, спровоцированные аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), не всегда возникают при наличии язвы, хроническая кишечная кровопотеря связана с повышением проницаемости стенки тонкого кишечника.
Потеря крови при гемодиализе. – Ежегодная потеря крови во время гемодиализа и забора крови для тестирования может достигать 2500 мл8.
Целиакия (глютеновая болезнь) – хроническое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью белка (глютена) клейковины злаков с развитием диффузной атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника и связанного с ней синдрома малабсорбции (нарушения всасывания).
Целиакия часто возникает без симптомов со стороны ЖКТ (атипичная форма), отношение типичных симптомов к атипичным 1:2,5. Анемия может быть единственным проявлением болезни.
Частота возникновения целиакии в большинстве районов мира составляет 1 случай на 100–300 человек. Отношение диагноhttp://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 11 стированных к недиагностированным случаям целиакии в Европе колеблется от 1:5 до 1:1310. Еженедельное выявление случаев целиакии в течение года в г. Санкт – Петербурге – от 2 до 5 человек11. Частота выявления целиакии в результате скрининга, проведённого в группе из 28 тысяч человек в странах Европы, – 1 больной на 184 человека12.
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА:
– повышенное потребление железа: беременные, кормящие женщины, подростки (быстрый рост);
– приём лекарств: аспирин, другие НПВП (например, ибупрофен), кортикостероиды;
– особенности питания: вегетарианство, диеты;
– интенсивная физическая нагрузка: бег, плавание на длинную дистанцию.
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА:
I ЭТАП (прелатентный) – расходуется резервный фонд железа:
– концентрация железа в сыворотке в норме;
– снижение концентрации ферритина в сыворотке.
II ЭТАП (латентный) – клинический дефицит железа:
– снижается тканевое и транспортное железо:
• снижение концентрации железа в сыворотке;
• повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС);
– появляются симптомы тканевого дефицита железа.
III ЭТАП – железодефицитная анемия.
1.2. КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА
I. Анемический синдром:
– одышка, сердцебиение при нагрузке;
– головокружение, потемнение в глазах при быстром вставании и в душном помещении;
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 12
– возможно ослабление внимания, ухудшение памяти, снижение умственной работоспособности;
– утяжеляется течение ишемической болезни сердца;
– бледность кожи и слизистых;
– систолический шум при аускультации сердца;
– “шум волчка” на ярёмной вене.
II. Сидеропенический синдром:
– извращение вкуса, обоняния;
– кожа: сухость, трещины на кончиках пальцев, подошвах;
– язык: может быть покраснение кончика языка, трещины;
– волосы: тусклые, секутся, возможно – выпадение;
– ногти: слоятся, поперечная исчерченность, волнистость после маникюра, койлонихии;
– зубы: темнеет эмаль, развивается кариес, крошатся;
– мышцы: мышечная слабость, неспособность удерживать мочу при смехе, кашле;
У части больных с железодефицитной анемией описывается связь с синдромом “беспокойных ног” (Restless Legs Syndrome), который характеризуется потребностью двигать ногами из-за возникающего в них ощущения дискомфорта, в основном в вечернее и ночное время13.
Результаты лабораторных исследований:
• гипохромия эритроцитов (цветовой показатель 0,8 или снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) 24 пг);
• микроцитоз: снижение среднего объёма эритроцита (MCV) 85 фл – фемтолитр (10-15 литра);
• увеличение показателя распределения эритроцитов по объёму (RDW) 16%;
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 13
• лейкопения до 3,0х10 л (иногда);
• тромбоцитоз (у больных с существенной кровопотерей);
• тромбоцитопения (чаще возникает у детей и подростков, но может встречаться и у взрослых);
• ретикулоциты (количество чаще нормальное, может быть повышенным после кровотечения/ в начале терапии препаратами железа);
• снижение концентрации железа в сыворотке;
• снижение концентрации ферритина в сыворотке;
• повышение растворимых трансферриновых рецепторов (РТР), имеет значение для диагностики дефицита железа при беременности и дифференциальной диагностики с анемией при хронических болезнях (тест мало доступен в нашей стране);
• увеличение концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов (тест мало доступен в нашей стране);
• снижение количества сидеробластов в костном мозге 15%.
• снижением концентрации железа в сыворотке,
• снижением концентрации ферритина в сыворотке.
Критерии анемии при беременности ВОЗ:
– очень тяжёлая анемия (неотложное состояние с риском развития застойной сердечной недостаточности): Hb 40 г/л.
Критерии анемии при беременности Американских центров по профилактике и лечению болезней (The American Centers for
Disease Control and Prevention, 1998 г.):
• первый триместр: Hb 110 г/л, гематокрит 33%,
• второй триместр: Hb 105 г/л, гематокрит 32%,
• третий триместр: Hb 110 г/л, гематокрит 33%.
Важно выявить наличие анемии и оценить запасы железа в организме в первом триместре, так как во втором и третьем триместhttp://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 14 ре концентрация ферритина не достоверна – остаётся нормальной даже при наличии признаков дефицита железа в костном мозге.
Тесты для определения сывороточного железа и ОЖСС также имеют низкую чувствительность при беременности. Для диагностики может быть полезным определение растворимых трансферриновых рецепторов или концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов, но эти тесты пока мало доступны в нашей стране.
Частота ЖДА в период беременности: в России – 38,9% ; в развитых странах – 23%15.
I. Потенциальные последствия дефицита железа в возрастной группе от 12 до 19 лет :
• снижение выносливости, устойчивости к физическим нагрузкам;
• нарушение температурной регуляции;
• проблемы роста и развития;
• ослабление когнитивных функций и памяти;
• ухудшение успеваемости в школе;
• увеличенная абсорбция свинца и кадмия;
• возрастает риск развития осложнений при беременности, включая преждевременные роды, замедленный рост плода.
II. Возможные последствия дефицита железа при беременности, во время и после родов 17
• хроническая плацентарная недостаточность, связанные с ней хроническая гипоксия и синдром задержки внутриутробного развития плода (18–24%);
угроза невынашивания и преждевременных родов (11–42%);
• нарушение сократительной активности матки (10–15%);
• несвоевременное излитие околоплодных вод (8–10%);
• гипотонические кровотечения (7–8%);
• возрастает риск гнойно–воспалительных осложнений (эндометрит – 12%, мастит – 2%);
• http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 15
1.3. ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ЖДА
выявление факторов риска, симптомов, причин дефицита железа/ЖДА.
Вопросы, которые следует задать пациенту:
А. Определение давности дефицита железа/ЖДА (дефицит железа/ЖДА в раннем детстве, школе, подростковом периоде, во время беременности).
1. Была ли анемия раньше? Проводилось ли лечение препаратами железа?
2. Был ли эффект от терапии? (Если нет – следует удостовериться в наличии дефицита железа, исключить талассемию).
3. Ели ли Вы в детстве/ во время беременности землю, глину, песок, уголь, мел?
4. Было ли в детстве ночное недержание мочи (у девочки)?
В. Выявление факторов риска/причин развития дефицита железа/ЖДА:
1. Есть ли анемия у Вашей матери? Если есть, то какая?
2. Каким по счёту ребёнком у своей матери Вы родились?
Если не первым, то какая разница в возрасте между Вами и старшими братьями/ сёстрами?
3. Сколько дней продолжаются месячные? Их интенсивность?
4. Сколько было родов? Какой между ними интервал?
5. Есть ли кровоточивость дёсен при откусывании пищи, чистке зубов? Как часто? Сколько лет?
6. Бывают ли носовые кровотечения? Как часто? Сколько лет?
7. Была ли когда-нибудь рвота “кофейной гущей”, мелена?
8. Замечали ли кровь в кале?
9. Бывает ли кровавая или чёрная моча?
10. Не было ли кровохарканья?
11. Не являетесь ли Вы донором?
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 16
12. Принимали ли Вы аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты?
13. Соблюдаете ли Вы какую-либо диету?
14. Не проводилась ли Вам гастрэктомия? Резекция желудка?
С. Выявление симптомов дефицита железа/ЖДА:
1. Существует ли у Вас потребность есть мел, крупы, сырые макароны, тесто, золу, пепел (от жжёной бумаги, сигарет), резину?
2. Нравятся ли Вам необычные запахи (например, бензина, ацетона, краски, выхлопных газов, извести, хлорки, сырости)?
3. Возникают ли у Вас трещины в углах рта?
4. Есть ли потребность запивать сухую пищу?
5. Не слоятся и не ломаются ли Ваши ногти?
6. Выпадают ли у Вас волосы?
7. Зубы не ломаются и не крошатся?
8. Удерживаете мочу при смехе и кашле?
(уточнение причины дефицита железа/ЖДА):
1. Наличие 3 и более старших братьев/сестёр и/или разница в возрасте со старшим братом/ сестрой менее 3 лет.
2. Установление источника кровопотери (ответы на вопросы
2.1. обильные, частые месячные ( 4–5 дней ( 60 мл крови) или интервал 26 дней);
2.2. роды: 4 и более родов/ интервал между родами 3 лет;
2.3. кровоточивость носа (необходимо учитывать продолжительность);
2.5. рвота “кофейной гущей”, мелена;
2.7. моча красного или чёрного цвета;
2.9. донорство (продолжительность и частота сдачи крови);
3. Приём противовоспалительных препаратов.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 17
4. Дефицит железа в пище (диета, вегетарианство).
5. Гастрэктомия, резекция желудка.
Лабораторные тесты диагностики дефицита железа/ЖДА:
1. концентрация железа в сыворотке,
3. концентрация ферритина в сыворотке,
4. растворимые трансферриновые рецепторы в сыворотке.
ДИАГНОЗ ЖДА устанавливается при наличии у больного анемии с клиническими и/или лабораторными признаками дефицита железа.
Если при расспросе не выявлена причина дефицита железа/ЖДА, необходим переход ко второму этапу диагностики, цель которого (поиск и уточнение причины) обусловлена вторичностью дефицита железа/ЖДА.
поиск/подтверждение причины дефицита железа/ЖДА I. СКРИНИНГ ГЛЮТЕНОВОЙ БОЛЕЗНИ – все пациенты с ЖДА (уровень доказательности В – см. приложение 4)18.
При выявлении эндомизиальных антител или при невозможности исследования диагноз подтверждается биопсией тонкого кишечника при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС).
II. ИССЛЕДОВАНИЕ ЖКТ:
1. Мужчины любого возраста и женщины в менопаузе – исследование проводить обязательно 19:
• ФКС или ирригоскопия (уровень доказательности А).
Примечание:ФКС имеет преимущество в обнаружении ангиодисплазии и позволяет сделать биопсию в любом месте, ирригоскопия является приемлемым альтернативным методом исследования (уровень доказательности В)21.
• ФГДС (уровень доказательности А)22.
• ФГДС (при наличии соответствующей симптоматики).
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 18
• ФКС (при наличии симптомов, семейном анамнезе (два близких родственника с диагнозом карцинома толстого кишечника или один родственник, заболевший до 45 лет)) (уровень доказательности В)23.
Примечание: при выявлении патологии (за исключением карциномы и глютеновой болезни) посредством ФГДС необходимо делать ФКС, так как нередко имеется сочетанная патология верхних и нижних отделов ЖКТ.
3. Пациентам с персистенцией ЖДА при терапии препаратами железа и коррекции возможных причин дефицита железа (меноррагии, донорство, диета) рекомендуется проводить ФГДС + ФКС.
4. Осмотр проктолога необходим всем больным, но в большинстве случаев он может быть отсрочен до ФКС.
5. Отмена НПВП с последующим мониторингом уровня гемоглобина. Эта мера не всегда быстро приводит к купированию проявлений хронического воспаления тонкого кишечника. Если отмена невозможна, целесообразен перевод на ингибиторы циклооксигеназы-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб), это уменьшит побочный эффект. Однако, их использование не устраняет полностью развитие энтеропатии.
6. Рентгенологическое исследование тонкого кишечника используется редко, исключение составляет подозрение на болезнь Крона.
7. Если пациент был в Средней Азии, странах Закавказья или в тропических странах, необходим анализ кала на яйца гельминтов для исключения инвазии Ancylostoma duodenale.
8. Колонизация Helicobacter pylori может нарушать всасывание железа и приводить к ЖДА. Если при ФГДС и ФКС патологии не выявлено, может быть решён вопрос об эрадикации H. pylori (уровень доказательности С)24.
9. При негативных результатах ФГДС и ФКС для исследования тонкого кишечника применяется капсульная эндоскопия.
10. В случае развития зависимой от переливания крови ЖДА необходимы следующие исследования:
• мезентериальная ангиография для обнаружения сосудистых изменений, http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 19
• диагностическая лапаротомия с внутриоперационной эндоскопией.
Примечание: исследование кала на скрытую кровь не имеет значимости при диагностике ЖДА из-за низкой чувствительности и специфичности.
III. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕК:
1. Общий анализ мочи рекомендован для всех пациентов с ЖДА, так как 1% больных имеет опухоль мочевыводящих путей,
2. Если в моче обнаружена микрогематурия – УЗИ почек, при необходимости проводится внутривенная урография и/или компьютерная томография.
3. Анализ мочи на гемосидерин.
IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЁГКИХ:
1. Анализ мокроты на гемосидерин (при отсутствии мокроты – исследование промывных вод бронхов на гемосидерин) необходим при наличии лёгочной симптоматики в сочетании с дефицитом железа, либо в случае неясного источника кровопотери при дефиците железа;
2. В особо трудных случаях – биопсия лёгкого с целью выявления идиопатического лёгочного гемосидероза.
1.4. ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА Принцип 1: Невозможно вылечить ЖДА продуктами питания!25 Принцип 2: Необходимо лечить причину ЖДА.
