Гемолитическая анемия при резус конфликте

Гемолитическая болезнь новорожденного возникает тогда, когда речь идет о несовместимости (конфликт крови) в области фактора Rh или групп крови AB0 между матерью и плодом. Тогда в крови матери появляются антитела класса IgG, которые, проходя через плаценту, вызывают распад эритроцитов плода, что несет за собой появление ретикулоцитоза и анемии.

Антитела против эритроцитов производятся в крови матери, когда появляется чужой для организма матери антиген. Это происходит, когда возникает серологический конфликт, т.е. несоответствие резус-фактора между матерью и плодом. В крови некоторых людей имеется так называемый антиген D. В первые он обнаружен у обезьян Rhesus, отсюда и название резус-фактор.

Кроме того, что наша кровь отличается группой (A, B, AB или О), она также отличается наличием этого фактора. Кровь людей, у которых они присутствует называется Rh+, а когда его нет, то Rh-. До 85% людей имеют антиген D, так что большинство будущих мам серологический конфликт никогда не коснется. Но когда у женщины имеется Rh-, то становится важным какую группу крови имеет отец. Если у него имеется фактор D, тогда проблема конфликта становится возможной, конечно, только когда ребенок унаследует от него группу крови, это происходит в 60% случаев.

Когда ребенок наследует этот фактор от отца, а мать его не имеет. Ее организм пытается уничтожить «нарушителя» и вырабатывает против него антитела. Однако, чтобы тело женщины могло узнать о существовании «иностранца» , ее кровь должна столкнуться с кровью плода, а это случается только во время родов. Поэтому для первого ребенка это почти безопасно. Даже если антитела появляются, то они очень слабые.

Более мощные версии антител возникают только через 1,5-6 месяцев. Поэтому очередная беременность находится под серьезной угрозой. Ибо антитела могут проникнуть через плаценту в кровь и поражать на красные кровяные тельца малыша.

Анемия у новорожденных во время первой беременности может возникнуть из-за:

• травмы, трещины в плаценте во время беременности или медицинских процедур и операций, проведенных в период беременности, вызывающих нарушение стенки матки;
• переливания крови;
• появления у женщины с группой крови 0 иммунного ответа на антигены А и B, которые широко распространены; как правило, это приводит к производству антител IgM анти-А и анти-B в ранний период жизни, в редких случаях производятся IgG-антитела.

Серологический конфликт системы ABO относится примерно к 10% женщин, у которых антитела анти-А и анти-B в состоянии пройти через плаценту. Гемолитическая болезнь в этом случае проходит в значительно более легкой форме, чем при конфликте по резус-фактору, но может появиться уже при первой беременности. Она касается новорожденных с группой крови A или B, матери которых имеют группу A, B или O. Часто эта проблема относится к группе O – A1.

В связи с тем, что образование антигенов A1, у плода происходит незадолго до родов, эти симптомы не слишком тяжелые. Заключаются в росте уровня билирубина и усилении анемии, которая может продержаться до трех месяцев. Печень и селезенка остаются в норме. Стоит отметить, что несоответствие в системе АВО защищает от резус-конфликта.

Гемолитическая болезнь новорожденных существует в легкой или тяжелой форме, но это может привести к смерти плода в результате сердечной недостаточности. Гемолиз эритроцитов вызывает быстрый рост концентрации билирубина в крови, что приводит к тяжелой желтухе ребенка.

Тяжелая анемия может привести к сердечной недостаточности, увеличению печени и/или селезенки, отекам и дыхательной недостаточности. При тяжелой форме могут возникнуть петехии и геморрагическая пурпура.

Если концентрация билирубина превышает определенный уровень, это может привести к повреждению мозга, так называемая желтуха базальных ганглиев – как следствие, если ребенок выживает, вызывает психологическую и физическую отсталость.

Клиническая картина при гемолитической болезни новорожденных имеет три формы:

• генерализованные (обобщенные) отеки плода;
• тяжелая гемолитическая желтуха;
• анемия новорожденных.

Обобщенные отеки – это самый тяжелый вид болезни. При этом уменьшается количество эритроцитов в крови, приводит к нарушению ее циркуляции. Это проявляется повышенной проницаемостью сосудов и может привести к опасному для жизни коллапсу протоплазмы. Отек плода развивается при тяжелой анемии, которая сопровождается гипонатриемией и гиперкалиемией. Плод чаще всего рождается мертвым или новорожденный умирает в скором времени после рождения, потому что не способен жить.

Еще одной формой гемолитической болезни новорожденных является гемолитическая желтуха. Распад эритроцитов в крови приводит к повышению концентрации билирубина в крови, а его высокая концентрация может преодолеть гемоэнцефалический барьер мозга. Это состояние непосредственной угрозы для жизни.

Дети, которым удалось выжить имеют серьезные осложнения нейрологической природы: задержка психического развития, нарушения развития речи, нарушения тонуса мышц, нарушение равновесия, эпилептические припадки, – это наиболее распространенные последствия желтухи ядра подкорки.

Гемолитическая анемия новорожденных может сохраняться до шести недель после родов, что связано с постоянно высоким уровнем антител. В этом случае смертность невелика. Преобладающим симптомом является снижение количества эритроцитов и снижение уровня гемоглобина, двух основных факторов, определяющих при диагностике.

Для диагностики гемолитической анемии у ребенка проводится ряд исследований, в т.ч.:

• исследование крови;
• биохимические испытания на проявление желтухи;
• морфологию периферической крови;
• прямой тест Кумбса (положительный результат теста свидетельствует о заболевании).

До рождения возможности лечения включают в себя внутриматочные или в начале индукции родов переливания крови. У матери можно применить замену плазмы для снижения уровня циркулирующих антител до 75%. После рождения лечение зависит от тяжести состояния.

Оно состоит в стабилизации температуры и мониторинге состояния ребенка. Это может быть также переливание крови или применение натрия бикарбоната для коррекции ацидоза и/или механической вентиляции.

У матерей с резус-фактором(+), находящихся в беременности с ребенком Rh(-) назначается на 28 неделе беременности и в течение 72 часов после родов иммуноглобулин (RhIG), чтобы предотвратить раздражение на антиген D.

Чтобы не допустить возникновения конфликта, забеременевшим женщинам назначают в виде инъекций иммуноглобулин анти-D. Он препятствует образованию антител, которые могут угрожать ребенку. Иногда дается две дозы этого вещества – на 28-ой неделе беременности и сразу после родов. Эффективность составляет 99%.

Иммуноглобулин должны также получить мамы, которым были проведены инвазивные дородовые исследования, аборты, устранение внематочной беременности, у которых имело место выкидыш или сильное кровотечение во II и III триместре беременности. Такие ситуации увеличивают опасность попадания крови плода в кровоток матери.

Раньше серологический конфликт неизменно вызывал анемию, опасную желтуху и даже смерть ребенка. Теперь вы можете предотвратить эту ситуацию. Но что, если в организме матери будут обнаружены антитела анти-D? В этом случае женщина должна находиться под постоянным контролем врача. Исследования выполняются на 28, 32 и 36-й неделе беременности.

Каждые 2-3 недели проводится ультразвуковое исследование (УЗИ), который проверяет, как серологический конфликт влияет на ребенка. Угроза является незначительной, если уровень антител низкий. Но когда их слишком много, врачи принимают решение об условиях завершения беременности или проведении переливания крови ребенка.

источник

Гемолитическая болезнь новорождённых (ГБН) — патологическое состояние новорождённого, сопровождающееся массивным распадом эритроцитов, является одной из основных причин развития желтухи у новорождённых.

Гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,6% новорожденных. Гемолитическая болезнь новорожденных проявляется в 3 основных формах: анемической, желтушной, отечной.

Гемолитическая болезнь новорожденных (morbus haemoliticus neonatorum) — гемолитическая анемия новорожденных, обу­словленная несовместимостью крови матери и плода по резус- фактору, группе крови и другим факторам крови. Заболевание наблюдается у детей с момента рождения или выявляется в первые часы и дни жизни.

Гемолитическая болезнь новорожденных, или фетальный эритробластоз, является одним из тяжелых заболеваний детей периода новорожденности. Возникая в антенатальный период, это заболевание может быть одной из причин спонтанных абор­тов и мертворождений. По данным ВОЗ (1970), гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,5% новорожден­ных, смертность от нее составляет 0,3 на 1000 детей, родившихся живыми.

Причина гемолитической болезни новорож­денных стала известна только в конце 40-х годов XX в. в связи с развитием учения о резус-факторе. Этот фактор был открыт Landsteiner и Wiener в 1940 г. у обезьян Macacus rhesus. В дальнейшем эти же исследователи установили, что резус- фактор присутствует в эритроцитах 85% людей.

Дальнейшие исследования показали, что гемолитическая болезнь новорожденных может быть обусловлена несовмести­мостью крови матери и плода как по резус-фактору, так и по группе крови. В редких случаях заболевание возникает в ре­зультате несовместимости крови матери и плода по другим факторам крови (М, N, М5, N3, Rell, Kidd, Luis и др.).

