Т.Е. Панкратенко 1 , Т.Ю. Абасеева 1 , Т.В. Маргиева 2 , А.Н. Цыгин 2
1 Московский областной научно-исследовательский и клинический институт им. М.Ф. Владимирского
2 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Контактная информация:
Маргиева Теа Валикоевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник нефрологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломонососвкий проспект, д. 2/62, тел.: (499) 132-72-04 Статья поступила: 18.03.2011 г., принята к печати: 23.05.2011 г.
Анемия является одним из наиболее важных вопросов при ведении пациентов с хронической почечной патологией. Как правило, она связано с дефицитом эритропоэтина, вырабатывающегося в почке. Исследования последних лет показали, что немаловажное значение имеет и дефицит железа — относительный или абсолютный. Авторы статьи продемонстрировали, что частота и степень анемии нарастают по мере прогрессирования болезни почек, т. е. ухудшения функции почек. Изучив показатели обмена железа и результаты проводимой терапии, они рекомендуют пути оптимизации коррекции анемии у этих больных с учетом возможных причин развития резистентности к лечению. Ключевые слова: анемия, хроническая болезнь почек, классификация, обмен железа, транферрин, ферритин, дети.
T.E. Pankratenko 1 , T.Y. Abaseeva 1 , T.V. Margieva 2 , А.Н. Цыгин 2
1 Moscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy
2 Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Anemia in children with chronic kidney disease
Anemia is one of the most important issues in the chronic kidney disease treatment. As a rule, anemia is associated with a deficit of erythropoietin syntheses in the kidney. Recent studies have shown also the importance of iron deficiency — a relative or absolute. The authors demonstrate that the frequency and degree of anemia increases with progression of kidney disease i. e. losing of renal function. The iron metabolism investigation and the analysis of the therapy incomes lead the recommendations for optimization the treatment in consideration the potential causes of the therapy resistance.
Key words: anemia, chronic kidney disease, classification, iron methabolizm, transferrin, ferritin, children.
В последние годы представление о классификации болезней почек претерпело большие изменения. Целью многолетних научных поисков была оптимизация тактики ведения пациентов с почечной патологией, а также максимальная унификация терминологии и выбора методов лечения. Среди основных вопросов рассматривались возможность продолжения патогенетической терапии, время начала заместительной почечной терапии, своевременное обнаружение всех проявлений и осложнений почечной недостаточности, адекватная их коррекция. Были созданы международные клинические рекомендации, основными из которых стали NKF K/DOQI (The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification — Клинические практические рекомендации по хронической болезни почек:
оценка, классификация и стратификация. В современной нефрологии появился термин «хроническая болезнь почек», который определяется наличием или отсутствием повреждения почек и уровнем почечной функции — независимо от типа заболевания почек (диагноза) [1]. Критериями хронической болезни почек являются (K/DOQI, 2006):
• повреждение почек в течение 3 мес и более, определяемое как структурное или функциональное нарушение (по данным лабораторно-инструментальных методов исследования) с наличием или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ); или
• СКФ 2 в мин в течение 3 мес и более с наличием или без признаков повреждения почек.
Хроническая болезнь почек (ХБП) устанавливается при наличии любого из этих двух критериев.
ХБП делится на 5 стадий в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации (табл. 1). Подтверждение ХБП и установление ее стадии у пациента не заменяет точную оценку причины болезни почек, ее тяжести; уровня почечной функции; сопутствующей патологии; осложнений, вызванных снижением функции почек; риска потери функции почек или развития сердечнососудистой патологии у больного. Разделение ХБП на стадии призвано оптимизировать оказание медицинской помощи пациентам, облегчить применение практических клинических рекомендаций.
Таблица 1. Классификация ХБП (K/DOQI, 2006)
Характеристика
СКФ мл/1,73 м 2 в мин
Повреждение почек с нормальной или повышенной СКФ
источник
Нефрогенная анемия (анемия почечного происхождения, ренальная анемия) — это снижение числа эритроцитов и уровня гемоглобина крови при заболевании почек.
