Наследственные гемолитические анемии — результат врожденного дефекта гемоглобина, ферментов или мембран эритроцитов. Соответственно выделяют три группы наследственных гемолитических анемий:
- Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, гемоглобинопатия HbSC).
- Ферментопатии (анемии при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы).
- Мембранопатии (наследственный микросфероцитоз, овалоцитоз и пойкилоцитоз).
Серповидноклеточная анемия — наследственное заболевание системы крови, характеризующееся генетическим дефектом, в результате которого происходит нарушение строения белка гемоглобина (гемоглобинопатия). Образующийся при этом аномальный гемоглобин S (HbS) отличается по своим электрофизиологическим свойствам от нормального гемоглобина (HbA) здорового человека, в результате чего изменяются и сами эритроциты, приобретая характерную удлиненную форму, под микроскопом напоминающую серп (отсюда и название заболевания).
Серповидноклеточная анемия — заболевание, развивающееся у гомозигот по аллелю, кодирующему гемоглобин S, имеющий структурные аномалии молекулы гемоглобина и способный к полимеризации при отдаче кислорода или снижении его парциального давления. В эритроцитах образуются волокна (тактоиды), формирующие студенистую сеть, изменяющие форму эритроцитов на серповидную и повышающие их жесткость, что затрудняет прохождение эритроцитов по мелким сосудам. Как следствие возникает закупорка этих сосудов, и развиваются многочисленные инфаркты в селезенке, легких, почках и головном мозге.
Заболевание проявляется обычно в детском возрасте. Характерны бледность, утомляемость, задержка роста, повышенная чувствительность к инфекциям. В результате хронического гемолиза развиваются желтуха и желчнокаменная болезнь.
Характерными симптомами анемии являются трофические язвы голеней, приапизм, повторные инфаркты легких, хроническое легочное сердце, некроз почечных сосочков, обусловленные ухудшением реологических свойств крови. Возможно развитие кровоизлияний в сетчатку с последующими рубцеванием и отслойкой сетчатки.
Заболевание является хроническим. Течение заболевания нередко осложняется инфекцией, в частности сальмонеллезом, приводящим к остеомиелиту. Иногда возникает асептический некроз головки бедренной кости. Тяжелым осложнением и у детей, и у взрослых является инсульт.
Нередко развиваются угрожающие жизни больных острые кризы. Самый частый из них — болевой криз. Боль локализуется в спине, конечностях и ребрах, длится несколько дней или недель, сопровождается лихорадкой, но концентрация гемоглобина в крови нормальная. Возможно развитие острого синдрома грудной клетки, проявляющегося болью в грудной клетке, легочными инфильтратами и гипоксией.
У детей, а иногда и у взрослых, со спленомегалией развиваются секвестрационные кризы, характеризующиеся депонированием крови в селезенке и сопровождающиеся артериальной гипотонией и шоком, падением концентрации гемоглобина в крови.
Редко развиваются гемолитические кризы, характеризующиеся вторичной желтухой и снижением концентрации гемоглобина в крови.
При вирусной инфекции (обычно парвавирусе В19) развиваются апластические кризы, сопровождающиеся резким снижением гемоглобина и уменьшением количества ретикулоцитов в периферической крови.
Сходные клинические проявления имеет гемоглобинопатия HbSC. Она протекает менее тяжело, но с выраженной спленомегалией.
Гемоглобин S при серповидноклеточной анемии выявляют после обработки эритроцитов метабисульфатом натрия, что приводит к отдаче кислорода. С помощью электрофореза (более точный метод) можно количественно определить гемоглобин S и отличить гомозиготную от гетерозиготной анемии или от других аномалий строения гемоглобина.
Гемоглобин при серповидноклеточной анемии снижен до 50–100 г/л, при гетерозиготности по HbS его уровень нормальный. Средний эритроцитарный объем может быть увеличенным, наблюдается непрямая гипербилирубинемия и нейтрофильный лейкоцитоз, количество тромбоцитов повышено.
В мазках периферической крови выявляют серповидные эритроциты, иногда тельца Говела–Жолли и мишеневидные эритроциты.
Специфическим методом лечения является лечение гидроксимочевиной, повышающей уровень фетального гемоглобина и снижающей уровень гемолиза. Эффективность препарата усиливается назначением эритропоэтина. Этот метод лечения применяют только больным с тяжелой анемией.
Основное лечение направлено на предупреждение острых и хронических осложнений. Не следует допускать обезвоживания, длительного пребывания на большой высоте.
Детям от 3-х месяцев до 5 лет показано введение менингококковой вакцины и вакцины против Haemophilus influenza типа В. Детям старше 5 лет назначают профилактическую терапию пенициллином по 125–250 мг внутрь ежедневно. В случае лихорадки срочно проводят интенсивную противомикробную терапию.
Всем больным с хронической гемолитической анемией назначают фолиевую кислоту 1 мг внутрь 1 раз в сутки.
При болевом кризе в/в вводят жидкость и проводят обезболивающую терапию анальгетиками. Наиболее эффективны длительные инфузии морфина. Но следует помнить о склонности больных с рецидивирующим болевым синдромом к наркотической зависимости. Переливание крови не устраняет боль, повторные же переливания могут привести к гемосидерозу.
При остром синдроме грудной клетки проводят ингаляции кислорода и инфузионную терапию и назначают антибиотики широкого спектра действия (цефтриаксон и эритромицин). При снижении РаО2 в крови ниже 60 мм рт. ст. проводят обменное переливание крови.
Лечение секвестрационного криза направлено на восстановление гемодинамики. Основным лечением апластического криза является трансфузионная терапия.
Лечение остеомиелита проводят с учетом результата бактериологического исследования биопсийного материала. Трофические язвы голени лечат возвышенным положением нижних конечностей, интенсивными местными воздействиями и при отсутствии эффекта проводят трансфузионную терапию и пересадки полнослойных лоскутов кожи. Приапизм устраняется регидратационной терапией или хирургической декомпрессией.
Излечение от серповидноклеточной анемии у некоторых больных возможно с помощью аллотрансплантации костного мозга. Но отбор для этого лечения сложен и широко не применяется. В настоящее время интенсивно развиваются методы генотерапии.
Ферментопатические гемолитические анемии — группа заболеваний, обусловленных дефицитом активности эритроцитарных ферментов. Врожденный дефицит ферментов (пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) приводит к развитию анемии. Чаще всего встречается дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Нормальные эритроциты защищены от действия окислителей за счет метаболизма глюкозы по пентозофосфатному пути, являющемуся источником восстановленного глутатиона, препятствующего окислению сульфгидрильных групп гемоглобина и мембраны эритроцитов. Образующиеся свободные радикалы кислорода при контакте с токсинами или лекарствами в эритроцитах резко увеличивают метаболизм глюкозы по этому пути.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах не образуется необходимое количество восстановленного глутатиона, что приводит к окислению сульфгидрильнх групп гемоглобина с образованием телец Гейнца и мембран эритроцитов и развитию хронического или эпизодического гемолиза.
Гем глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы расположен на Х-хромосоме. Поэтому недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется сцеплено с Х-хромосомой главным образом у мужчин — выходцев из Африки, Средиземноморья и Китая. У женщин заболевание наблюдается редко.
Гемолитические кризы — основное клиническое проявление этой ферментопатической анемии — развиваются обычно быстро, в течение нескольких часов и только под действием провоцирующих факторов. К ним относятся лекарственные средства (сульфаниламиды, хинин, нитрофурантоин, аспирин, феназопиридин), инфекции и бобы, принимаемые с пищей.