Резус-фактор находится в строме эритроцитов. Он не име­ет связи с полом, возрастом и принадлежностью к системам АВО и MN. Имеется шесть основных антигенов системы ре­зус, передаваемых по наследству тремя парами генов и обоз­начаемых либо С, с, D, d, Е, е (по Фишеру), либо rh’, hr’, Rh, hr, rh», hr» (по Виннеру). В возникновении гемолитической болезни новорожденных наиболее важное значение имеет D- антиген, отсутствующий у матери и присутствующий у плода в результате наследования его от отца.

Гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная несовместимостью по системе АВО, чаще встречается у детей с группами крови А(II) или В (III). У матерей этих детей имеется 0(I) группа крови, в которой содержатся агглютини­ны α иβ. Последние могут блокировать эритроциты плода.

Установлено, что матери, дети которых родились с прояв­лениями гемолитической болезни, в большинстве случаев еще до наступления данной беременности были сенсибилизированы к эритроцитарным антигенам этого плода за счет предшествую­щих гемотрансфузий, а также беременностей резус-поло- жительным плодом.

В настоящее время известно три вида резус-антител, обра­зующихся в сенсибилизированном организме людей с резус- отрицательной кровью: 1) полные антитела, или агглютинины, 2) неполные, или блокирующие, 3) скрытые.

Полные антите­ла — это антитела, способные путем обычного контакта вызы­вать агглютинацию эритроцитов, специфичных для данной сыворотки; эта реакция не зависит от солевого или коллоид­ного состояния среды. Неполные антитела могут вызывать агглютинацию эритроцитов лишь в среде, содержащей высо­комолекулярные субстанции (сыворотка, альбумин, желатин). Скрытые резус-антитела находятся в сыворотке человека с резус-отрицательной кровью в очень высокой концентрации.

В возникновении гемолитической болезни новорожденных наиболее важная роль принадлежит неполным резус-антите­лам, способным легко проникать через плаценту в организм плода в связи с небольшим размером молекулы.

Нормальное течение беременности предусмат­ривает синтез женщиной антител к поступающим к ней гене­тически чужеродным антигенам плода отцовского происхож­дения. Установлено, что в плаценте и околоплодных водах ма­теринские антитела связываются антигенами плода. При предшествующей сенсибилизации, при патологическом тече­нии беременности барьерные функции плаценты снижаются, и материнские антитела могут поступить к плоду. Наиболее ин­тенсивно это происходит во время родов. Поэтому гемолити­ческая болезнь новорожденных, как правило, начинается пос­ле рождения.

В патогенезе гемолитической болезни основное значение имеет возникновение гемолиза эритроцитов у плода или но­ворожденного ребенка за счет повреждения мембраны клеток красного ряда материнскими антителами. Это приводит к преждевременному внесосудистому гемолизу. При распаде ге­моглобина образуется билирубин (из каждого грамма гемо­глобина образуется 35 мг билирубина).

Интенсивный гемолиз эритроцитов и ферментативная не­зрелость печени плода и новорожденного ребенка приводят к накоплению в крови свободного (непрямого) билирубина, кото­рый обладает токсическими свойствами. Он нерастворим в во­де, не выводится с мочой, зато легко проникает в ткани, богатые липидами: головной мозг, надпочечники, печень, нару­шая процессы клеточного дыхания, окислительного фосфори­лирования и транспорта некоторых электролитов.

Тяжелым осложнением гемолитической болезни является ядерная желтуха (kernicterus), обусловленная токсическим действием непрямого билирубина на ядра основания мозга (субталамические, гипокампа, стриарного тела, мозжечка, че­репных нервов). Возникновению этого осложнения способст­вуют недоношенность, ацидоз, гипоальбуминемия, инфекцион­ные заболевания, а также высокий уровень непрямого били­рубина в крови (более 342 мкмоль/л). Известно, что при уровне билирубина в сыворотке крови 342-428 мкмоль/л ядерная желтуха возникает у 30% детей.

В патогенезе гемолитической болезни новорожденных оп­ределенную роль играет нарушение функции печени, легких, сердечно-сосудистой системы.

Клинически различают три формы гемолитической болезни новорожденных: отечную, желтушную и анемичную.

Отечная форма является наиболее тяжелой. Для нее хахарактерны выраженные отеки с накоплением жидкости в поло­стях (плевральной, брюшной), бледность кожных покровов и слизистых оболочек, значительное увеличение размеров пе­чени и селезенки. У некоторых новорожденных наблюдаются небольшие кровоподтеки и петехии.

Большие изменения наблюдаются в составе перифериче­ской крови. У таких больных количество гемоглобина сниже­но до 30-60 г/л, число эритроцитов часто не превышает 1×10 12 /л, выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия, нормо- и эритробластоз; общее число лейкоцитов увеличено, отмечается нейтрофилез с резким сдвигом влево. Анемия у та­ких детей бывает настолько выраженной, что в сочетании с гипопротеинемией и повреждением стенки капилляров приво­дит к развитию сердечной недостаточности, которая и счита­ется основной причиной смерти до рождения ребенка или вскоре после него.

Желтушная форма является самой частой клинической формой гемолитической болезни новорожденных. Первым симптомом заболевания является желтуха, возникающая на 1-2-й день жизни. Интенсивность и оттенок желтухи посте­пенно меняются: вначале апельсиновый, потом бронзовый, за­тем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Отмечает­ся желтушное прокрашивание слизистых оболочек, склер. Уве­личиваются размеры печени и селезенки. Внизу живота наблюдается пастозность тканей. Дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются рефлексы ново­рожденных.

При исследовании периферической крови выявляются ане­мия разной степени выраженности, псевдолейкоцитоз, кото­рый возникает за счет увеличения молодых ядросодержащих клеток красного ряда, воспринимающихся в камере Горяева как лейкоциты. Значительно увеличивается количество рети- кулоцитов.

Для желтушной формы гемолитической болезни новорож­денных характерным является повышение уровня непрямого билирубина в крови. Уже в пуповинной крови его уровень мо­жет быть выше 60 мкмоль/л, а в дальнейшем он достигает 265-342 мкмоль/л и более. Четкой связи между степенью желтушности кожи, тяжестью анемии и выраженностью гипер- билирубинемии обычно не бывает, но считается, что желтуш- ность ладоней свидетельствует об уровне билирубина 257 мкмоль/л и выше.

Тяжелыми осложнениями желтушной формы гемолитиче­ской болезни новорожденных являются поражение нервной системы и развитие ядерной желтухи. При возникновении этих осложнений у ребенка вначале появляются нарастающая вя­лость, снижение мышечного тонуса, отсутствие или угнетение рефлекса Моро, срыгивания, рвота, патологическое зевание. Затем появляются классические признаки ядерной желтухи: мышечная гипертония, ригидность затылочных мышц, вынуж­денное положение тела с опистотонусом, негнущимися ко­нечностями, сжатыми в кулак кистями, резкий «мозговой» крик, гиперстезия, выбухание родничка, подергивание мышц лица, судороги, симптом «заходящего солнца», нистагм, симп­том Грефе; периодически возникает апноэ.

Другим сравнительно частым осложнением является синд­ром сгущения желчи. Его признаками являются обесцвечен­ный стул, насыщенный цвет мочи, увеличение печени. При ис­следовании крови обнаруживают повышение уровня прямого билирубина.

Анемическая форма наблюдается у 10-15% больных гемо­литической болезнью новорожденных. Ранними и постоянны­ми симптомами ее следует считать общую выраженную вя­лость и бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Бледность отчетливо выявляется к 5-8-му дню после рожде­ния, так как в первое время она маскируется небольшой жел­тухой. Наблюдается увеличение размеров печени и селезенки.

В периферической крови при этой форме содержание гемо­глобина снижено до 60-100 г/л, количество эритроцитов нахо­дится в пределах 2,5×10 12 /л-3,5×10 12 /л, наблюдается нормобластоз, ретикулоцитоз. Уровень билирубина нормальный или умеренно повышенный.

Диагноз гемолитической болезни новорожденных основы­вается на данных анамнеза (сенсибилизация матери за счет предшествующих гемотрансфузий; рождение детей в данной семье с желтухой, смерть их в периоде новорожденности; ука­зания матери на бывшие у нее ранее поздние выкидыши, мертворождения), на оценке клинических симптомов и на данных лабораторных исследований. Последние в диагностике заболе­вания имеют ведущее значение.

В первую очередь проводится определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка, исследуется содержа­ние ретикулоцитов в периферической крови и уровень билиру­бина в венозной крови у ребенка.

При резус-несовместимости определяют титр резус-анти- тел в крови и молоке матери, проводят прямую пробу Кумбса с эритроцитами крови ребенка и непрямую с сывороткой кро­ви матери. При несовместимости по системе АВО в крови и молоке матери определяют титр а- или р-агглютининов в со­левой и белковой средах. Иммунные антитела в белковой сре­де имеют титр в четыре раза выше, чем в солевой. Эти анти­тела относятся к иммуноглобулинам класса G и проникают через плаценту, вызывая развитие гемолитической болезни новорожденных. Прямая реакция Кумбса при АВО-несовместимости, как правило, отрицательная.