Ключевую роль в развитии нефрогенной анемии играет снижение синтеза эритропоэтина (отсюда другое название нефрогенной анемии — ЭПО-дефицитная анемия). Эритропоэтин — это белок, регулирующий образование и созревание эритроцитов. Во внутриутробном периоде и у новорожденных детей эритропоэтин вырабатывают клетки печени. С возрастом он начинает синтезироваться в клетках почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин образование эритропоэтина снижается. В результате этого падает концентрация гемоглобина. Кроме того, вредные продукты обмена, которые при заболевании почек не выводятся в должном объеме, препятствуют синтезу эритропоэтина. Ацидоз (нарушение кислотно-основного равновесия, связанное с накоплением кислот) в два раза снижает срок жизни эритроцитов вследствие их разрушения.
При развитии терминальной почечной недостаточности пациенты нуждаются в проведении сеансов гемодиализа. Необоснованные частые заборы крови для анализа, а также кровь, остающаяся в экстракорпоральном контуре после завершения процедуры диализа, способствуют прогрессированию анемии.
Железо и фолиевая кислота являются субстратом для образования нормальных эритроцитов. Поражение слизистой оболочки кишечника, свойственное для больных в финальной стадии почечной недостаточности, препятствует усвоению их из пищи в необходимом объеме, чем также способствует появлению анемии.
Основной ролью эритроцитов является доставка кислорода к клеткам организма, поэтому при анемии все органы испытывают кислородное голодание.
Внешние проявления нефрогенной анемии развиваются постепенно. В начальной стадии обращает на себя внимание общая слабость, сонливость, упадок сил, головная боль, головокружение, раздражительность. В дальнейшем при усугублении анемии появляется бледность кожи, одышка при незначительной физической нагрузке, боли в области сердца по типу стенокардии, тенденция к снижению артериального давления.
Диагноз анемия ставится при падении уровня гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин.
Кроме того, для оценки тяжести анемии и выявления причин, которые могут снижать синтез эритропоэтина, рекомендуются следующие лабораторные тесты:
• Концентрация гемоглобина и гематокрита для классификации анемии по степени тяжести. Выделяют следующие степени тяжести анемии.
Лёгкая — уровень гемоглобина ниже нормы, но выше 90 г/л;
Средняя — уровень гемоглобина 90-70 г/л;
Тяжёлая — уровень гемоглобина менее 70 г/л.
• Индексы эритроцитов для дифференциальной диагностики типов анемии;
• Абсолютное количество ретикулоцитов для оценки активности процессов образования эритроцитов;
• Ферритин сыворотки как показатель запаса железа в организме;
• Процент насыщения трансферина железом для оценки участия железа в процессе образования гемоглобина;
• Уровень В 12 в плазме крови;
• У диализных больных концентрация алюминия крови. Алюминий крови может быть повышен в условиях недостаточной очистки воды для диализа.
Также у больных с анемией должны применяться специальные методы для диагностики скрытых кровотечений, например, желудочно-кишечных или ректальных. Для женщин при обильных менструациях рекомендована консультация гинеколога для нормализации гормонального фона.
На додиализных стадиях почечной недостаточности хороший эффект дает применение препаратов железа и фолиевой кислоты в таблетках. При формировании терминальной почечной недостаточности все препараты для лечения анемии вводятся внутривенно.
В настоящее время происходит отказ от гемотрансфузий (переливания крови) для лечения хронических анемий. Это связано с тем, что с кровью могут передаваться инфекционные агенты, такие как гепатит В, С, ВИЧ. До сих пор остаются актуальными тяжелые аллергические реакции, возникающие при переливании крови. У пациентов, которые планируют операцию пересадки почки, недопустима перегрузка железом и активация иммунной системы эритроцитами донора.
Во второй половине двадцатого века был создан рекомбинантный эритропоэтин, по структуре и свойствам очень схожий с собственным эритропоэтином человека. Это позволило продлить жизнь больным с почечной недостаточностью, улучшить её качество и снизить частоту гемотрансфузий. Рекомбинантный эритропоэтин назначается при уровне гемоглобина ниже 90 г/л. Предпочтителен подкожный путь введения. Начальная доза составляет 50 ЕД на каждый килограмм массы тела и в дальнейшем корректируется на основании прироста гемоглобина и гематокрита крови. В начале лечения показатели крови контролируются 1 раз в 2 недели, затем при стабилизации показателей — 1 раз в месяц. В нашей стране разрешены к применению такие препараты рекомбинантного эритропоэтина, как Эпрекс, Эпокрин, Рекормон, Эральфон. При применении эритропоэтина возможно повышение артериального давления, а в случае быстрого прироста гемоглобина возрастает риск тромбоза сосудов.