Содержание глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы снижено главным образом в стареющих эритроцитах, и они более подвержены гемолизу. В момент криза в мазках периферической крови выявляются тельца Гейнца. Характерно быстрое снижение гематокрита, повышение в плазме концентрации свободного гемоглобина и непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина. Гемолитический криз проходит быстро, обычно самостоятельно после разрушения старых эритроцитов.
К концу первых суток тельца Гейнца удаляются селезенкой. После их удаления в крови появляются эритроциты с полукруглыми краевыми дефектами («укусы» эритроцитов), фрагменты эритроцитов и небольшое количество микросфероцитов. После криза уровень глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может нормализоваться за счет преобладания в крови популяции молодых эритроцитов. Активность фермента следует определить через 1,5–2 мес после криза.
Основное внимание следует уделить профилактике гемолитических кризов: лечению инфекции, исключению приема некоторых лекарственных средств и употребления в пищу бобов. Гемотрансфузии проводят по строгим показателям. Во время кризов с гемоглобинурией проводят адекватную гидратацию для поддержания нормальной функции почек.
Мембранопатии — наследственные заболевания, характеризующиеся структурными аномалиями белков эритроцитов, приводящими к нарушениям структуры их мембран и внесосудистому гемолизу. Различают три формы наследственных мембранопатий: микросфероцитоз, овалоцитоз и стоматоцитоз.
Заболевание наследуется в большинстве случаев по аутосомно-доминантному типу и характеризуется дефектом одного из белков цитоскелета эритроцитов, приводящим к потере части их мембраны с уменьшением отношения площади к объему. Эритроциты превращаются в микросфероциты, имеющие средний диаметр меньше 6,3 мкм и среднюю толщину больше 2,1 мкм.
Наследственный микросфероцитоз может выявиться как у детей, так и у взрослых. У больных находят синдром анемии, желтуху и спленомегалию. Желтуха сопровождается образованием пигментных камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях даже у детей. В костном мозге развивается гиперплазия эритроидного ростка.
Анемия нормохромная, умеренная (гемоглобин 90–100 г/л). В мазке крови выявляют микросфероциты — мелкие клетки без центрального просветления. Характерна способность микросфероцитов к гемолизу в гипотонических растворах меньшей концентрации в отличие от нормальных эритроцитов. Секвестрация микросфероцитов происходит в селезенке.
Диагностическое значение имеет спонтанный гемолиз — число эритроцитов, разрушившихся после инкубации крови в течение 48 ч. У здоровых людей он не превышает 4%, у больных с наследственным микросфероцитозом достигает 15–50%. Спонтанный гемолиз при добавлении в кровь глюкозы резко снижается. Прямая проба Кумбса отрицательная в отличие от аутоиммунной гемолитической анемии, при которой она положительна.
Клиническое выздоровление наступает после спленэктомии, хотя микроцитоз остается, но гемолиз значительно уменьшается. С профилактической целью назначают длительно фолиевую кислоту (1 мг/сут внутрь). При наличии желчнокаменной болезни после спленэктомии решается вопрос о холецистэктомии.
Наследственный овалоцитоз — заболевание, сопровождающееся появлением в крови большого количества овалоцитов. В периферической крови здоровых лиц количество их составляет 5–10%, а у больных колеблется от 25 до 90%. Овалоцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Ведущее значение в патогенезе заболевания имеет структурная аномалия спектрина, приводящая к образованию измененного цитоскелета эритроцитов. Возможна недостаточность белка 4,1 цитоскелета, связывающего спектрин и актин. В результате имеющие двояковогнутую форму диски эритроцитов после прохождения микроциркуляторного русла становятся овальными и не восстанавливают свою прежнюю форму. Овалоциты разрушаются главным образом в селезенке.
У большинства больных овалоцитоз обнаруживается случайно при исследовании периферической крови или проявляется легким гемолизом с нормальной концентрацией гемоглобина (больше 120 г/л). Концентрация гемоглобина может быть сниженной. У 10–15% больных выявляется тяжелое течение заболевания, характеризующееся интенсивным гемолизом. Концентрация гемоглобина снижается до 90–100 г/л и ниже, продолжительность жизни половины эритроцитов составляет 5 сут. В периферической крови обнаруживают микроовалоциты, пойкилоциты и шизоциты.
Лечение наследственного овалоцитоза аналогично лечению наследственного микросфероцитоза. Основное значение имеет спленэктомия, устраняющая гемолиз.
Наследственный стомацитоз — заболевание, при котором эритроциты имеют специфическую форму — выпуклые с одной стороны и вогнутые с другой и имеют щелевидное пространство в окрашенном мазке крови.
Существует две формы эритроцитов:
- гипергидратированные стоматоциты (гидроциты) с высоким содержанием ионов натрия и воды и низкой средней концентрацией гемоглобина;
- дегидратированные стоматоциты (ксероциты) с низким содержанием ионов натрия и воды, и высокой средней концентрацией гемоглобина.
Гидроциты выглядят в окрашенных мазках крови как типичные стоматоциты, а ксероциты сморщенные и имеют вид мишеней. Стоматоциты имеют укороченную продолжительность жизни.
Клиника наследственного стоматоцитоза проявляется спленомегалией и легким гемолизом. Спленэктомия полностью гемолиз не устраняет.
источник
Гемолитические анемии (ГА) — это анемии, обусловленные усиленным разрушением эритроцитов — гемолизом. ГА различаются по механизму развития гемолиза, внутриклеточный или внутрисосудистый; течению заболевания: скорость развития анемии может варьировать от нескольких минут или часов до нескольких дней, носить постоянный или рецидивирующий характер; методом диагностики и лечения.
К ГА с внутриклеточным механизмом гемолиза относятся:
1. наследственная мембранопатия эритроцитов (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, элиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз);
2. врожденные ферментопатии эритроцитов (кроме дефицита Г-6-ФД);
3. наследственная гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточные анемии);
4. иммунные ГА, кроме гемолизиновой формы аутоиммунной ГА;
5. анемии при гиперспленизме.
К ГА с внутрисосудистым механизмом гемолиза относятся:
1. врожденная ГА, с дефицитом Г-6-ФД (фавизм);
2. пароксизмальноя ночная гемоглобинурия болезнь Маркиафавы-Микели);
3. гемолизиновая форма аутоиммунной ГА;
4. приобретенные неиммунные ГА: микроангиопатические, обусловленные механическим повреждением эритроцитов при протезировании сосудов или клапанов сердца, стенозе аортального клапана, злокачественной гипертензии, ДВС-синдроме, гемолитико-уремическом синдроме, гемангиомах; токсические – при отравлении гемолитическими ядоми: уксусной кислотой, пчелиным, змеиным; при разрушении эритроцитов – паразитоми (малярия).
В стернальном пунктате: резкая гиперплазия эритроидного ростка; на высоте гемолитического криза, если возникает относительная недо- статочность фолиевой кислоты, появляются признаки мегало -бластического кроветворения.