Если клинико-лабораторные данные четко указывают на гемолиз, а кровь матери и ребенка совместимы по резус-фак­тору и системе АВО, то целесообразно поставить реакцию Кумбса, провести пробу на индивидуальную совместимость крови матери и эритроцитов ребенка, искать антитела к анти­генам, редко вызывающим гемолитическую болезнь новорож­денных: с, d, е, Kell, Diffy, Kidd.

Для антенатальной диагностики прогностическое значение имеет определение билирубина в околоплодных водах при сроках беременности 32-38 нед: при оптической спектрофото­метрической плотности околоплодных вод (при фильтре 450 нм) 0,15-0,22 ед. развивается легкая форма гемолитиче­ской болезни новорожденных, выше 0,35 ед. — тяжелая фор­ма. Отечную форму гемолитической болезни новорожденных в антенатальном периоде можно диагностировать с помощью ультразвукового исследования.

Выявлению сенсибилизированных к резус-антигенам жен­щин способствует определение титра резус-антител в крови беременных. Однако не всегда степень повышения титра ре­зус-антител в крови беременной соответствует тяжести гемо­литической болезни. Прогностически неблагоприятным счита­ют скачущий титр резус-антител беременной женщины.

Гемолитическую бо­лезнь новорожденных приходится дифференцировать с рядом заболеваний и физиологических состояний. В первую очередь нужно установить гемолитический характер заболевания и ис­ключить гипербилирубинемию печеночного и механического происхождения.

Среди причин, вызывающих появление желтух второй груп­пы у новорожденных детей, наибольшее значение имеют врожденные заболевания инфекционной природы: вирусный гепатит, сифилис, туберкулез, листериоз, токсоплазмоз, цито- мегаловирусная инфекция, а также сепсис, приобретенный не только внутриутробно, но и после рождения.

Общими призна­ками желтух этой группы являются следующие: отсутствие признаков гемолиза (анемии, признаков раздражения красно­го ряда кроветворения, повышения уровня непрямого билиру­бина, увеличения селезенки) и повышение уровня прямого би­лирубина.

Следует также помнить, что у новорожденных детей может наблюдаться механическая желтуха, которая появляется, как правило, в связи с аномалией развития желчных путей — агенезией, атрезией, стенозом и кистами внутрипеченочных желчных протоков. В этих случаях желтуха появляется обыч­но к концу 1-й недели, хотя может появиться и в первые дни жизни. Она прогрессивно усиливается, и кожа приобретает темно-зеленый, а в некоторых случаях и коричневатый отте­нок. Кал может быть слабо окрашенным. При аномалиях развития желчных путей количество билирубина в сыворотке крови очень высокое, может достичь 510-680 мкмоль/л за счет повышения прямого билирубина. В тяжелых и далеко зашедших случаях может увеличиться и непрямой билирубин вследствие невозможности конъюгации его за счет перепол­нения клеток печени билирубином желчи. Моча темная и ок­рашивает пеленки в желтый цвет. Количество холестерина и щелочной фосфатазы обычно повышено. Печень и селезенка увеличены и с усилением желтухи уплотняются. Постепенно у детей развивается дистрофия, появляются признаки гипови­таминоза К, Д и А. Развивается билиарный цирроз печени, от которого дети умирают, не достигнув возраста 1 года.

При высоком уровне непрямого билирубина в крови и при отсутствии других признаков повышенного гемолиза эритро­цитов возникает подозрение на конъюгационный характер желтухи. В таких случаях целесообразно в сыворотке крови ребенка исследовать активность лактатдегидрогеназы и ее пер­вой фракции — гидроксибутиратдегидрогеназы. При гемоли­тической болезни новорожденных уровень этих ферментов рез­ко повышен, а при конъюгационной желтухе соответствует возрастной норме.

Нельзя забывать о существовании достаточно редкого за­болевания, известного как синдром Криглер — Найяра (Krigler и Najar). Это негемолитическая гипербилирубине- мия, сопровождаемая развитием ядерной желтухи. Заболева­ние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мальчики болеют чаще девочек.

В основе синдрома Криглер — Найяра лежит резкое на­рушение образования билирубиндиглюкоронида (прямого би­лирубина) вследствие полного отсутствия УДФ-глюкоронил- трансферазы, конъюгирующей билирубин. Основной симптом заболевания — желтуха, которая появляется в первые сутки после рождения и интенсивно нарастает, удерживаясь на про­тяжении жизни ребенка. Желтуха связана с резким повыше­нием в крови непрямого билирубина, количество которого очень быстро достигает 340-850 мкмоль/л. На фоне резкого повышения в крови непрямого билирубина развиваются симп­томы ядерной желтухи. Анемии не наблюдается. Количество молодых форм эритроцитов не повышено. Количество уроби­лина в моче в пределах нормы. Желчь лишена прямого, конъюгированного билирубина. Поражение центральной нерв­ной системы приводит к гибели ребенка в первые месяцы жизни. Дети редко доживают до 3 лет.

Наследственные гемолитические анемии диагностируются на основании (специфических морфологических признаков эритроцитов, измерения их диаметра, осмотической стойкости, исследования активности ферментов эритроцитов (прежде всего глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.), типов гемогло­бина.

Лечение гемолитической болезни новорожден­ных с высоким уровнем непрямого билирубина может быть кон­сервативным или оперативным (операция заменного перелива­ния крови).

Для новорожденных с гемолитической болезнью очень важно достаточное питание.

Консервативное лечение гемолитической болезни новорожденных включает следующие мероприятия:

1. мероприятия, направленные на уменьшение гемолиза за счет стабилизации мембраны эритроцитов (внутривенные вли­вания 5% раствора глюкозы, назначение АТФ, эревита);
2. терапию, способствующую ускорению метаболизма и экскреции билирубина из организма (прием фенобарбитала из расчета до 10 мг/кг в сутки, разделенный на три приема, внутрь);
3. назначение веществ, адсорбирующих билирубин в ки­шечнике и ускоряющих его экскрецию с фекалиями (агар- агар по 0,1 г три раза в день внутрь; 12,5% раствор ксилита или сульфата магния внутрь по 1 чайной ложке три раза в день или аллохол по ‘/₂ измельченного драже также три раза в день внутрь);
4. использование средств и мероприятий по уменьшению токсичности непрямого билирубина (фототерапия); в послед­нее время появились сообщения об эффективности в борьбе с токсическим действием непрямого билирубина малых доз ультрафиолетового облучения.

Полезно проводить инфузионную терапию. Объем инфу­зионной терапии следующий: в первые сутки — 50 мл/кг и далее добавляют по 20 мл/кг в сутки, доведя до 150 мл/кг к 7-му дню.

Состав инфузионного раствора: 5% раствор глюко­зы с добавлением на каждые 100 мл 1 мл 10% раствора каль­ция, со второго дня жизни-1 ммоль натрия и хлора, с третьих суток — 1 ммоль калия. Скорость вливания — 3-5 ка­пель в 1 мин. Добавление 5% раствора альбумина показа­но лишь детям с инфекционными заболеваниями, недоношен­ным, при выявлении гипопротеинемии (ниже 50 г/л). Влива­ния гемодез и реополиглюкина при гемолитической болезни новорожденных не показаны.

Заменное переливание крови проводится по определенным показаниям. Абсолютным показанием к заменному перелива­нию крови является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л, а также темп нарастания билирубина выше 6 мкмоль/л в 1 час, уровень его в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л.

Показаниями к заменному пере­ливанию крови в первые сутки жизни являются анемия (гемо­глобин менее 150 г/л), нормобластоз и доказанная несовмести­мость крови матери и ребенка по группе или резус-фактору.

При резус-конфликте для заменного переливания крови ис­пользуют кровь той же группы, что и у ребенка, резус-отрица- тельную не более 2-3 дней консервации, в количестве 150- 180 мл/кг (при уровне непрямого билирубина более 400 мкмоль/л — в объеме 250-300 мл/кг). При АВО-конфликте переливают кровь группы 0(I) с низким титром а- и ß-агглютининов, но в количестве 250-400 мл; при этом, как правило, на следующий день надо сделать повторную заменную транс­фузию в том же объеме. Если у ребенка имеется одновременно несовместимость по ресуз- и АВО-антигенам, то ребенку надо переливать кровь 0(I) группы.

При проведении заменного переливания крови катетер в пупочную вену вводят на длину не более чем 7 см. Кровь должна быть подогрета до температуры не менее 28° С. Со­держимое желудка до операции отсасывают. Начинают про­цедуру с выведения 40-50 мл крови ребенка, количество вве­денной крови должно быть на 50 мл больше выведенной. Опе­рация проводится медленно (3-4 мл в 1 мин), чередуется выведение и введение по 20 мл крови. Продолжительность всей операции не менее 2 ч. Следует помнить, что на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10% раствора глюконата кальция. Это делается для предупреждения цитратного шока. Через 1-3 ч после заменного переливания крови следует опре­делить уровень глюкозы в крови.

