Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми антителами

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Приобретенные гемолитические анемии, при которых повышенное разрушение эритроцитов является результатом разрушающего воздействия аутоантител, направленных против неизмененных антигенов мембраны собственных эритроцитов больного, называются аутоиммунными.

Предполагается, что, как и при других аутоиммунных заболеваниях, причины выработки антиэритроцитарных аутоантител лежат в нарушении функции иммунной системы организма, в частности–в нарушении способности Т-клетки-супрессора держать под контролем аутоиммунные или «запретные» клоны В-лимфоцитов, способные вырабатывать антитела против антигенов собственного организма.

Частота АИГА составляет 1:80000 населения, чаще болеют женщины.

Течение и прогноз АИГА во многом определяется типом аутоантиэритроцитарных антител, циркулирующих в крови больного.

Аутоиммунные антитела имеют структуру чаще IgG , реже – IgM и IgA . Они могут обнаруживать наибольшую активность при высокой температуре тела (тепловые антитела), или при низкой температуре (холодовые антитела), или фиксироваться на эритроцитах при низкой температуре, а оказывать повреждающее действие при температуре тела (двухфазные антитела Донат-Ландштейнера).

По механизму повреждающего действия антиэритроцитарные антитела разделяются на:

— агглютинины , вызывающие склеивание (агглютинацию) эритроцитов;

— гемолизины , обуславливающие разрушение (лизис) эритроцитов при участии системы активированного комплемента;

— опсонины , способствующие фагоцитозу эритроцитов.

В зависимости от серологических особенностей выделяют два основных типа агглютининов: полные и неполные.

Полные агглютинины вызывают склеивание эритроцитов в любой среде: водно-солевой или коллоидной. Большинство полных агглютининов относится к IgM . Благодаря большой величине молекулы аутоантитела типа IgM способны преодолевать отрицательное электростатическое взаимодействие между эритроцитами, поэтому даже в солевой среде сыворотка, содержащая полные IgM агглютинины, вызывает склеивание эритроцитов, если на их поверхности присутствуют антигены, против которых эти IgM -аутоантитела направлены.

Неполные антитела чаще имеют структуру IgG или IgA и неспособны вызывать агглютинацию эритроцитов в водно-солевой среде. Склеивание эритроцитов неполными антителами может происходить только в коллоидной среде, в тех случаях, когда им удается изменить электростатические силы, вызывающие отталкивание эритроцитов. У больных с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной неполными агглютининами, антитела фиксируются на поверхности эритроцитов к соответствующему антигену (чаще – системы резус), вызывая их сенсибилизацию, но не процесс внутрисосудистого склеивания (агглютинации).

Гемолизины встречаются реже, чем агглютинины. В зависимости от температурного оптимума различают тепловые, холодовые и двухфазные гемолизины. Большинство гемолизинов относится к IgG -типу, реже – к Ig М и Ig А. Фиксируясь на поверхности эритроцитов, обладающих соответственным антигеном, против которого направлены антитела, гемолизины вызывают деструкцию эритроцитов, главным образом, через активацию системы комплемента, компоненты которого обладают протеолитическим действием.

Опсонинами называют антитела, способствующие фагоцитозу эритроцитов моноцитами и макрофагами. Опсонины обычно обнаруживаются одновременно с холодовыми гемолизинами. Выявляются опсонины по эритрофагоцитозу, наступающему после инкубации исследуемой крови с сывороткой больного.

АИГА подразделяются на отдельные варианты в зависимости от серологических особенностей или типа аутоантител, которые вызывают их развитие. Кроме того, в каждом серологическом варианте выделяются идиопатические и симптоматические формы, которые возникают у больных, уже имеющих другие заболевания.

I. АИГА с неполными тепловыми агглютининами:

— симптоматические у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (хронический лимфолейкоз, лимфомы), СКВ, РА, узелковый периартериит, опухоли яичников, заболевания щитовидной железы.

II. АИГА с тепловыми гемолизинами:

— симптоматические у больных с миелофиброзом и хроническим лимфолейкозом.

III. АИГА с полными холодовыми агглютининами:

— симптоматические у больных после перенесенной вирусной пневмонии, инфекционного мононуклеоза, у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, макроглобулинемей Вальденстрема, моноклональной гаммапатией и у больных с хроническим гепатитом.

IV. АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами типа Донат-Ландштейнера:

— симптоматические у больных с далеко зашедшими формами сифилиса, при вирусных инфекциях (цитомегаловирус).

АИГА с неполными тепловыми агглютининами

АИГА с неполными тепловыми агглютининами является наиболее распространенной формой (80 – 85%) этого типа гемолитических анемий. АИГА с неполными тепловыми агглютининами (НТА) встречается о всех возрастных группах, но чаще у людей среднего возраста, с частотой 1:80000 населения. Среди больных отмечается некоторое преобладание женщин (55-60%). С равной частотой встречаются идиопатические и симптоматические формы.

АИГА с НТА, как правило, начинается постепенно и характеризуется медленно прогрессирующей бледностью, желтушностью кожи и слизистых, иногда – субфебрильной температурой. В связи с постепенной адаптацией больного к медленному снижению уровня гемоглобина, общее состояние больного страдает незначительно. Реже встречается острое и подострое начало болезни с уменьшением гематокрита на 5% и более каждые 24 часа, при этом быстро нарастает желтуха, появляется резка общая слабость, цианоз, одышка, тахикардия и другие признаки сердечно-сосудистой недостаточности. В дальнейшем заболевание, как правило, приобретает хроническое течение, при котором эпизоды усиления гемолиза сменяются состоянием клинико-гематологической компенсации. Рецидивы гемолиза могут провоцироваться инфекциями, хирургическими вмешательствами и беременностью.

Незначительное увеличение печени отмечается у 1/2 – 1/3 больных, а умеренное увеличение селезенки – у более, чем 1/2 больных.

Механизм гемолиза при АИГА с НТА имеет внутриклеточный характер, т.е. разрушение эритроцитов осуществляется макрофагами, обладающими рецепторами к Ig . Поскольку аутоантитела имеют свою структуру Ig , то макрофаги фагоцитируют те эритроциты, на поверхности которых фиксированы антитела, чаще типа IgG . Фагоцитозу могут подвергаться эритроциты целиком (эритрофагоцитоз) или их фрагменты. В последнем случае эритроциты уменьшаются в размерах и принимают вид микроцитов.

Наиболее интенсивно внутриклеточный гемолиз протекает в селезенке, где в синусах происходит физиологическое замедление кровотока и, следовательно, удлиняется продолжительность контакта сенсибилизированных эритроцитов и макрофагов, выстилающих стенки синусов.

Аналогичный тип внутриклеточного гемолиза при АИГА с НТА имеет место и в печени, костном мозге и других органах, богатых макрофагами.

Анемия при АИГА с НТА носит нормохромный и слегка макроцитарный характер (за счет увеличенного содержания ретикулоцитов, больших по своим размерам, чем нормоциты). При просмотре мазка крови отмечается заметная полихромазия и анизоцитоз, присутствие микросфероцитов и нормобластов (особенно у больных с активным гемолизом). Феномен аутоагглютинации наблюдается редко. Содержание ретикулоцитов повышено. Продолжительность жизни эритроцитов укорочена.

Осмотическая резистентность за счет изменения свойств мембраны фиксированными аутоантителами обычно снижена, этим же объясняется сфероцитоз эритроцитов.