I. Уменьшение кровопотери при месячных, возможные причины которой:
• патология свёртывающей системы крови (тромбоцитопатия, болезнь Виллебранда), этот вид кровопотери может быть единственным её симптомом, для диагностики необходима гемостазиограмма и консультация гематолога;
• гинекологическая патология (эндометриоз, вагинит, дисплазия эндометрия, опухоли и др.).
Рекомендации ВОЗ по питанию (2001 год):
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 20
• отложить употребление чая, кофе, какао на 1–2 часа после еды;
• включать в питание соки, клубни, капусту, морковь, цветную капусту;
• молочные продукты употреблять между приёмами пищи;
• пищу, содержащую ингибиторы абсорбции железа, целесообразно сочетать с продуктами с низким содержанием железа (хлеб, кукурузные хлопья с чаем или молочными продуктами).
Улучшают всасываемость негемового железа:
• аскорбиновая кислота (фрукты, соки, картофель, овощи);
• ферментация (брожение как процесс приготовления) пищи, проращивание зерна снижают количество фитатов, увеличивают биодоступность железа;
• тепловая обработка (варка, тушение, жарение) существенно увеличивает высвобождение негемового железа из овощей.
Ингибиторы абсорбции негемового железа:
• фитаты (в злаковых отрубях, крупах, бобовых, орехах, семечках);
• пища с высоким содержанием инозитола (арахисовое масло, цельные зерна, молоко, дрожжи, мускусная дыня, цитрусовые);
• фенолические соединения связывающие железо (в чае, кофе, какао, в некоторых приправах (орегано), красном вине, ягодах, яблоках);
• кальций в больших количествах (молоко более 1 л в день, молочные продукты).
Хорошо подобранная вегетарианская диета обеспечивает организм железом в достаточном количестве!
III. Отмена аспирина, НПВП, если это возможно.
IV. Оперативное лечение опухолей, полипов ЖКТ, геморроя.
V. Эрадикация антибиотиками Н. pylori.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 21 VI. Исключение пищи, содержащей глютен, при целиакии (глютеновой болезни).
Принцип 3: Главный метод лечения – пероральные препараты железа.
Сульфат железа(II) является классическим препаратом, выпускается депо-форма, характеризующаяся медленным высвобождением препарата. В некоторых препаратах содержатся добавки для улучшения всасывания (аскорбиновая кислота, серин, мукопротеоза) или фолиевая кислота для применения во время беременности.
Глюконат и фумарат железа(II) обладают лучшей переносимостью, но худшим всасыванием.
Солевые препараты железа(II) рекомендуется принимать натощак и запивать водой или соком. Чай, кофе, какао, кола, молоко ухудшают всасывание железа!
В последнее время появились препараты полимальтозного комплекса гидроокиси железа(III), всасывание железа в этом случве не зависит от приёма пищи, они характеризуются хорошей переносимостью.
Режим: 100–200 мг элементарного железа в день.
Принцип 4: Нельзя прекращать лечение немедленно после нормализации уровня гемоглобина!
Продолжительность терапии:
1. До нормализации уровня гемоглобина, затем в течение 3 месяцев до восполнения запасов железа в половинной дозе.
2. При сохранении признаков тканевого дефицита железа терапию следует продолжать до полугода.
3. После трёх месяцев поддерживающей терапии целесообразно проверить содержание железа, ферритина, ОЖСС (оптимальное содержание ферритина – не менее 50 пг/л).
4. Если причиной кровопотери являются месячные, в дальнейшем лечение проводят в течение недели после каждых месячных.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 22 Данные об основных группах пероральных препаратов железа представлены в таблице 6.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 23 Противопоказания для применения препаратов железа: гемосидероз, гемохроматоз, нарушения утилизации железа (свинцовая анемия, сидероахрестическая анемия), повышенная восприимчивость к препаратам железа.
Побочные действия препаратов железа: тошнота, рвота, боли в эпигастрии (как правило, дозозависимые), понос, запоры.
При появлении побочных эффектов рекомендуется:
1. приём препарата после еды;
3. если нет эффекта от п.1 и п.2 – замена препарата.
Побочные эффекты зависят от дозы препарата железа.
Взаимодействие с другими препаратами: препараты железа ухудшают всасывание тетрациклинов, д-пенициламина.
Внутримышечные препараты железа применяются по 100 мг ежедневно. При первом введении проводится тест: вводится 1/4– 1/2 дозы, при отсутствии реакции через 15 минут вводится оставшаяся часть препарата. Максимальная разовая доза – 200 мг.
Общая доза не должна превышать рассчитанное количество ампул. Побочные эффекты: боль, покраснение в месте инъекции, при неправильной технике введения остаётся локальный гемосидероз, анафилактические реакции, возможно – риск развития саркомы.
Внутривенные препараты железа вводятся по 100–200 мг 2–3 раза в неделю посредством инфузии или внутривенной инъекции.
При первом введении проводится тест: вводится 1–2,5 мл (20–50 мг) при отсутствии побочных эффектов в течение 15 минут вводится оставшаяся доза. Должны быть доступны средства сердечно– лёгочной реанимации. Максимальная разовая доза для инъекции
– 200 мг, для инфузии – 7 мг/кг, но не более 500 мг. Побочные эффекты: тошнота, гипотония, судороги, очень редко – анафилактические реакции.
• Риск сердечно–сосудистой нестабильности (особенно, если необходима эндоскопия до получения эффекта от лечения препаратами железа).
• Срочная подготовка к родам, оперативному вмешательству.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 26
– Факторы, определяющие группу риска (при невозможности определения концентрации ферритина):
• анемия или симптомы дефицита железа в анамнезе,
• повторная беременность с интервалом менее 3 лет,
• продолжительность месячных 5 дней/ интервал 26 дней,
• родившиеся 4-ым и далее ребёнком,
Тактика при отсутствии эффекта от проводимой терапии в течение 4–6 недель.
Необходимо определить причину:
1. неправильный диагноз (другие гипохромные анемии),
2. наличие воспаления, http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 27
3. продолжающаяся потеря крови,
4. нарушение всасывания железа в тонком кишечнике,
5. нерегулярный приём из-за побочных действий лекарства.
При нарушении всасывания и непереносимости препаратов железа показан переход к терапии парентеральными препаратами.
Если причина отсутствия эффекта неясна, следует возобновить поиск источника кровопотери (исключить лёгочный гемосидероз, кровопотерю с мочой, кровопотерю в замкнутые полости (гломические опухоли, эндометриоз), кровопотеря из тонкого кишечника). При наличии воспаления целесообразно подключить антибактериальную или противовоспалительную терапию.
ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА показана:
1. женщинам с обильными месячными и полименорреей (в течение 7 дней после месячных);
2. при беременности в группе риска (см. подробнее табл. 10).
3. регулярным донорам, особенно женщинам (в течение 2 недель после забора крови).
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 29
Рисунок 1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 30 Часть II. ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ делятся на мегалобластные и не мегалобластные. НЕ МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ развиваются при заболеваниях печени, сильной алкоголизации, опухолях, апластической анемии, миелопролиферативных заболеваниях, гипотиреозе.
МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ – группа макроцитных анемий, вызванных нарушением синтеза ДНК и характеризуются наличием мегалобластных клеток.
– витамин В12–дефицитная анемия;
Кроме того, к мегалобластным анемиям относятся:
– анемия при миелодиспластическом синдроме (МДС),
– анемия при оротовой ацидурии,
– анемия, индуцированная лекарством (5-фторурацил, азатиоприн, метотрексат, гидроксимочевина, противосудорожные препараты, зидовудин).
Эти виды анемии проявляются одинаковыми изменениями в крови и костном мозге.
1. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В12/ВИТАМИН В12- ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Частота развития лабораторного дефицита витамина В12 (кобаламина) в возрастной группе старше 60 лет составляет 12– 15%30. Исследования, проводившиеся среди госпитализированных пожилых пациентов, выявили более высокую частоту дефицита витамина В12 – 30–40%31.
В исследовании, проведённом в Великобритании (1562 человека старше 65 лет), выявлен риск возникновения дефицита витамина В12 у пожилых:
– 65–74 лет (мужчины/женщины) – 10/9%;
– старше 75 лет (мужчины/женщины) – 20/17% 32.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 31 Данные екатеринбургского городского гематологического центра: с 1991 г. по 1999 г. количество больных витамин В12– дефицитной анемией увеличилось в 8,7 раза.
Запас витамина В12, имеющийся в организме, достигает 2–5 мг, после прекращения всасывания этого количества хватает на 3– 5 лет. Ежедневная потребность организма составляет 2–5 мкг33.
ВСАСЫВАНИЕ ВИТАМИНА В12 (кобаламина) В ЖКТ 34:
– высвобождение В12 из пищи под воздействием желудочного сока;
– свободный В12 связывается с R протеином (В12–R–комплекс);
– внутренний фактор (ВФ) секретируется париетальными клетками.
– расщепление В12–R–комплекса под действием панкреатических ферментов;
– свободный В12 связывается с ВФ (ВФ–В12) в щелочной среде;
– ВФ транспортирует кобаламин в терминальный отдел подвздошной кишки.
– ВФ–В12–комплекс связывается со специфическими рецепторами на клетках слизистой;
– витамин В12 захватывается клеткой, связывается с транскобаламином–II и попадает в циркуляцию.
– пассивная диффузия без участия ВФ (1–5% витамина В12).
ФУНКЦИИ ВИТАМИНА В12. – Характеристика биохимических реакций с участием витамина В12 дана в таблице 13.
Ко– Следствие Реакция Фермент фермент дефицита витамина В12 Гомоцистеин Метионин Метил- Накопление Метионин синтетаза кобаламин гомоцистеина Метилмалонил Метилмалонил Аденозил- Накопление коэнзим А коэнзим А кобаламин метилмалоновой Сукцинил коэнзим А Мутаза кислоты http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 32 Первая реакция (Гомоцистеин Метионин) происходит при участии (наряду с витамином В12) фолиевой кислоты, которая, отдавая метильную группу для синтеза метионина, переходит в активную форму, необходимую для синтеза ДНК. Это обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток ЖКТ.
Результат нарушения первой реакции – гибель эритрокариоцитов в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и эпителия ЖКТ, вызванная нарушением синтеза ДНК (причина – дефицит витамина В12 и/или фолиевой кислоты).
Вторая реакция (Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А) необходима для нормального распада и синтеза некоторых жирных кислот, входящих в состав миелина.
Результат нарушения второй реакции: токсическое воздействие на нервные клетки накапливающейся в организме метилмалоновой кислоты (ММК).
1.1. ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В1236
2. строгое вегетарианство (исключение из пищи продуктов животного происхождения, включая молочные продукты, яйца).
1. недостаточная абсорбция витамина В12 из пищи/ кишечных транспортных белков (ВФ или R–протеин, характеризуется неспособностью освободить витамин В12 из пищи или кишечных транспортных протеинов, особенно при гипохлоргидрии, когда абсорбция несвязанного кобаламина нормальная):
1.1. атрофический гастрит с/без H. pylori,
1.2. длительный приём Н2–блокаторов, ингибиторов протонной помпы,
1.3. хронический панкреатит (дефицит панкреатических ферментов не позволяет витамину В12 освободиться от R-протеина и присоединиться к ВФ), Впервые синдром описан R. Carmel (1995 г.) http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 33
1.4. синдром Золлингера–Эллинсона (из-за низкой pH в двенадцатиперстной кишке витамин В12 не освобождается от R– протеина и не присоединяется к ВФ),
2. отсутствие внутреннего фактора:
2.3. наследственное нарушение секреции ВФ;
3. недостаточное всасывание в кишечнике:
3.1. резекция терминального отдела тонкого кишечника,
3.8. приём лекарств (колхицин, холестерамин),
3.9. врождённый дефицит рецептора ВФ кубилина (синдром Имерслунд–Гресбека),
1. синдром “слепой петли” (развитие обильной микрофлоры, уничтожающей витамин В12):
1.1. слепые карманы – участки кишечника, в которых после операции отсутствует пассаж пищи,
1.2. дивертикулёз тонкого кишечника;
2. инвазия широкого лентеца.
IV. ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ:
1. нарушение транспорта витамина В12 в организме (врождённый дефицит транскобаламина–II),
2. метаболическое нарушение под действием некоторых веществ (окись азота, применяемая во время наркоза, при длительной экспозиции разрушает метилкобаламин, вызывая острую мегалобластную анемию; клиника развивается через 6 часов, выраженные изменения в костном мозге – через 12–24 часов, исчезают спонтанно).
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 34 Атрофический гастрит – основная причина дефицита витамина В12.
У основной части пожилых больных с диагнозом дефицит витамина В12 заболевание вызвано недостаточной абсорбцией витамина из пищи (60–70%), большая группа пациентов страдает пернициозной анемией (15–20%).
ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ – аутоиммунная болезнь с деструкцией слизистой желудка, особенно фундального отдела, характеризующаяся низким содержанием или отсутствием ВФ. Характерны антитела к ВФ (специфичность – 98%, чувствительность – 50%)38, антитела к париетальным клеткам (специфичность 90%, чувствительность 50%)39. Отмечается гипергастринемия – средняя, иногда большая (специфичность 50%, чувствительность 80%)40.
При пернициозной анемии H. pylori в слизистой нет.
Доля пернициозной анемии в структуре дефицита витамина В12 80%41 (у пожилых пациентов – до 20%)42.
Пернициозная анемия ассоциирована с аутоиммунными болезнями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, первичная надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, синдром Шегрена).