К осложнениям заменного переливания крови относятся: острая сердечная недостаточность при быстром введении боль­ших количеств крови, нарушения ритма сердечной деятель­ности, трансфузионные осложнения при неправильном под­боре донора, электролитные и обменные расстройства (гиперкалиемия, гипокальциемия, ацидоз, гипогликемия), геморра­гический синдром, тромбозы и эмболии, инфекционные ос­ложнения (гепатит и др.), некротический энтероколит.

После заменного переливания крови назначают консерва­тивную терапию. Показанием к повторному заменному пере­ливанию крови служит темп прироста непрямого билирубина (заменное переливание крови показано при темпе прироста билирубина более 6 мкмоль/л в 1 ч).

Для проведения заменного переливания крови необходимо иметь следующий набор инструментов: стерильные полиэтиле­новые катетеры № 8, 10, пуговчатый зонд, ножницы, два хи­рургических пинцета, иглодержатель, шелк, четыре-шесть шприцев вместимостью 20 мл и два-три шприца вместимостью 5 мл, два стакана по 100-200 мл.

Техника катетеризации пупочной вены заключается в сле­дующем: после обработки операционного поля конец пуповин­ного остатка срезают поперек на расстоянии 3 см от пупоч­ного кольца; осторожными вращательными движениями вво­дят катетер, направляя его после прохождения пупочного кольца вверх вдоль брюшной стенки, по направлению к пече­ни. Если катетер введен правильно, то через него выделяется кровь.

Основные принципы профилактики ге­молитической болезни новорожденных заключаются в следую­щем. Во-первых, учитывая большое значение предшествующей сенсибилизации в патогенезе гемолитической болезни ново­рожденных, к каждой девочке следует относиться как к бу­дущей матери, в связи с чем проводить гемотрансфузии де­вочкам нужно только по жизненным показаниям. Во-вторых, важное место в профилактике гемолитической болезни ново­рожденных отводится работе по разъяснению женщинам вре­да аборта. Для предупреждения рождения ребенка с гемоли­тической болезнью новорожденных всем женщинам, имеющим резус-отрицательный фактор крови, в первый день после аборта (или после родов) рекомендуется введение анти-О-глобулина в количестве 250-300 мкг, который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из крови матери, предотвращая синтез резус-антител матерью. В-третьих, бере­менных с высоким титром антирезус-антител госпитализиру­ют на 12-14 дней в дородовые отделения в сроки 8, 16, 24, 32 нед, где им проводят неспецифическое лечение: внутривен­ные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, кокарбоксилазой, назначают рутин, витамин Е, глюконат кальция, кис­лородную терапию; при развитии угрозы прерывания бере­менности назначают прогестерон, эндоназальный электрофорез витаминов В₁, С. За 7-10 дней до родов показано назначение фенобарбитала по 100 мг три раза в день. В-четвертых, при нарастании у беременной женщины титров антирезус-антител родоразрешение проводится досрочно на 37-39-й неделе пу­тем операции кесарева сечения.

Гемолитическая болезнь новорожденных: последствия могут быть опасными, вплоть до смерти ребёнка, могут нарушиться функции печени и почек у ребёнка. Начинать лечение надо сразу.

Прогноз гемолитической болезни новорожденных зависит от формы заболевания и адекватности проводимых профилактических и лечебных мероприятий. Больные отечной формой нежизнеспособны. Прогноз при желтушной форме благоприятен при условии проведения адекватного лечения; прогностически неблагоприятно развитие билирубиновой эн­цефалопатии и ядерной желтухи, поскольку в группе таких больных очень высок процент инвалидности. Анемическая форма гемолитической болезни новорожденных прогности­чески благоприятна; у больных этой формой наблюдается само­излечение.

Современный уровень развития медицины, правильная диагностическая и лечебная тактика позволяют избежать выраженных последствий гемолитической болезни новорожденных.

источник

Еще в 1932 г. L.K.Diamond et al. сообщили о том, что водянка плода, тяжелая желтуха и безжелтушная анемия у новорожденного есть проявления одного и того же патологического процесса. А.С.Блумберг и О.Д.Китайгородская (1933) отмечали, что у новорожденных, умерших от тяжелой желтухи, имеется желтушная окраска базальных ганглиев и ядер продолговатого мозга. Клетки этих образований были сильно изменены (острое набухание, некрозит).

В настоящее время известно примерно 250 эритроцитарных антигенов (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Важнейшей антигенной системой эритроцитов является система AB0, открытая в 1901 г. К.Ландштейнером и Я.Янским. Теперь известно, что антигены A и B имеют много разновидностей, например, существуют антигены A1, A2, A3, A0, Ax и др. Но 80% людей со второй группой крови A(II) имеют антиген A1 и 15% – A2. Причем антиген A1 наиболее интенсивно реагирует с анти-а-антителами. Антиген B тоже встречается в различных вариантах (B1, Bx, B3 и др.). По данным В.Н.Шабалина и Л.Д.Серовой (1988), первая 0(I) и вторая A(II) группы крови чаще встречаются у мужчин, чем у женщин (соответственно 36,54-33,14 и 37,07-35,35%), а третья B(III) и четвертая AB(IV) – чаще у лиц женского пола, чем у мужского (соответственно 22,09-20,14 и 9,39-6,23%). Это, полагают Н.А.Торубарова с соавт. (1993), возможно, имеет значение для объяснения более редкого возникновения гемолитической болезни новорожденных (ГБН) в связи с несовместимостью групп крови системы AB0 между матерью и ребенком.

Не менее важной является (открытая в 1940 г.) система эритроцитарных антигенов системы резус (Rh-Hr). В системе антигенов резус, также, как и в системе AB0, имеются различные варианты, основными из которых считаются D, C и E. У резус-положительных людей с наибольшей частотой (около 80%) наблюдается резус-антиген типа D и гораздо реже – C и E. Известно, что в среднем 85% здоровых лиц независимо от группы крови имеют антигены системы резус, у остальных 15% этот фактор отсутствует (Н.А.Торубарова с соавт., 1993).

Существует целый ряд и других эритроцитарных антигенов, по которым может возникнуть несовместимость крови матери и плода: MNSs (открытый в 1927 г.), Kell, Levis (1946), Daffy (1950), Kidd (1951), Xg (1962) и др.

Таким образом, в основе ГБН лежит отличие эритроцитарных антигенов плода от антигенов матери, в связи с чем в процессе беременности в организме женщины вырабатываются антитела к эритроцитам ребенка, что, в зависимости от степени иммуногенности этих антигенов, может привести к гемолизу эритроцитов как в раннем неонатальном, так и в перинатальном периоде.

Резус-иммунизация происходит при условиях, когда резус-отрицательная женщина вынашивает резус-положительный плод. Считается, что резус-иммунизация беременной женщины обусловлена трансплацентарным проникновением резус-положительных эритроцитов плода в циркулирующую кровь матери, в ответ на что образуются антирезус-антитела к эритроцитам плода. Этому могут способствовать оккультные кровотечения от плода к матери или от одного близнеца к другому при многоплодной беременности. Частичный обмен гематогенными клетками между зародышем и матерью в виде миграции клеток матери в селезенку плода происходит и в ходе нормальной беременности (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998). Известно, что при 50% всех беременностей в материнской крови обнаруживаются эритроциты плода (A. Liparsky et al., 1959 – цит. по: Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Примерно в 8% случаев кровь плода в количестве 0,5-40 мл попадает в кровяное русло матери, а в 1% кровопотеря у плода превосходит 40 мл. Если у женщины в последнем триместре беременности отмечаются кровотечения, рекомендуется исследовать вагинальную кровь на присутствие фетальных эритроцитов (Н.А.Торубарова с соавт., 1993).

К повышению титра антирезус-антител может приводить угроза прерывания беременности, патология или повреждение плаценты во время родоразрешения, токсикозы беременности и, наконец, короткий интервал между первой сенсибилизирующей и следующей – иммунизирующей беременностью. Вот почему при резус-несовместимости гемолитическая болезнь проявляется чаще у новорожденных от 2-3-й беременности. Гораздо реже встречается ГБН от 1-й беременности резус-отрицательной матери, что связано либо с патологией плаценты и в целом беременности, либо с предыдущей сенсибилизацией за счет гемотрансфузий без учета резус-факторов. В отличие от резус-конфликта гемолитическая болезнь при AB0-несовместимости чаще (свыше 50%) развивается уже при 1-й беременности, хотя может и наблюдаться и при повторных. Вообще несовместимость крови матери и плода по системе AB0 встречается в 20-33% всех беременностей. Но ГБН в результате AB0-несовместимости практически бывает лишь у детей, родившихся от матерей с первой 0(I) группой крови при наличии у плода антигена A или B. У детей, родившихся от матерей с группой крови A(II) и B(III), ГБН AB0, как правило, не бывает. То есть основным условием для развития AB0-конфликта должно быть отсутствие у матери антигенов A и B и наличие их у плода. Интересно, что недоношенные дети менее подвержены AB0-конфликту, что связывается с невысокой иммуногенностью антигенов A и B в незрелом организме.