Число лейкоцитов чаще всего слегка увеличено во время гемолитических кризов. Количество тромбоцитов нормальное или несколько снижено. При наличии, помимо антиэритроцитарных, также и тромбоцитарных антител (синдром Фишер-Ивенса) развивается сопутствующая глубокая тромбоцитопения, тяжелая вызвать тяжелые геморрагические осложнения.

В костном мозге обнаруживается выраженная гиперплазия красного ростка кроветворения, иногда с мегалобластными чертами, вследствие относительной недостаточности фолатов, потребление которых активно пролиферирующими нормобластами значительно повышается.

В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной (непрямой) фракции; в кале повышается количество стеркобилина, а в моче – уробилина.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз АИГА с НТА устанавливается на основании обнаружения клинических и лабораторных признаков приобретенного внутриклеточного гемолиза и положительных результатов прямой антиглобулиновой пробы Кумбса.

Проба Кумбса выявляет фиксированные на эритроцитах антитела с помощью антиглобулиновой антисыворотки, полученной путем иммунизации животных глобулиновой фракцией плазмы человека. Антиглобулиновая антисыворотка животных содержит антитела (типа полных агглютининов), направленные против глобулинов человека (рис. 11). Поскольку аутоантитела при АИГА с НТА, фиксированные на поверхности эритроцитов по своей структуре – глобулины, под действием антиглобулиновой сыворотки в солевой среде происходит агглютинация сенсибилизированных эритроцитов, что подтверждает наличие на их поверхности аутоантител и диагноза АИГА с НТА.

Отрицательная прямая проба Кумбса, однако, не исключает наличие АИГА с НТА, а может свидетельствовать и небольшой плотности аутоантител на поверхности эритроцита (менее 200 молекул). В этих случаях для подтверждения диагноза используются более чувствительные тесты: трипсин- или папаин-Кумбс тест и агрегат-геммаглютинизационная проба, разрешающая способность которых более, чем в 100 раз превышает таковую у стандартной прямой пробе Кумбса.

Дифференцировать АИГА с НТА иногда приходится с лекарственными иммунными гемолитическими анемиями (ЛИГА), при которых также может быть положительной прямая проба Кумбса. В основе ЛИГА лежит изменение антигенной структуры мембраны эритроцита под действием лекарственного препарата – гаптена, результатом чего является появление на эритроците нового антигена и, как следствие, выработка к нему антител. Среди препаратов, которые могут вызвать иммунный гемолиз, следует упомянуть α-метилдопа, цефалоспорины, рифампицин, анальгин, хинидин, парацетамол и др. Поэтому у всех больных с положительной прямой пробой Кумбса, собирая анамнез, необходимо исключить длительный прием лекарственных препаратов, отмена которых обычно ведет к прекращению гемолиза и делает пробу Кумбса отрицательной.

Основным методом лечения АИГА с НТА является назначение кортикостероидов (преднизолона или его аналогов). В среднем используется 1 мг преднизолона на кг веса больного (60-80 мг/сутки). В такой дозе преднизолон назначается до нормализации уровня гемоглобина, исчезновения желтухи и других лабораторных признаков гемолиза, что иногда сопровождается отрицательным результатом прямой пробы Кумбса. Затем дозу преднизолона постепенно снижают по 0,5-1 таб. в 2-3 дня до полной отмены. Лечение преднизолоном приводит к нормализации концентрации гемоглобина у 75% больных, хотя прямая проба Кумбса при этом может оставаться положительной.

При неэффективности кортикостероидов, что становится ясным в течение 2-х недель наблюдения за больным, или при рецидиве гемолиза после его отмены показана спленэктомия, которая может привести к полному выздоровлению больного или позволит увеличить интервалы между курсами терапии кортикостероидами.Для лечения больных, резистентных к преднизолону и при отсутствии эффекта от спленэктомии, используются цитостатики, иммуносупрессанты: имуран или 6-меркаптопурин в дозе 100-150 мг в сутки, циклофосфан в дозе 200 мг/сутки, хлорбутин 5-10 мг/сутки, циклоспорин 5 мг/кг/сутки и др. В большинстве случаев иммуносупрессивная терапия приводит к улучшению гематологических показателей, однако, стойкая ремиссия наблюдается нечасто.

В течение последних лет в лечении резистентных форм АИГА используются моноклональные антитела к CD 20 – Ритуксимаб (Мабтера) внутривенно 375 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 4х недель частота ремиссий достигает 55-80%, поддерживающей терапии обычно не требуется. В тяжелых случаях может использоваться плазмаферез.

Положительный эффект иногда оказывает внутривенное введение больших доз иммуноглобулинов, нейтрализующих аутоантитела и их воздействие на эритроциты. К сожалению, отмена в/в введения иммуноглобулинов сопровождается рецидивом заболевания.

В случаях глубокой анемии с симптомами гипоксии переливать кровь больным с АИГА с НТА можно только специально подобранную эритроцитарную массу. С этой целью на станциях переливания крови или банках крови эритроциты доноров (обычно от 15-20 человек) инкубируются (каждый образец отдельно) в плазме больного при 37 0 С. После этого с каждым образцом донорских эритроцитов производится прямая проба Кумбса. В случае агглютинации донорских эритроцитов антиглобулиновой антисывороткой использовать их для переливания нельзя, т.к. на мембране донорских эритроцитов содержатся те же антигены, против которых направлены антитела в плазме больного. Можно переливать только те донорские эритроциты, которые после инкубации в плазме больного дали отрицательную прямую пробу Кумбса.

Для АИГА с НТА характерно волнообразное течение с чередованиями клинического благополучия и рецидивов болезни. Продолжительность заболевания колеблется от нескольких месяцев до многих лет. У ¼ больных наступает полное выздоровление со стойким переходом положительной пробы Кумбса в отрицательную.

В целом прогноз при АИГА с НТА следует считать серьезным, особенно при вторичных формах, осложняющих хронический лимфолейкоз и СКВ.

АИГА с полными тепловыми гемолизинами (ТГ)

АИГА, обусловленная исключительно гемолизинами, встречается довольно редко. Чаще тепловые гемолизины обнаруживаются у больных АИГА с НТА, что значительно ухудшает прогноз при этом заболевании.

АИГА с ТГ может протекать как остро, так и хронически. Иктеричность кожи и слизистых выражены незначительно. Во время гемолиза возможны боли в брюшной полости и повышение температуры тела. В период гемолитического криза могут развиваться тромбозы различной локализации.

Печень и селезенка обычно не увеличены. Поскольку разрушение эритроцитов под действием тепловых гемолизинов происходит при активном участии активированного комплемента внутри сосудов, клинические проявления включают появление черной мочи из-за содержанияв ней окисленного гемоглобина или гемоглобинурию. При хроническим внутрисосудистом гемолизе у больного АИГА с ТГ в моче также присутствует гемосидерин.

Нормохромная нормоцитарная анемия, ретикулоцитоз. В плазме повышается уровень свободного гемоглобина и снижение концентрации гаптоглобина. В моче – гемоглобинурия и гемосидеринурия. Участие комплемента в процессах гемолиза при АИГА с ТГ приводит к снижению активности комплемента, причем компоненты комплемента С3, С4, С9 могут быть обнаружены в фиксированном состоянии на поверхности эритроцитов с помощью антикомплементарной антисыворотки.