Совместно с эритропоэтином показано введение препаратов железа. Существуют таблетированные формы (Сорбифер) и внутривенные препараты (Венофер, Ликферр 100, Аргеферр), которые предпочтительны на диализе. Начальная доза внутривенного железа составляет 100-200 мг в неделю с последующей коррекцией. Показатели обмена железа в организме определяют каждые три месяца.
При снижении содержания фолатов в крови показано применение препаратов фолиевой кислоты. На додиализной стадии применяются фолиевая кислота в таблетках, в период заместительной почечной терапии — форма для внутривенного введения.
источник
Хронические заболевания почек характеризуются неприятной симптоматикой. Анемия при ХПН не является редкостью. Она возникает по причине снижения уровня железа, недостаточного количества эритропоэтина.
Основные причины анемии при заболеваниях почек
При хронической почечной недостаточности развивается нефрогенная анемия. Ее основные признаки по сути такие же, как и при обычном малокровии – снижение уровня гемоглобина крови, эритроцитов.
Главным триггерным фактором процесса служит уменьшение продукции эритропоэтина. Ситуация встречается при нарушении работы почек, когда падает скорость клубочковой фильтрации. Интоксикация при хронической патологии почек, почечной недостаточности также замедляет синтез этого гормона.
Число эритроцитов также сокращается по причине нарушения гомеостаза, когда в организме накапливаются кислоты. На поздних стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) проводится гемодиализ, который способствует очистке крови от вредных веществ.
Если сочетается эта патология со снижением усвоения организмом железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, продукция эритроцитов также нарушается. Такая ситуация возможна при заболеваниях почек, поскольку поздние стадии характеризуются повреждением слизистой оболочки кишечника, нарушением всасывания необходимых продуктов, развивается дефицит железа, прогрессирует анемия.
Эта патология влияет на работу всех органов и систем организма. Клиническая картина анемии при почечной недостаточности манифестирует не сразу по причине медленного течения. На первых этапах несколько снижается артериальное давление, а затем встречаются:
- общие симптомы – слабость, головные боли;
- повышенная раздражительность;
- снижение аппетита;
- нарушение сна.
При прогрессе почечной недостаточности возникают различные патологии сердечно-сосудистой системы. Больные ХПН страдают от одышки при незначительной нагрузке, тахикардии, развивается выраженная гипертрофия миокарда. Развитие железодефицита, нарушение синтеза эритропоэтина приводит к усугублению сердечной недостаточности. Отмечается бледность кожных покровов.
Угнетается работа центральной нервной системы. Хроническая недостаточность почек с анемией провоцируют развитие депрессии, угнетению когнитивных функций. Половая функция также ухудшается у обоих полов.
Осложнения и последствия
Самое страшное последствие хронической почечной недостаточности, сопровождающейся анемией – смерть пациента. Чем ниже гемоглобин, тем выше вероятность летального исхода. При несвоевременном выявлении анемии развиваются явления стенокардии, кровоточивость органов пищеварения, кровеносных сосудов. Важно отметить, что малокровие у детей негативно влияет на их развитие.
Тяжелым отдаленным последствием считается развитие сердечной недостаточности по причине гипоксии. Недостаток ферритина, низкий уровень сывороточного железа ведут к тому, что сердце усиливает выброс крови во время систолы, что ведет к гипертрофии миокарда, гипертонической болезни.
Постановка диагноза осуществляется на основании анализа крови, который позволяет определить уровень гемоглобина. При его низких показателях говорят о тяжелой форме анемии. Дополнительно исследуют содержание ферритина, связь трансферрина с железом.
Болезнь почек устанавливается посредством проведения анализов мочи, биохимического исследования крови, УЗИ органов брюшной полости. Дополнительно врачи назначают изучение свойств эритроцитов, гемоглобина, определение уровня железа. Важную информацию можно получить посредством установления внутреннего кровотечения.
Лечение дефицита железа у больных с ХПН
Если у пациента с почечной недостаточностью отмечается феррум-дефицит, лечение заключается в назначении препаратов, направленных на восстановление депо этого элемента. Обычно они прописываются в таблетированной форме. При поражении органов пищеварения их вводят парентерально.