Повышенный риск развития опухоли желудка.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 35
1.2. КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12
I. Клинические проявления гематологических симптомов:
1. анемический синдром (см. подробнее стр. 9):
– нередко на первый план выходит кардиологическая симптоматика, в этом случае больные госпитализируются в кардиологическое отделение,
– может произойти глубокое снижение гемоглобина (до 30– 40 г/л) с развитием анемической комы (особенно у пожилых),
II. Желудочно-кишечный тракт:
1. глоссит Хантера (боль, жжение в языке),
2. снижение аппетита (потеря веса, иногда значительная),
III. Неврологические симптомы:
2. нарушение проприоцептивной чувствительности, вибрационной чувствительности (скованность ног, неустойчивость),
3. подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз (атаксия, спастическая походка)),
4. оптическая атрофия (редко),
5. недержание кала и мочи (редко);
IV. Психиатрические симптомы:
1. неуравновешенность, изменение личности,
V. Кардиоваскулярные симптомы: возможно, возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 36 Неврологическая и/или психиатрическая симптоматика у значительной части пациентов (28–40%) при отсутствии признаков анемии является единственным проявлением дефицита витамина В1243. Поражение нервной системы при несвоевременно начатом лечении необратимо.
I. Гематологические симптомы:
– анемия преимущественно со сниженным количеством эритроцитов;
– гиперхромия (цветовой показатель 1,0; MCH 35 пг);
– сниженное или нормальное количество ретикулоцитов;
II. Мазок периферической крови:
– тельца Жолли и кольца Кебота;
– шистоциты – фрагментированные эритроциты (редко);
III. Костный мозг:
IV. Биохимия:
– повышение билирубина (непрямой);
– снижение уровня витамина В12 в сыворотке;
– повышение уровня ММК в сыворотке;
– повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке;
– снижение уровня голотранскобаламина.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 37
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 38
Исследование уровня голотранскобаламина в сыворотке:
данные об эффективности нового теста при ранней диагностике дефицита витамина В12 противоречивы.
Пункция грудины – метод диагностики мегалобластной анемии (рис.2) при отсутствии типичной клинико–гематологической картины (подробнее см. п.3.1 стр.37).
! Если принято решение о проведении пункции грудины, необходимо воздержаться от терапии витамином В12 до выполнения процедуры: одна инъекция приводит к исчезновению мегалобластоза костного мозга (такое же действие оказывают фолиевая кислота и преднизолон).
Терапия витамином В12 даёт положительный ответ у части пациентов с нормальным уровнем витамина В12, ММК и ГЦ в сыворотке. Таким образом, терапия витамином В12 в этой группе пациентов может выступить индикатором дефицита витамина В12. Необходимо учитывать, что неврологические и психиатрические симптомы при отсутствии своевременного лечения (в течение нескольких месяцев после появления первых признаков заболевания) необратимы.
В настоящее время нет теста “золотого стандарта” для диагностики дефицита витамина В12.
Решающим в диагностике остаётся ответ на лечение витамином В12.
1.3. ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12 ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление дефицита витамина В12 (основания решения о начале терапии).
1. Уровень витамина В12 200 пг/мл при наличии клиники
– достаточное основание для постановки диагноза и проведения терапии.
2. При уровне витамина В12 200–400 пг/мл увеличение уровня хотя бы одного из метаболитов (ММК или ГЦ) является основанием для проведения терапии, диагноз ставится при нормализации ММК или ГЦ после лечения.
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 39
3. Клинические симптомы (при отсутствии возможности исследовать витамин В12, ММК, ГЦ либо при нормальном результате анализа) могут рассматриваться как показания для проведения лечения.
3.1. Типичная клинико-гематологическая картина – гиперхромная макроцитная анемия с ретикулоцитопенией и признаками дизмиелопоэза (тельца Жолли, кольца Кебота, гиперсегментация нейтрофилов, эритрокариоциты в крови), особенно в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией, увеличением селезёнки, парастезиями, глосситом – классическое проявление витамин В12–дефицитной анемии.
3.2. Мегалобластная анемия. – В некоторых случаях при дефиците витамина В12 (особенно при сочетании с дефицитом железа, талассемией или воспалением) развивается нормохромная и нормоцитная анемия. В связи с этим при неясной анемии показана пункция грудины. Обнаружение в пунктате костного мозга большого количества мегалобластов позволяет поставить предварительный диагноз – мегалобластная анемия – и начать терапию витамином В12 под контролем ретикулоцитов (рис.2). Развитие ретикулоцитарного криза в результате проводимого лечения даёт основание для диагноза – витамин В12–дефицитная анемия.
3.3. Поражение нервной системы без развития анемии (парестезии, нарушение вибрационной чувствительности, атаксическая походка, психические нарушения) может быть единственным проявлением дефицита витамина В12.
ВТОРОЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: определение причины дефицита витамина В12:
1. С целью выявления атрофического гастрита, опухоли проводят ФГС с биопсией слизистой для исключения H. pylori.
2. Пернициозную анемию можно предполагать при обнаружении:
– антител к ВФ и/или париетальным клеткам желудка,
– увеличения уровня гастрина,
http://gematologica.narod.ru/ Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 41
– сопутствующей аутоиммунной патологии (см. стр. 36).
3. В диагностике дифиллоботриоза большое значение имеет выявление факта отхождения стробил (в виде лапши), так как исследование кала не всегда обнаруживает инвазию.
4. Пассаж бария по тонкому кишечнику с серийной рентгенографией для исключения дивертикуллёза тощей кишки, слепых петель, межкишечных анастомозов, другой патологии тонкого кишечника рекомендуется:
– при отсутствии атрофического гастрита;
– больным после гастрэктомии (полной или частичной), резекции тонкого кишечника.
5. Для идентификации хронической недостаточности поджелудочной железы полезна эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, определение кальцификации поджелудочной железы при обзорной рентгенографии обычно является достаточным признаком для диагностики этого состояния.
6. ФКС для исключения онкопатологии.
ТРЕТИЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: дифференциальная диагностика
ДЕФИЦИТ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ. – Клиника дефицита витамина В12 практически неотличима от клиники дефицита фолиевой кислоты, за исключением характерного поражения нервной системы (фуникулярный миелоз) при дефиците витамина В12. В половине случаев в диагностике может помочь определение уровня витамина В12 и фолиевой кислоты. Если исследование не даёт оснований для постановки диагноза, то показана пробная терапия витамином В12.
! Категорически запрещено начинать терапию с фолиевой кислоты, так как это может привести к появлению или усилению симптомов поражения нервной системы.
Такой результат обусловлен тем, что фолиевая кислота участвует в реакции превращения ГЦ в метионин, привлекая для этой реакции витамин В12, усиливая его дефицит в реакции превращения ММК.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 42 ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ. – Симптомы гемолиза (желтуха за счёт непрямого билирубина, увеличение селезёнки) могут навести на мысль о гемолитической анемии. Характерно для витамин– В12–дефицитной анемии: нет ретикулоцитоза. Но нередко приходится встречаться с пациентами, направленными к гематологу после назначения препаратов (витамин В12, фолиевая кислота или преднизолон), вызывающих рост количества ретикулоцитов (даже одна инъекция витамина В12 может быть причиной ретикулоцитоза) и исчезновение мегалобластов. Это существенно осложняет диагностику, особенно при отсутствии данных о количестве ретикулоцитов до начала приёма перечисленных препаратов. Гемолитическая анемия: в миелограмме часто обнаруживается небольшое количество мегалобластов вследствие дефицита фолиевой кислоты при гемолизе. Определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты в сыворотке может содействовать диагностике при условии, что больной не начал получать эти препараты. Проба Кумбса позволяет исключить аутоиммунную гемолитическую анемию.
(ПНГ). – Панцитопения с гемолизом могут иметь место при ПНГ. Для ПНГ характерен внутрисосудистый гемолиз, что может проявляться появлением чёрной мочи, в моче будет определяться гемосидерин, в крови – ретикулоцитоз. Для мегалобластной анемии характерны макроцитоз и гиперхромия. Гистологическое исследование костного мозга при ПНГ, как правило, выявляет снижение клеточности. Определение мегалобластного кроветворения позволяет поставить диагноз мегалобластная анемия. Диагноз ПНГ устанавливается с помощью сахарозной пробы, пробы Хема или на основе полученных при иммунофенотипировании данных о снижении или отсутствии экспрессии CD55 и CD59 на эритроцитах.
– Появление шистоцитов (фрагментированных эритроциов) в мазке крови у больных с мегалобластной анемией в сочетании с гипербилирубинемией, повышением ЛДГ, тромбоцитопенией, нарушением сознания (сопор, прекома) даёт основание думать о ТТП. Для меhttp://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 43 галобластной анемии характерны: гиперхромия, макроцитоз, отсутствие геморрагического синдрома. Обнаружение мегалобластного кроветворения в миелограмме, как правило, снимает все вопросы, хотя небольшое количество мегалобластов может быть и при ТТП за счёт гемолиза.
1.4. ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12 Принцип 1: Необходимо воздержаться от терапии витамином В12, если принято решение о проведении пункции грудины до выполнения процедуры!
Принцип 2: Категорически запрещено начинать терапию с фолиевой кислоты!
ЭКСТРЕННАЯ ТЕРАПИЯ. – Трансфузии эритроцитной массы проводятся по жизненным показаниям.
Принцип 3: Оперативность в осуществлении лечения – единственное средство обеспечения обратимости неврологической и психиатрической симптоматики.
Принцип 4: Монотерапия витамином В12 с последующей оценкой эффекта.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАПИИ. – В начале терапии витамином В12 может развиться гипокалиемия за счёт усиленного поступления калия в эритроидные клетки, возможно нарушение ритма сердца, что может потребовать терапии препаратами калия.
Принцип 5: Необходимо лечение причины дефицита витамина В12.
1. дегельминтизация при дифиллоботриозе;
2. хирургическое устранение анатомических дефектов (слепые карманы, дивертикулёз);
3. отмена лекарств (восстановление абсорбции витамина В12 происходит через 2 недели после отмены препарата);
6. антибиотикотерапия при синдроме “слепой петли” (цефалексин + метронидозол).
Принцип 6: При невозможности устранения причины дефицита витамина В12 лечение должно быть пожизненным.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 45
Происходит быстрое (7–10 дней) восстановление количества лейкоцитов и тромбоцитов, хотя гиперсегментация нейтрофилов персистирует до 10–14 дня лечения. MCV повышается через 3–4 дня (за счёт увеличения ретикулоцитов), затем – снижается и нормализуется в течение 25–78 дней.
УСТРАНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ. – Необходимо учитывать важность оперативности диагностики и назначения теhttp://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 46 рапии, это обусловлено необратимостью невро–психиатрической симптоматики, возникающей при несвоевременном проведении лечения. Неврологическая симптоматика купируется в течение 3–6 месяцев, но нарушение походки может полностью не восстановиться.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ. 1. Если зафиксировано существенное увеличение ретикулоцитов на 2–14 день терапии, то это свидетельствует об ответе на лечение и дает основание для постановки диагноза витамин–В12–дефицитная анемия. Отсутствие ретикулоцитарного криза при хорошем контроле (2–3 раза в неделю со 2-го по 14-ый день терапии) является поводом для отмены витамина В12 и назначения фолиевой кислоты (см. рис. 2 стр. 38).
2. Оценка эффекта гематологических показателей проводится через 1 месяц после начала лечения, в некоторых случаях через 2–3 месяца. О существенном улучшении свидетельствует: снижение MCV (при исходном – более 98 фл) по крайней мере на 5 фл, увеличение гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита в случае их исходного снижения до начала терапии.
3. Оценка неврологического ответа проводится через 1–3 месяца, в некоторых случаях через 6 месяцев после начала терапии.
При положительном ответе на терапию необходимо:
1. чётко зафиксировать факт эффекта, полученного от терапии, в амбулаторной карте больного,
2. поставить диагноз витамин–В12–дефицитная анемия или нейропатия, обусловленная дефицитом витамина В12,
3. в случае неустранимой причины дефицита витамина В12 – назначить пожизненную поддерживающую терапию.
Профилактическая терапия необходима пациентам:
2. после “большой” резекции тонкого кишечника,
3. при строгом вегетарианстве.
С профилактической целью терапия проводится в поддерживающих дозах (см. табл. 17–18).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 47 СКРИНИНГ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В1253 I. Состояния, предполагающие дефицит витамина В12 – исследовать при первой возможности
II. Пациенты от 50 до 65 лет – первичное исследование в 50 лет:
– уровень витамина В12 400 пг/мл – исследование каждые 5 лет
– уровень витамина В12 – 200 – 400 пг/мл – исследовать ММК и ГЦ
– уровень витамина В12 200 пг/мл – лечить (при наличии симптоматики).
III. Пациенты старше 65 лет – ежегодный скрининг IV. Все пациенты психиатрических больниц.
Критерии дефицита фолиевой кислоты: концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах 102,6 нг/мл либо концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови 2,6 нг/мл.
Исследование, проведённое в Великобритании (1562 человека 65 лет и старше), выявило риск дефицита фолиевой кислоты у пожилых: от 65 до 74 лет – около 10%; старше 75 лет – 20%. Среди пожилых пациентов с низкой концентрацией фолиевой кислоты значительная часть имела низкую концентрацию витамина В12: от 65 до 74 лет – около 10%; старше 75 лет – 20%55.
Фолиевая кислота содержится практически во всех продуктах, особенно в свежих овощах и фруктах, разрушается при длительной (более 10 минут) тепловой обработке пищи. Минимальная потребность организма в фолиевой кислоте – 150 мкг/день. Всасывается фолиевая кислота в двенадцатиперстной и тощей кишке, переносится в крови альбумином. Запасы фолатов в организме составляют 10–12 мг, этого количества достаточно на 4 месяца. В кишечнике фолиевая кислота превращается в 5 – метилгидротетрафолиевую кислоту, теряющую метильную группу при синтезе метионина. В процессе циклического обмена участвует в синтезе ДНК.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 48
2.1. ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ I. НЕДОСТАТОК В ПИЩЕ фолиевой кислоты при специфическом питании (особенно в пожилом и старческом возрасте, при вскармливании детей козьим молоком).