Проба Кумбса у больных с гемолизиновой АИГА обычно отрицательная. Диагностируется это заболевание по тесту на аутогемолиз: кровь больного, взятая с цитратом, помещается в термостат при 37 0 С. Через 30 – 40 минут происходит покраснение плазмы вследствие разрушения эритроцитов присутствующими в плазме тепловыми аутогемолизинами.

В терапии АИГА с ТГ пробуют использовать кортикостероиды и иммунодепрессанты. Иногда отмечается развитие длительной ремиссии, однако, полное выздоровление наблюдается редко.

Прогноз гемолизиновой АИГА зависти от частоты и интенсивности эпизодов гемолиза.

Аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами

АИГА с полными холодовыми агглютининами (ПХА), или холодовая агглютининовая болезнь (ХАБ), встречается, главным образом, у пожилых людей. Чаще встречаются симптоматические формы ХАБ у больных хроническим лимфолейкозом, макроглобулинемией Вальденстрема, злокачественных лимфомах и при моноклоновой гаммапатии. У молодых людей ХАБ может появиться после инфекционного мононуклеоза, микоплазменной пневмонии. ХАБ составляет около 10 – 20% всех случаев АИГА. Несколько чаще ХАБ болеют женщины.

ХАБ свойственно хроническое течение. Заболевание начинается постепенно: характерной особенностью болезни является плохая переносимость холода, под воздействием которого у больных появляется «акроцианоз» в виде посинения и побледнения кожи пальцев, ушей и кончика носа. Изменение цвета кожи может сопровождаться нарушением чувствительности и появлением болей. Эти симптомы, характерные для синдрома Рейно, обычно обратимы: исчезают, как только больной попадает в теплое помещение. Однако, при длительном пребывании на холоде возможно развитие гангрены в местах охлаждения тела. Активность гемолиза при ХАБ, как правило, невелика, поэтому может быть лишь легкая иктеричность кожи и слизистых, печень и селезенка обычно не увеличены. Разрушение агглютинировавших эритроцитов осуществляется макрофагами, т.е. гемолиз носит внутриклеточный характер.

Анемия обычно носит нормохромный и нормоцитарный характер, а уровень гемоглобина резко снижается до 80 г/л. При просмотре мазков крови обращает на себя внимание выраженная спонтанная аутоагглютинация эритроцитов, что затрудняет их подсчет.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз ХАБ основывается на способности сыворотки больного в условиях холода вызывать агглютинацию донорских эритроцитов группы 0. Титр антител, т.е. степень разведения, при котором сохраняется способность сыворотки больного агглютинировать эритроциты, колеблется от 1:1000 до 1:1000000. Титр агглютининов и температурный оптимум их действия во многом определяет клинику заболевания. Холодовые агглютинины относятся к IgM и обычно направлены против антигенов мембраны эритроцитов типа I \ i .

Дифференцировать ХАБ нередко приходится с заболеваниями, сопровождающимися нарушением микроциркуляции на холоде: криоглобулинемией и синдромом Рейно сосудистого генеза, нередко осложняющими ревматические заболевания (ревматоидный артрит).

Спленэктомия и кортикостероиды при ХАБ обычно неэффективны. Положительные результаты дает использование иммуносупрессантов (хлорбутин, циклофосфан). Хотя необходимость в гемотрансфузиях при ХАБ возникает относительно редко, следует помнить, что больным с этим заболеванием можно переливать только отмытые в физиологическом растворе эритроциты, не содержащие на своей поверхности комплемент.

В большинстве случаев хороший эффект дают такие простые мероприятия, как избегание контакта с холодом, согревание больного и постельный режим.

Течение ХАБ относительно доброкачественное с периодами ухудшения зимой и почти полным исчезновением симптомов летом. Полного выздоровления от ХАБ практически не бывает, вместе случаи летального исхода встречаются крайне редко.

При симптоматических формах ХАБ прогноз в основном определяется основным заболеванием.

Аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными холодовыми гемолизинами или пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)

ПХГ является одним из наиболее редко встречающихся видов АИГА. ПХГ характеризуется эпизодами (пароксизмами) внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинурией, которые провоцируются охлаждением.

ПХГ вызывается антителами IgG типа, обычно направленными против Р-антигена эритроцитов и которые фиксируются на них при низкой температуре. Гемолиз же происходит при участии комплемента при температуре тела.

Донат и Ландштейнер еще в начале XX века выявили причинную связь между запущенным сифилисом, особенно его врожденной формой, и ПХГ. В настоящее время установлено, что роль сифилиса в развитии ПХГ невелика, однако, это заболевание может осложнять течение некоторых острых вирусных инфекций (корь, краснуха, инфекционный мононуклеоз и др.) или возникать без установленной причины (идиопатическая форма).

ПХГ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей. С одинаковой частотой поражаются оба пола. Наиболее характерной особенностью ПХГ является появление мочи черного цвета после местного или общего переохлаждения, особенно в течение достаточно длительного времени.

Заболевание начинается остро: через несколько минут или часов после переохлаждения появляются мышечные боли, боли в брюшной полости, общая слабость, рвота и потрясающий озноб с повышением температуры тела до фебрильных цифр. Во время этого приступа или вскоре после него выделяется черная моча. В дальнейшем появляется желтушность кожных покровов и склер. При стертых формах, которые наблюдаются у ½ больных, все эти симптомы выражены значительно слабее.

Анемия развивается только в период гемолитического криза. Выраженность анемии и ретикулоцитоз зависят от интенсивности и частоты пароксизмов гемолиза.

В крови повышается концентрация свободного гемоглобина (во время криза). В моче – гемоглобинурия, отсюда – ее черное окрашивание.

Присутствие двухфазныхаутоантител типа Донат-Ландштейнера можно установить по гемолизу при 37 о предварительно охлажденной крови, что проявляется покраснением плазмы (проба Донат-Ландштейнера). Установлено, что двухфазные гемолизины, в отличие от холодовых агглютининов, редко присутствуют в крови в высоком титре.

Проба Кумбса, если она проведена при низкой температуре, будет положительной, а в стандартных условиях результаты этой пробы отрицательные.

При симптоматических формах ПХГ, как правило, наблюдается спонтанное выздоровление по мере излечения от основного заболевания. В терапии идиопатических форм важнейшую роль играют профилактические меры, направленные на предотвращение переохлаждения.

Кортикостероиды и спленэктомия при ПХГ неэффективны.

источник

Гемолитические анемии — группа ане­мий, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов. Следствием это­го является снижение уровня гемоглобина, гипербилирубинемия или гемоглобинемия, реактивная гиперплазия эритроидного рос­тка костного мозга, ретикулоцитоз, спленомегалия, т.е. те общие клинико-лабораторные признаки, которые и объединяют раз­ные по своему патогенезу анемии в одну группу. Согласно современной классифика­ции, гемолитические анемии принято де­лить на наследственные и приобретенные. В свою очередь наследственные подразделяют на три основные группы по принципу лока­лизации генетически детерминированного дефекта: мембранопатии, энзимопатии, гемоглобинопатии. Приобретенные гемолити­ческие анемии делят по принципу уточне­ния фактора, вызвавшего анемию: антите­ла, механическая травма, химическое по­вреждение, разрушение эритроцитов пара­зитами, дефицит витамина Е. Наиболее ча­сто в практике врачей разных специальнос­тей встречаются аутоиммунные гемолити­ческие анемии (АИГА).