Антиэритроцитарные антитела (анти-A и анти-B), вырабатывающиеся в организме беременной женщины с 0(I) группой крови, относятся к иммунным антителам и представляют собой, в основном, IgG, хотя в части случаев встречаются IgM (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Образование антиэритроцитарных антител способствует гемолизу эритроцитов ребенка. В свою очередь, массовое разрушение эритроцитов ведет к возникновению первых двух основных синдромов – гипербилирубинемии и анемии.

Особенно опасной может быть гипербилирубинемия у недоношенных детей, родившихся с помощью операции кесарева сечения. Уровень билирубина очень сильно возрастает в крови матери после переливания крови, особенно концентрата эритроцитов, и может отрицательно влиять на развитие мозга плода (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998).

Одним из важных звеньев патологической цепи при ГБН является нарушение билирубинового обмена. Почти все новорожденные имеют транзиторную желтуху, которая вызывается практически полным отсутствием в печени новорожденных УДФ-глюкуронилтрансфераза (УДФГ) – фермента конъюгации билирубина. Помимо билирубина УДФГ в печени нейтрализует огромное число ксенобиотиков путем их окислительной этерификации, поэтому дефект УДФГ снижает защиту не только от токсичного билирубина, но и от многих других токсичных гидрофобных ксенобиотиков, загрязняющих окружающую среду. Эпителий желчных протоков новорожденных еще не имеет транспортной системы эвакуации билирубина и его эфиров в желчь; этерификация билирубина работает частично (билирубин превращается лишь в билирубинмоноглюкуронид). Дефекты эвакуации билирубина из гепатоцитов в желчь приводят к желтухе.

Продукт катаболизма гема – билирубин в свободном виде, не связанным с альбуминами крови, может присутствовать в плазме очень короткое время, причем в таких ничтожных количествах, что существующие рутинные методы не могут его выявить (И.В.Маркова, И.П.Шаталов, 1984). В норме билирубин в плазме практически весь связан с альбуминами – неконъюгированный билирубин. Будучи связанным, он нетоксичен, не проникает через ГЭБ и не может вызвать билирубиновую энцефалопатию. В то же время у новорожденных, особенно у недоношенных детей, билирубинсвязывающая способность крови снижена. Поэтому ряд неблагоприятных факторов – недоношенность, асфиксия, ацидоз, а также гемолиз могут повышать риск возникновения ядерной желтухи. Кроме этого, даже у здоровых плодов и новорожденных ГЭБ недостаточно зрелый и проницаем для многих веществ, а у плодов, перенесших гипоксию незадолго до рождения, изменения проницаемости ГЭБ становятся патологическими (Т.П.Жукова с соавт., 1984).

Незрелость ГЭБ у недоношенных связана с отсутствием в мозге лигандина, повышенным содержанием ганглиозидов и сфингомиелина, к которым кислотный вариант неконъюгированного билирубина имеет особую тропность. У этих детей отсутствует В-оксидазная система, окисляющая билирубин и делающая его нетоксичным (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Поэтому билирубиновая энцефалопатия может развиться у ребенка даже при небольшом повышении уровня билирубина, если имеются предрасполагающие условия (S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993) или даже без гипербилирубинемии (А.В.Ткаченко, 1996). У доношенных новорожденных билирубиновая интоксикация ЦНС наступает, в основном, в связи со снижением билирубинсвязывающей способности плазмы крови. Установлено (А.В.Ткаченко, 1987, 1992), что в условиях хронической прерывистой гипоксии нарушается транспортная функция сывороточного альбумина, являющегося специфическим переносчиком билирубина. Утрата сывороточным альбумином активности, связанной с транспортом билирубина, может быть обусловлена избыточным накоплением в макромолекулах белка неэстерифицированных высших жирных кислот и ацетальдегида. Это нарушение является обратимым и поддается фармакологической коррекции (применение антиоксидантов, супрессоров липолитических процессов, препаратов, препятствующих гликолизу, и пр.) (А.В.Ткаченко, 1996). Недостаток альбумина ведет к переизбытку билирубина, который легко проникает за пределы сосудистого русла (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Билирубиновая энцефалопатия, как правило, усугубляется гипоксией, что приводит к усилению симптоматики в острой и в более поздней фазах (Ю.Кюльц, 1984; I.Diamond et al., 1966).

Элиминация некоъюгированного билирубина из крови осуществляется путем утилизации его гепатоцитами с помощью глюкуронирующих механизмов: превращение неконъюгированного билирубина с участием глюкуронилтрансферазы в диглюкуронил билирубин (нетоксичный “прямой” билирубин) и выделение его с желчью в кишечник. Угроза желтухи может возникнуть при нарушении билирубинового обмена на любом этапе. Токсические свойства непрямого билирубина могут проявляться при снижении билирубинсвязывающей способности альбуминов плазмы крови и/или при накоплении непрямого (неконъюгированного) билирубина выше критического уровня в связи с нарушением процессов печеночного глюкуронирования (Н.А.Торубарова с соавт., 1993).

Считается (И.В.Маркова, Н.П.Шаталов, 1984), что в норме в пуповинной крови новорожденного количество неконъюгированного билирубина составляет 26-34 мкмоль/л (1,5-2 мг%) с дальнейшим повышением на 1,7-2,6 мкмоль/л. К 3-4-му дню количество его достигает 137, реже – 171 мкмоль/л. Нормальная концентрация непрямого билирубина в крови составляет 3,42-17,1 мкмоль/л. Если в сыворотке крови содержится 111 мкмоль/л билирубина, то его уже можно обнаружить в ликворе в количестве 2,5 мкмоль/л. При ГБН желтуха появляется в первые 12-24 ч при количестве неконъюгированного билирубина свыше 205 мкмоль/л (И.В.Маркова, Н.П.Шаталов, 1984), опасность поражения ЦНС связана с уровнем сывороточного билирубина свыше 250 мкмоль/л (Н.А.Торубарова с соавт., 1993), а поражение нервной системы (“ядерная желтуха”) происходит при содержании билирубина более 307-342 мкмоль/л и отчетливо выражено при 513 мкмоль/л и более, а у недоношенных – при 142-197 мкмоль/л (Н.А.Торубарова с соавт., 1993) или, по другим данным (Д.Хобуш, 1984; Г.И.Кравцова, 1996), – при 171-256 мкмоль/л.

Для прогноза течения ГБН имеет значение не только исходный уровень неконъюгированного билирубина, но и почасовой его прирост. Если подъем билирубина в сыворотке крови превышает 85 мкмоль/л (5 мг%) за сутки, то можно ожидать появления билирубиновой энцефалопатии. При желтушной форме ГБН почасовой прирост билирубина свыше 3 мкмоль/л чреват развитием “ядерной желтухи” (Н.А.Торубарова с соавт., 1993).

Патогенез билирубиновой энцефалопатии до конца не ясен, хотя известно, что в ее основе лежит билирубиновая интоксикация, т.е. способность билирубина проникать в мозг и повреждать его клетки (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Важную роль играет повышенная барьерная проницаемость для билирубина и повышенная чувствительность мозговых клеток к токсическим воздействиям у новорожденных и грудных детей (Д.С.Футер, 1965). Считается (И.В.Маркова, Н.П.Шабалов, 1984), что токсическое действие билирубина обусловлено нарушением обмена углеводов в нейронах вследствие снижения активности НАД- и НАДН-зависимых дегидрогеназ (малатдегидрогеназы, изоцитрикодегидрогеназы, глюконатдегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы и др.) и блокады окислительного фосфорилирования и дыхания.

Гипербилирубинемия приводит к повреждению отдельных структур мозга. Будучи защищенными от действия внешних вредоносных факторов, нервные элементы оказываются относительно мало резистентными к этим факторам при преодолении барьерных механизмов (Г.Н.Крыжановский, 1997). Тяжесть повреждения пропорциональна концентрации непрямого билирубина в крови и длительности его воздействия (Д.С.Футер, 1965; П.С.Гуревич, 1970, 1973).

Особенно ранимы базальные ганглии и ядра черепных нервов, в том числе VIII пары, расположенных в нижней части ствола мозга. К наиболее выраженным, остро развивающимся изменениям относится окрашивание базальных ганглиев, ядер гипоталамуса, мозгового ствола и мозжечка в желтый цвет (Kernicterus) вследствие отложения в них билирубина (I.Diamond et al., 1966 и др.). Иногда ЦНС представляется диффузно окрашенной в течение 3-6 мес. (Д.С.Футер, 1965).

Причиной хронической гипоксии плода при гемолитической болезни, помимо анемии, развивающейся вследствие гемолиза эритроцитов и гипербилирубинемии, является нарушение функции плаценты, развивающееся в 54,4% случаев. В основе плацентарной недостаточности при изосерологической несовместимости крови матери и плода лежат нарушения созревания плаценты и глубокое повреждение структурных элементов хориона и нарушение его функций. Значительное уменьшение обменной поверхности и объема межворсинчатого пространства приводит к уменьшению транспорта биологически активных веществ между организмом матери и плодом. Наблюдается и другой вариант развития плаценты при этой патологии – ее преждевременное созревание, сопровождающееся задержкой роста и развития плода вследствие нарушений процессов синтеза белка, снижения активности ферментов. Сущность плацентарной недостаточности при изосерологической несовместимости изучена недостаточно (Г.М.Савельева с соавт., 1991).