II. ПОВЫШЕННАЯ ПОТРЕБНОСТЬ в фолиевой кислоте (в период беременности и лактации, у новорожденных, при гемолизе, эксфолиативном дерматите).
III. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ, развивающееся при тропическом спру, амилоидозе, иногда после резекции тонкого кишечника, целиакии (глютеновой болезни), болезни Крона.
IV. ПОВЫШЕННАЯ ПОТЕРЯ фолиевой кислоты, возникающая при активных заболеваниях печени, сердечной недостаточности, гемодиализе.
V. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА В КЛЕТКАХ (врождённый дефицит ферментов).
VI. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ, вызванный цитостатиками, противосудорожными препаратами, оральными контрацептивами, триметопримом.
VII. АЛКОГОЛИЗМ (нарушение метаболизма фолиевой кислоты в сочетании с плохим питанием).
2.2. КЛИНИКА ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
Клиника дефицита фолиевой кислоты очень похожа на клинику дефицита витамина В12. Основное отличие клинической картины при дефиците фолиевой кислоты – отсутствие фуникулярного миелоза. Глоссит и ахилия возникают редко в отличие от дефицита витамина В12.
При фолиеводефицитной анемии (ФДА) у 20% пожилых пациентов выявляется нормохромная анемия. При дефиците фолиевой кислоты может развиться депрессия и деменция. При возникновении дефицита в ранние сроки беременности существует риск развития поражения спинного мозга у плода.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 49
Лабораторные симптомы дефицита фолиевой кислоты:
– анализ крови и костного мозга показывает типичную картину мегалобластной анемии (см. подробнее стр. 40);
– снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах, также снижается при дефиците витамина В12 (диагностическая ценность (ДЦ) средняя)56;
– снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови (ДЦ средняя) приводит к снижению уровня витамина В12 в сыворотке;
– повышенный уровень ГЦ в сыворотке (ДЦ высокая)58, как и при дефиците витамина В12.
Алгоритм диагностики ФДА – рисунок 2 (стр. 37).
Диагноз ФДА ставится на основании:
1. мегалобластной анемии в сочетании с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке и/ или эритроцитах при нормальном уровне витамина В12.
2. мегалобластной анемии при получении ответа на лечение фолиевой кислотой.
2.4. ЛЕЧЕНИЕ ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Принцип: Начиная лечение ФДА, необходимо быть твёрдо уверенным в отсутствии дефицита витамина В12! (см. стр.41).
Терапия проводится пероральными препаратами (хотя существует инъекционная форма – фолинат кальция (лейковорин)), которые эффективны даже при нарушении всасывания фолиевой кислоты.
БАЗОВАЯ ТЕРАПИЯ: фолиевая кислота 1–15 мг/день (4 месяца).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 50 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ: отмечается быстрое улучшение, ретикулоцитарный криз развивается через 5–8 дней лечения.
– исключение из пищи глютена при целиакии;
– лечение тетрациклинами при тропической спру;
– отмена препарата (если возможно), вызывающего повышенную потерю фолиевой кислоты.
ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ проводится с учётом основного заболевания (0,4–1,0 мг/день).
ПОЖИЗНЕННАЯ ТЕРАПИЯ необходима:
– при врождённой гемолитической анемии,
– после резекции тонкого кишечника,
– при сублейкемическом миелозе,
– во всех случаях, когда причину дефицита фолиевой кислоты установить невозможно.
ПРОФИЛАКТИКА дефицита фолиевой кислоты необходима:
– беременным и кормящим женщинам – 0,4 мг/день
– при гемолитической анемии
– при сублейкемическом миелозе 0,4–1 мг/день
– после резекции тонкой кишки
– больным с ХПН на диализе http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 51 Часть III. НОРМОХРОМНЫЕ НОРМОЦИТНЫЕ АНЕМИИ
1. Анемии вследствие сниженной продукции эритроцитов костным мозгом (гипопролиферативные анемии):
1.1. анемии со сниженной продукцией эритропоэтина:
1.1.1. анемия при ХПН, 1.1.2. анемия при эндокринной патологии, 1.1.3. анемия при истощении;
1.2. анемии со сниженной чувствительностью к эритропоэтину:
1.2.1. анемия при хронических болезнях, 1.2.2. анемия при инфильтративных процессах,
1.3. анемии вследствие костно-мозговой недостаточности:
1.3.1. апластическая анемия, 1.3.2. парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, 1.3.3. дизэритропоэтические анемии;
2. Анемии вследствие укорочения жизни эритроцитов при достаточной продукции их костным мозгом (гемолитические анемии (ГА)).
Оценка числа ретикулоцитов:
– при ретикулоцитозе необходимы тесты, исключающие гемолиз (билирубин, ЛДГ, УЗИ – для определения размеров селезёнки);
– при отсутствии гемолиза следует исключить кровопотерю.
При нормальном или сниженном количестве ретикулоцитов:
– для выявления ЖДА, витамин-В12-дефицитной анемии, ФДА, АХБ при атипичной лабораторной симптоматике либо при сочетанном генезе необходимы следующие исследования: концентраhttp://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 52 ция железа в сыворотке, ОЖСС, концентрация ферритина в сыворотке, уровень витамина В12 в сыворотке, концентрация фолиевой кислоты,
– для выявления/исключения ХПН необходим анализ креатинина,
– для выявления/исключения патологии печени проводятся печёночные тесты,
– для выявления/исключения эндокринной патологии следует исследовать тиреотропный гормон (ТТГ), кортизол, тестостерон.
Если проведённые исследования не позволили установить диагноз следует третий этап.
Пункция грудины, при необходимости – трепанобиопсия помогают выявить апластическую анемию, ПККА, лейкозы, множественную миелому, МДС, метастазы опухоли, миелофиброз, дизэритропоэтические анемии, болезнь Гоше и др.
1.1. АНЕМИИ СО СНИЖЕННОЙ ПРОДУКЦИЕЙ
1.1.1. АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ
– снижение продукции эритропоэтина;
– сокращение жизни циркулирующих эритроцитов;
– депрессия кроветворения уремическими токсинами.
При проведении гемодиализа развивается дефицит железа, связанный со значительной потерей крови (потеря железа ежегодно более 1000 мг59) во время выполнения процедуры.
Часто возникающая уремическая тромбоцитопатия может быть причиной кровопотери в ЖКТ.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 53 Контакт с диализной жидкостью при гемодиализе разрушает фолиевую кислоту.
Вторичный гиперпаратериоз, развивающийся при ХПН, может оказывать супрессивное действие на эритропоэз.
Характеристика анемии при ХПН:
низкое количество ретикулоцитов;
в мазке крови могут обнаруживаться эхиноциты;
нормоклеточный костный мозг;
концентрация железа в сыворотке обычно нормальный (до проведения гемодиализа).
Анемия в сочетании с клубочковой фильтрацией 30 мл/мин. и повышением креатинина 0,2 ммоль/л у недиабетических пациентов и клубочковой фильтрацией 45 мл/мин. у диабетических пациентов60.
1. лечение ХПН (трансплантация почки, гемодиализ);
2. эритропоэтин – 80–120 ед./кг в неделю п/к до повышения уровня Hb до 110–120 г/л, затем дозу снижают до 50–100 ед./кг в неделю п/к (неэффективность эритропоэтина может быть связана с дефицитом железа, фолиевой кислоты, гиперпаратиреозом);
3. больным на гемодиализе показаны:
– препараты железа (пероральная форма у этой группы пациентов плохо абсорбируется61) – венофер – 1–3 г (в/в) в год под контролем концентрации ферритина;
4. при необходимости проводятся гемотрансфузии.
Рекомбинантный эритропоэтин:
– эритропоэтин альфа (Эпрекс, Эпокрин), http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 54
– эритропоэтин бета (Рекормон, Эритростим),
– эритропоэтин омега (Эпомакс),
– дарбэпоэтин альфа (Аранесп) – препарат пролонгированного действия.
1.1.2. АНЕМИЯ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Гормоны передней доли гипофиза ответственны за выработку тиреоидных горомонов, андрогенов, кортизола, модулирующих продукцию эритропоэтина. При дефиците любого из перечисленных элементов развивается анемия.
АНЕМИЯ, возникающая при гипотиреозе, хронической надпочечниковой недостаточности, гипогонадизме, гипопитуитаризме – нормохромная, нормоцитная, гемоглобин, как правило, не ниже 80 г/л.
ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ, ассоциированной с эндокринной патологией: эффективно при заместительной терапии, ответ на терапию медленный.
АНЕМИЯ, вызванная токсичным для костного мозга избытком паратиреоидного гормона при гиперпаратиреозе: лёгкая нормохромная, нормоцитная.
1.2.1. АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ ХАРАКТЕРИСТИКА АХБ. – АХБ занимает второе место в структуре анемий по частоте.
Заболевания, ассоциированные с АХБ:
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 55
– аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулиты, саркоидоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
– инфекции (острые: сепсис, пневмония, септический эндокардит, перитонит; хронические: остеомиелит, туберкулёз, абсцесс лёгкого, ВИЧ (см. подробнее стр.78));
В последнее время к причинам АХБ добавлены:
– хроническая сердечная недостаточность (анемия обнаруживается у 17% пациентов с впервые выявленной ХСН и является независимым прогностическим фактором летальности);
– критические больные (реанимационные пациенты)62.
ПАТОГЕНЕЗ АХБ. – В результате активации иммунной системы (под воздействием инфекции, аутоантител, опухоли) происходит выброс цитокинов и активация макрофагов. Эти процессы имеют ряд последствий.
1. Нарушение обмена железа. Острофазовый белок гепцидин ингибирует всасывание железа в кишечнике. Кроме того, происходит усиление захвата железа макрофагами, одновременно блокируется экспорт железа из макрофагов, прежде всего в костный мозг. В итоге снижается концентрация железа в сыворотке (при нормальном количестве его в организме); количество железа для эритропоэза оказывается недостаточным.
2. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов за счёт активации макрофагов.
3. Нарушение эритропоэза: ингибируется дифференциация и пролиферация эритроидных предшественников в костном мозге.
4. Снижение продукции эритропоэтина и уменьшение ответа эритроидных клеток на эритропоэтин.
КЛИНИКА АХБ. – В большинстве случаев симптомы основного заболевания превалируют над анемией, иногда первым проявлением болезни может быть анемический синдром (см. подробнее стр.9).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 56 В такой ситуации сложно установить основной диагноз. Анемия, как правило, лёгкая или средней тяжести.
Лабораторные симптомы АХБ:
– нормохромия, при развитии процесса – гипохромия;
– нормоцитная, при длительном процессе становится микроцитной (у 20–50% пациентов снижен показатель MCV63);
– снижение концентрации железа в сыворотке;
– нормальная или увеличенная концентрация ферритина.
Может обнаруживаться: лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, ускорение СОЭ, увеличение C–РП.
ДИАГНОСТИКА АХБ. – Диагноз ставится на основе наличия заболевания, вызывающего анемию, одновременно с исключением других причин анемии (дефицит железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, гемолиз). АХБ, как правило, нормохромная, нормоцитная анемия со сниженной концентрацией железа в сыворотке, сниженной ОЖСС, нормальной или увеличенной концентрацией ферритина в сыворотке, продолжительностью не менее 1–2 месяцев64. При длительном течении болезни анемия трансформируется в гипохромную микроцитную.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. – Снижение концентрации железа при АХБ требует дифференциальной диагностики с ЖДА. Концентрация ферритина в сыворотке и ОЖСС позволяет проводить дифференциальную диагностику АХБ с ЖДА65.
Алгоритм дифференциальной диагностики – рисунок 1 (стр.27).
Необходимость лечения АХБ:
1. Анемия может быть опасна сама по себе, требуя увеличения сердечного выброса для поддержания системной оксигенации.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 57
2. Анемия ассоциируется с усугублением клинических проявлений, более быстрым прогрессированием, худшим прогнозом при различных состояниях (например, при сердечной недостаточности).
Принцип 1: Лечение основной болезни – лучший метод решения проблемы АХБ.
Принцип 2: Когда эффективное лечение основной болезни невозможно, необходима альтернативная стратегия.
Альтернативная стратегия включает:
– гемотрансфузии (могут использоваться как разовые меры, не превращаясь в средство постоянной терапии);
– эритропоэтин: I режим: 10 тыс. ед. 3 раза в неделю п/к;
II режим: 30–40 тыс. ед. 1 раз в неделю;
– внутривенные препараты железа.
До недавнего времени считалось, что препараты железа при лечении АХБ не показаны. В 2006 г. были опубликованы рекомендации экспертов Европы и США по применению препаратов железа при АХБ:66
– эффективность эритропоэтина увеличивается при совместном применении с внутривенными препаратами железа, которое может ускорить или усилить ответ на эритропоэтин;
– использование препаратов железа в/в может снизить дозу эритропоэтина необходимую для достижения эффекта;
– в некоторых случаях внутривенное введение препаратов железа без эритропоэтина может обеспечить существенное улучшение;
– не должны применяться при активном сепсисе.
Внутримышечные и оральные препараты железа не должны применяться при АХБ из-за побочных эффектов и низкой эффективности.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 58
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ (через 4 недели):
1. если прирост Hb 10 г/л – повторная оценка статуса железа,
2. при достижении Hb – 120 г/л – поддерживающая доза,
3. если нет ответа через 8 недель терапии при отсутствии дефицита железа – рефрактерность к эритропоэтину.