Под АИГА понимают такую форму иммунной гемолитической анемии, при которой антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена эритроцитов или эритроидных клеток костного мозга. В первом случае имеет место гемолитическая анемия с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови, во втором — АИГА с антителами против антигенов эритрокариоцитов. К группе АИГА не относятся гаптеновые (гетероиммунные) формы, обусловленные появлением на мембране эритроцита гаптена, роль которого обычно выполняет вирус, лекарственное вещество или его фрагмент. В этом случае антитела вырабатываются не против собственного антигена, а против гаптена (т.е. «чужого»). В зарубежной литературе эти анемии обычно относят к лекарственным им¬мунным гемолитическим анемиям. Тип гемолиза может быть различным (внесосудистым, внутрисосудистым).

Все АИГА независимо от клеточной направленности антител подразделяют на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимают такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне других заболеваний и в связи с ними. К заболеваниям, для которых наиболее характерны симптоматические АИГА, относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз. АИГА рассматривается как идиопатическая, если возникает не как следствие или симптом какой-либо патологии, а как самостоя-тельное проявление заболевания. АИГА чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Благодаря фундаментальным работам М. Бернета, Л. Феннера, П. Медавара известно, что по отношению к собственным тканям в организме человека имеется естественная иммунологическая толерантность, возникающая в период внутриутробного развития. При АИГА происходит срыв иммунологической толерантности, в связи с чем, собственные антигены эритроцитов распознаются как чужие и против них вырабатываются антитела.

Тип антиэритроцитарных антител (полные или неполные агглютинины, гемолизины) в значительной степени определяет характерные клинические особенности разных видов анемий, в связи с чем, по серологическому принципу АИГА делят на: Оставайтесь рядом с нами на facebook:

• АИГА с неполными тепловыми агглютининами
• АИГА с тепловыми гемолизинами
• АИГА с полными Холодовыми агглютининами
• АИГА с двухфазными гемолизинами.

Симптомы, характерные для гемолитических анемий:

• головокружения
• общая слабость организма
• снижение работоспособности
• скачкообразные подъемы и спады температуры тела
• пожелтение кожных покровов и слизистой
• увеличение селезенки и печени
• незаживающие трофические язвы

Этот тип анемий встречается наиболее часто (как идиопатический, так и симптоматический вариант). При этом типе АИГА на поверхности эритроцитов фиксированы IgG и/или IgA (неполные тепловые агглютинины). Подкласс иммуноглобулина во многом предопределяет остроту гемолиза и место преимущественной гибели эритроцитов. В исследованиях Sokol с соавт. (1992) показано усиление остроты гемолиза при участии в процессе нескольких классов иммуноглобулинов. Эритроциты, на поверхности которых, помимо антител, фиксирован комплемент, удаляются из кровотока еще быстрее. Преимущественным, но не единственным местом гибели эритроцитов является селезенка. Макрофаги селезенки, имеющие рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, осуществляют иммунный фагоцитоз эритроцитов. В фагоцитозе может принимать участие макрофагальная система печени и костного мозга. Кроме того, селезенка сама является продуцентом антител. Патогенез разрушения эритроцитов при АИГА находится в тесной связи с Т-лимфоцитами. Установлено, что при АИГА у части больных имеются антитела не только к собственным эритроцитам, но и к собственным лимфоцитам Т-супрессорам. Эти антитела ингибируют кооперацию Т-супрессоров и В-лимфоцитов, что способствует повышенной продукции антиэритроцитарных аутоантител.

Клиническая картина. Начало заболевания может быть острым: внезапно, на фоне полного благополучия, возникают слабость, одышка, артралгии, подъем температуры тела, обусловленный распадом эритроцитов, боли в пояснице. В других случаях начало заболевания постепенное: медленно нарастает анемия, слабость, желтушность (по словам Ю. Лорие, «больные более бледны, чем желтушны»). Иногда больной указывает на предшествовавшее анемии острое респираторное заболевание, погрешности в диете, переохлаждение. Спленомегалия встречается в 60-70% случаев, и она тем значительнее, чем длительнее заболевание. Край селезенки эластичный, безболезненный при пальпации, боли могут появляться при инфаркте селезенки, перисплените. Гепатомегалия не характерна для дебюта заболевания, но позднее, при частых гемолитических кризах, развивается вторичный токсический гемолитический гепатит и печень увеличивается. При длительном хроническом течении заболевания может развиться сопутствующий гипербилирубинемии калькулезный холецистит.

Пациент отмечает наличие темно-коричневого (гиперхромного) кала вследствие выделения повышенного количества стеркобилина. Моча прозрачная, соломенно-желтого цвета; окраска ее может быть усилена за счет повышенного уровня урохромов. Билирубина в моче нет.

Этот вид аутоиммунной анемии встречается значительно реже. Разрушение эритроцитов происходит под воздействием антител-гемолизинов в присутствии комплемента. Гемолиз носит внутрисосудистый характер.

Клиническая картина. Отмечается бледность, незначительная желтушность, селезенка, как правило, не увеличена, поскольку не является местом гибели эритроцитов. Характерны гемоглобинемия, гемоглобинурия, проявляющаяся выделением черной непрозрачной мочи и болями в области поясницы. Внутрисосудистый гемолиз индуцирует возникновение ДВС-синдрома (гиперкоагуляционная окклюзионно-тромботическая форма), что может привести к блокаде микроциркуляции в почках и острой почечной недостаточности. Вследствие гиперкоагуляции возникают приступообразные боли в животе, обусловленные микротромбообразованием в мезентериальных сосудах.

Характерная особенность заболевания — плохая переносимость холода, когда и проявляются основные симптомы. В связи с этим второе название данной АИГА — холодовая гемаагглютининовая болезнь (ХГАБ). Встречается как идиопатический, так и симптоматический вариант. Чаще поражаются лица пожилого и старческого возраста (60-80 лет), однако в виде симптоматической формы эта АИГА может встречаться даже в детском и юношеском возрасте, осложняя течение острой микоплазменной пневмонии, системного заболевания соединительной ткани. У пожилых больных холодовая агглютинация обычно сопутствует макроглобулинемии Вальденстрема, хроническому лимфолейкозу, протекающему с секрецией парапротеина IgM. Как правило, отмечаются фоновые заболевания в виде хронического персистирующего гепатита, хронического калькулезного холецистита, холодовой аллергии, хронических воспалительных процессов.

В основе клинических проявлений лежит взаимодействие Холодовых аутоантител-агглютининов с антигенами собственных эритроцитов больного и внутрикапиллярной агглютинацией эритроцитов; оптимальная температура реакции антиген-антитело находится в пределах от +15 до + 4°. Полные антитела-агглютинины обладают высокой молекулярной массой (до 1000000 Д) и вызывают синдром повышенной вязкости (гипервискозности). В холодную погоду, когда кожная температура значительно снижается, отмечаются посинение и отек кожи лица, ушей, кистей рук, при значительном переохлаждении возникает типичный синдром Рейно. Мы наблюдали больного, у которого после переохлаждения развилась сухая гангрена мизинцев на обеих стопах. Всех больных беспокоит слабость, повышенная утомляемость, иногда боли в области сердца. Симптомы заболевания полностью исчезают летом. Купание в холодном водоеме вызывает рецидив АИГА. При осмотре больного наблюдается незначительная бледность кожи и слизистых, желтизны обычно не отмечается, так как гипербилирубинемия нехарактерна. Селезенка не увеличена, печень может быть увеличена в связи с ее хроническим заболеванием.