Подкожное введение эритропоэтина способствует улучшению качества жизни пациентов с малокровием на фоне заболевания почек в составе комплексной терапии. Анемии хорошо поддаются лечению этим препаратом за счет воздействия на один из этапов патогенетической цепочки. Здесь важным моментом является то, что передозировка лекарственным средством грозит такими осложнениями, как гипертензия и тромбозы.
Терапия анемии при ХПН включает железосодержащие лекарственные средства, фолиевую кислоту, витамин В12. Иногда при гемодиализе врачи уходят от таблетированных препаратов, отдавая предпочтение внутривенному или внутримышечному их введению.
Состояние пациента значительно улучшается после аллотрансплантации почки, но такой шаг допустим только при пересадке органа от близких родственников при полной антигенной совместимости. Такие больные находятся на пожизненном наблюдении нефролога и трансплантолога.
Введение Эпоэтина альфа, Эпоэтина бета хорошо стимулирует формирование эритроцитов. Улучшаются такие показатели крови, как ретикулоциты, гемоглобин, гематокрит. Скорость захвата железа клетками растет. Средство не влияет на лейкопоэз.
При онкологических заболеваниях крови встречается эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизов, в связи с чем наступление клинического эффекта запаздывает на 2-3 недели, либо же не наступает вообще.
Показания и противопоказания к лечению Эпоэтином
Препарат рекомендован к введению при наличии у пациентов анемии различной природы:
- при заболеваниях почек;
- при онкологических процессах на фоне химиотерапии, в том числе при поражении костного мозга;
- лимфомы;
- миеломная болезнь;
- при аутогемотерапии;
- профилактика малокровия у недоношенных деток.
Эффектами введения этого лекарственного вещества является рост гемоглобина с гематокритом. Улучшается работа всех органов и тканей за счет снижения явлений гипоксии. Лечение препаратом подразумевает две стадии:
- начальная, проводится коррекция малокровия;
- поддерживающая для стабилизации состояния пациента.
Врачи рекомендуют держать уровень гемоглобина не ниже 110 г/л, поскольку анемичным синдромом является снижение этого показателя ниже обозначенной цифры.
Определение дозы эритропоэтина, а также коррекцию лечения определяет исключительно врач. Для лечения анемии при хронической почечной недостаточности вводится препарат внутривенно медленно, в течение двух минут. Целью лечения считается достижение уровня гематокрита не менее 30%, при этом он не должен расти больше чем на 0,5% за 7 дней.
Стадия коррекции подразумевает подкожное введение препарата трижды за неделю по 20 МЕ/кг массы тела. Доза увеличивается при недостаточном росте гематокрита. Важно отметить, что суммарное количество лекарственного средства допустимо за один прием в неделю. Максимальной дозой считается 720 МЕ/кг за 7 дней. Поддерживающая терапия анемии при ХПН подразумевает двукратное снижение дозировке при нормальном уровне гематокрита.
Железосодержащие лекарственные средства предпочтительнее назначать в таблетках по причине того, что железо усваивается в просвете кишечника. Рекомендованной дозой является 80-100 мг за сутки. Лечение продолжается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень гемоглобина, а показатель сывороточного железа не будет находиться у верхней границы нормы. Но здесь важно не допустить передозировки.
Причины снижения ответа на препараты Эпоэтина
Эффективность назначения эритропоэтина доказана для лиц всех возрастов, в том числе у пожилых, старых пациентов и маленьких деток. Данные многоцентровых исследований подтверждают наличие хорошего ответа на лечение этим лекарственным средством. За 4 месяца наблюдений уровень гемоглобина при тяжелых почечной анемии поднимался на 20 единиц.
Сниженный ответ на введение таких лекарственных средств наблюдался при выявлении других причин снижения гемоглобина – выраженном железодефиците, недостаточности витамина В12, фолиевой кислоты или при наличии хронических неустановленных геморрагий. Это обусловлено тем, что препараты эритропоэтина не способны повлиять на эти патогенетические звенья.
Среди побочных эффектов лекарственного средства отмечаются нижеприведенные.
- Развитие или усугубление артериальной гипертензии, а также возможное появление гипертонических кризов с осложнениями – нарушения сознания, выраженные головные боли, головокружения, дезориентация в пространстве.
- Тромбоз, тромбоэмболические явления.