Наследственные гемолитичесие анемии, связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (мембранопатии )
Мембранные дефекты (наследственный сфероцитоз, эллиптоцитоз) – дефект Na + -K + -АТФазы ® набухание эритроцитов ® осмотически нестойкие ® гемолиз в селезенке
— микросфероцитоз (б-нь Минковского-Шоффара) – снижение осмотической резистентности
— овалоцитоз – снижение осмотической резистентности
— стоматоцитоз – нарушение белковой структуры мембраны (Na активно поступает в клетку)
— акантоцитоз, эхиноцитоз — дефект липидной части мембраны при а-b-липопротеинемии
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза
гемоглобина (гемоглобинопатии)
— Талассемии (количественные гемоглобинопатии)
— Гемоглобинопатии (известно более 300 заболеваний, обусловленных точечными мутациями генов глобина)
— Серповидноклеточная анемии (полимеризация HbS деформация эритроцита хронический гемолиз;
— HbC, HbE, HbO и смешанные формы – синдром «серповидноклеточной анемии» (менее тяжелые)
— a-талассемия – дефект синтеза a-цепи (отсутствует мРНК в гене a-цепи глобина). Выделено 4 гена в зависимости от нарушения, выделяют 4 типа (от бессимптомного течения до внутриутробной гибели плода);
— b-таласемия – отсутствие или нарушение строения b-цепи (мРНК мало или дефектная). Выделяют 2 вида:
— гомозиготная – большая таласемия, анемия Кули (тяжелое течение, больные трансфузионнозависимые);
— гетерозиготная – малая талассемия (легкая форма, с редкими кризами)
Диагностика: высокое содержание HbF и HbA2
При количественных гемоглобинопатиях (таласемиях) отмечается снижение синтеза определенной цепи глобина, приводящее к нарушению баланса количества различных цепей глобина, при этом структура цепей не нарушена. В крови больных талассемией обнаруживаются гипо-хромные мишеневидные эритроциты, повышено содержание HbF до 90% (в норме0,5-2%) и HbA2 более3,5% (при норме 1,5-3,5%).
Диагностика ГА, обусловленных гемоглобинопатиями, основана:
a) на исследовании эритроцитов в мазках крови при световой микроскопии и выявлении их характерных морфологических изменений;
b) на выявлении аномальных форм Hb при его электрофоретическом исследовании.
Гемоглобинопатии могут быть структурными, когда нарушается структура Hb – при серповидно-клеточной анемии вместо HbA в эритроцитах присутствует HbS, в котором в 6 положении β-цепи глутаминовая кислота заменяется на валин. Это приводит к изменению свойств Hb. HbS имеет меньшую электрофоретическую подвижность, менее растворим, чем HbA. Выпадая в осадок и превращаясь в гель, он изменяет форму эритроцита. Серповидные эритроциты не могут проходить через капиллярное русло и разрушаются.
Наследственные гемолитические анемии, связанные, с дефицитом ферментов эритроцитов (энзимопатии)
— Дефекты ферментов мембраны и цитоплазмы
— дефицит Г6ФДГ (более 100 подтипов заболевания) – острые кризы
Диагностика ГА этой группы основана на исследовании активности ферментов эритроцитов.
При дефиците Г-6-ФД имеет место внутрисосудистый гемолиз, для которого характерно наличие свободного гемоглобина в плазме крови. Поэтому сыворотка крови больных при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образования метгемоглобина. Моча может окрашиваться в черный цвет за счет выделяющегося гемоглобина, метгемоглобина, гемосидерина, уробилина. При специальной суправитальной окраске (нильским синим, метиловым фиолетовым или кристалл-виолетом) в эритроцитах обнаруживаются тельца Гейнца — Эрлиха.
Приобретенные гемолитические анемии
- ГА, обусловленне воздействием АТ
- Болезнь Маркиафавы-Микели (параксизмальная ночная гемоглобинурия)
- ГА, связанные с механическим повреждением эритроцитов.
Иммунные гемолитические анемии – это группа заболеваний, при которых эритроциты крови или эритрокариоциты костного мозга разрушаются антителами, образовавшимися в организме или поступившими извне.
Иммунные ГА делятся на 4 группы.
a) гемолитическая анемия плода и новорожденного – заболевание, связанное с антигенной несовместимостью эритроцитов матери и плода чаще по резус-фактору и группе крови;
b)посттранфузионные ГА, связанные с переливанием несовместимых эритроцитов донора, которые разрушаются имеющимися у реципиента атителами.
2. Трансиммунные ГА – связаны с разрушением эритроцитов плода антителами, поступающими через плаценту от матери, страдающей аутоиммунной ГА, в кровь плода, имеющего те же антигены, что и у матери.
3. Гетероиммунные ГА – обусловленные выработкой антител к чужеродным антигенам:
a) при фиксировании лекарств (ПАСК, феноцетин, пенициллин) на поверхности собственных неизмененных эритроцитов;
b) при фиксировании вирусов на поверхности собственных неизмененных эритроцитов;
c) при изменении антигенной структуры собственных эритроцитов под воздействием лекарств, вирусных инфекций и других факторов.
4. Аутоиммунные ГА – обусловленные выработкой антител к собственным неизмененным антигенам эритроидных клеток.
Аутоиммунные гемолитические анемии
Аутоиммунные ГА – сравнительно часто встречающееся заболевание. Регистрируется с частотой 1случай на 75000-80000 населения в год.
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) подразделяются :
A. По принципу клеточной направленности:
— АИГА с антителами к антигенам эритрокариоцитов костного мозга;
— АИГА с антителами к антигенам эритроцитов периферической крови;
B. По принципу связи с другими заболеваниями:
— симптоматические АИГА – при острыхи хронических лимфолейкозах, миеломной болезни, лимфогранулематозе, тимоме, системной красной волчанке, хроническом гепатите, неспецифическом язвенном колите, инфекционном мононуклеозе и пр.
C. По серологическому принципу:
— АИГА, связанные с неполными тепловыми агглютининами;
— АИГА, связанные с тепловыми геиолизинами;
— АИГА, связанные с полными холодовыми агглютининами;
— АИГА, связанные с двухфазными холодовыми агглютининами.
Диагноз АИГА основывается на выявлении аутоантител при проведении пробы Кумбса.
При помощи прямой пробы Кумбса определяют антитела, фиксированные на эритроцитах – антиглобулиновые антитела втупают во взаимодействие с иммуноглобулинами эритроцитов и вызывают их агглютинацию. Положительная прямая проба Кумбса отмечается у большинства больных АИГА, ее выраженность тесно коррелирует с количеством IgG, фиксированного на эритроцитах.
Отрицательная проба Кумбса не исключает диагноз АИГА и может быть следствием недостаточного количества антител (менее 500 молекул IgG на эритроците) при нетяжелом хроническом течении заболевания, при обострении, когда после гемолитического криза многие эритроциты разрушены, при гормональной терапии. Кроме того, недостаточное отмывание эритроцитов при выполнении пробы приводит к тому, что на поверхности эритроцитов остаются сывороточные иммуноглобулины, нейтролизующие антиглобулиновую сыворотку; часть антител с поверхности эритроцитов может теряться в процессе отмывания.
Непрямая проба Кумбса, выявляет антиэритроцитарные антитела, циркулирующие в сыворотке крови, не имеет большого значения для диагностики АИГА. Она положительна у большинства лиц, которым длительно применялись гемотрансфузии.
Более чувствительной является агрегат-гемагглютинационная проба. Ее чувствительность выше чувствительности пробы Кумбса в 64-128 раз. Значительно более чувствительный анти-антиглобулиновый вариант агрегат-гемагглютинационной пробы – в 1000 раз превышает чувствительность пробы Кумбса. Однако, из-за трудоемкости эти методы редко применяются в клинической практике.