Исключительно редкое заболевание, описанное в 1904 г. Донатом и Ландштейнером, которые выявили при этой патологии двухфазные гемолизины. Эти своеобразные антитела фиксируются на эритроцитах больного при температуре от+4 до+15° (холодовая фаза). Гемолиз осуществляется при температуре + 37°, когда на образовавшийся комплекс антиген-антитело оседает комплемент, активный именно в этой области температур. Поскольку гемолизу предшествует переохлаждение, второе название заболевания — пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.

Клиническая картина. После переохлаждения, реже на фоне вирусной инфекции, отмечаются приступы озноба, лихорадки, боли в поясничной области, в животе, выделяется моча черного цвета. Иногда, как при ХГАБ, проявляется синдром Рейно. Выделение черной мочи продолжается около 2 сут, затем в моче может длительно определяться гемосидерин. Печень, селезенка не увеличены, так как гемолиз носит внутрисосудистый характер. Уровень гемоглобина резко падает (до 80-70 г/л). Кроме анемии в анализе крови отмечается незначительный лейкоцитоз, ретикулоцитоз, умеренно ускоренная СОЭ. В течение 2-3 сут можно выявить свободный гемоглобин в сыворотке крови и в моче. Ферменты печени обычно в норме.

Для облегчения процесса диагностики предлагаются следующие алгоритмы:

• Скрининг на гемолитическую анемию
  • общий анализ крови с ретикулоцитами и тромбоцитами
  • определение уровня билирубина крови (прямого и непрямого)
  • исследование аминотрансфераз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, мочевины, креатинина
  • общий анализ мочи
  • исследование мочи на уробилин, гемосидерин, желчные пигменты, свободный гемоглобин
  • осмотическая резистентность эритроцитов
  • реакция Кумбса (прямая и непрямая)
  • исследование свободного гемоглобина плазмы
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости (с целью выявления спленомегалии, гепатомегалии).

Тесты, уточняющие характер гемолиза

• проба Хема
• сахарозная проба
• аутогемолиз (спонтанный гемолиз при + 37°)
• исследование наличия и титра гемолизинов
• исследование наличия и титра полных Холодовых агглютининов.
• определение двухфазных гемолизинов
• качественная реакция на фетальный гемоглобин
• определение уровня гаптоглобина
• определение метгемоглобина и метгемоглобин-редуктазы
• качественное или количественное определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
• определение места преимущественного разрушения эритроцитов.

Таким образом, аутоиммунные гемолитические анемии характеризуются сложностью патогенетических механизмов и разнообразием клинической картины. Комплексный учет этих факторов необходим при постановке диагноза и выборе терапии у каждого конкретного больного.

• Кровь
  • Уровень гемоглобина в той или иной степени снижается, при гемолитическом кризе значительно — до 30-40 г/л, цветовой показатель нормальный. При исследовании крови с помощью гематологического анализатора показатели MCV и МСН нормальные, поскольку анемия носит нормохромный нормоцитарный характер. При исследовании морфологии эритроцитов отмечается пойкилоцитоз, умеренный шизоцитоз, полихроматофилия (эквивалент ретикулоцитоза), выявляются единичные микросфероциты, макроциты. Типичный признак гемолитической анемии — высокий уровень ретикулоцитов, достигающий 50% (500%о). Динамика ретикулоцитоза такова: в начале гемолитического криза при резком падении ге¬моглобина ретикулоцитоз невелик — 2-3%; пять—семь дней спустя, при развитии компенсаторной гиперплазии эритроидного ростка, уровень ретикулоцитов нарастает, достигая максимума. При затихании обострения уровень ретикулоцитов снижается. В периферическую кровь могут попадать единичные нормобласты, что является отражением напряженности эритропоэза.
  • Уровень лейкоцитов, как правило, повышен до (10-15)х109/л. Отмечается сдвиг ядер нейтрофилов влево до единичных миелоцитов, что отражает лейкемоидную реакцию миелоидного типа на гемолиз. СОЭ ускорена незначительно (в пределах 30 мм/ч) за счет умеренного повышения гамма-глобулинов.
  • Количество тромбоцитов нормальное или пониженное. В этом случае следует иметь в виду иногда сопутствующую АИГА аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, так называемый синдром Фишера-Эванса.

Костный мозг

Морфологическая картина костного мозга отражает гиперрегенераторный характер анемии: красный росток резко раздражен, достигая 30—40%, соотношение лейко/эритро составляет 2/1 или 1/1 при норме 3/1—4/1. Тип кроветворения нормобластический, иногда с чертами мегалобластоидности вследствие относительного дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, усиленно расходуемых в период гемолитического криза.

Биохимическое исследование крови.

• Наиболее характерной чертой гемолитических анемий является гипербилирубинемия за счет непрямого (неконъюгированного, свободного) билирубина. При сопутствующем гепатите или обтурационной желтухе может отмечаться повышение уровня прямого (связанного, конъюгированного) билирубина. Другими словами, к гемолитической желтухе присоединяется паренхиматозная или обтурационная.
• Общий белок, мочевина, креатинин в пределах нормальных величин. При исследовании белковых фракций может быть выявлено незначительное увеличение фракции гамма-глобулинов, что обусловлено повышенным синтезом антител.
• Уровень аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, тимоловая проба нормальные.
• Содержание сывороточного железа повышено или на верхней границе нормы.

Моча. Общий анализ без патологии. При исследовании мочи на уробилин и желчные пигменты обычно отмечают повышение содержания уробилина. Билирубин не обнаруживается, так как непрямой билирубин, повышенный уровень которого характерен дляАИГА, нерастворим в воде и в мочу не выделяется.

Кал. Кал гиперхромный за счет выделения повышенного количества стеркобилина — конечного продукта пигментного обмена. Так, если в норме выделяется около 200 мг стеркобилина, то при усиленном разрушении эритроцитов его суточное количество в кале может увеличиваться до 1000 мг и более.

Тесты, уточняющие характер гемолиза. Осмотическая резистентность эритроцитов, как правило, нормальная: начало гемолиза — 0,42, конец гемолиза — 0,32. Снижение осмотической резистентности эритроцитов — патогномоничный признак наследственного микросфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара).