- Усугубление течение ишемических процессов, усиление явлений стенокардии.
- Развитие парциальной красноклеточной аплазии.
- Снижение количества тромбоцитов, особенно часто такое состояние встречается при внутривенном введении эритропоэтина.
Среди лабораторных показателей отмечается увеличение концентрации калия и фосфатов крови. Количество ферритина и железа падает, но растет гематокрит. Иногда отмечаются такие аллергические реакции, как:
- зуд кожных покровов с высыпаниями, вплоть до крапивницы;
- при индивидуальной непереносимости развивается анафилактический шок.
Другие виды побочных эффектов – головные боли по типу мигрени, гипертермия, ознобы, боли суставов, покраснение кожи в месте введения эритропоэтина.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является одной из актуальных проблем не только нефрологии, но и многих смежных специальностей, учитывая рост числа больных c этой патологией во всем мире. Основной задачей врача при лечении ХПН является улучшение качества жизни и прогноза у данной категории больных. Несмотря на все более широкое распространение методов заместительной почечной терапии, таких как гемодиализ и трансплантация почки, что способствует увеличению продолжительности жизни пациентов с ХПН, летальность больных остается высокой, а качество жизни хуже, чем у людей, не страдающих этой патологией. При этом распространенность именно терминальной стадии почечной недостаточности, со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 50 мл/мин./ 1,73 м2 [1]. Основной причиной развития анемии при ХПН является снижение синтеза гормона роста эритроцитов эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона при сморщивании почек, в результате чего уровень плазменного эритропоэтина становится относительно низким.
В меньшем объеме на развитие анемии оказывает влияние укорочение жизни эритроцитов. При нормальных физиологических условиях в костном мозге до полноценных эритроцитов, выходящих в кровяное русло, доживают 95% клеток, что называется эффективным эритропоэзом. При ХПН эритроидные клетки в большей степени разрушаются в костном мозге или выходят в кровоток, не достигнув полного созревания, что было охарактеризовано как неэффективный эритропоэз. Также определенное влияние оказывает тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из–за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь и удаление при гемодиализе фолиевой кислоты [2]. В норме секреция эритропоэтина и эритропоэз находятся в сбалансированном состоянии, поддерживающем равенство между продукцией и гибелью эритроцитов.
Анемия при ХПН в большинстве случаев нормоцитарная и нормохромная, а при развитии недостаточности железа — гипохромная. При патологии почек обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина отсутствует, в результате чего синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Это приводит к развитию неэффективного эритропоэза, сопровождающегося внутрикостномозговым гемолизом и сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3]. Эритропоэтиндефицитная анемия свойственна больным с ХПН, находящимся на диализе, при этом после аллотрансплантации почки анемия встречается редко.
Также значительный вклад в течение ХПН у больных с анемией вносит сопутствующее поражение сердечно–сосудистой системы, что нередко развивается у молодых и в тяжелых случаях приводит к фатальному исходу. Возникающая на фоне анемии гипоксия приводит к дилатации периферических сосудов и уменьшению сосудистой сопротивляемости, что, в свою очередь, ведет к снижению уровня артериального давления (АД). Для поддержания нормального АД включаются механизмы вазоконстрикции периферических сосудов, увеличения частоты сокращений сердца и ударного объема на фоне повышения активности симпатической нервной системы. При этом задействованы другие механизмы повышенной активности симпатической нервной системы: вазоконстрикция почечных сосудов, приводящая к замедлению кровотока в почках, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, ишемии почек. Замедление кровотока в почках активирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему и выделение антидиуретического гормона.
Все это вызывает задержку жидкости в организме, увеличение объема плазмы, гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и дальнейшее повышение нагрузки на уже пораженное сердце [4]. Гипертрофия миокарда левого желудочка обнаруживается у 45–55% больных, находящихся на гемодиализе. При далеко зашедшей ГЛЖ летальность увеличивается в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда – в 3–6 раз, риск развития острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма – в 4 раза [5–8]. ГЛЖ приводит к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов и снижению фракции выброса левого желудочка, что является причиной возникновения застойной сердечной недостаточности. Ренин, ангиотензин и альдостерон, выделяемые в повышенных количествах, оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, усугубляя существующее поражение [9,10].