Установлено, что от класса иммуноглобулинов может зависеть острота гемолиза, место преимущественной деструкции эритроцитов. При одновременном участии в патологическом процессе нескольких классов иммуноглобулинов отмечается усиление гемолиза. Использование иммуноферментного анализа позволяет выявить иммуноглобулины на поверхности эритроцитов, определить их класс и тип, оценить их количество. В настоящее время применяется гелевый тест, аналогичный пробе Кумбса, но более чувствительный. Метод не требует отмывания эритроцитов, так как гель разделяет эритроциты и плазму.
При гемолизиновой форме АИГА сыворотка крови больного вызывает гемолиз эритроцитов донора, в крови обнаруживаются гемолизины, имеются признаки внутрисосудистого гемолиза.
источник
Анемия Под определение «гемолитическая анемия» подпадает любая анемия, характеризующаяся преобладанием гемолиза (процессом распада эритроцитов) над эритропоэзом (процессом образования эритроцитов). Гемолиз может быть иммунный и неиммунный. Гемолитическая анемия бывает наследственные и приобретенные.
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением мембраны эритроцитов
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением активности ферментов эритроцитов
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза или структуры гемоглобина
- Анемия, обусловленная влиянием антител
- Анемия, обусловленная изменением структуры мембраны, вызванной соматической мутацией
- Анемия, обусловленная механическим повреждением оболочки эритроцитов
- Анемия, вызванная химическим повреждением эритроцитов
- Анемия, вызванная дефицитом витаминов (фолиевой кислоты и цианокобаламина)
- Анемия, вызванная разрушением эритроцитов паразитами
Болезнь Минковского-Шоффара (наследственный микросфероцитоз) – группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся образованием микросфероцитов (шаровидных эритроцитов) и обусловленных дефектом протеинов цитоскелета эритроцитов. При этом эритроциты теряют часть мембраны, уменьшается соотношение площади поверхности к объему, в результате чего эритроцит превращается в микросфероцит. Как правило, патология наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Распространенность наследственного микросфероцитоза составляет примерно 1 случай на 1000-4500 человек.
При наследственном микросфероцитозе генетические нарушения влияют на протеины цитоскелета, преимущественно на те, которые объединяют цитоскелет с мембраной эритроцита. У большинства больных отмечается значительный дефицит спектрина, и только в некоторых случаях этот дефицит обусловлен генетическими дефектами самого спектрина.
Главные признаки наследственного микросфероцитоза – анемия, желтуха, спленомегалия (увеличенная селезенка). Анемия возникает из-за внутриклеточного распада эритроцитов. Желтуха развивается посредством непрямой гипербилирубинемии, может быть непостоянной и, как правило, слабо выражена у детей раннего возраста. Повышенное содержание билирубина в желчи часто является причиной образования пигментных желчных камней (даже у детей). Увеличение селезенки (спленомегалия) отмечается практически во всех случаях. При системных инфекционных патологиях интенсивность гемолиза может увеличиваться, в результате чего развивается спленомегалия.
Тяжелые формы наследственного микросфероцитоза характеризуются деформацией скелета: изменение расположения зубов, акрокефалия (башенный череп), высокое верхнее небо, микрофтальмия (уменьшение глазного яблока). В некоторых случаях отмечаются укороченные мизинцы. Могут образовываться трофические язвы на ногах.
Наследственный микросфероцитоз сопровождается апластическими кризами, которые провоцируются инфекцией (особенно парвовирусной).
Микросфероцитоз – характерное изменение формы эритроцитов при этой патологии. При анализе мазка крови в биологическом материале наблюдаются микросфероциты в виде мелких клеток без центрального просветления (см рисунок 1). Отметим, что обнаружение микросфероцитов в мазках не всегда является признаком наследственного сфероцитоза.
Рисунок 1. Наследственный микросфероцитоз. Микросфероциты в мазке периферической крови (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Такой признак обнаруживается при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютинами, при наследственных дизэритропоэтической анемии. Средний объем эритроцитов, как правило, остается в норме или незначительно снижен. Показатель среднего содержания гемоглобина в эритроцитах в норме или незначительно повышен. Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах повышена почти у 50% пациентов.
Количественным показателем сферичности эритроцитов является осмотическая устойчивость (она снижена). Уровень ретикулоцитов в крови при гемолитическом кризе может значительно повышаться. Миелограмма показывает резкое раздражение красного ростка. Дифференциальный диагноз проводят с аутоиммунной гемолитической анемией, для которой характерна положительная проба Кумбса, отсутствие этой патологии среди родственников пациента и отсутствие данных о начале заболевания в детском возрасте.
Основной метод лечения анемии при наследственном микросфероцитозе – спленэктомия, с помощью которой устраняется анемия; при этом нельзя устранить морфологический дефект эритроцитов.
Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов – наиболее распространенная ферментопатия эритроцитов из группы ферментопатий пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа эритроцитов – олигомер (в зависимости от условий может быть димер или тетрамер), который состоит из субъединиц с молекулярной массой 56 000 D. По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) во всем мире количество людей, страдающих этой патологией, составляет более 200 млн. Наиболее широкое распространение этого заболевания характерно для Средиземноморского региона (Сицилия, Греция, Сардиния), негроидной расы, жителей Ближнего и Дальнего востока.
Клиническая картина при наследственной форме гемолитической анемии полиморфна: степень тяжести патологии может колебаться от гемолитической анемии, возникающей спонтанно после рождения, до гемолитических кризов. Гемолитический криз, который может провоцироваться метаболическим ацидозом или гипогликемией, развивается за несколько часов. В тяжелых случаях у больного развивается гемоглобинурия и шок. Также наблюдаются желтуха, моча приобретает бурый или черный цвет, одышка, диарея, рвота, снижение артериального давления, развивается тяжелая анемия, увеличиваются печень (гепатомегалия) и селезенка (спленомегалия).
Тяжелый гемолитический криз может спровоцировать развитие ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови). Некоторые пациенты не переносят конские бобы (Viciafaba), после употребления которых происходит молниеносное развитие гемолитического криза (это явление также известно, как фовизм или примахиновая анемия).
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов необходимо подозревать во всех случаях острого гемолиза, особенно у лиц негроидной расы и жителей средиземноморского региона. Диагноз подтверждается путем проведения лабораторных анализов. Острый гемолиз характеризуется быстрым снижением гематокрита с одновременным повышением уровня гемоглобина и непрямого гемоглобина, а также снижением уровня гаптоглобина. Анализ мазка крови показывает наличие фрагментов эритроцитов. Основой диагностики считается качественное (при необходимости – количественное) определение активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов. У пациентов с вариантом «А-» явление аномального гемолиза проходит, как правило, самостоятельно – такие больные не нуждаются в специальном лечении. В случае развития тяжелого гемолитического криза необходимо проводить форсированный диурез, профилактику ДВС-синдрома, плазмаферез (с целью удаления продуктов гемолиза).
В случае возникновения качественной гемоглобинопатии происходит изменение аминокислотной последовательности цепей глобина. Талассемия (количественная гемоглобинопатия) характеризуется снижением образования цепей глобина без изменения их цепей. Нужно отметить, что разница между качественной и количественной гемоглобинопатиями не абсолютна.