Подтверждением кислородной недостаточности у плодов с гемолитической болезнью является уменьшение артериовенозной разницы (АВР) по насыщению крови кислородом (А.П.Крендель, 1973 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991), указывающей на недостаточное усвоение тканями кислорода: при анемической форме гемолитической болезни АВР в крови из пуповины составляет 6,6%, а при отечной форме снижается до 0% (25,6% у здоровых новорожденных). Такое резкое снижение АВР по насыщению кислородом является следствием интоксикации организма большим количеством непрямого билирубина, который нарушает процесс поглощения кислорода тканями.

По данным В.И.Кондратенко (1957), большинство таких больных родилось в асфиксии, и не всегда имелась желтуха, но на вскрытии обнаруживался лимонно-желтый цвет серых образований мозга (“нуклеарная желтуха”) – базальных узлов, зубчатого ядра, таламуса, подбугорья и дна IV желудочка. Нейроны, в отличие от глии, особенно чувствительны к повреждающему действию билирубина (S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993), вследствие чего обычно наблюдается диссоциация между глиальным и нейрональным поражением, но иногда повреждается только глия.

Нейрогистологическую картину, показывающую исчезновение клеток и глиоз, еще в 1920 г. описали C.J.Vogt и O.J.Vogt под названием “etat dysmyelinique”. Для хронического течения заболевания типичны уменьшение числа нервных клеток и патологическая миелинизация. Неокортекс, стриатум и таламус обычно не вовлекаются в процесс (Д.С.Футер, 1965). Для послежелтушной энцефалопатии характерна значительная потеря нейронов в наиболее поражаемых в остром периоде областях мозга. Исчезают нейроны в III слое коры полушарий, развиваются демиелинизация и глиоз (Г.И.Кравцова, 1996).

Другие авторы (S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993) пишут о двух паттернах билирубинового окрашивания. В первом случае преимущественно окрашиваются отдельные группы ядер, включая черную субстанцию, бледный шар, аммонов рог, нижнюю оливу, зубчатое ядро, ядра глазодвигательного, вестибулокохлеарного, лицевого и подъязычного краниальных нервов. Второй паттерн более диффузного окрашивания связан с развитием ПЛ (перивентрикулярной лейкомаляции) или других видов деструкции. ПЛ представляет собой морфологический субстрат большой группы ДЦП (Г.И.Кравцова, 1996).

ГБН составляет не менее 20% патологии перинатального периода. Билирубиновая энцефалопатия встречается в 2,3% вскрытий умерших в перинатальном периоде, в том числе в 79,6% – вследствие ГБН и в 20,4% – вследствие других заболеваний (П.С.Гуревич, 1989). Актуальность этой проблемы обусловлена и тем фактом, что частота ГБН (примерно 5-6%) не имеет тенденции к снижению. Н.А.Торубарова с соавт. (1993) возможными причинами этого считают многодетность семей в некоторых климатогеографических регионах, ранние аборты, при которых, естественно, не учитывается ни групповая, ни резус-принадлежность плода, наконец, трансфузионная изоиммунизация матерей в связи с переливанием крови и ее компонентов еще в детском возрасте. Авторы отмечают, что при гемотрансфузиях, которые еще достаточно распространены в педиатрии, строго соблюдается принцип совместимости по системе AB0 и резус-фактору, но только типа D. Возможна, однако, иммунизация резус-отрицательных девочек резус-фактором типа C и E, что, как известно, в практике не учитывается.

У умерших детей с низкой массой тела при рождении частота билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи достигает 15,4% (M.Anbad-Barmada, J.Moossy, 1984; K.Polarek, 1985). В 1995 г., согласно статистике Департамента г. Москвы, гемолитическая болезнь явилась причиной перинатальной смертности в 1,4% (2,2% – в 1991 г.) случаев (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). По данным S.J.Gaskill, A.E.Merlin (1993), заболеваемость билирубиновой энцефалопатией среди детей, родившихся до 32-й недели беременности, составляют 25%, в то время как среди доношенных детей – всего 2%. Кроме этого, у детей, перенесших гемолитическую болезнь новорожденных, в 2,2 раза повышается предрасположенность к общей заболеваемости (Г.И.Кравцова, 1996). У 40% детей, родившихся от матерей с тяжелым сахарным диабетом, транзиторная желтуха переходит в патологический желтушный синдром (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). В Guidelines for Perinatal Care (1992 – цит. по: Д.Парсли, Д.Ричардсон, 1997) констатируется, что на сегодняшний день о билирубиновой энцефалопатии, как и о ретинопатии недоношенных, мы знаем недостаточно, чтобы их предупредить.

Несовместимость по резус-фактору наблюдается в 9-10% беременностей (R.K.Creasy, R.Resnik, 1984). Если не принимается никаких превентивных мер, то у 0,7-0,8% таких женщин развивается дородовая изоиммунизация с развитием антител к резус-фактору, у 8-15% возникает изоиммунизация при родах, у 3-5% – при выкидышах и абортах и 2,1-3,4% – после амниоцентеза (S.Huchocroft et al., 1985). В России в 1995 г. гемолитическая болезнь, обусловленная изоиммунизацией, явилась причиной смерти в 1,46% случаев перинатальной смертности, в 1,55% случаев мертворожденности и в 1,35% случаев ранней неонатальной смертности (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997). Вероятность резус-иммунизации для самопроизвольного выкидыша составляет примерно 35%, для искусственного аборта – 5,5%, для первых срочных родов (до самих родов) – 1,2%; при первой беременности иммунизируется 2% женщин, при последующих беременностях – 10% (J.T.Queenan, 1977), частота мертворожденных при 1-й беременности составляет 9%, при последующих – до 40% (М.Уиллоуби, 1981).

Резус-изоиммунизация в настоящее время возникает в 1,5 случаях на 1000 рождений (R.F.Baskett et al., 1986). Ее действие на плод или новорожденных включает: гипербилирубинемию, гемолитическую анемию, билирубиновую энцефалопатию и внутриматочные смерти от водянки плода (R.M.Wynn, 1983). Заболевания, вызванные резус-несовместимостью, составляют сейчас только 0,33% всех родовых и предродовых заболеваний (S.J.Urbaniak, 1985). На каждые 100 тыс. родов приходится 4 смертельных случая (J.M.Bowman, J.Pollock, 1983). При тяжелых резус-конфликтах перинатальная смертность, несмотря на применение заменного переливания крови, составляет 5-8%, хотя, полагает М.Уиллоуби (1981), не должна превышать 1%.

Но полностью, несмотря на применение антирезус-иммуноглобулинов двойной специфичности (D и C), исключить возникновение ГБН в настоящее время невозможно, т.к. частота ГБН, вызванной изосенсибилизацией по другим факторам, не контролируется введением этих препаратов. Поэтому небольшой процент женщин все-таки подвергается иммунизации в результате хронической фетоплацентарной кровопотери, предугадать которую в настоящее время практически невозможно (Н.А.Торубарова с соавт., 1993).

Прием лекарственных препаратов матерью тоже может вызвать гемолиз эритроцитов плода, особенно при гиперреактивности (пенициллин, цефалоспорины), дефиците Г-6-ФД (сульфаниламиды, хинин, ацетилсалициловая кислота, фурадонин) или токсическом воздействии на костный мозг (тиазиды, сальбутамид) и др. (Н.А.Торубарова и др., 1993).

При резус-конфликте задержка внутриутробного развития плода II-III-й степени выявляется у 8,4% беременных – в 2 раза выше, чем в популяционной группе. Однако при концентрации беременных с этой патологией в специализированных учреждениях число детей с признаками внутриутробной гипотрофии увеличивается при резус-конфликте до 15-20%, а при групповой несовместимости – до 19%. Отмечается высокая частота преждевременных родов при резус-конфликте (22,2%), при AB0-несовместимость (18,8%), угроза прерывания беременности – соответственно 33,3 и 9,4%, а плацентарная недостаточность – 54,5 и 25,7%. При изосерологической несовместимости по резус- и AB0-факторам крови из патологии беременности значительно чаще (22,2%) развивается внутриутробная гипотрофия плода (Г.М.Савельева с соавт., 1991).

К.А.Семенова (1968), Т.Г.Шмарин, Г.И.Белова (1996), G.E.Molnar (1995) указывают на особенно большое значение резус-конфликта в происхождении билирубиновой энцефалопатии, а М.Б.Кроль и Е.А.Федорова (1966) отводят этому фактору важную роль в развитии врожденного атетоза. Атетозный гиперкинез при желтухе новорожденных описывали М.И.Иогихес, С.Я.Хотина (1936), W.Z.Kosenow (1951), P.E.Polani (1957). Среди наблюдавшихся J.G.Greenfield (1957) 55 случаев атетоза в 31 были указания на желтуху при рождении. Автор считал, что страдают больше те образования головного мозга, которые раньше созревают: гиппокамп – больше коры, люисово тело и паллидум – больше полосатого тела и т.п. – при относительной сохранности двигательных ядер в стволе и спинном мозгу, несмотря на их раннее созревание.