1.2.2. АНЕМИЯ ПРИ ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ ПРИЧИНЫ. – Анемия связана с инфильтрацией костного мозга опухолью, фиброзом или гранулёмой (милиарный туберкулёз, саркоидоз). Наиболее частой причиной являются метастазы карциномы в костный мозг. Кроме того, причинами могут выступать гематологические заболевания (лейкозы), метаболические болезни (болезнь Гоше, другие заболевания накопления липидов).
I. Анемический синдром (см. подробнее стр. 9),
II. Симптомы инфильтративной болезни:
– патологические переломы костей;
– проявление гиперкальциемии (тошнота, мышечная слабость, ступор).
Характеристика анемии:
анемия лёгкая или умеренная, могут выявляться эритроциты каплевидной формы, могут обнаруживаться незрелые лейкоциты, эритрокариоциты (нормобласты) и мегакариоциты, так называемая “лейкоэритробластическая картина крови”, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть как низким, так и высоким.
– Биопсия костного мозга (трепанобиоптат) – наиболее информативная диагностическая процедура, выявляет опухолевые клетки, http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 59 фиброз или гранулёму. При подозрении на костномозговую инфильтрацию в некоторых случаях может потребоваться несколько биопсий.
– Пункция костного мозга во многих случаях помогает выявить опухолевые клетки. Но процедура может быть технически невыполнима при выраженном фиброзе (невозможно проколоть грудину либо получить аспират – “сухой” пунктат).
ЛЕЧЕНИЕ. – Необходимо лечение основной болезни. В некоторых случаях эффективна терапия эритропоэтином (10 тыс. ед. 3 раза в неделю или 40 тыс. ед. в неделю п/к).
ПРОГНОЗ. – При метастазах опухоли в костный мозг – плохой.
При гематологических опухолях в случае ответа на терапию возможно полное восстановление гемопоэза.
1.3. АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ КОСТНО-МОЗГОВОЙ
1.3.1. АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ характеризуется панцитопенией в периферической крови и аплазией костного мозга.
Частота развития апластической анемии: 1–2 случая на 1 млн. жителей в год.
В основе патогенеза – аутоиммунная агрессия по отношению к гемопоэзу.
ФОРМЫ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ: врожденная (анемия Фанкони и др.); приобретенная (связанная с радиацией, химическими веществами (бензол), лекарствами, вирусными инфекциями;
I. Анемический синдром (см. подробнее стр. 9).
II. Геморрагический синдром (обусловлен тромбоцитопенией):
– геморрагии на коже, слизистых, на глазном дне, в склеры;
– носовые, дёсенные, маточные, реже желудочно–кишечные http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 60 кровотечения, гематурия.
III. Инфекционные осложнения (обусловлены нейтропенией):
некротическая ангина, пневмония, сепсис и др.
Лабораторные симптомы апластической анемии:
– лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией;
– в пунктате грудины клеточность резко снижена, хотя может быть и нормальной при попадании в так называемый “горячий карман”;
– в трепанобиоптате костного мозга – диффузное заполнение костномозговых полостей жировыми клетками.
ДИАГНОСТИКА АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ. – Диагноз устанавливается только на основании обнаружения аплазии в трепанате костного мозга.
Критерии диагноза:
2. лейкоциты 3,5 х109/л, гранулоциты 1,5х109/л;
Диагноз считается достоверным при наличии двух из трёх параметров в сочетании с гипоплазией костного мозга в трепанате.
ИММУННЫЕ ЦИТОПЕНИИ. – Основа диагноза: нормальная или повышенная клеточность в трепанате.
АПЛАСТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА и ТКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА. – Основа диагноза: определение в гистологических препаратах опухолевых клеток.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 61 РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ и ВАРИАНТ МДС. – Основа диагноза: гипоплазия костного мозга, признаки трёхростковой дисплазии и цитогенетические нарушения.
ПНГ. – При ПНГ может быть панцитопения и гипоплазия костного мозга. Основа диагноза: внутрисосудистый гемолиз, положительная сахарозная проба и проба Хема, а также данные о снижении или отсутствии экспрессии CD55 и CD59 на эритроцитах, полученные при иммунофенотипировании.
1. Трансплантация костного мозга (проводится больным моложе 45 лет при наличии HLA-совместимого родственного донора).
2. Иммуносупрессивная терапия (антилимфоцитарный глобулин (АЛГ: 15–20–40 мг/кг – 5 дней) в сочетании с циклоспорином А (5–10 мг/кг не менее года) и метипредом (в течение первого месяца терапии)); первый месяц лечение проводится в условиях стерильной палаты.
3. Спленэктомия (при неэффективности АЛГ).
Симптоматическая терапия:
– лечение инфекционных осложнений;
– гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. – При ТКМ пятилетняя выживаемость составляет 72%, при иммуносупрессивной терапии – около 50%67.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 62 Формы ПККА: врождённая (болезнь Diamond–Blackfan) и приобретённая (острая, вызываемая парвовирусом В19, и хроническая).
Хроническая ПККА может быть первичной или вторичной. Вторичная ПККА возникает при тимоме, опухолях, гемобластозах, коллагенозах и др.
КЛИНИКА ПККА. – Характеристика анемии:
в костном мозге редукция или отсутствие красного ростка.
ДИАГНОСТИКА ПККА. – Диагноз устанавливается на основании анемии и изолированной редукции красного ростка в пунктате костного мозга.
ЛЕЧЕНИЕ ПККА. – При наличии тимомы – оперативное удаление.
Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, циклоспорин, циклофосфан, спленэктомия), плазмаферез, гемотрансфузии.
ПРОГНОЗ. – При первичных хронических формах отмечаются длительные полные ремиссии. При парвовирусе В19 – спонтанное восстановление.
2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ характеризуются сокращённой продолжительностью жизни эритроцитов при нормальной или повышенной их продукции костным мозгом. Характеристика некоторых типов ГА дана в таблице 20.
I. Наследственные (врождённые) ГА:
1.1. наследственный сфероцитоз,
ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови ТМА — тромботическая микроангиопатия
1.2. наследственный эллиптоцитоз,
1.3. наследственный стоматоцитоз,
1.4. наследственный акантоцитоз,
2. метаболические дефекты (ферментопатии), основные виды:
2.2. дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) – 90% ферментопатий,
3. дефекты гемоглобина (гемоглобинопатии):
3.2. серповидно-клеточная анемия,
3.3. нестабильные гемоглобины.
II. Приобретённые ГА:
1. иммунные приобретённые ГА:
– с тепловыми неполными антителами,
– с холодовыми агглютининами,
–пароксизмальная холодовая гемоглобинурия;
1.2. изоиммунные (аллоиммунные):
– гемолитические трансфузионные реакции,
– гемолитическая болезнь новорожденных.
2. неиммунные приобретённые ГА:
2.1. синдром фрагментированных эритроцитов (табл. 21),
2.3. анемия, ассоциированная с инфекцией (малярия, бабезиоз, сепсис, вызванный клостридией),
2.4. токсическая анемия (мышьяк, медь, свинец, хлораты, яды змей и пауков и др.),
2.5. болезнь Вильсона (ГА может быть первым проявлением болезни, встречается у 15% больных69),
2.6. шпороклеточная анемия при болезнях печени,
2.8. анемия, индуцированная физическими агентами (термический ожог, радиация),
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 65 Гемолиз может быть внутриклеточным (экстраваскулярным), внутрисосудистым.
Для гемолиза характерны:
– повышение непрямого билирубина,
– повышение уробилина в моче и стеркобилиногена в кале,
– снижение гаптоглобина в сыворотке,
– увеличение количества ретикулоцитов,
– эритроидная гиперплазия в костном мозге.
Для внутрисосудистого гемолиза специфичны:
– свободный гемоглобин в крови,
Внутрисосудистый гемолиз развивается при трансфузии несовместимой крови по антигенам АВ0 и Rh, гемолизиновой АИГА, ПНГ, гемолитическом кризе при дефиците Г6ФД, холодовой гемоглобинурии.
Смешанный гемолиз возникает при микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА): начинается в сосудах, происходит фрагментация эритроцитов, затем фрагменты (шистоциты) захватываются макрофагами, протекает как внутриклеточный.
2.2. КЛИНИКА ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ Клиника ГА зависит от выраженности гемолиза: от острых, угрожающих жизни (АИГА, криз при Г6ФД) до компенсированных состояний, которые могут проявляться только гипербилирубинемией и увеличением селезёнки при нормальном гемоглобине (сфероцитоз, гетерозиготная –талассемия).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 66 I. Анемический синдром (см. подробнее стр. 9);
II. Синдром гемолиза:
– повышение непрямого билирубина (тёмная моча (цвета пива), иктеричность склер, слизистых, иногда кожи),
– увеличение уробилина в моче и стеркобилина в кале,
– увеличение селезёнки (в большинстве случаев внутриклеточного гемолиза),
– повышение уровня лактата дегидрогеназы (ЛДГ) – характерный, но не специфический признак,
– увеличенное количество эритроидных клеток в костном мозге,
– свободный гемоглобин в крови (при внутрисосудистом гемолизе),
– появление мочи чёрного или коричневого цвета из-за гемоглобина в моче (при внутрисосудистом гемолизе),
– гемосидерин в моче (при внутрисосудистом гемолизе).
Отдельные формы ГА могут иметь специфические клинические проявления. Образование билирубиновых камней в желчном пузыре часто происходит при наследственном сфероцитозе. Язвы на ногах могут возникать при серповидно–клеточной анемии.
Тромбозы мезентериальных сосудов могут наблюдаться при ПНГ.
Повышение температуры характерно для аутоиммунной гемолитической анемии.
Этапы диагностики при наличии гемолиза (анемия с ретикулоцитозом, гипербилирубинемия (за счёт непрямого)).
необходимо тщательное исследование мазка крови, в первую очередь — оценка морфологии эритроцитов!
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 67 ! Во всех случаях впервые выявленного гемолиза необходимо ставить вопрос об исключении МАГА, следует проводить подсчёт шистоцитов (фрагментированных эритроцитов).
При обнаружении шистоцитов при просмотре мазка необходим их подсчёт и оперативное информирование врача о выявлении шистоцитоза.
Результаты исследования:
– шистоциты, форма: полудиск с двумя – тремя острыми выступами (шлемообразный), треугольник, маленький неправильной формы фрагмент70 (см. подробнее разд.”Шистоцитоз” стр.65),
– сфероциты (АИГА и наследственный сфероцитоз),
– эллиптоциты – основание диагноза наследственный эллиптоцитоз (при исследовании крови у родственников могут быть выявлены аналогичные изменения),
– стоматоциты – основание диагноза наследственный стоматоцитоз (при исследовании крови у родственников могут быть выявлены аналогичные изменения),
– акантоциты (врождённый и приобретённый акантоцитоз).
1. положительная прямая реакция – основание диагноза АИГА, при АИГА с холодовыми агглютининами в пробирке наблюдается аутоагглютинация эритроцитов, которая исчезает при нагревании до 37о.
2. наличие сфероцитов и отрицательная проба Кумбса – основание диагноза наследственный сфероцитоз.
1. при наличии лихорадки (особенно после пребывания в южных странах) необходимо исключить инфекции, вызывающие гемолиз:
– для исключения малярии – исследование толстой капли крови и мазка крови, http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 68
– для исключения инфекции Clostridium Perfringens – посевы крови.
2. при наличии внутрисосудистого гемолиза и/ или панцитопении необходимо исключить ПНГ:
– сахарозная проба и проба Хема,
– иммунофенотипирование эритроцитов CD55, CD59.
3. при подозрении на отравление – исследование крови на содержание гемолитических ядов.
4. для исключения болезни Вильсона – исследование содержания меди в сыворотке, моче, ткани печени; церрулоплазмина в сыворотке; наличие колец Кайзера-Флейшера на роговице при осмотре с помощью щелевой лампы.
1. при гемолитических кризах протекающих с внутрисосудистым гемолизом после исключения иммунных форм ГА и ПНГ необходимо исключить дефицит Г6ФД,
2. электрофорез гемоглобина помогает диагностировать гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточные анемии),
3. исключение других ферментопатий.
ЛЕЧЕНИЕ (см. табл. 21). Для проведения лечения необходимо направить пациента к гематологу.
ПРОГНОЗ зависит от нозологической формы.
Вследствие разрушения эритроцитов при прохождении через изменённые артериолы и капилляры развивается микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА). Сочетание МАГА с тромбоцитопенией называется тромботической МАГА или тромботической микроангиопатией5 (ТМА).
2.5. ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ (ТМА) (Микроангиопатическая Гемолитическая Анемия + Тромбоцитопения)
Характеристика клинического синдрома ТМА:
2. микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА):
3. микроваскулярный тромбоз концевых артериол и капилляров;
4. множественная дисфункция органов.
Термины “тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия” или “тромботическая микроангиопатия” ввёл W. Symmers (1952 год).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 70 К ТМА в первую очередь относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС).
ГЕМОЛИТИКО–УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. – Синдром впервые выявлен6 у детей с продромой в виде кровавой диареи, с тромбоцитопенией, МАГА и острой почечной недостаточностью (ОПН).
Установлена связь синдрома с Escherichia coli 0157:H77. Значительно реже заболевание диагностируется у взрослых пациентов. ГУС может развиваться вслед за диареей (Д+), но встречается и атипичная (“бездиарейная” (Д-)/ идиопатическая/ спорадическая/ первичная) форма с более плохим прогнозом. ГУС характеризуется сочетанием ТМА с ОПН. Болезнь иногда проявляется полиорганной патологией, включая неврологические осложнения, поражение печени и сердца. Клинические симптомы ГУС, особенно при поражении нервной системы, мало отличаются от ТТП, их дифференциация сложна. Некоторые специалисты рассматривают ТТП и ГУС как одно заболевание – ТТП–ГУС72 (вероятная частота ТТП–ГУС: в США – 6,5 в год/млн. жителей, в Великобритании – 2,273).