Талассемия (анемия Кули) – группа патологий, обусловленных генетическим нарушением синтеза одной из цепей глобина. В норме процесс синтеза глобиновых цепей сбалансирован, поэтому свободных цепей глобина нет. В случае нарушения синтеза одной из цепей глобина баланс нарушается, образуются лишние цепи, которые агрегируют и откладываются в эритрокариоцитах. Среди жителей Средиземноморья наиболее распространена β-талассемия.
«Большая талассемия» (болезнь Кули, β-талассемия) – наследственная гемолитическая анемия, впервые описанная американскими педиатрами-гематологами Томасом Бентоном Кули (Thomas Benton Cooley) и Ли (P. Lee) в статье «Серия случаев спленомегалии у детей с анемией и необычными изменениями костей» («A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes»), где были приведены случаи у выходцев из стран Средиземноморья. Для анемии Кули характерна тяжелая степень течения с самого детства, задержка роста и изменения костей в результате увеличения объема костного мозга, возникающие в случае отсутствия соответствующего лечения). Также при этой патологии у больного наблюдаются гепатомегалия, спленомегалия, гиперспленизм, деформации черепа (монголоидное лицо, башенный череп); желтуха, бледность и отложение меланина придают коже особый медный оттенок. Кроме этого, наблюдается перегрузка железом сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы, переломы костей, сдавления периферических нервов, разного рода инфекционные осложнения.
Результаты лабораторных исследований периферической крови показывают гипохромную анемию, ретикулоцитоз, мишеневидные эритроциты (см рис 2-4).
Рисунок 02. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь. Микроцитоз, выраженная гипохромия, мишеневидные нормобласты и эритроциты (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Рисунок 03. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×50)
Рисунок 04. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь. Множественные мишеневидные эритроциты (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Миелограмма демонстрирует раздражение «красного ростка» и повышение количества сидеробластов. Также наблюдается повышение осмотической резистентности эритроцитов и количества билирубина за счет непрямой фракции. В крови повышается содержание железа и ферритина, развивается гемосидероз (чрезмерное отложение гемосидерина в тканях) внутренних органов. При гомозиготной β-талассемии необходимо проводить пренатальную диагностику – забор клеток плода из амниотической жидкости на предмет выявления мутации генов, отвечающих за кодирование β-цепи глобина, с применением метода полимеразной цепной реакции.
Без соответствующего лечения больные анемией Кули умирают в детском возрасте. Продлить жизнь, предупредить деформации костей и задержку роста можно путем регулярных трансфузий эритроцитарной массы (лучше переливать отмытые или размороженные эритроциты) при условии поддержания достаточно высокого уровня гемоглобина. В случае значительной спленомегалии и явлениях гиперспленизма больному показана спленэктомия (удаление селезенки). С целью предотвращения развития гемосидероза пациентам периодически назначают Деферазирокс (Эксиджад) или Дефероксамин (Десферал). Излечение возможно при аллогенной трансплантации костного мозга.
Серповидноклеточная анемия обусловлена носительством гемоглобина, который меняет свою структуру в условиях гипоксии. Самой распространенной аномалией структуры гемоглобина является гемоглобинопатия Sα2β26 глу+вал. При гомозиготном носительстве можно говорить о серповидноклеточной анемии; при гетерозиготном носительстве – серповидноклеточная аномалия. Патология наследуется по аутосомно-доминантному признаку. При серповидноклеточной анемии наблюдается мутация, в результате которой в цепи глобина глутаминовая кислота заменяется валином. В результате растворимость гемоглобина S при отдаче кислорода снижается, что приводит к образованию геля.
Серповидноклеточная анемия наиболее распространена среди населения Центральной Африки, Турции, Индии, Кубы. У больных диагностируется анемия, тромботические осложнения, поражения костей и суставов (отмечаются некрозы плечевой и бедренной костей). Кроме этого, тромбозы осложняются инфарктами (сердца, легких, почек, селезенки, головного мозга), приступами сильной боли в области живота. У детей отмечаются нарушения физического (отставание в росте) и полового развития, ночное недержание мочи, нарушение зрения (тромбозы сосудов сетчатки). Также могут развиваться гемолитический, апластический и секвестрационные кризы, при этом в селезенке происходит резкое накопление эритроцитов, что вызывает гиповолемический шок и резкое снижение уровня гемоглобина.
Для анализов крови при апластической анемии характерны низкий уровень гемоглобина, наличие серповидных эритроцитов (рисунок 5), базофильная пунктация эритроцитов, их мишеневидность, повышение уровня ретикулоцитов и непрямого билирубина. Миелограмма демонстрирует раздражение «красного ростка».
Рисунок 5. Серповидноклеточная анемия. Периферическая кровь. Серповидные и мишеневидные эритроциты. выраженная гипохромия эритроцитов (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
В качестве лечения применяют адекватную инфузионную терапию, переливания эритроцитарной массы, оксигенотерапии.
К приобретенным гемолитическим анемиям относится группа заболеваний разного патогенеза, которые объединяет внутрисосудистый гемолиз (гемолиз эритроцитов в периферической крови). В зависимости от механизма эритролиза приобретенная гемолитическая анемия может носить иммунный и неиммунный характер. Но, несмотря на разные патогенетические механизмы, клинические признаки этих анемий часто совпадают.
Гемолитическая анемия у пациентов с протезированными клапанами сердца и сосудами развивается примерно в 10% случаев при протезированном аортальном клапане. При использовании стеллитовых запирательных элементов частота гемолиза незначительно увеличивается (по сравнению с селиконовыми). Также некоторое увеличение частоты гемолиза отмечается при наличии околоклапанной регургитации и при малом диаметре клапана. Биопротезы (свиные клапаны) в редких случаях являются причиной механического гемолиза. Гораздо реже причиной гемолиза может быть также протезированный митральный клапан, так как трансклапанный градиент давления в этом случае ниже.
Гемолиз протезированными клапанами происходит в результате одновременного действия сразу нескольких факторов:
- Значительная сила сдвига, которая при турбулентном токе крови действует на мембрану эритроцитов, особенно когда под высоким давлением кровь проходит через маленькое отверстие (например, при околоклапанной регургитации)
- Отложения фибрина на участках неплотного прилегания кольца клапана к тканям сердца
- Прямое механическое повреждение эритроцитов при закрытии запирательного элемента
Значительное разрушение эритроцитов может наблюдаться после закрытия дефекта межпредсердной перегородки типа ostium primum заплатой из синтетического материала. Умеренное сокращение жизни эритроцитов с легкой анемией или без нее может наблюдаться при значительном обызвествлении аортального клапана. Механический гемолиз обнаруживается также у пациентов, перенесших аортокоронарное и аортобедренное шунтирование.
Тяжелые случаи механического гемолиза сопровождаются тяжелой анемией, ретикулоцитозом, обнаруживаются фрагментированные эритроциты (шизоциты), гемоглобинемия и гемоглобинурия, повышается активность лактатдегидрогеназы, снижается уровень гаптоглобина. Выведение железа из организма с мочой в виде гемосидерина или гемоглобина может вызвать дефицит железа в организме. В случае развития дефицита железа пациенту назначается пероральный прием препаратов железа. Терапия препаратами железа способствует повышению уровня гемоглобина и способствует снижению сердечного выброса и снижению интенсивности гемолиза. Отметим, что ограничение физической активности также способствуют снижению интенсивности распада эритроцитов. Если предпринимаемые меры не приводят к желаемому результату, нужно полностью устранить околоклапанную регургитацию или заменить протез.