Поражения головного мозга, возникающие при несовместимости крови по резус-фактору, также описывали L.Crome, B.Kirman, M.Morres (1955). J.Bertrand, M.Bessio, J.M.Segarra-Obiol (1952), посвятившие этой теме монографию, выдвигали вопрос: не является ли резус-несовместимость крови всегда причиной врожденных непрогрессирующих форм атетоза, торсионной дистонии и мозжечковой атаксии у детей.

[Одновременные колебания туловища во фронтальной, сагиттальной и горизонтальной плоскостях — торсии имеют место в норме. Физиологический смысл колебаний туловища — удержание тела в равновесии при стоянии и ходьбе. Торсионные движения туловища происходят в горизонтальной плоскости. Они также важны при ходьбе, как и остальные, хотя при ДЦП им не всегда придается достаточное значение. Маховые движения рук способствуют торсионным движениям, кроме того, они сообщают энергию движению. При ограничении торсии увеличиваются фронтальные колебания туловища. У детей с ДЦП торсия позвоночника развивается со значительным опозданием, всегда ограничена, а часто отсутствует вовсе (И.С.Перхурова и др., 1996).].

По мнению Г.Кнаапе с соавт. (1973), следствием гипербилирубинемии может быть энцефалопатия с явлениями хореоатетоидного или тикового гиперкинеза. Д.С.Футер (1965) считает ядерную желтуху очень важным фактором врожденных параличей и гиперкинезов, но не болезни Литтля, являющуюся, по его мнению, одним из частых и клинически важных синдромов родовой травмы мозга. До введения в практику обменного переливания крови при гипербилирубинемии у новорожденных ядерная желтуха являлась одной из основных причин ДЦП (Т.И.Серганова, 1995; R.Behrman, V.Vaughan, 1987; S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993).

Вместе с тем некоторые исследователи полагают, что билирубинемия в широких пределах – от 2,3 до 22,5 мг/100 мл нередко не связана с ДЦП (цит. по: И.Н.Иваницкая, 1993). Обычно повышение уровня билирубина в сыворотке сочетается с дополнительными перинатальными вредностями, и речь идет о многофакторной системе, в которой гипербилирубинемия является лишь одним из компонентов (Г.Кнаапе с соавт., 1973).

У детей, перенесших билирубиновую энцефалопатию, в период между 1-м и 4-м годами жизни развивается экстрапирамидная дисфункция (атетоз, дистония), параличи взора (преимущественно страдает вертикальный взор) и нарушения слуха; около 40% больных имеют IQ 90-100, а 25% – менее 70 (S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993).

По мнению В.Б.Ульзибата с соавт. (Избранные вопросы…, 1993), необходимо учитывать повреждающее действие токсических концентраций непрямого билирубина на мышечную ткань, патологии которой (миофибриллоз) авторы отводят центральную роль в происхождении ДЦП. Мышцы, пишут авторы далее, являются активным функционирующим органом как во внутриутробном (хаотические мышечные движения), так и после рождения. Они интенсивно кровоснабжаются, и поэтому межсарколеммные и межволоконные пространства быстро импрегнируются билирубином, что вызывает вторичные адгезивные процессы в мышце, давая основу для формирования рубцов.

источник

Частью гуморального иммунитета организма является система антигенов крови. Так, на плазматических мембранах эритроцитов находятся гликопротеиновые корпускулярные антигены, среди почти полсотни которых резус-конфликт при беременности чаще всего способен вызывать агглютиноген D или резус-фактор (Rh).

[1], [2], [3], [4]

Считается, что отрицательный резус-фактор имеет не более 15% европейской популяции, то есть примерно у каждой десятой будущей матери – Rh-.

У басков Испании распространенность Rh крови отрицательного типа достигает 35%; у африканцев – 4%; у жителей Ближней Азии – 2-4%; у населения Южно-восточной Азии и Азиатско-Тихоокеанского региона – менее 1%.

По официальным данным, в США Ph- определен у 16-17% белых, 7-8% афроамериканцев, 2-3% американских индейцев. При этом, как утверждают эксперты American Pregnancy Association, резус-несовместимые беременности, приводящие к изоиммунизации (аллоиммунизации) и резус-конфликту, составляют почти 20% всех гестаций в стране. В 13-ти браках из ста дети рождены матерями с Rh- от отцов с Rh+; один из тысячи младенцев появляется на свет с фетальной гемолитической болезнью.

В Европе под угрозой резус-несовместимости находятся примерно 13% новорожденных и половина из них имеют осложнения, но при профилактическом лечении это число не превышает 1%.

Риск конфликта по группе крови ABО при беременности оценивается в разных источниках по-разному: от 2% до 16%.

[5], [6], [7], [8], [9]

Условия возникновения резус-несовместимости матери и плода, то есть причины резус-конфликта при беременности, связаны с тем, что у беременной женщины резус крови отрицательный (Rh-), а у будущего ребенка он, как у отца, положительный (Rh+).

Хотя большинство населения имеет Rh+, в крови части людей этот обладающий высокой степенью иммуногенности агглютиноген D (кластер дифференцировки CD240D) просто отсутствует. Это рецессивный признак, который наследуется с d-аллелем гена RHD, кодирующего трансмембранный белок эритроцитов RhD.

Наличие D-антигена в крови будущего ребенка и обусловливает несовместимость плода и матери – резус-конфликт. Наследование резус-фактора крови ребенком и вероятность резус-конфликта более наглядно представлены в таблице:

В 50% беременностей Ph+, в 50% Ph-

Фактор крови Rh – один из важнейших для группы крови ABO и имеет первостепенное значение не только в акушерстве. Может возникать резус-конфликт при переливании крови: когда пациенту с Rh- переливают донорскую кровь с Rh+. Это приводит к выработке антител к антигенам эритроцитов и формирует повышенную реактивность гуморального иммунитета (сенсибилизацию), которая при последующей трансфузии плазмы крови провоцирует агглютинацию эритроцитов и чревата гемотрансфузионным шоком.

Кроме того, несовместимость может возникнуть как конфликт по группе крови ABО. Эта система антигенов эритроцитов учитывает наличие антител, которые представляют собой эндогенные аллоагглютинины: G-глобулиновые антигены А (α-агглютинин) или В (β-агглютинин). Они могут продуцироваться во время любой беременности, в том числе и при первой. В отличие от образования Rh-антител при резус-конфликте им не нужен стимул второй конфликтной беременности, то есть фактор сенсибилизации организма.

Данная таблица по группам крови АВО дает представление о наследовании группы крови ребенком и о сочетаниях групп крови матери и отца, которые становятся причиной несовместимости матери и плода. Напомним, что нулевая группа крови (0) соответствует традиционной I группе, А – II, В – III и АВ – IV.

При этом, как выяснилось, до 30% пациентов с отрицательным Rh не проявляют никаких признаков изосерологической несовместимости, даже когда в их кровоток попадает значительный объем резус-положительной крови.

Риск Rh-сенсибилизации после первой беременности понижает одновременная несовместимость по группе крови ABO (почти на 5%), что, как предполагают гематологи, может быть результатом быстрой утилизации несовместимых эритроцитов и последующего ослабления общего воздействия на D-антиген.

[10], [11], [12], [13]

Кроме собственно отрицательного резус-фактора крови матери и положительного Rh крови плода, а также ее нулевой группы крови и группах крови А или В у отца ребенка, акушеры-гинекологи называют такие факторы риска развития сенсибилизации и последующего возникновения резус-конфликта, как предшествовавшие выкидыши, эктопическая (внематочная) или замершая беременность; развивается резус-конфликт после аборта, после отслоения плаценты; резус-конфликт после родов, а также после родоразрешения кесаревым сечением; после инвазивных пренатальных диагностических процедур (пункции плодного пузыря и заборе околоплодных вод для исследования и др.).

Значителен риск Rh-конфликта при наличии в анамнезе беременной переливания плазмы крови с Rh+, а также получение тупых травм живота (сильных ушибов).

Согласно клиническим наблюдениям, околоплодные внутриматочные кровоизлияния отмечаются в 15-50% беременностей, причем их частота увеличивается по мере развития беременности и в большинстве случаев происходит во время родов.

Осложняют ситуацию значительный объем трансплацентарного кровоизлияния и очень высокая степень иммунореактивности матери.

[14], [15], [16], [17], [18]

Кровь с Rh+ из системы кровообращения эмбриона и плода может попадать в кровоток матери, имеющей Rh-, что медики называют трансплацентарным прохождением эмбриональных эритроцитов. И патогенез резус-конфликта заключается в том, что отсутствие D-антигена в крови у матери вызывает реакцию на его наличие в крови будущего ребенка подобную аллергической – с сенсибилизацией и образованием антител RhD IgG.