Реакция Кумбса. Реакция Кумбса (проба Кумбса, антиглобулиновый тест) имеет очень большое значение в диагностике аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепловыми аутоантителами. Положительная прямая проба Кумбса абсолютно подтверждает факт фиксации аутоантител на поверхности эритроцита, верифицируя таким образом аутоиммунный характер патологии. Отрицательная прямая проба Кумбса не снимает диагноза АИГА. Как известно, реакция Кумбса проводится в двух вариантах: прямая и непрямая. При постановке прямой реакции объектом исследования служат эритроциты больного. С ее помощью выявляются антитела,фиксировавшиеся invivoна эритроцитах. Непрямой реакцией Кумбса определяются антитела, находящиеся в сыворотке. Оказалось, что характер этих антител у одного и того же больного различен: на поверхности эритроцитов абсорбированы аутоантитела, а в сыворотке находятся изоантитела, являющиеся следствием изоиммунизации данного больного предыдущими гемотрансфузиями или беременностями. Поскольку клиническая трактовка реакции Кумбса нередко вызывает у врачей затруднения, остановимся подробнее на динамике и значении этого теста. Интенсивность прямой пробы Кумбса выражают в плюсах (от + до ++++) или в виде титра прямой пробы Кумбса, что повышает точность метода. Антиглобулиновый тест имеет определенный порог чувствительности, равный примерно 300 молекулам иммуно-глобулина на поверхности эритроцита, т.е. если количество фиксированных антител менее 300, то реакция Кумбса будет отрицательной. В настоящее время известно, что количество фиксированных антиэритроцитарных антител, которое запускает иммунный гемолиз, для каждого больного индивидуально: для одних это 300 и более антител на одном эритроците, а для других 16-30 молекул уже вызывают значительный гемолиз. Это связано с тем, что различные классы и типы иммуноглобулинов обладают разной активностью invivo. Ранее считалось, что острота аутоиммунного гемолитического процесса прямо пропорциональна количеству антител, фиксированных на поверхности эритроцита. Однако упомянутые работы и наши собственные данные опровергают это. Нами было обследовано несколько десятков больных с АИГА в динамике (антиглобулиновый тест был выполнен 2—6 раз у каждого больного). Установлено, что уровни гемоглобина, билирубина, ретикулоцитов более чем в половине случаев нормализовались на фоне неизменяющейся положительной реакции Кумбса. Это обусловлено тем, что степень гемолиза зависит от активности клеток макрофагальной системы. На фоне кортикостероидной терапии отмечено снижение Fc-рецепторов макрофагов. Таким образом, прямая реакция Кумбса действительно остается важнейшим диагностическим тестом, но для мониторинга аутоиммунного процесса может быть использована только в сочетании с другими тестами, характеризующими степень гемолиза.

Проба Хема, сахарозная проба, проба на аутогемолиз отрицательные. Свободный гемоглобин в сыворотке крови и в моче не выявляется, поскольку гемолиз носит не внутрисосудистый, а внутриклеточный характер. Известно, что АИГА с неполными тепловыми агглютининами может быть как идиопатической, так и симптоматической в дебюте ряда заболеваний, в связи с этим наряду с описанными лабораторными тестами необходимо провести исследования для исключения симптоматического характера анемии. Так, для исключения системной красной волчанки как причины АИГА следует выполнить исследование LE-клеточного феномена, анти-ДНК антител, уровня комплемента и пр..

• Картина периферической крови сходна с таковой при АИГА с неполными тепловыми антителами. При биохимическом исследовании крови имеется ряд особенностей: степень гипербилирубинемии невелика (поскольку гемолиз носит не внутриклеточный, а внутрисосудистый характер), но отмечается гемоглобинемия, значительное повышение уровня лактатдегидрогеназы за счет внутрисосудистого гемолиза; уровень аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, как правило, в норме. В сыворотке может быть обнаружено увеличенное количество свободного гемоглобина (норма — 3 мг %).
• Реакция Кумбса, проба Хема, сахарозная проба отрицательные. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Уровень гаптоглобина снижен. В первые дни гемолитического криза в сыворотке больного можно выявить гемолизины, чувствительность реакции повышается, если донорские эритроциты обработать ферментами. Как экспресс-метод может быть использована качественная реакция на аутогемолиз [1]. Выполняется эта проба следующим образом: в чистую сухую пробирку берут 2-3 мл крови больного без стабилизатора и немедленно помещают в термостат при 37° на 12-24 ч. В норме гемолиза не наблюдается, при гемолизиновой форме АИГА разрушение эритроцитов отмечается уже в первые 6 ч. Сыворотка окрашивается в розовый, красный или бордовый цвет в зависимости от интенсивности гемолиза. Механизм реакции таков: в сыворотке больного содержатся аутоантитела, которые при 37° фиксируются на поверхности собственных эритроцитов больного, комплемент сыворотки соединяется с образовавшимся комплексом антиген-антитело, и мембрана эритроцита повреждается. Эта реакция особенно демонстративна в первые дни гемолитического криза. На высоте гемоглобинемии отмечается гемоглобинурия, однако этот синдром кратковременный, позже наблюдается гемосидеринурия. При длительной гемоглобинурии и гемосидеринурии теряется железо, в связи с чем уровень сывороточного ферритина и сывороточного железа снижается.
• Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Маркиафавы-Микели (пароксизмальной ночной гемоглобинурией), при которой также имеет место внутрисосудистый гемолиз.

• Картина крови характеризуется анемией легкой степени (как правило), снижение уровня гемоглобина менее 90 г/л — редкое явление. Ретикулоцитоз невысокий — 2-3%, лейкоцитоз не превышает 10-12 тыс. Характерно резкое ускорение СОЭ, до 70 мм/ч и более, панагглютинация и аутоагглютинация эритроцитов, что делает невозможным определение групповой и резус-принадлежности. В связи с этим кровь, предназначенную для исследований, берут в пробирку, предварительно опущенную в сосуд с горячей водой (37°).
• Биохимические исследования крови обычно отражают ту патологию печени, на фоне которой возникла ХГАБ. Часто выявляется нерезко выраженный М-градиент, в этом случае уровень 1 М также повышен.
• Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена.
• Реакция Кумбса отрицательная. Диагностическое значение имеет определение титра агглютининов в сыворотке больного. Для этой цели используют смесь донорских эритроцитов 0(1) группы от 10-20 доноров; холодовые агглютинины имеют специфичность к антигенам системы И. Реакцию проводят при температуре от +4 до +8°, помещая штатив с пробирками в бытовой холодильник на 1 час. Титр Холодовых агглютининов в норме не превышает 1:4. При ХГАБ титры составляют обычно от 1:128 до 1: 2048 и выше. Наименьшим диагностическим титром считают 1:32.
• Исследования мочи не выявляют никакой патологии.

При обнаружении синдрома внутрисосудистого гемолиза необходимо исключить дебют наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемолизиновую форму АИГА, болезнь Маркиафавы-Микели, ХГАБ.

Двухфазные гемолизины относятся к классу IgG. В первой фазе реакции, когда пробирку с сывороткой больного и смесью донорских эритроцитов помещают в холодильник, антитела в течение часа фиксируются на поверхности эритроцитов, затем в термостате при 37° происходит взаимодействие образовавшегося комплекса антиген-антитело с комплементом и гемолиз. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Основным патогенетически обоснованным методом лечения этой иммунной анемии является иммуносупрессия, проводимая глюкокортикоидами. Боль­ному назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг массы; если через 3 дня не наблюдается стабилизации уровня ге­моглобина, уменьшения гипербилирубинемии, доза удваивается. После купирования гемолиза (нормализа­ция уровня гемоглобина, билирубина, снижение коли­чества ретикулоцитов) начинают постепенное сниже­ние дозы преднизолона (вплоть до отмены). Нередко на фоне снижения дозы, обычно по достижении 20—30 мг в сутки, возникает рецидив, требующий прежних ле­чебных доз. Если в течение 6 мес не удается купировать гемолиз, целесообразна спленэктомия. Излечение после этой операции наступает в 70—80% случаев. При не­эффективной спленэктомии назначают иммуносупрессивную терапию цитостатическими препаратами. Обычно начинают с азатиоприна в суточной дозе от 50 до 100 мг, курсом до 6 мес. Оценить эффективность лечения можно только спустя,2—3 мес. Иногда назначают 6-мер-каптопурин в той же дозе. При неэффективности назван­ных препаратов можно использовать циклофосфан в дозе 200 мг в сутки. Курс может быть очень коротким (600-800 мг), однако чаще приходится проводить более дли­тельные курсы — до 2—4 г. Винкристин, как правило, неэффективен. В особенно упорных случаях рекоменду­ют полихимиотерапию — VAMP (винкристин, меркаптопурин, метотрексат, преднизолон). Указанные цитостатические препараты могут вызывать лейкопению,тромбоцитопению, поэтому гемограмму необходимо ис­следовать не реже чем раз в 5-7 дней. Внутривенный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин, соглас­но данным литературы, успешно применяют в рефрак­терных случаях, однако такое лечение очень дорогосто­ящее и дает кратковременный эффект. С дезинтоксикационной целью в период гемолитического криза назнача­ют гемодез, альбумин, который хорошо связывает били­рубин. Из экстракорпоральных методов детоксикации наи­более эффективен плазмаферез. Гемосорбция может уси­лить гемолиз и усугубить ДВС-синдром. Переливание от­мытой эритроцитарной массы проводится по жизненным показаниям и по индивидуальному подбору. Следует иметь в виду трудности при определении резус-принадлежности, поскольку фиксированные на поверхности эритроци­тов неполные антитела могут привести к ложноположи­тельному результату и ошибочному заключению.