источник
ЭУМК Педиатрия / 5. Методические пособия / 4 курс Леч / Гемолитические анемии — врожденные и приобретенные
Тема: Гемолитические анемии – врожденные и приобретенные.
Цель изучения: познакомить студентов с понятием гемолитических анемий, рассмотреть различные клинические варианты гемолитических анемий, диагностику, дифференциальную диагностику, осложнения. Изучить изменения в картине крови при различных клинических вариантах гемолитических анемий.
— Понятие гемолитических анемий;
— Классификация наследственных гемолитических анемий;
— Болезнь Миньковского – Шоффара;
— Анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов;
— Классификация приобретенных гемолитических анемий;
— Общие принципы диагностики и лечения гемолитических анемий.
Изложение учебного материала:
Анемия, при которой процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации, называется гемолитической.
Естественная гибель эритроцита (эритродиерез) происходит спустя 90-120 дней после его рождения в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы, главным образом в синусоидах селезенки и значительно реже непосредственно в кровеносном русле. При гемолитической анемии наблюдается преждевременное разрушение (гемолиз) эритроцитов. Устойчивость эритроцита к различным воздействиям внутренней среды обусловлена как структурными белками клеточной мембраны (спектрин, анкирин, белок 4,1 и др.), так и ее ферментным составом, кроме того, нормальным гемоглобином и физиологическими свойствами крови и других сред, в которых циркулирует эритроцит. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания, он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки.
Классификация гемолитических анемий
Обычно выделяют наследственные и приобретенные гемолитические анемии, поскольку они имеют различные механизмы развития и отличаются подходом к лечению. Реже классифицируют гемолитические анемии по наличию или отсутствию иммунопатологии, различая аутоиммунные и неиммунные гемолитические анемии, к которым относятся врожденные гемолитические анемии, приобретенные гемолитические анемии у больных циррозом печени, а также при наличии протезов сердечных клапанов и так называемая маршевая гемоглобинурия.
Гемолитическим анемиям присущ ряд признаков, которые выделяют их из анемий другого происхождения. Прежде всего, это гиперрегенераторные анемии, протекающие с гемолитической желтухой и спленомегалией. Высокий ретикулоцитоз при гемолитическим анемиям обусловлен тем, что при распаде эритроцитов образуются все необходимые элементы для построения нового эритроцита и, как правило, отсутствует дефицит эритропоэтина, витамина В12, фолиевой кислоты и железа. Разрушение эритроцитов сопровождается увеличением содержания в крови свободного билирубина; когда его уровень превышает 25 мкмоль/л, появляется истеричность склер и кожных покровов. Увеличение селезенки (спленомегалия) — результат гиперплазии ее ретикулогистиоцитарной ткани, обусловленной повышенным гемолизом эритроцитов. Общепринятой классификации гемолитических анемий нет.
Наследственные гемолитические анемии.
А. Мембранопатии вследствие нарушения структуры мембраны эритроцита:
Нарушение белков мембраны эритроцитов: микросфероцитоз; эллиптоцитоз; стоматоцитоз; пиропойкилоцитоз.
Нарушение липидов мембраны эритроцитов: акантоцитоз, дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), увеличение содержания лецитина в мембране эритроцитов, детский инфантильный пикноцитоз.
Дефицит ферментов пентозофосфатного цикла.
Дефицит активности ферментов гликолиза.
Дефицит активности ферментов обмена глутатиона.
Дефицит активности ферментов, участвующих в использовании АТФ.
Дефицит активности рибофосфатпирофосфаткиназы.
Нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.
Обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина
Вызванные снижением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормального гемоглобина
Обусловленные двойным гетерозиготным состоянием
Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболевания
Приобретенные гемолитические анемии
А. Иммунные гемолитические анемии:
Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител: изоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные.
Аутоиммунные гемолитические анемии: с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, связанные с двухфазными холодовыми гемолизинами.
Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигена нормоцитов костного мозга.
Б. Гемолитические анемии, связанные с изменением мембран, обусловленные соматической мутацией: ПНГ.
В. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов.
Г. Гемолитические анемии, связанные с химическим повреждением эритроцитов (свинец, кислоты, яды, алкоголь).
Д. Гемолитические анемии на фоне дефицита витаминов Е и А.
Е. Гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (малярия).
Гемолитические анемии — группа заболеваний, различающихся по своей природе, клинике и принципам лечения, но объединенных единственным признаком — гемолизом эритроцитов. Среди болезней крови гемолитические анемии составляют 5 %, а среди всех анемий гемолитические анемии составляют 11 %. Главным признаком гемолитических состояний является гемолиз — уменьшение продолжительности жизни эритроцитов и их усиленный распад.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Физиологическая норма продолжительности жизни эритроцитов колеблется от 100 до 120 дней. Эритроцит имеет мощный метаболизм и несет колоссальную функциональную нагрузку. Обеспечение функций эритроцитов определяется сохранностью структуры и формы клеток и процессов, обеспечивающих метаболизм гемоглобина. Функциональная активность обеспечивается процессом гликолиза, в результате которого синтезируется АТФ, снабжающая энергией эритроцит. Сохранность структуры и нормальный метаболизм гемоглобина обеспечивает структурный белок трипептид-глутатион. Форму поддерживают липопротеиды мембраны эритроцитов. Важным свойством эритроцитов является их способность деформироваться, что обеспечивает свободное прохождение эритроцитов при входе в микрокапилляры и при выходе из синусов селезенки. Деформируемость эритроцитов зависит от внутренних и внешних факторов. Внутренние факторы: вязкость (обеспечивается нормальной концентрацией гемоглобина в средней части эритроцита) и онкотическое давление внутри эритроцита (зависит от онкотического давления плазмы крови, наличия в эритроците катионов магния и калия). При большом онкотическом давлении плазмы ее элементы устремляются внутрь эритроцита, он деформируется и лопается. Нормальное содержание магния и калия зависит от работы транспортного механизма мембраны, который, в свою очередь, зависит от правильного соотношения в мембране белковых компонентов и фосфолипидов, т. е. если нарушается какая-либо часть генетической программы эритроцита (синтез транспортных или мембранных белков), то нарушается равновесие внутренних факторов, что приводит к гибели эритроцита.
Внешние факторы: иммунные факторы, витамины, механизмы, обеспечивающие метаболизм гемоглобина (преимущественно печеночные факторы), транспортные белки, которые обеспечивают перенос гемоглобина, онкотическое давление плазмы крови, паразитарные факторы (малярия). Эритроциты в процессе эволюции стареют и секвестрируются в костном мозге и селезенке. В результате физиологического распада эритроцитов билирубин находится в крови в виде неконъюгированной (свободной) фракции, который доставляется к гепатоцитами, где в результате ферментативной реакции соединяется с глюкуроновой кислотой. Конъюгированная фракция билирубин-глюкуронид из гепатоцитов поступает в желчевыводящие пути и выделяется с желчью в желудочно-кишечный тракт.
При развитии гемолитической анемии продолжительность жизни эритроцитов сокращается до 12—14 дней. Патологический гемолиз делится на внутрисосудистый и внутриклеточный. Внутрисосудистый гемолиз характеризуется повышенным поступлением гемоглобина в плазму и выделением с мочой в виде гемосидерина или в неизмененном виде. Для внутриклеточного гемолиза характерен распад эритроцитов в ретикулоцитарной системе селезенки, что сопровождается повышением содержания свободной фракции билирубина в сыворотке крови, выведением уробилина с калом и мочой, склонностью к холелитиазу и холедохолитиазу.