Взаимосвязь между ХПН, анемией и заболеванием сердца была доказана в нескольких крупных исследованиях [11], вот почему необходимы своевременное определение степени поражения сердечно–сосудистой системы и назначение соответствующей терапии этой категории больных.
Особенно важным является тот факт, что длительность и степень выраженности анемии при ХПН во многом определяют клиническое состояние пациента. Так, была показана взаимосвязь между тяжестью астенического синдрома, степенью переносимости физической нагрузки, снижением эффективности умственной деятельности, чувствительности к инфекциям и увеличением опасности постгемотрансфузионного гемохроматоза у больных с анемией [5,12]. Также появились доказательства того, что ранняя коррекция анемии препаратами улучшает качество жизни и снижает риск смерти от сердечно–сосудистых осложнений у больных при последующем лечении программным гемодиализом [1,2,13].
Как и в общетерапевтической практике, основным диагностическим критерием развития анемии при ХПН является снижение концентрации гемоглобина менее 95% от уровня у здоровых лиц. При этом показатель гемоглобина необходимо соотносить с возрастом и полом пациента. Так, диагностически значимым считается снижение уровня гемоглобина менее 11,5 г/дл для взрослых женщин, менее 13,5 г/дл – для взрослых мужчин и менее 12,0 г/дл – для мужчин старше 70 лет [1,2]. Что же касается необходимости в определении уровня эритропоэтина, то она возникает крайне редко, например, при верификации нефрогенной анемии, в случае, когда концентрация гемоглобина снижена, а функция почек изменена незначительно (СКФ 60–120 мл/мин.).
При ХПН и анемии снижение уровня гемоглобина всего лишь на 1 г/дл повышает летальность почти на 20%, что в большей степени связано с сердечно–сосудистыми и инфекционными осложнениями, и существенно снижает качество жизни больных. Вот почему крайне важна своевременная коррекция анемии у больных с ХПН. К сожалению, в настоящее время менее 25% этой категории больных получают антианемическую терапию [1], при этом лечение, как правило, начинают поздно – при среднем уровне гемоглобина 9 г/дл [12].
Наиболее значительный шаг в лечении анемии при ХПН был сделан еще в 1985 г. Тогда было проведено первое успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина. В дальнейшем было неоднократно показано, что фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН (заместительная гормональная терапия) обеспечивает адекватную стимуляцию костного мозга и прекращает неэффективный эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует рост стволовых эритроидных предшественников, которые называют колониеобразующими единицами эритропоэза.
Препараты эритропоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 кДа, состоят из полипептидных цепей и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В зависимости от типов продуцентов и генов выделяют эпоэтины αβωδ:
− ЕРО α и β синтезированы в культурах клеток яичников китайского хомячка (СНО). Если в технологии получения используется природный экспрессируемый ген, то синтезируется эпоэтин α, если копийный ген – эпоэтин β. В России зарегистрированы следующие препраты: Эральфон, Эпокрин, Эпрекс, Аэприн (эпоэтин альфа); Рекормон, Эпостим, Эритростим, Веро-Эпоэтин (эпоэтин бета);
− ЕРО ω синтезируется в культуре клеток почки детеныша хомячка (BHK). Имеют более высокий уровень гликозилирования;
− ЕРО δ синтезирован в культурах клеток человеческой фибросаркомы (линия РТ–1080). Он называется генно-активированным ЕРО, т.к. экспрессия человеческого гена ЕРО активирована цитомегаловирусом. В отличие от ЕРО альфа и бета он не содержит N–гликолилнейраминовую кислоту (Neu5Cc).
Эти препараты разносторонне стимулируют пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также влияют на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [7,8].
В России препараты эритропоэтина используются с 1989 г., среди них особый интерес представляет стимулятор гемопоэза рекомбинантного человеческого эритропоэтина препарат Эральфон® (эпоэтин альфа), выпускаемый фармацевтической компанией «Сотекс». Препарат выпускается в виде раствора для внутривенного и подкожного введения в шприцах от 0,3 до 1,0 мл. В шприце содержится от 1000 до 40 000 МЕ активного вещества – эпоэтина альфа.
Эральфон® – это гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует цитоз и созревание эритроцитов из клеток–предшественников эритроцитарного ряда. Как уже было сказано ранее, рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа в организм человека приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях именно у больных ХПН.