2.6. ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (болезнь Мошковица)8
Тяжесть острого заболевания, его молниеносное развитие, крайне агрессивное течение, при отсутствии правильного лечения быстро приводящее к гибели (показатель летальности без адекватного оперативно назначенного лечения приближается к 100%74, при современной терапии излечивается 70больных75) требует от врача принятия срочных мер по диагностике и незамедлительному лечению уже в первые дни болезни! В связи с этим мы подробно рассмотрим особенности болезни Мошковица76.
ГУС впервые описан C.E. von Gasser с соавторами (Швейцария, 1955 г.).
Ассоциированность ГУС с инфекцией была описана M.A. Karmali c коллегами (1983 г.) Впервые болезнь Мошковица описал в 1924 г. E. Moschcowitz (США), термин “тромботическая тромбоцитопеническая пурпура” ввели K. Singer, F.P. Bornstein и A. Wiles8 (1947 г.).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 71
КЛИНИКА ТТП. – Специфические клинические симптомы у пациентов с болезнью Мошковица отсутствуют. Быстро прогрессирующее заболевание возникает внезапно на фоне полного здоровья. Часто появляющаяся продрома, напоминает вирусную, простудоподобную болезнь.
При ТТП у значительной части пациентов (35%) развивается абдоминальный синдром (сильные боли в животе, тошнота, рвота), обусловленный абдоминальной ишемией80.
Для ТТП характерна классическая пентада (частота: 34– 77%81):
1. тромбоцитопения (часто тяжелая);
2. микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА);
3. неврологические нарушения;
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 72
Диагностическая диада :
2. микроангиопатическая (неиммунная)гемолитическая анемия.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 73 Сочетание этих признаков при условии отсутствия других клинически установленных причин заболевания, считается достаточным основанием для диагноза ТТП и немедленного начала терапии. В некоторых случаях дифференциальная диагностика продолжается на фоне начатой терапии (сепсис, диффузные болезни соединительной ткани, злокачественная артериальная гипертензия, катастрофический антифосфолипидный синдром).
ЛЕЧЕНИЕ ТТП. – Алгоритм лечения приобретённой ТТП (рис.
3), в основе – схема терапии, разработанная J.N. George87, учтены рекомендации British Committee for Standards in Haematology, British Society for Haematology88. Элементы, включённые в отдельные режимы терапии ТТП, выделены пунктиром.
Начать лечение желательно в течение первых суток болезни;
Терапия должна включать плазмозамену (ПЗ):
40–60 мл/кг массы в сутки Необходимый объём плазмы при весе пациента 60 кг составляет 2400–3600 мл в сутки89.
или (в случае невозможности немедленной ПЗ) Следует проводить инфузии больших доз свежезамороженной плазмы (СЗП) (или криосупернатантной):
25–30 мл/кг массы в сутки По эффективности данная терапия в большинстве случаев сопоставима с ПЗ, однако, около 30% больных нуждаются в переводе на ПЗ из-за перегрузки жидкостью90.
Несмотря на то, что не доказана необходимость применения глюкокортикостероидов и дезагрегантов при лечении ТТП, многие режимы терапии рекомендуют использовать их наряду с ПЗ, включая тем самым в базисную терапию.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 74 Рисунок 3. АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ПРИОБРЕТЁННОЙ ТТП
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 75 Глюкокортикостероиды. – Некоторые режимы в дополнение к ПЗ с первого дня лечения ТТП предусматривают назначение глюкокортикостероидов (преднизолон (1 мг/кг массы)/ метилпреднизолон (2 мг/кг массы в/в) или пульс–терапия (по 1 г в/в – 3 дня))91. Гормонотерапию продолжают до получения полного ответа, затем начинают медленное снижение дозы до отмены.
Антитромбоцитарные агенты (дезагреганты): низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75–375 мг/сутки) назначаются, если количество тромбоцитов больше 50х109/л92, часто – в сочетании с дипиридамолом (400 мг в сутки)93.
ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ. – Трансфузии эритроцитов:
назначаются по клиническим показаниям. Трансфузии тромбоцитов: обычно противопоказаны! Могут вызвать резкое ухудшение и гибель пациента. Проводятся лишь при угрожающих жизни кровотечениях.
Фолиевая кислота: по мнению ряда исследователей, препарат целесообразно назначать всем пациентам94. Гемодиализ: больные с почечной недостаточностью могут нуждаться в этой процедуре.
ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ. – Эффективность базисной терапии оценивают через 7 дней лечения. Наиболее важный параметр оценки результата терапии – количество тромбоцитов.
Ответ на терапию:
– устранение неврологических симптомов,
– нормализация количества тромбоцитов (/= 150х109/л),
– восстановление уровня ЛДГ,
– стабилизация уровня гемоглобина.
Считается целесообразным осуществлять ПЗ:
– ежедневно до получения ответа на терапию,
– затем – ещё в течение как минимум двух дней95.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 76 Нет клинических параметров, определяющих оптимальную продолжительность терапии. После отмены ПЗ типично крайне быстрое обострение, проявляющееся падением тромбоцитов и требующее возобновления ежедневной плазмозаменной терапии (частота возврата болезни – 29–82%). Возможность отказа от ПЗ у каждого конкретного пациента определяется опытным путём96.
КОНСОЛИДИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ. – С целью предотвращения ухудшения состояния больного в некоторых клиниках после получения ответа проводится консолидирующая терапия – снижение частоты ПЗ до 2–3 раз в неделю97. Консолидация выполняется в течение 2–4 недель.
ОБОСТРЕНИЕ: нарастание тромбоцитопении, возникновение других симптомов болезни после получения ответа на терапию на фоне проведения ПЗ; возвращение тромбоцитопении после отмены ПЗ в течение месяца. Обострение требует интенсификации лечения.
РЕФРАКТЕРНОСТЬ К БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (плохой ответ) после 7 дней лечения: персистирующая тромбоцитопения ( 150х109/л) или повышенный уровень ЛДГ99.
ЛЕЧЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОЙ БОЛЕЗНИ. – Нет единой тактики лечения рефрактерных больных: при отсутствии эффекта от ПЗ целесообразно применение криосупернатантной плазмы; при угрожающем жизни состоянии необходимо увеличить объём заменяемой плазмы в два раза100; если до этого этапа лечения терапия не включала глюкокортикостероиды, после фиксации рефрактерности они назначаются101; в разных протоколах к ПЗ и глюкокортикостероидам добавляются различные препараты.
Винкристин: при лечении рефрактерной к плазмозаменной терапии болезни используют винкристин: режим I: 4 введения по 1 мг через 3 дня (1-ый, 4-ый, 7-ой, 10-ый дни)102; режим II: 0,02 мг/кг (1ый, 5-ый, 9-ый, 13-ый дни); режим III: 2 мг – 1 раз в неделю103; режим http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 77 IV: первый курс: 1-ый день – 2 мг, 4-ый и 7-ой дни – по 1 мг, через неделю проводят второй курс104. Ответ отмечается после первой недели терапии, иногда – уже через два дня после первой инъекции винкристина.
Циклофосфамид : ежедневное введение циклофосфамида (1,5 мг/кг массы) или пульс терапия (1 г/м2) дают эффект при тяжёлом течении, рефрактерном к ПЗ.
Циклоспорин A : несмотря на увеличение риска возникновения посттрансплантационных ТМА при лечении циклоспорином, имеются сведения о его результативности при тяжёлой рефрактерности: режим I: 5 мг/кг массы; режим II: 150 мг в сутки. Клинический и гематологический ответ отмечается через 7–14 дней после начала приёма препарата, оптимальная продолжительность терапии не определена.
Ритуксимаб : данные об успешном лечении ритуксимабом (1 раз в неделю – 375 мг/м2 в/в (2–8 введений)) получены при тяжёлой рефрактерной/рецидивирующей ТТП в малых группах больных.
РЕМИССИЯ: устранение симптомов и прекращение проведения ПЗ в течение 30 дней.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВА ТТП. – Большинство рецидивов фиксируется в течение года, но описаны случаи возврата болезни и через 10 лет после первого эпизода заболевания109. Частота рецидива у пациентов, достигших ремиссии, – 11%–36%110. Лечение рецидива аналогично начальной терапии и в большинстве случаев успешно благодаря ускоренному процессу диагностики и оперативному решению вопроса о проведении ПЗ. К сожалению, у некоторых пациентов отмечается многократное рецидивирование.
ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВА ТТП. – С целью снижения риска рецидива применяется спленэктомия, роль которой в лечении ТТП до сих пор дискутируется. При втором и последующих рецидивах наряду с ПЗ используются: циклофосфамид (1,5 мг/кг массы – 6– http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 78 12 месяцев) с постепенной отменой в течение 6 месяцев111; азатиоприн (1,5 мг/кг массы – 6–12 месяцев), ритуксимаб.
ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТТП. – Инфузии плазмы каждые 2– 3 недели без ПЗ должны предотвращать возникновение рецидива114.
Динамика симптомов в процессе лечения. – C.E.
Thompson с соавторами115 приводит данные о времени, затрачиваемом на устранение симптомов заболевания (35 пациентов с ТТП, 41 эпизод болезни):
– период улучшения: медиана времени – 2 дня (1–7 дней),
– период восстановления: медиана времени – 3 дня;
– период снижения на 50%: медиана времени – 3 дня (1–20 дней);
– период нормализации: медиана времени – 5 дней (2–22 дня);
• рост количества тромбоцитов:
– период увеличения количества тромбоцитов до 50х109/л:
медиана времени – 7 дней (3–28 дней),
– период увеличения количества тромбоцитов до 150х109/л:
медиана времени – 10 дней (3–32 дня);
• восстановление функции почек:
– период существенного снижения уровня креатинина:
медиана времени – 5 дней (2–25 дней),
– период возврата уровня креатинина к базовому/ нормальному уровню: медиана времени – 15 дней (8–36 дней).
Для устранения симптомов болезни требуется от 3 до 36 ПЗ (ср. – 15,8)116.
Наблюдается зависимость выживаемости от продолжительности периода с момента возникновения первых симптомов болезни до начала плазмозаменной терапии.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие.
• высокая эффективность плазмозамены:
– ТТП, связанная с беременностью;
– острая идиопатическая ТТП;
– острая иммуноопосредованная лекарственная ТТП (тиклопидин–117, клопидогрель–118, хинин–ассоциированная119);
• средняя эффективность плазмозамены:
– ТТП на фоне аутоиммунных заболеваний (СКВ120, АФС121, болезнь Шегрена122, ревматоидный артрит, склеродермия123, узелковый периартериит) – ПЗ используется как дополнение к интенсивной иммуносупрессивной терапии124;
– ВИЧ-ассоциированная ТТП – основной метод лечения – ПЗ, выживаемость больных ТТП на фоне СПИДа – 57%125; рекомендуется подключение высокоактивной антиретровирусной терапии, при данном варианте лечения прогноз неясен126;
• низкая эффективность плазмозамены:
– ТТП после трансплантации костного мозга – как правило, ПЗ неэффективна, проводится иммуноадсорбция с помощью колонок, содержащих высокоочищенный стафилококковый протеин А127;
– ТТП при онкологических заболеваниях – часто рефрактерна к плазмозаменной терапии, также используется метод экстракорпоральной иммуноадсорбции128;
– дозозависимая лекарственная ТТП (митомицин, циклоспорин, такролимус, циклофосфан)129 – ПЗ может быть неэффективна130, в некоторых случаях циклоспорин– и такролимус– ассоциированной ТТП отмена препарата достаточна для достижения ремиссии131.
Возможные осложнения при проведении плазмозамены132:
– осложнения, связанные с центральным венозным катетером (пневмоторакс/геморрагии – 4%; инфекции – 15%; тромбозы – 10%);
– аллергические реакции на введение плазмы (4%);
– осложнения, вызванные выполнением аппаратных аферезов (уменьшение объема циркулирующей крови, алкалоз);
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 80
– инфекции, связанные с трансфузией плазмы;
– последствия цитратной токсичности (парестезии, судороги или тетания при развитии гипокальцемии).
Врачам-лаборантам следует обращать особое внимание на мазки крови с повышенным количеством шистоцитов. При обнаружении фрагментированных эритроцитов при просмотре мазка необходим их подсчёт.
! Условием постановки клинического диагноза ТТП (при отсутствии других выявленных причин) является наличие как минимум двух симптомов:
– микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Частота анемии у больных СПИД с выраженной клинической картиной – 70–90%133.
ВИДЫ АНЕМИИ ПРИ ВИЧ. – АХБ самый распространённый вид анемии при инфицированности ВИЧ. Аутоиммунная гемолитическая анемия выявляется нечасто. Частота ТМА (ТТП и ГУС) при ВИЧ выше, чем в популяции134, в основном развивается в поздней стадии болезни, но может быть и первичным проявлением ВИЧ.
– лекарственная терапия ВИЧ и его осложнений (зидовудин, ганцикловир, амфотерицин В, триметоприм, дапсон, делавиридин)
– одна из основных причин анемии (22%135) в этой группе больных;
– парвовирус В19 может вызывать тяжёлую хроническую анемию при ВИЧ;
– при значительной депрессии гемопоэза можно предположить инфекцию Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Hystoplasma capsulatum.;
– вызывается ли ВИЧ–ассоциированная ТТП собственно ВИЧ или сочетанными с этой инфекцией цитомегаловирусом (при ВИЧ–ассоциированной ТМА инфицированность ЦМВ – 50%136), Escherichia coli 0157:H7, вторичными опухолями – неизвестно.
ЛЕЧЕНИЕ. – Антиретровирусная терапия, в ряде случаев эффективен эритропоэтин. При парвовирусе В19 необходим внутривенный иммуноглобулин (400 мг/кг в день – 5 дней).