Болезнь Миньковского—Шоффара (наследственный микросфероцитоз).
Болезнь Миньковского — Шоффара – наследственное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. На практике не наследуется каждый четвертый случай. Очевидно, в основе этого типа лежит некая спонтанно возникающая мутация, сформировавшаяся в результате действия тератогенных факторов. Генетически наследуемый дефект белка эритроцитарной мембраны приводит к избытку в эритроцитах ионов натрия и молекул воды, в результате образуются патологические формы эритроцитов, имеющие сферическую форму (сфероциты). В отличие от нормальных двояковогнутых эритроцитов они не способны деформироваться при прохождении в узких сосудах синусов селезенки. В результате продвижение в синусах селезенки замедляется, часть эритроцитов отщепляется, и образуются мелкие клетки — микросфероциты, которые быстро разрушаются. Обломки эритроцитов захватываются макрофагами селезенки, что приводит к развитию спленомегалии. Повышенное выделение билирубина с желчью обусловливает развитие плейохромии и желчнокаменной болезни. В результате повышенного распада эритроцитов повышается количество свободной фракции билирубина в сыворотке крови, которая выводится из кишечника с калом в виде стеркобилина и частично с мочой. При болезни Миньковского — Шоффара количество выделяемого стеркобилина превышает нормальные показатели в 15—20 раз.
ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА. За счет эритроидного ростка костный мозг в трубчатых и плоских костях гиперплазирован, отмечается эритрофагоцитоз. В селезенке наблюдаются уменьшение количества и размеров фолликулов, гиперплазия эндотелия синусов, выраженное кровенаполнение пульпы. В лимфатических узлах, костном мозге и печени может быть выявлен гемосидероз.
КЛИНИКА. В течение заболевания чередуются периоды ремиссий и обострений (гемолитический криз). К развитию гемолитического криза предрасполагают обострение хронической инфекции, интеркуррентные инфекции, вакцинация, психическая травма, перегревание и переохлаждение. В раннем возрасте болезнь обычно выявляется, если подобное заболевание присутствует у родственников. Первый симптом, который должен насторожить, — это затянувшаяся во времени желтуха. Чаще всего первые проявления болезни выявляются у подростков или взрослых людей, так как появляется больше провоцирующих факторов. Вне периода обострения жалобы могут отсутствовать. Период обострения характеризуется ухудшением самочувствия, наличием головокружения, слабости, утомляемости, сердцебиения, повышением температуры тела. Желтуха (лимонно-желтого цвета) является основным и может быть единственным признаком заболевания долгое время. Интенсивность желтухи зависит от возможностей печени конъюгировать свободный билирубин с глюкуроновой кислотой и от интенсивности гемолиза. В отличие от механической и паренхиматозной желтуха гемолитического генеза не характеризуется появлением обесцвеченного кала и мочи цвета пива. В анализе мочи билирубин не выявляется, так как свободный билирубин через почки не проходит. Кал становится темно-коричневым за счет повышенного уровня стеркобилина. Возможна манифестация желчнокаменной болезни на фоне склонности к камнеобразованию с развитием острого холецистита. При закупорке общего желчного протока конкрементом (холедохолитиаз) к клинической картине присоединяются признаки обтурационной желтухи (кожный зуд, билирубинемия, наличие желчных пигментов в моче и т. д.). Характерным признаком наследственного микросфероцитоза является спленомегалия. Селезенка пальпаторно определяется на 2—3 см ниже реберной дуги. При длительном гемолизе спленомегалия выраженная, что проявляется тяжестью в левом подреберье. Печень при отсутствии осложнений обычно нормальных размеров, редко у отдельных больных при длительном течении заболевания она может увеличиваться. Кроме желтухи и спленомегалии, можно отметить расширение границ относительной сердечной тупости, систолический шум, приглушенность тонов. При осмотре могут наблюдаться костные патологии (нарушение роста и расположения зубов, высокое стояние неба, седловидный нос, башенный череп с узкими глазницами) и признаки замедления развития. Уровень гемоглобина обычно не изменен или умеренно снижен. Резкое нарастание анемии наблюдается во время гемолитических кризов. У лиц старшего возраста могут наблюдаться трудно заживающие трофические язвы голени, обусловленные распадом и агглютинацией эритроцитов в периферических капиллярах конечности. Гемолитические кризы появляются на фоне постоянно текущего гемолиза и характеризуются резким усилением клинических проявлений. При этом в связи с массовым распадом эритроцитов повышается температура тела, появляются диспепсические расстройства, боли в животе, нарастает интенсивность желтухи. Провоцируют развитие гемолитических кризов беременность, переохлаждение, интеркуррентные инфекции. В некоторых случаях гемолитические кризы в течение болезни не развиваются.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В мазке крови микроцитоз, большое количество микросфероцитов. Увеличено также количество ретикулоцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы. Во время гемолитических кризов наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка. Билирубинемия не выражена. Уровень непрямого билирубина в среднем составляет 50—70 мкмоль/л. Повышается содержание стеркобилина в кале и уробилина в моче.
ДИАГНОЗ. Диагноз наследственного микросфероцитоза ставят на основании клинической картины, лабораторных исследований. Обязательным является обследование родственников на наличие признаков гемолиза и микросфероцитоза без клинических проявлений.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. В периоде новорожденности болезнь Минковского — Шоффара надо дифференцировать с внутриутробной инфекцией, атрезией желчных ходов, врожденным гепатитом, гемолитической болезнью новорожденных. В грудном возрасте — с гемосидерозом, лейкозом, вирусным гепатитом. Острый эритромиелоз нередко путают с гемолитическим кризом, сопровождающимся анемией, лейкоцитозом со сдвигом влево, спленомегалией, гиперплазией эритроидного ростка в костном мозге. Дифференциальная диагностика наследственного микросфероцитоза с аутоиммунными гемолитическими анемиями включает выполнение пробы Кумбса, позволяющей определить антитела, фиксированные на эритроцитах, характерные для аутоиммунных анемий. От наследственного микросфероцитоза необходимо отличать группу несфероцитарных гемолитических анемий. Эти заболевания характеризуются ферментативной недостаточностью в эритроцитах, отсутствием сфероцитоза, нормальной или слегка увеличенной осмотической резистентностью эритроцитов, повышенным аутогемолизом, гипергликемией, не поддающейся коррекции. Часто для дифференциальной диагностики используют кривую Прайса — Джонса (кривую, отражающую размеры эритроцитов), по которой при наследственном микросфероцитозе идет сдвиг к микросфероцитам.
ЛЕЧЕНИЕ. Спленэктомия является единственным эффективным в 100 % случаев методом лечения пациентов с наследственным микросфероцитозом. Несмотря на то, что снижение осмотической резистентности и микросфероцитоз у эритроцитов сохраняются, явления гемолиза купируются, так как в результате спленэктомии удаляется основной плацдарм для разрушения микросфероцитов, при этом исчезают все проявления болезни. Показаниями к спленэктомии являются частые гемолитические кризы, резкая анемизация больных, инфаркт селезенки. Нередко при наличии у больного желчнокаменной болезни симультантно выполняют холецистэктомию. У взрослых больных при легком течении заболевания и компенсации процесса показания к спленэктомии являются относительными. Предоперационная подготовка включает переливание эритроцитарной массы, особенно при выраженной анемии, витаминотерапию. Применение глюкокортикоидных препаратов при лечении наследственного микросфероцитоза не является эффективным.