Основной иммуноглобулин при резус-конфликте – IgG, на долю которого приходится почти 80% всех изотипов сывороточных антител, обеспечивающих вторичный иммунный ответ. И чем выше плотность и антигенная детерминанта D-антигена на поверхности эритроцитов плода, тем более выражена реакция материнской иммунной системы – изоиммунизация (изосерологическая несовместимость или аллоиммунизация). Также читайте статью – Резус-сенсибилизация во время беременности

Во время текущей и всех последующих беременностей антитела способны проникать в кровь плода, и если их уровень достаточно высокий, образуются комплексы антиген-антитело с резус-положительными эмбриональными эритроцитами, и происходит гемолиз (разрушение) эритроцитов в крови ребенка. У плода развивается фетальная гемолитическая анемия при резус-конфликте.

При этом резус-конфликт при первой беременности обычно не грозит, и разница Rh-факторов родителей не вызывает проблем со здоровьем ребенка. Иммунологи объясняют это тем, что при вынашивании первенца в организме будущей матери соответствующие антитела просто не успевают вырабатываться (вспомните свойственную периоду беременности физиологическую иммуносупрессию). Однако это может быть только, если в анамнезе беременной отсутствовали определенные обстоятельства (какие – в разделе Факторы риска).

В большинстве случаев возникает резус-конфликт при второй беременности, резус-конфликт при третьей беременности и т.д. Связывают это с тем, что со временем происходит изоиммунизация: в крови женщины с Rh- продуцируется уже достаточно антител, которые могут атаковать эритроциты ребенка. И с каждым разом проблемы могут быть все серьезнее. Риск увеличивается при многоплодии, когда развивается резус-конфликт при беременности двойней – если унаследован Rh+ отца.

[19], [20], [21], [22]

Сразу следует отметить, что симптомы резус-конфликта у беременной женщины отсутствуют, то есть изоиммунизация у будущей матери никак не проявляется, и ее резус-несовместимость с плодом ничем себя не выдает. И течение беременности при резус-конфликте в физиологическом отношении практически ничем не отличается от того, как протекает гестация у женщин с Rh+. Так же происходит свойственное периоду вынашивания ребенка изменение гормонального фона, не становится сильнее токсикоз при резус-конфликте или отечность мягких тканей и т.д.

Но ведение беременности при резус-конфликте требует от акушера-гинеколога не только высокого профессионализма, но и максимального внимания к состоянию будущей матери и неукоснительному выполнению беременной всех врачебных предписаний, в частности, своевременной сдаче анализов крови. Поскольку единственное объективное свидетельство назревающей проблемы – повышенные антитела при резус-конфликте, которые начинают вырабатываться в организме будущей матери на D-антиген в крови плода (см. далее – раздел Диагностика резус-конфликта при беременности).

Резус-конфликт на ранних сроках беременности (начиная с 6-8-недели) возможен, так как выработка крови у плода начинается примерно через три недели после имплантации эмбриона в матке, а Rh-антиген идентифицирован на мембранах красных кровяных клеток на ранней стадии через 40 дней после зачатия.

Как правило, первоначальный ответ на антиген RhD IgG медленный, иногда он возникает через пять-шесть месяцев. В таком случае диагностируется резус-конфликт на поздних сроках беременности. Но при последующих беременностях воздействие антигенов матери на эритроцины плода начинается на 4-8 недель раньше.

Также у грамотного специалиста опасения по поводу развития резус-конфликта в конце второго триместра обязательно вызовет многоводие (повышенный объем амниотической жидкости), свойственное резус-сенсибилизации плода и развитию фетального эритробластоза.

Обычно роды при резус-конфликте (при отсутствии противопоказаний, обусловленных другими патологиями) проходят естественным путем. Однако при тяжелом состоянии ребенка назначают плановое кесарево сечение при резус-конфликте (на 37-й неделе). Но в и том, и в другом случае кормление грудью при резус-конфликте запрещено.

Первые признаки развития резус-конфликта у плода могут быть определены при ультразвуковом исследовании состояния таких внутренних органов, как селезенка, печень, сердце (они будут увеличены). Также может быть более толстой плацента, а в брюшной полости плода на УЗИ визуализируется скопление жидкости.

Безусловно, самые негативные и опасные для жизни последствия и осложнения резус-конфликта при беременности претерпевает организм ребенка.

Последствия для ребенка (как во время внутриутробного развития, неонатального и младенческого периода) проявляются в IgG-опосредованных гематологических нарушениях:

• гемолитической болезни новорожденного или фетальном эритробластозе (P55 по МКБ-10);
• резус-изоиммунизации плода и новорожденного (P55.0 по МКБ-10);
• AB0-изоиммунизаци плода и новорожденного (P55.1 по МКБ-10).

Развивается анемия при резус-конфликте, недостаточность сердца и водянка – с отеками подкожных тканей головы плода, мягких тканей туловища, с плевральным и перикардиальным выпотами и асцитом. В тяжелых случаях гемолиз может привести к экстрамедуллярному гемопоэзу и ретикулоэндотелиальному клиренсу эмбриональных эритроцитов – с гепатоспленомегалией и снижением функции печени (уменьшением выработки белков крови).

Незначительно повышенный уровень билирубина в сыворотке проявляется тем, что развивается желтуха у новорожденных при резус-конфликте, но уровни билирубина (пигмента эритроцитов, продукта их гемолиза) должны постоянно контролироваться.

Значительно повышенный билирубин у новорожденных при резус-конфликте может привести к ядерной желтухе (P57.0 по МКБ-10), которая проявляется не только желтушностью кожи и склер, мышечной ригидностью, судорогами, трудностями при кормлении и др.

Неконъюгированная гипербилирубинемия в течение неонатального периода может привести к повреждению головного мозга и его частичной дисфункции. Это связано с нейротоксичным воздействием высоких концентраций билирубина в крови на серое мозговое вещество. Повреждения могут быть как незначительными, так и фатальными, приводящими к летальному исходу.

Резус-конфликт при беременности имеет последствия для матери. Во-первых, выработка антител RhD IgG продолжается в течение всей жизни и оказывает негативное влияет на все последующие беременности – если у будущего ребенка резус-фактор положительный. А это угрожает более тяжелым течением фетального эритробластоза плода и новорожденного.

Во-вторых, из-за отеков плода в первые месяцы беременности нередко случается выкидыш при резус-конфликте. А внутриутробная гибель плода – замершая беременность из-за резус-конфликта – отмечается акушерами в 8-10% случаев.

Кстати, проводить ЭКО при резус-конфликте можно, однако при наступлении беременности могут возникнуть те же проблемы, что и при естественном зачатии.

[23], [24]

Анализ на группу крови и резус-фактор сдается один раз – при первом же визите в женскую консультацию по поводу беременности. Если Rh женщины отрицательный, отцу ребенка также следует сдать анализ крови и точно установить Rh.

Проводится диагностика резус-конфликта при беременности на основании многочисленных лабораторных исследований крови будущей матери.

Анализы крови на резус-конфликт – это антиглобулиновый тест Кумбса, для проведения которого исследуется венозная кровь беременной; этот анализ позволяет выявить сывороточные антитела матери на D-антиген крови плода, и его положительный результат является признаком их резус-несовместимости. А у новорожденных с резус-конфликтом данный анализ проводится сразу после родов, чтобы выявить гемолитическую анемию.

На какой неделе сдают анализы на резус-конфликт? При первом посещении акушера-гинеколога беременные с Rh- ставятся на особый учет и получают направление на анализ крови на антитела при резус-конфликте. Его положено сдавать на сроке 7-8 недель.

Регулярно определяя титры при резус-конфликте, врач следит за развитием Rh-сенсибилизации и ее интенсивностью. Если первоначальный результат отрицательный (анализ не показал наличия антител IgG-анти-D), то повторный следует делать на 20-й неделе беременности. В течение следующих 10-ти недель титры определяют через каждые четыре недели; с 30-й до 36-й недели – раз в две недели; в течение последнего месяца – еженедельно.

Ниже приводится таблица титров антител RhD IgG при резус-конфликте (со стандартной интерпретацией показателей):

Определяется резус-сенсибилизация беременной

Повышение уровня резус-сенсибилизации, не требующее инвазивного диагностического вмешательства

Повышение риска для жизни плода; необходимо исследование амниотической жидкости (амниоцентез)

Развитие внутриутробного гемолиза и водянки плода, высокий риск его гибели; требуется амниоцентез и анализ пуповинной крови на билирубин

Требуется допплерометрия кровотока в средней внутричерепной артерии плода; может возникнуть необходимость прерывания беременности или досрочного родоразрешения

Анализ пуповинной крови делается с целью определения группы крови и резуса плода; гематокрита; уровня гемоглобина, билирубина и ферритина в его крови, а также количества альбумина, ретикулоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Может потребоваться анализ амниотической жидкости на содержание в ней билирубина.

Инструментальная диагностика включает допплерографию, допплерометрию скорости кровотока (в сердце, пупочной и внутричерепных артериях плода); для оценки работы сердца плода проводят КТГ (кардиотокографию).

С 18-й недели начинают делать УЗИ при резус-конфликте – не менее пяти-шести раз, а при необходимости и больше, чтобы следить за состоянием плода, не упустить его ухудшения (увеличения отеков) и избежать такой меры, как преждевременное прерывание беременности – аборт при резус-конфликте.

[25], [26], [27], [28], [29]

источник