Главный метод лечения ВИЧ–ассоциированной ТТП – ПЗ (подробнее см. стр. 72).
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 82
Анемия при хронических заболеваниях печени нормоцитная, лёгкая или средней степени тяжести. Также при заболеваниях печени может выявляться мягкая макроцитная анемия.
При терминальных стадиях печёночных процессов может иметь место шпороклеточная ГА, характеризующаяся появлением в крови акантоцитов, часто в сочетании с тромбоцитопенией.
Возможны другие виды ГА:
– транзиторная ГА при жировом перерождении печени и гипертриглицеридемии,
– транзиторная ГА со стоматоцитозом,
– ГА с эхиноцитами (у алкоголиков при плохом питании с тяжёлой гипофосфатемией),
При циррозе с развитием портальной гипертензии и вторичной спленомегалии анемия появляется вследствие гиперспленизма и может сочетаться с лейкопенией и тромбоцитопенией.
Кровопотери из варикознорасширенных вен пищевода могут быть причиной ЖДА.
При острых вирусных гепатитах может возникнуть апластическая анемия.
АЛКОГОЛИЗМ. – Следствием прямого токсического влияния алкоголя может быть супрессия костномозгового кроветворения.
Кроме того, при алкоголизме может развиться дефицит фолиевой кислоты и сидеробластная анемия.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 83
• слабость, потребность в уходе,
• возрастает риск терапевтических осложнений, связанных с химиотерапией (например, токсичность),
• возрастает риск коронарной смерти,
• возрастает риск возникновения застойной сердечной недостаточности,
• возрастает риск развития деменции.
Анемия у пожилых значительно ухудшает состояние пациентов, влияя на качество и продолжительность жизни. При проведении цитостатической химиотерапии у больных старше 65 лет уровень гемоглобина не должен быть 120 г/л138. Нельзя допускать, чтобы уровень гемоглобина опускался ниже 100 г/л, это может привести к потере функциональной самостоятельности пациента и необходимости ухода за ним139.
Несмотря на то что, неоднократно ставился вопрос о необходимости пересмотра критериев анемии у пожилых в сторону повышения нижней границы нормы уровня гемоглобина до 140 г/л у мужчин и 130–135 г/л у женщин (аргументом, в частности, выступили данные Women’s Health and Aging Studies об ассоциированности уровня гемоглобина 135 г/л у женщин старше 65 лет с тяжелыми последствиями: потребность больных в уходе, повышенный риск смертности140) критерии анемии были сохранены.
Частота развития анемии у лиц старше 65 лет в США:
мужчины – 11,0%, женщины – 10,2%141, до 75 лет анемия чаще возникает у женщин, после 75 лет – у мужчин142. С возрастом риск развития анемии повышается (табл. 24) 143.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 84
ДИАГНОСТИКА АНЕМИИ У ПОЖИЛЫХ146
I. Необходимые исследования:
– на заболеваниях, связанных с анемией;
– на приёме лекарств (аспирина и других НПВП);
3. общий анализ крови с тромбоцитами, абсолютное количество ретикулоцитов;
4. тесты содержания железа (концентрация железа и ферритина в сыворотке, ОЖСС, растворимые трансферриновые рецепторы);
5. тесты дефицита витамина В12 (уровень кобаламина, метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке);
8. эритропоэтин в сыворотке.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 85
II. Дополнительные исследования:
1. Т4, ТТГ, тестостерон в сыворотке;
2. тесты воспаления (СОЭ, С – реактивный протеин);
3. пункция костного мозга, биопсия, цитогенетика (особенно при подозрении на МДС);
4. концентрация фолиевой кислоты в сыворотке или эритроцитах;
5. выявление Helicobacter pylori;
ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У ПОЖИЛЫХ. – Пожилые плохо переносят анемию, в связи с этим требует коррекции даже лёгкая анемия.
Особенно это касается АХБ и вторичных анемий при патологии почек, печени, эндокринных органов.
Лечение постцитостатической анемии у пожилых должно начинаться с появлением первых признаков слабости147. Основная роль в лечении этого вида анемии отводится эритропоэтину. Он показан большинству онкологических больных.
УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ РЕКОМЕНДАЦИЙ148
Уровень доказательности A – мета–анализ рандомизириванных контрольных исследований или по крайней мере одно рандомизированное исследование;
Уровень доказательности В – по крайней мере одно качественно разработанное контрольное исследование без рандомизации; по крайней мере одно качественное квази–экспериментальное исследование какого-либо другого типа; качественно разработанное неэкспериментальное описательное исследование, как например, сравнительное исследование, изучение взаимосвязей и контрольные исследования конкретных случаев;
Уровень доказательности С – доклады экспертной комиссии или мнения и/или клинический опыт авторитетных специалистов.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 86
АД – артериальное давление АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия АЛГ – антилимфоцитарный глобулин АЛТ – аланин аминотрансфераза АСТ – аспартат аминотрансфераза АХБ – анемия при хронических болезнях ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения Г6ФД – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ГА – гемолитическая анемия ГУС – гемолитико-уремический синдром ГЦ – гомоцистеин ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови ДЦ – диагностическая ценность ЖДА – железодефицитная анемия ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЛДГ – лактат дегидрогеназа МА – мегалобластная анемия МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия МДС – миелодиспластический синдром ММК – метилмалоновая кислота НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки ОПН – острая почечная недостаточность ПЗ – плазмозамена ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия РТР – растворимые трансферриновые рецепторы СЗП – свежезамороженная плазма СОЭ – скорость оседания эритроцитов СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита С-РП – С-реактивный протеин ТТГ – тиреотропный гормон ФГС – фиброгастроскопия ФДА – фолиеводефицитная анемия ФКС – фиброколуноскопия ХПН – хроническая почечная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность Hb – гемоглобин MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците MCV – средний объём эритроцита RDW – распределение эритроцитов по объёму http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 87
Бэйн Б.Дж., Гупта Р. Справочник гематолога. A–Z – М.: Изд-во БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. – 280 с.
Iron deficiency anaemia assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. World Health Organization, 2001.
Altes A.A.H. et al. Iron deficiency and iron overload in an adult population of Catalonia// Hematology J. 2004, Suppl. abstr.680: p.232.
Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. CDC. MMWR. Recommendations and Reports 1998; 47, No. RR–3.
Andrews N.C. Disorders of iron metabolism// N. Engl. J. Med. 1999; 341(26): 1986–1995.
Goddard A.F. et al. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. BSG Guidelines in Gastroenterology, 2005.
Commentary on Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores// Nephrol. Dial. Transplant. 1999;
Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ-OMGE), 2005.
Бельмер С.В. и др. Целиакия: состояние проблемы// Лечащий врач 2003; № 6; Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов, 2005.
http://celiac.spb.ru/inform.htm Там же.
Silber M.H, Richardson J.W. Multiple blood donations association with iron deficiency in patients with restless legs syndrome// Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 52–54.
Iron deficiency anaemia assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. World Health Organization 2001; Соколова М.Ю., Никонов А.П. Железодефицитная анемия у беременных и её лечение гино-тардифероном// Тер. арх. 2003; Т.75(7): 87–88.
Schaefer R. и др. Информационный бюллетень по препаратам железа. Рекомендации по лечению железодефицитной анемии// Гем. и трансф. 2004; Т.49(4): 40–47.
Iron deficiency anemia// in: Guidelines for Adolescent Nutrition Services. Stang J., Story M. (eds).
Орджоникидзе Н.В. Стратегия и тактика ведения беременных и родильниц с анемией// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003; Т.2(5–6).
Goddard A.F. et al. Указ соч. BSG Guidelines in Gastroenterology, 2005.
Идельсон Л.И., Воробьёв П.А. Железодефицитные анемии/ Руководство по гематологии. Т.3/ Под ред. А.И. Воробьёва. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с.
Stoltzfus R.J., Dreyfuss M.L. Guidelines for the use of iron supplements to prevent and treat iron deficiency anemia. INACG.
Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease// N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011-1023.
Figlin E. et al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel// Br. J. Haemat. 2003; 123: 696–701.
Andrs E. et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients// CMAJ 2004; 171(3): 251–259.
Clarke R. et al. Screening for vitamin B–12 and folate deficiency in older persons// Am. J. Clin. Nutr.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 88 Томилов А.Ф., Мазалова Н.С. Дефицитные анемии. Пособие для врачей. – Екатеринбург: Изд–во УГМА, 1998. – 50 с.
Dharmarajan T.S. et al. Vitamin B12 deficiency. Recognizing subtle symptoms in older adults// Geriatrics 2003; 58(3): 30–38.
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003.
Andrs E. et al. Указ. соч.// CMAJ 2004.
Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues// Blood Reviews 2001; 15: 9–18.
Andrs E. et al. Указ. соч. CMAJ 2004.
Mills J.L. et al. Low vitamin B-12 concentrations in patients without anemia: the effect of folic acid fortification of grain// Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77: 1474–1477.
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003.
Oh R.C., Brown D.L. Vitamin B12 deficiency// Am. Family Physician 2003; 67(5): 979–986.
Демидова А.В. Анемии. Учебно–практическое пособие. – М.: Изд-во “Оверлей”, 1993. – 88 с.
Томилов А.Ф., Мазалова Н.С. Указ. соч.
Идельсон Л.И., Воробьёв П.А. Анемии обусловленные дефицитом витамина В12/ Руководство по гематологии. Т.3/ Под ред. А.И. Воробьёва. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с.
Andrs E. et al. Указ соч.// CMAJ 2004.
Kahn M.J. Underproduction anemias Ch.5./ ASH–SAP Ed. J.N. George and ME. Williams 2003.
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003.
Там же, Dharmarajan T.S. et al. Life threatening vitamin B12 deficiency: will timely screening make a difference?// World J. Gastroenterol. 2000; 6(3): 456–457.
Andrs E. et al. Указ соч.// CMAJ 2004.
Clarke R. et al. Указ. соч.// Am. J. Clin. Nutr. 2003.
Klee G.G. Cobalamin and folate evaluation: measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin B12 and folate// Clin. Chem. 2000; 46: 8(B): 1277–1283.
Commentary on Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores// Nephrol. Dial. Transplant. 1999;
Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (Эпокрин) в лечении анемии (Практическое руководство)/ Под ред. К.Я. Гуревича. – С. –П., ИКФ “Фолиант”, 2001. – 59 с.
Guideline 8: Administration supplemental iron// Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14, Suppl.5: 17–18.
Katodritou E., Christakis J. Recent advances in the pathogenesis and management of anaemia of chronic disease// Haema 2006; 9(1): 45–55.
Means R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease// Current. Hematology Reports 2003; 2: 116–121.
Новик А.А., Богданов А.Н. Анемии (от А до Я). Руководство для врачей. – СПб., Издательский дом “Нева”, 2004. – 320 с.
Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis// Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 1274– 1280.
Cavill I. et al. Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations// Curr.
Med. Res. Opin. 2006; 22(4): 731–737.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 89 Михайлова Е.А. Апластическая анемия/ Руководство по гематологии. Т.3/ Под ред. А.И. Воробьва. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с.
См. подробнее: Пивник А.В. Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга/ Руководство по гематологии. Т.3/ Под ред. А.И. Воробьёва.
Воробьёв А.И. и др. Болезнь Вильсона и вторичные медные гемохроматозы в практике гематолога// Тер. арх. 2004; Т.76(7): 55–59.
Bull Br.S., Breton-Gorius J. Morphology of the erythron/ Williams Hematology, 1995: 349–363; Lesesve J.-F. et al. Automated measurement of schistocytes after bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 2004; 34(4): 357–362.
Bain B. Interactive haemotology image bank. CD. – Blackwell Science, 1999.
George J.N. Указ соч.// Blood 2000.
Miller D.P. et al. Incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome// Epidemiology 2004; 15(2): 208–215.
George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome// Blood 2000; 96(4): 1223–1229.
Rock G.A. et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group// N. Engl. J. Med. 1991; 325(6): 393–397;
Bell W.R. et al. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome.
Clinical experience in 108 patients// N.Engl.J.Med. 1991; 325(6): 398–403.
Филатов Л.Б., Спирин А.В. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: особенности диагностики и лечения// Тер. арх. 2004; Т.76(8): 86–90.
Nabhan Ch., Kwaan H.C. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura// Hematol./ Oncol. Clin. N. Am. 2003; 17: 177– 199.
Terrell D.R. et al. Указ. соч.// J. Thromb. Haemost. 2005.
Matsumoto M. et al. Указ. соч.// Blood 2003.
George J.N., El-Harake M. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by nonimmunologic mechanisms/ Williams Hematology, 1995: 1290–1315.
Thompson C.E. et al. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic// Blood 1992; 80(8): 1890–1895.
Цит.по: George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome// Blood 2000; 96(4): 1223–1229.
Moake J.L Idiopathic thrombotic thrombocytopenia purpura/ in: Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura// Hematology 2004: 407–423.
Perelman S. et al. Microangiopathic anaemia following thrombopenic purpura// Arch. Fr. Pediatr. 1993;
50(8): 689-691; Kanamori H. et al. Clinical significance of fragmented red cells after allogeneic bone marrow transplantation// Int. J. Hematol. 2003; 77(2): 180–184; Burns E.R. et al. Morphologic diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura// Am. J. Hemat. 2004; 75(1): 18–21.
Guidelines of the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias// Br. J. Haemat. 2003; 120: 556–573; Burns E.R. et al. Указ. соч.// Am. J. Hemat. 2004.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Указ. соч.// Haema 2001.