Что же касается оптимального способа введения препарата Эральфон® при ХПН, то в рандомизированных исследованиях пациентов, получавших гемодиализ, было показано, что эпоэтин, введенный подкожно, не уступает по эффективности внутривенно введенному препарату, но при этом можно снизить дозировку эпоэтина, что существенно уменьшает стоимость лечения [1,2,7]. Также было отмечено, что эффективная доза эпоэтина альфа, назначаемого подкожно, на 22% меньше дозы, необходимой для внутривенного введения. При подкожном способе введения эпоэтин альфа имеет меньшую биодоступность и наибольший период полувыведения по сравнению с внутривенным путем введения [1].
Лечение анемии с использованием препаратов эритропоэтина должно состоять из двух этапов: начального, заключающегося в коррекции имеющейся анемии, и этапа поддерживающей терапии. В большинстве случаев эпоэтин альфа Эральфон® назначают 2–3 раза в неделю, учитывая продолжительность периода полувыведения этого препарата [1,2]. По результатам проведенного мета–анализа рандомизированных исследований существенной разницы между введением эпоэтина у пациентов на гемодиализе с одно–, двух– и трехкратным интервалом в неделю выявлено не было [14]. Подкожное введение эпоэтина рекомендовано как пациентам с додиализными стадиями ХПН и больным на программном гемодиализе, так и пациентам, перенесшим трансплантацию почки [1,2]. При этом больным на программном гемодиализе Эральфон® назначается как подкожно (60 МЕ/кг/нед.), так и внутривенно (100 МЕ/кг/нед).
По данным некоторых исследований, эпоэтин способен эффективно купировать анемический синдром при его назначении подкожно в дозе 20 МЕ/кг 3 раза/нед. в фазу коррекции и 40 МЕ/кг 1 раз/нед. в фазу поддерживающей терапии. Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл в месяц. При скорости повышения концентрации гемоглобина >2 г/дл в месяц возникает необходимость в снижении общей недельной дозы препарата на 25–50% либо его временной отмены. На этапе коррекции уровень гемоглобина необходимо определять каждые 2–4 нед., а при поддерживающей терапии и стабилизации уровня гемоглобина концентрация его должна определяться каждые 1–2 мес. [1,2].
Также не стоит забывать о необходимости коррекции недостатка железа при анемии у больных с ХПН. Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют как синергисты. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду [14], при недостатке доступного железа из костного мозга в кровь поступают ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина [12]. В свою очередь, наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эпоэтине [5].
Помимо использования препарата Эральфон® для лечения анемии при ХПН его применение показано для профилактики и лечения анемий у больных с солидными опухолями; с анемией и вирусом иммунодефицита человека, вызванных применением зидовудина, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл; для профилактики и лечения анемий у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом; для лечения анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1,5 кг); в качестве подготовительной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33–39% [15].
При применении препарата Эральфон® следует помнить о возможности возникновения лекарственных взаимодействий. Так, Эральфон® снижает концентрацию циклоспорина из–за увеличения степени связывания его с эритроцитами, что может привести к необходимости коррекции дозы циклоспорина. Также препарат фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных средств.
Во время лечения рекомбинантными человеческими эритропоэтинами необходимо контролировать уровень АД и количество тромбоцитов, уровень гематокрита и ферритина. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных препаратов и/или антикоагулянтов. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемоглобина был ниже 1 г/дл (соответственно прирост гематокрита – не более 0,5%).
При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможны замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты, находящиеся на терапии эпоэтином альфа, должны получать адекватную профилактическую антитромбоцитарную терапию. В очень редких случаях при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину [15].
Таким образом, препарат Эральфон®, применяемый для патогенетической терапии анемии у больных с ХПН, увеличивает выживаемость и повышает качество жизни больных, обладая при этом необходимой безопасностью и эффективностью.
источник
Анемия Хроническая болезнь почек (ХБП) подразумевает наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих на протяжение более трех месяцев, вне зависимости от патологии. Сам термин «хроническая болезнь почек» появился на рубеже XX и XXI вв вместо ранее использующегося термина «хроническая почечная недостаточность».
Современная классификация ХБП основывается на двух главных показателях – признаки повреждения почек (альбуминурия, протеинурия) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (см статью «Скорость клубочковой фильтрации (СКФ)» ). В зависимости от сочетания этих показателей определяют одну из пяти стадий хронической болезни почек (таблица 1).