ПРОГНОЗ. Течение наследственного микросфероцитоза редко бывает тяжелым, прогноз относительно благоприятен. Многие больные доживают до преклонного возраста. Супруги, один из которых болен наследственным микросфероцитозом, должны знать, что вероятность возникновения микросфероцитоза у их детей немногим ниже 50 %.
Наследственные гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов (ферментопатии).
Группа наследственных несфероцитарных гемолитических анемий наследуется по рецессивному типу. Для них характерны нормальная форма эритроцитов, нормальная или повышенная осмотическая резистентность эритроцитов, отсутствие эффекта от спленэктомии. Дефицит ферментативной активности приводит к повышению чувствительности эритроцитов к воздействию лекарственных средств и веществ растительного происхождения.
Острая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).
Встречается наиболее часто, по данным ВОЗ, около 100 млн. человек в мире имеют дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы. Дефицит Г-6-ФДГ влияет на синтез АТФ, метаболизм глутатиона, состояние тиоловой защиты. Наиболее широко распространен у жителей средиземноморских стран Европы (Италия, Греция), Африке и Латинской Америке.
ЭТИОЛОГИЯ. Это наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Некоторые авторы связывают распространение заболевания с малярией. Дефицит Г-6-ФД у больных тропической малярией давал им некоторые преимущества в борьбе с анемией, и она реже погибали. Было обнаружено, что в нормальных эритроцитах паразитов больше, чем в эритроцитах с недостатком Г-6-ФД.
ПАТОГЕНЕЗ. В эритроцитах со сниженной активностью Г-6-ФД уменьшается образование НАДФ и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. Окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что в свою очередь создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. Известно более 40 медикаментов, не считая вакцин и вирусов, которые потенциально способны вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с недостаточной активностью Г-6-ФД. Гемолиз таких эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.
Примеры лекарств и продуктов, которые потенциально могут вызывать гемолиз: хинин, делагил, стрептоцид, бактрим, промизол, фурацилин, фуразолидон, фурагин, изониазид, левомицетин, аспирин, аскорбиновая кислота, колхицин, леводопа, невиграмон, метиленовый синий, растительные продукты (конские бобы, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника).
ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Наблюдаются иктеричность кожи и внутренних органов, сплено- и гепатомегалия, умеренное набухание и увеличение почек. При микроскопии в канальцах почек обнаруживаются гемоглобинсодержащие цилиндры. В селезенке и печени выявляется макрофагальная реакция с наличием гемосидерина в макрофагах.
КЛИНИКА. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, имеющих единственную Х-хромосому. У девочек клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности.
Выделяют 5 клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах:
острый внутрисосудистый гемолиз – классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией;
фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых;
гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой и резус-несовместимостью;
наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная);
Гемолитический криз могут спровоцировать анальгетики, некоторые антибиотики, сульфаниламиды, противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, химиопрепараты (ПАСК, фурадонин), растительные продукты (стручковые, бобовые) и витамин К, а также переохлаждение и инфекции. Проявления гемолиза зависят от дозы гемолитических агентов и степени дефицита Г-6-ФДГ. Через 2—3 дня после приема препаратов начинаются повышение температуры тела, рвота, слабость, боли в спине и животе, сердцебиение, одышка, нередко развивается коллапс. Моча становится темного цвета (вплоть до черного), что обусловлено внутрисосудистым гемолизом и наличием в моче гемосидерина. Характерный признак внутрисосудистого гемолиза – гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях. В тяжелых случаях почечные канальцы закупориваются продуктами распада гемоглобина, снижается клубочковая фильтрация и развивается острая почечная недостаточность. При физикальном исследовании отмечаются иктеричность кожного покрова и слизистых оболочек, спленомегалия, реже увеличение печени. Через 6—7 дней гемолиз заканчивается независимо от того, продолжается ли прием препаратов или нет.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В течение первых 2—3 дней гемолитического криза в крови определяется выраженная нормохромная анемия. Уровень гемоглобина снижается до 30 г/л и ниже, наблюдаются ретикулоцитоз, нормоцитоз. При микроскопии эритроцитов отмечается наличие в них телец Гейнца (комочков денатурированного гемоглобина). При выраженном кризе отмечается выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево вплоть до юных форм. В костном мозге выявляется гиперплазированный эритроидный росток с явлениями эритрофагоцитоза.
ДИАГНОЗ. Диагноз ставят на основании характерной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, лабораторных данных, выявляющих снижение ферментативной активности Г-6-ФДГ, и выявления связи заболевания с приемом гемолитических агентов.
ЛЕЧЕНИЕ. Прежде всего следует отменить препарат, вызвавший гемолиз. При нетяжелом гемолитическом кризе назначают антиоксиданты, применяют средства, способствующие увеличению глутатиона в эритроцитах (ксилит, рибофлавин). Одновременно дается фенобарбитал в течение 10 дней.
При тяжелом течении с выраженными признаками гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности: проводится инфузионная терапия и гемотрансфузия. Применяют средства улучшающие почечный кровоток (эуфиллин в/в), диуретики (маннитол). В случае ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму. Спленэктомия при этом виде гемолитических анемий не применяется.
Гемоглобинопатии – это наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека: они проявляются либо изменением первичной структуры, либо нарушением соотношения нормальных полипептидных цепей в молекуле гемоглобина. При этом всегда возникает поражение эритроцитов, протекающее чаще всего с синдром врожденной гемолитической анемии (серповидно-клеточная анемия, талассемия). В то же время встречаются многочисленные случаи латентного носительства аномального гемоглобина. Гемоглобинопатии являются наиболее распространенными моногенными наследственными заболеваниями у детей. По данным ВОЗ (1983) на земном шаре насчитывается около 240 млн. человек, страдающих как структурными (качественными), так и количественными (талассемии) гемоглобинопатиями. Ежегодно в мире рождаются и умирают 200 тыс. больных людей. Значительная распространенность гемоглобинопатий в Закавказье, Средней Азии, Дагестане, Молдавии, Башкирии. Известно, что в норме гемоглобин взрослого человека состоит из нескольких фракций: гемоглобин А, образующий основную массу, гемоглобин F, составляющий 0,1—2%, гемоглобин А 2—2,5 %.
Это гетерогенная группа наследственно обусловленных гипохромных анемий имеющих различную тяжесть течения, в основе которых лежит нарушение структуры цепей глобина. У части больных основной генетический дефект заключается в том, что в клетках функционирует аномальная тРНК, тогда как у других больных наблюдается делеция генетического материала. Во всех случаях происходит снижение синтеза полипептидных цепей гемоглобина. Разнообразные типы талассемий с различными клиническими и биохимическими проявлениями связаны с дефектом любой полипептидной цепи. В отличие от гемоглобинопатии при талассемиях отсутствуют нарушения в химической структуре гемоглобина, но имеются искажения количественных соотношений гемоглобина А, гемоглобина F. Изменения структуры гемоглобина препятствуют нормальному течению метаболических процессов в эритроците, последний оказывается функционально неполноценным и разрушается в клетках ретикулоэндотелиальной системы. При талассемии в эритроцитах уменьшается содержание НЬА. В зависимости от степени снижения синтеза той или иной полипептидной цепи молекулы гемоглобина различают два основных типа талассемий: а и b.
источник