Читайте также:  Почему развивается анемия при гломерулонефрите

Спленэктомия малоэффективна, так как селезенка не является местом преимущественного разрушения эритроцитов. Основа терапии — иммуносупрессия, проводимая глюкокортикоидами в дозах по преднизолону 1-2 мг/кг массы, а при неэффективности — цитостатическими препаратами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклофосфан). В связи с внутрисосудистым характером гемолиза отмечается резко выраженная гиперкоагуляция (ДВС-синдром, окклюзионно-тромботическая форма), что требует соответствующей коррекции, включающей гепарин, реополиглюкин, альбумин, плазмаферез. Переливание свежезамороженной плазмы может вызвать новую волну гемолиза из-за содержания в этом компоненте некоторого количества комплемента. При снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л и при наличии признаков некомпенсированной анемической гипоксии рекомендуется переливание отмытой эритроцитарной массы по индивидуальному подбору.

Наиболее эффективным методом является плазмаферез, корригирующий синдром гипервискозности — ведущий в клинике заболевания. Целесообразно удаление одного объема циркулирующей плазмы за одну процедуру, с частотой 2 раза в неделю, всего 4-5 процедур. Возвращаемые эритроциты должны быть предварительно подогреты, в противном случае может быть спровоцировано обострение заболевания. Все переливаемые растворы (реополиглюкин, глюкоза и др.) должны быть также предварительно подогреты до 37°. Необходимости в гемотрансфузиях обычно не возникает, поскольку уровень гемоглобина снижается незначительно. Если такая потребность все-таки возникнет (при сочетании нескольких анемизирующих факторов), то переливают отмытые индивидуально подобранные эритроциты, обязательно подогретые перед введением в кровеносное русло больного.

Основа лечения — иммуносупрессия, проводимая кортикостероидами в дозе по преднизолону 1—2 мг/ кг, при отсутствии эффекта — цитостатиками (азатиоприн, 6-меркаптопурин по 50—100 мг в сутки в течение 2—3 мес). Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Предусмотреть или предупредить аутоиммунную гемолитическую анемию практически невозможно, следовательно, не существует других профилактических методов, кроме ведения здорового образа жизни в любой ее сфере. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

источник

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами или болезнь с холодовыми гемагглютининами была описана уже в 1900 г. как анемия хронического течения, при которой, на холоде, развиваются синдром Raynaud и повторные приступы острого гемолиза. Значительно позже болезнь получила четкое клиническое описание, однако, без биологической характеристики, причем в постановке диагноза все авторы ориентируются явлением Raynaud.

Лишь после 1950 г, было дано определение гемолитической болезни с холодовыми антителами, которую немецкие авторы назвали «Kalteag-glutininkrankheit» (Schubothe). Дальнейшие наблюдения вскрыли новые аспекты; так, к 1960 г. уже была известна серологическая характеристика, в результате отделения Холодовых аутоагглютининов и аутогемолизинов и определения их как полные и неполные аутоантитела (Van Loghemm и сотр., Dacie, Wiener и сотр.), когда было сформулировано понятие «болезнь с холодовыми агглютининами» (Evans и сотр., Leddy).
Однако показатель частоты этого заболевания меньше и составляет примерно 7% всех случаев аутоиммунной гемолитической анемии.

С этиологической точки зрения различаются генуинные и вторичные формы при аутоиммунных заболеваниях или лимфопролиферации, равно как и при видах с тепловыми антителами. Генуинная форма преобладает у взрослых — старше 40 лет, в то время как среди детей и подростков почти не наблюдается.

Тем не менее в статистике Dacie значится большое число случаев у лиц в возрасте от 30 до 40 лет. Формы с Холодовыми агглютининами после вирусной пневмонии или за счет микоплазмы чаще отмечаются от 30 до 45 лет; даже и у лиц младше 20 лет, но реже как вторичное явление после других болезней. Распределение па полу видимо одинаковое, все же по данным отдельных статистик заболевание преобладает среди мужчин.

Подобно форме с тепловыми антителами, заболевание с холодовыми антителами чаще носит характер вторичной болезни.

Частота развития холодовых агглютининов после вирусной пневмонии весьма велика, достигая 25% случаев, однако показатель титра занижен до 1/32. Гемолитическая болезнь, развивающаяся при титре более 1/64 отмечается лишь у 6,3% выздоравливающих (Pirosky). У детей, после инфекции цитомегаловирусом, отмечаются случаи преходящего гемолиза, который, однако, в условиях иммунодефицита, может превратиться в постоянное явление за счет стойкости вируса в организме (Zuelzer и сотр.).

Редкие случаи, в принципе с преходящим гемолизом, отмечаются при вирусном гепатите за счет вируса В, при этом гемолитическая желтуха определяется по синдрому анемии. Гемолитическая анемия с Холодовыми антителами также может сопутствовать хроническому гепатиту, циррозу или развиться при маллярии и трипаносомиазе. При инфекционном мононуклеозе выявляется весьма редко за счет холодовых агглютининов особого характера, в 1—5% случаев, причем в основном среди выздоравливающих (Wollheim и Williams).

При болезни Вальденштрема гемолиз за счет холодовых антител обусловливает хронический гемолитический синдром, сопровождающий лимфопролиферацию, в течение всего периода этого процесса. В отдельных случаях расплавление крови сопутствует пурпурному синдрому с криоглобулинами, при котором дисглобулинемия с гипергаммаглобулинемией поликлонусного вида, за счет реактивной лимфопролиферации с самопродлением (Брукнер и Берчану, Пировский).

При некоторых обстоятельствах инфильтраты лимфопролиферации трудно отличаются, что осложняет дифференциацию первичной болезни Вальденштрема с моноклонусной компонентой, от поликлонусной реактивной лимфопролиферации.

При иных злокачественных лимфопролиферациях, которым сопутствует или предшествует лишь в размере 3% случаев, следовательно значительно реже, чем формы с холодовыми антителами, в течение какого-то определенного периода они носят генуинный характер гемолитической анемии с холодовыми антителами, первичной формы. Иногда, спустя многие годы, появляются признаки злокачественной лимфопролиферации, ЛС, и реже ХЛЛ или PC.