Coppo P. et al. High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome// Medicine (Baltimore) 2003; 82(1): 27–38.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
Там же; Bellia M., Kontopoulou-Griva I. Указ. соч.// Haema 2001; Shumak K.H. et al. Late relapses in
patients successfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura// Ann. Intern. Med. 1995; 122(8):
Shumak K.H. et al. Указ. соч.// Ann. Intern. Med. 1995.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 90 Там же.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000.
Bobbio-Pallavicini E. et al. Vincristine sulfate for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma-exchange. The Italian Cooperative Group for TTP// Eur. J. Haematol. 1994;
52(4): 222–226. Ferrara F. et al. Vincristine as salvage treatment for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura// Ann. Hematol. 1999; 78(11): 521–523; Suvajdi-Vukovi N. et al. The successful treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura with vincristine: a case report// Haema 2005;
Bobbio-Pallavicini E. et al. Указ. соч.// Eur. J. Haematol. 1994.
Ferrara F. et al. Указ. соч.// Ann. Hematol. 1999.
Allan D.S. et al. Frequently relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura treated with cytotoxic immunosuppressive therapy// Haematologica 2001; 86(8): 844–850.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
Chemnitz J. et al Successful treatment of severe thrombotic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody rituximab// Am. J. Hematol. 2002; 71(2): 105–108; Gutterman L.A. et al. Rituximab therapy for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura// Blood Cells Mol. Dis. 2002; 28(3): 385–391;
Tsai H.-M., Shulman K. Rituximab induces remission of cerebral ischemia caused by thrombotic thrombocytopenic purpura// Eur. J. Haematol. 2003; 70(3): 183–185; Ahmad A. et al. Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)// Am. J. Hematol. 2004; 77(2): 171– 176; Zheng X. et al. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab// Ann. Intern. Med. 2003; 138(2): 105–108.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000.
George J.N. Указ соч.// Hematology 2002.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000; Dervenoulas J. et al. Указ. соч.// Ann. Hematol. 2000; Tsai H.M. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura// J. Mol. Med. 2002;
Allan D.S. et al. Указ. соч.// Haematologica 2001.
Ahmad A. et al. Rituximab for treatment of refractory/ relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)// Am. J. Hematol. 2004; 77(2): 171–176; Fakhouri F. et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13 deficient–thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases// Blood 2005; 106(6): 1932–1937; Fachouri F. et al. A new treatment for TTP?// Nephrol. Dial.
Transplant. 2006; 21: 577–579.
Furlan M., Lmmle B. Указ. соч.// Nephrol. Dial. Transplant. 2000.
Thompson C.E. et al.Указ. соч.// Blood 1992.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
Bennett Ch.L. et al. Thrombotic Thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the setting coronary artery stents and stroke prevention// Arch. Intern. Med. 1999; 159(21): 2524–2528.
Zakarija A. et al. Clopidogrel–associated TTP: an update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration// Stroke 2004;
35: 533–537. Manor S.M. et al. Clopidogrel–induced thrombotic thrombocytopenic purpura–hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting// Pharmacotherapy 2004; 24(5): 664–667.
Kojouri K. et al. Quinine–associated thrombotic thrombocytopenic purpura–hemolytic uremic syndrome: frequency, clinical features, and long–term outcomes// Ann. Intern. Med. 2001; 135(12): 1047– 1051.
http://gematologica.narod.ru Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 91 Perez-Sanchez I., Anguita J., Pintado T. Use of cyclophosphamide in treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura complicating systemic lupus erythematosus: report of two cases// Ann. Hematol.
1999; 78(6): 285–287: Gngr T. et al. Acquired deficiency of von Willebrand factor–cleaving protease patient suffering from acute systemic lupus erithematosus// Rheumatol. 2001; 40(8): 940–942: Yu T.-T. et al. Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura in a lupus nephritis patient// Hong Kong J. Nephrol.
Amoura Z, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS–13 deficiency in two patients with primary antiphospholipid syndrome// Arthritis Rheum. 2004; 50(10): 3260–3264.
Schattner A. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura as an initial presentation of primary Sjgren’s syndrome// Clin. Rheumatol. 2002; 21(1): 57–59.
Nabhan Ch., Kwaan H.C. Указ. соч.// Hematol./ Oncol. Clin. N. Am. 2003.
George J.N. Указ. соч.// Hematology 2002.
Ahmed S. et al. Указ. соч.// Postgrad. Med. J. 2002.
Там же; Gervasoni C. et al. Thrombotic microangiopathy in patients with acquired immunodeficiency syndrome before and during the era of introduction of highly active antiretroviral therapy// Clin. Infect.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
George J.N. Указ. соч.// Hematology 2002.
George J.N. Указ. соч.// Blood 2000; Nabhan Ch., Kwaan H.C. Указ. соч.// Hematol./ Oncol. Clin. N.
Вуд М. Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. – М., “Изд-во Бином”, 1997. – 560 с.
Baker K.R. The hematologic complications of HIV infection/ in: Human immunodeficiency virus hematology// Hematology 2003: 294–313.
Sullivan P.S. et al. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus (HIV)–infected persons: results from the multistate adult and adolescent spectrum of HIV disease surveillance project// Blood 1998; 91(1): 301–308.
Maslo C. et al. Thrombotic microangiopathy and cytomegalovirus disease in patients infected with human immunodeficiency virus// Clin. Infect. Dis. 1997; 24(3): 350–355.
Balducci L., Beghe Cl. Anemia, fatigue, and aging// Annals of Long–Term Care 2005; 13(7): 18–23.
Guralnik J.M. et al. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia// Blood 2004; 104(8): 2263–2268.
Guralnik J.M. et al. Anemia in the elderly: A Public Health Crisis in Hematology// Hematology (Am.
Soc. Hematol. Educ. Program). 2005: 528–532.
Balducci L., Beghe Cl. Указ. соч.// Annals of Long–Term Care 2005; Dharmarajan T.S. et al. Does anemia matter? Anemia, morbidity, and mortality in older adults: Need for greater recognition// Geriatrics 2005; 60: 22–29.
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2005.
Smith D.L. Указ. соч.// Am. Family Physician 2000.
Balducci L., Beghe Cl. Указ. соч.// Annals of Long–Term Care 2005.
Guidelines of the diagnosis and management of the TMHA.
«Г. А. Крылов Словарь ошибок русского языка Сколько много лет знаю этого спортсмена, он всегда стремился достигнуть самых высочайших рекордов. Одень пальто — сегодня холодно. В магазине на видном месте висит прейскурант цен. Вас что-то смутило в этих предложениях? Вы хотите говорить на пра. »
«ББК 56.12:57.3 ISBN 978-3-659-42284-3 Яровой В.К. Вертеброгенные вегетососудистые синдромы у детей//Патогенез, клиника, диагностика, лечение. – Saarbrucken, Germany. LAMBERT Academic Publishing.– 2013, – 320 стp. Данная книга – одно из немног. »
«Министерство здравоохранения Российской Федерации Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Д.Л. Стрекалов МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Учебное пособие для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов Санкт-Петербург. »
«I S S N 1810-4800 РОССИЙСКАЯ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ RUSSIAN OTORHINOLARYNGOLOGY Медицинский научно-практический журнал Основан в 2002 году (Выходит один раз в два месяца) Решением Президиума ВАК издание включено в перечень рецензируемых журналов, входящих в бюллетень ВАК Для физических ли. »
«Цыганкова Полина Васильевна ПЕРФЕКЦИОННЫЙ СТИЛЬ ЛИЧНОСТИ ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЕМ АДАПТАЦИИ И СУИЦИДАЛЬНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ Специальность: 19.00.04 – Медицинская психология (психологические науки) Автореферат дисс. »
«20.08.2008 № 5/28148–5/28150 -10РАЗДЕЛ ПЯТЫЙ ПОСТАНОВЛЕНИЯ ПРАВИТЕЛЬСТВА РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ И РАСПОРЯЖЕНИЯ ПРЕМЬЕР МИНИСТРА РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПАСТАН ОВА САВЕТА МІНІ СТРАЎ РЭСПУБЛІ КІ БЕЛАРУСЬ 12 жніў. »
«Лечебная база виллы Жасмин В медицинском центре гидротерапия представлена ваннами, местными и общими душами. Этот метод лечения используется с лечебной целью. Целительные свойства воды, которая с древних времен применялись человечеством для поддержания. »
«Ученые Записки УО ВГАВМ, т.48, вып. 2, ч. II, 2012 г. ISSN 2078-0109 Учредитель — Учреждение образования «Витебская ордена «Знак Почета» государственная академия ветеринарной медицины» УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ УЧРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ «ВИТЕБСКАЯ ОРДЕНА «ЗНАК ПОЧЕТА» ГОСУДАР. »
«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МОДУЛЬ 1 СОДЕРЖАТЕЛЬНЫЙ МОДУЛЬ 3 «ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ» УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ Краматорск – 2016 УДК 616-008.9 (075.8) Автор: зав. кафедрой физиологии и патологической. »
«GCMS № 01-12 РОЖДЕНИЕ НОВЫХ РЕШЕНИЙ: РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ С ПОМОЩЬЮ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ БАЗЫ ДАНЫХ (Forensic Toxicological Database) НА ХРОМАТОМАСС-СПЕКТРОМЕТРЕ GCMS-QP 2010 ULTRA/S. »
«mini-doctor.com Инструкция Яснал таблетки, покрыты пленочной оболочкой, по 10 мг №14 (7х2) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Яснал таблетки, покрыты пленочной оболочкой, по 10 мг №14 (7х2) Действующее вещество: Донепезил Л. »
«ПРИМЕРНАЯ ПРОГРАММА УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ Информатика 2012 г. Примерная программа учебной дисциплины разработана на основе Федеральных государственных образовательных стандартов (далее – ФГОС) по специаль. »
«»Знать бы, где упасть, так соломки подостлать» (русская поговорка) или что такое «школьная травма» Многие могут представить себе урок физкультуры в школе. Маленький спортивный зал, б. »
«Номера социального обеспечения для детей Номера социального обеспечения для детей После забывать, являетсяополучениене рождения ребенка одной из первостепенных задач, которой следует для ребенка номера социального обеспечения (другое название «номер Social Security», часто употребляемое английское сокращение — SSN. »
«КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ on malleolar venous edema /F.A.Allaert Perrin M. Pharmacological Treatment of J. Vasc. Surg. 2011. Vol.53 (5 //Int. Angiol. 2012. Vol.31 (4). P. Primary Chronic Venous Dise. »
«ПРОГРАММНЫЙ КОМПЛЕКС ПОЛИУС / РУКОВОДСТВО ПОЛЬЗОВАТЕЛЯ 1/85 Программный комплекс «ПОЛИУС» Руководство пользователя 1 Общее описание программного комплекса 1.1 Назначение программного комплекса Программный комплекс «ПОЛИУС» (Полис – Услуги – Статистика) предназначе. »
«КЛИМАНЦЕВ Игорь Владимирович КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата. »
«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета О.Е. Баряева Л.Н. Фалюш Помощник врача стац. »
«Ибн Каййим Аль-Джаузи МЕДИЦИНА ПРОРОКА перевод с арабского Дауд Кадыров Ибн Каййим Аль-Джаузи «Медицина Пророка». 1-е издание. Перевод с арабского. Приложение. Айдар Хабибуллах «Хадж и здоровье паломника». 2-е издание. М.: ООО «Издательская группа «САД», 2005. – 174с. ISBN 5-902855-05-5 Всевышний Аллах повелевает: «. »
«УДК 633. 2/.4:58 ББК 42.2 В 92 Рекомендовано к изданию редакционно-издательским советом УО «Витебская ордена «Знак Почета» государственная академия ветеринарной медицины»от 25.05.2013 г. (протокол № 2) Авторы: д-р с. »
«Потребителю на заметку: ОКАЗАНИЕ ПЛАТНЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ Виды платных медицинских услуг Платные медицинские услуги населению предоставляются медицинскими учреждениями в виде профилактической, лечебнодиагностической, реабилитационной, протезно-ортопедической. »
«Вакуумная система VACUETTE® для стерильного отбора мочи Для диагностики in vitro Использование: Вакуумные пробирки VACUETTE® для мочи, контейнеры VACUETTE® для мочи и держатели VACUETTE® для переноса мочи в пробирку вместе используются как систе. »
«Российская академия наук Институт автоматики и процессов управления Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Владивостокский государственный медицинский университет М. Ю. Черняхо. »
«К. Исаев, С.С. Борсокбаева, Ж. Молдокеева Особенности состояния здоровья населения Кыргызстана в современных условиях ИСАЕВ Кусеин доктор философских наук, профессор социологии, президент Социологической ассоц. »
«© Коллектив авторов., 2008 УДК 582.912.4:547.918 СОДЕРЖАНИЕ АРБУТИНА В ЛИСТЬЯХ НЕКОТОРЫХ ВИДОВ РОДА РОДОДЕНДРОН М. Е. Жаворонкова, М. В. Белоусов, Н. С. Фурса Ярославская государственная медицинская академия Сибирский государственный медицинский университет, Томск С использованием хрома. »
«mini-doctor.com Инструкция Цефумакс порошок для раствора для инъекций и инфузий по 750 мг во флаконе №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Цефумакс порошок для раствора для инъекций и инфузий по 750 мг во флаконе №1 Действующее вещество: Цефуроксим Лека. »
«Лечебно-профилактическое направление НОВИНКИ апрель 2013г Лечебно-профилактическое направление Простуда СТОП Заживин OK Суставол Антиболь Варикоз СТОП Грибок СТОП Препараты содержат витамины и экстракты лекарственных растений, широко применяющ. »
«mini-doctor.com Инструкция Супервига таблетки, покрытые оболочкой, по 100 мг №2 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Супервига таблетки, покры. »
2017 www.doc.knigi-x.ru — «Бесплатная электронная библиотека — различные документы»
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.
источник