Клинические признаки аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами в большинстве случаев напоминают хроническую гемолитическую анемию с периодами тяжелого обострения, при том частые лишь в холодные времена года, когда развиваются приступы пароксизмального гемолиза. В теплые периоды года признаки гемолиза и анемии умеренные или минимальные, отмечаются наличие поджелтушного состояния, окрашенная уробилином моча при общем хорошем состоянии; сплено- и гепатомегалия определяются реже, чем при гемолитической анемии с тепловыми антителами.

Основные признаки, привлекающие внимание, появляются в период расплавления крови под влиянием холода, в том числе:
1) синдром Raynaud с акроасфиксией конечностей — рук, пальцев, ног, ушей, носа;
2) гемоглобинурия пароксизмального, драматического характера, с ознобом, повышением температуры, болевым ощущением в мышцах, шоковым состоянием, при этом красные кровяные тельца чрезмерно уменьшаются, примерно до 1 млн.; после 2—3-дневной гемоглобинурии развивается гемосидерурия, которая может продолжаться еще несколько дней после прекращения гемолитического приступа. В период приступа акроасфиксия конечностей усугубляется синюхой, болезненным отеком и даже, обычно ограниченной гангреной.

В отдельных случаях явление акроасфиксии с синдромом Raynaud обусловлено, в основном, не процессом агглютинации гематий, а выпадением криоглобулинов при синдроме криопатии, наличие которого совмещается с синдромом гемолитической анемии с холодовыми антителами. Иногда эти два синдрома сопутствуют другому аутоимуному заболеванию, такому как РКВ, ХЭЛ, либо острому или хроническом синдроме лимфопролиферации.

Бывают случаи со слабыми клиническими симптомами хронического гемолиза или даже безсимптомного течения с развитием единичных приступов синдрома Raynaud или только гемоглобинурии и гемосидерурии.

источник

Аутоиммунная холодовая гемолитическая анемия («гемолитичес­кая болезнь от охлаждения») составляет 26% от всех гемолитических анемий и обусловлена продукцией холодовых антител класса IgM к антигенам эритроцитов. В эритроцитах больных аутоиммун­ной холодовой гемолитической анемией имеется аномальный гликопротеин, вследствие чего эритроциты фиксируют С₃ компонент компле­мента в значительно большем количестве, чем в норме.

Различают две клинические формы заболевания: первичную (идиопатическую) и вторичную, развивающуюся при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Холодовые гемагглютинины реагируют с эритроцитами, циркули­рующими в сосудах, снабжающих кровью уши, нос, голени (в этих зонах температура ниже, чем в других областях). Антитела фиксируют комплемент на эритроцитах, в дальнейшем антитела отделяются от эритроцитов в зонах, имеющих более высокую температуру. Гемолиз эритроцитов инициируется взаимодействием фагоцитов с С_з компо­нентом комплемента. Разрушение эритроцитов происходит в результате фагоцитоза в селезенке, печени, костном мозге, но может осуществляться и внутри сосудов.

Заболевание чаще развивается у пожилых людей. У большинства больных заболевание развивается постепенно. Больные отмечают пло­хую переносимость холода, что проявляется резким побледнением (иног­да цианозом) пальцев рук (синдром Рейно), стоп, кончика носа, уш­ных раковин, а также выраженными жгучими болями в руках и ногах. Могут появиться нарушения трофики в виде некрозов кожи, нередко некротизируются и подлежащие ткани. Нарушения периферического кровообращения обусловлены агглютинацией эритроцитов в капилля­рах на холоде. У многих больных наблюдается ярко выраженная холодо­вая крапивница с интенсивным кожным зудом. Указанные изменения исчезают и не развиваются при пребывании больного в тепле.

Постепенно появляется общая слабость, снижение работоспособнос­ти, развивается умеренно выраженный анемический синдром, субъек­тивно он проявляется головокружением, иногда одышкой при физичес­кой нагрузке. Следует подчеркнуть, что анемия развивается или усиливается только в холодное время года и практически исчезает летом.

Желтуха, как правило, слабо выражена и наблюдается в холодную пору года. В этот же период появляется уробилинурия и отмечается потемнение мочи.

У многих больных обнаруживается увеличение печени и селезенки.

Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемоглобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи.

Общий анализ крови — наблюдается нормохромная анемия, уме­ренно выраженная (НЬ 80-100 г/л), ретикулоцитоз. Анемия увеличи­вается в холодную и уменьшается в теплую пору года. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное.

Характерной особенностью холодовой формы аутоиммунной ге­молитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре. Это обстоятельство затрудняет приготовление мазка периферической крови, подсчет количества эритроцитов, оп­ределение группы крови, а также обусловливает очень высокую СОЭ (характерный признак болезни). Агглютинация обратима и исчезает при помещении крови в термостат при температуре 37°С.

Общий анализ мочи — в периоде обострения заболевания обнаружи­ваются белок, уробилин.

Биохимический анализ крови — при обострении заболевания выяв­ляется умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия, повы­шено содержание свободного гемоглобина и у-глобулинов.

Серологическое исследование крови — выявляются холодовые анти­тела. Для обнаружения антител используют непрямую реакцию Кумбса.

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитичес­кой анемии с холодовыми агглютининами:

1. Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц.

2. Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцитозом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года.

3. Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекрозов (у многих больных синдром Рейно отсутствует).

4. Существенное увеличение СОЭ.

5. Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, невозмож­ность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабора­торных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термо­стат при температуре 37°С).

6. Выявление в сыворотке крови полных холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой рекции Кумбса.

7. Положительная провокационная проба с охлаждением (суть пробы: в сыворотке крови, полученной из перетянутого жгутом паль­ца, после опускания его в ледяную ванну определяется высокое содержание свободного гемоглобина).

Течение заболевания хроническое. Клинические проявления (ане­мия и синдром гемолиза) наблюдаются зимой, в холодные осенние и весенние дни и отсутствуют летом. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается, смертельные исходы не частые. Трудоспособность больных постепен­но снижается.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия) обус­ловлена появлением двухфазных холодовых антител, относящихся к классу IgG и направленных против Р-антигенов эритроцитов. Это двухфазные холодовые гемолизины — реакция взаимодей­ствия антител с антигеном происходит с участием комплемента в две фазы. В первой фазе при температуре 0-15°С происходит фиксация ан­тител на эритроцитах с участием компонентов комплемента, а во второй фазе при температуре 37°С происходит внутрисосудистый гемолиз эритроцитов с участием компонентов комплемента. Первая фаза наблюдается при охлаж­дении тела больного, а вторая фаза (гемолиз) наступает при переходе пациента в теплое помещение. Комплекс «эритроцит больного + холодовое анти-Р-антитело нестабилен, легко разрушается при возвраще­нии пациента в помещение с оптимальными температурными услови­ями, при этом антитела поступают в плазму. Однако на эритроцитах остаются фиксированные компоненты комплемента и они вызывают гемолиз, который является преимущественно внутрисосудистым, но в определенной мере осуществляется также и в селезенке, печени, кост­ном мозге. Гемолиз эритроцитов происходит под влиянием В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, макрофагов.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть: первичной (идиопатическая); вторичной (при третичном сифилисе, вирусных респираторных инфекциях, кори, эпидемическом паротите).

Дата добавления: 2016-07-18 ; просмотров: 2131 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник