Меню Рубрики

Анемия при хронических заболеваниях цитокины

Анемия хронических заболеваний (ее по-другому еще называют анемией воспаления) является распространенным типом патологии, которая развивается у больных, страдающих тем или иным инфекционным, воспалительным или опухолевым заболеванием. Отличительной особенностью такой анемии является понижение сывороточного железа, но, в отличие от истинной нехватки железа, этот микроэлемент может сохраняться в макрофагах.

Анемия хронических заболеваний выступает в настоящее время наиболее распространенной проблемой. Этот тип недуга занимает второе место после железодефицитной анемии. Данная патология может сопровождать любой инфекционный, ревматический или опухолевый недуг, а, кроме того, недостаточность сердца, хронические болезни почек, диабет, цирроз печени и так далее.

Анемию хронических заболеваний (АХЗ) определяют при инфекционном процессе, который ассоциирован с микробными патогенами (бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями), а кроме того, с аутоиммунными заболеваниями, в частности, с такими как системная волчанка, ревматоидный артрит и другие. К возникновению анемии хронических патологий также ведут хронические заболевания, которые сопровождаются воспалением низкой градации, например, онкологическое новообразование, хронические болезни почек, недостаточность сердца и тому подобное. Кроме того, отмечается подобный патогенез анемии хронических заболеваний в ходе старения, на фоне чего у больных отмечают активацию воспалительных цитокинов.

Исследования, которые были проведены в последние десятилетия, позволяют установить патофизиологический механизм анемии хронических заболеваний. Болезни, которые сопровождаются дефицитом железа, весьма многочисленны. Но главным является железодефицитная недостаточность наряду с АХЗ.

Сложность для медиков представляет в первую очередь дифференциальная диагностика анемий хронических заболеваний. При наличии анемии хронических патологий имеет место гипохромный дефицит гемоглобина с низким показателем сывороточного железа, но с увеличенным при этом ферритином. Стоит отметить, что лечение такой анемии с помощью препаратов железа не ведет к компенсации эритропоэза. Использование современных диагностических исследований позволяет улучшать и ускорять диагностику анемии.

Учитывая то, что анемия хронических заболеваний выступает вторичным проявлением базового заболевания, терапия последнего корригирует и анемию. Правда, такая терапия не всегда возможна. Современной тенденцией в медицине является изучение молекул новых лекарственных средств, чьей мишенью служат основные патогенетические звенья хронических заболеваний, в особенности это цитокины наряду с корректорами ветви ферропортина. Но большая часть лекарств находится еще на стадии экспериментального исследования.

Картина крови при описываемом недуге наблюдается следующая:

  • Показатель сывороточного железа снижен.
  • При наличии у пациента анемии хронических заболеваний железосвязывающая способность эритроцитов будет понижена. Если же этот показатель увеличен, то можно исключить дефицит гемоглобина. Правда, изменение данного значения не является специфичным признаком для того, чтобы дифференцировать анемию хронических недугов от железодефицитной болезни.
  • При данном диагнозе на­сыщенность сыворотки трансферрином, как правило, бывает в норме. Значение выше десяти процентов говорит о снижении железа. А показатель менее десяти процентов свидетельствует о наличии дефицита этого микроэлемента. Железодефицитная болезнь может быть во многом связана с желудочно-кишечными кро­вотечениями вследствие лечения рефрактерной анемии посредством нестероидных противовоспалительных препаратов.
  • На фоне этого заболевания сывороточный ферритин обычно бывает в норме или повышается в противоположность недостаточности железа.
  • При наличии ревматоидного артрита, болезней печени или на фоне новообразований нормальное значение сывороточного ферритина не исключает сопутствующий дефицит железа. Правда, уровень ферритина менее 40 нанограмм на миллилитр указыва­ет на значительное снижение запасов железа в организме.
  • Такой показатель, как свободный эритроцитарный порфирин, при наличии анемии хронических патологий будет повышен.

Анемия хронических патологий по причине своего медленного развития и протекания в легкой форме, как правило, практически никакой симптоматики не дает. Любые проявления имеют отношение обычно к тем недугам, на фоне которых либо вследствие которых в организме возникает анемия.

Итак, к симптомам, которые свойственны развивающейся анемии, можно отнести наличие у пациентов повышенной утомляемости организма наряду с общей его слабостью и резким снижением работоспособности. Помимо всего прочего, к характерной симптоматике стоит причислить явную раздражительность с частыми головокружениями, сонливостью, шумовыми ощущениями в ушах, мушками перед глазами, учащенным сердцебиением и одышкой при физической нагрузке или даже в состоянии покоя.

Таким образом, в случае возникновения подобной симптоматики стоит начинать бить тревогу и обращаться к врачу для проведения необходимых диагностических исследований и дальнейшего адекватного лечения.

Лучше выяснить заранее, что это такое анемия и чем опасна данная патология.

Анемии свойственны определенные общие признаки. Обычно это наличие нормоцитарной анемии легкой степени тяжести, когда гемоглобин держится в районе более 90 грамм на литр. Такая анемия развивается в течение первых двух месяцев при наличии инфекций, воспалительной патологии либо на фоне злокачественного образования, при этом она не прогрессирует. При показателе гемоглобина ниже 80 грамм на литр следует подумать о присутствии дополнительных факторов, которые участвуют в патогенезе анемии. Кроме этого, выраженность анемии зачастую может коррелировать с продолжительностью и активностью базового заболевания (хроническая инфекция, болезни соединительных тканей и так далее).

Все методы, применяемые для диагностики анемии хронических заболеваний, напрямую зависят от самого основного недуга, на фоне которого развивается дефицит железа в организме. Но, тем не менее, в том случае, если анемия имеет место, то в обязательном порядке больным назначается сдача общего и биохимического анализа крови наряду с пункцией костного мозга для того, чтобы установить характер и тип анемии.

Помимо всего прочего, во время диагностики требуется исключить такие причины нехватки железа, как наличие травматических кровотечений и внутренних кровопотерь.

При сборе у пациентов жалоб, как правило, выясняют наличие у больного следующих симптомов:

  • Сердцебиения и одышки, усиливающейся при физической нагрузке.
  • Головокружений и шума в ушах.
  • Слабости и повышенной утомляемости.

Как лечится анемия хронического заболевания (по МКБ-10, кстати, код недуга — D63.8)?

Учитывая то, что анемия хронических заболеваний выступает вторичным проявлением базового заболевания, терапия последнего будет корригировать и дефицит железа. Однако, такая терапия не всегда возможна. К принципам ведения больных с анемией хронических патологий относят следующие пункты:

  • Проведение лечения основного заболевания.
  • Использование специфических средств лечения анемии. Таковые назначаются только при наличии тяжелой степени болезни, которая ограничивает трудоспособность наряду с повседневной активностью пациента.
  • При развитии тяжелой анемии назначается переливание эритроцитарных масс.
  • Назначение эритропоэзстимулирующих препаратов с сочетанием с внутривенными медикаментами железа.
  • Методики лечения дополнительно могут включать в себя различные эритропоэзстимулирующие инновационные средства наряду с антицитокиновыми препаратами и лекарствами, влияющими на гепсидин и ферропортин.

Стоит отметить, что патология не выступает зарегистрированным показанием к назначению пациентам эритропоэзстимулирующих лекарств, однако таковые могут быть рассмотрены в качестве альтернативного лечения для замещения многократных трансфузий эритроцитов. В некоторых исследованиях отмечаются положительные результаты использования эритропоэзстимулирующих средств в лечении анемии хронических заболеваний.

Среди пациентов с хронической недостаточностью сердца распространенность анемии составляет тридцать семь процентов. Среди этого числа более чем у половины пациентов регистрируют анемию хронических заболеваний. В целом, общая распространенность железодефицитной болезни у пациентов с недостаточностью сердца колеблется от четырнадцати до пятидесяти шести процентов. Такой широкий диапазон напрямую связан с отсутствием единого утвержденного подхода к диагностике анемий, а, кроме того, с возрастными различиями больных.

В настоящее время доказано, что у страдающих недостаточностью сердца пациентов чаще выявляют нормоцитарную анемию, которая составляет до пятидесяти семи процентов случаев. Чаще всего это заболевание бывает ассоциировано с дисфункцией почек и понижением секреции эритропоэтина. Для хронического течения заболевания свойственна плохая утилизация железа наряду с выраженной активацией цитокинов, что на сегодняшний день встречается у пятидесяти трех процентов пациентов.

Возникновению анемии при хронической сердечной недостаточности способствует, как правило, возникновение в крови дефицита железа. В настоящее время доказано, что основными причинами появления анемии у пациентов с недостаточностью сердца являются гемодилюция наряду с хроническими заболеваниями почек и дефицитом витамина В12.

К таковым можно отнести все методики профилактики хронических недугов и их рецидивов. Одной из рекомендаций является соблюдение правильного и сбалансированного питания, богатого железом. Таким образом, для профилактики любых анемий врачи рекомендуют делать упор на мясные и рыбные блюда, так как именно в них содержится наибольшее число этого столь необходимого для организма микроэлемента. В этой связи необходимо отметить, что в особенности больше всего железа содержится в красных сортах мяса, например в говядине. Не стоит забывать и о фруктах, например, свое предпочтение следует отдавать яблокам, гранатам и так далее.

Всем известно, что движение наряду с прогулками являются отличной профилактической мерой при наличии любого заболевания. В связи с этим для предупреждения симптоматики неприятной анемии крайне важно регулярно поддерживать свой организм в тонусе. Занятия умеренными физическими нагрузками в виде фитнеса, аэробики, плавания и лыж, значительно улучшают кровообращение, способствуя в целом хорошему самочувствию.

Помимо всего прочего, нельзя забывать о том, что любая анемия в первую очередь является недостатком кислорода. Поэтому самой лучшей профилактикой анемии считается возможность пополнения запасов кислорода в организме. Для этого врачи советуют много гулять на свежем воздухе. К сожалению, в настоящее время у большинства людей сидячая работа, многие постоянно находятся в душном помещении, а это все непременно сказывается на здоровье организма и отражается на нем не лучшим образом.

Все вышеперечисленные рекомендации являются довольно действенными при наличии дефицита железа любой разновидности и при анемии хронических заболеваний в том числе. Главное, что все эти рекомендации достаточно просты, и следовать им может абсолютно каждый человек. Можно, разумеется, периодически употреблять для профилактики и железосодержащие препараты, но сразу стоит отметить, что злоупотреблять таковыми все же не стоит. Поэтому лучше всего предупредить заболевание, которое может вызвать дефицит железа в организме посредством банального ведения здорового образа жизни.

Мы выяснили, что это такое анемия и чем опасна данная болезнь.

источник

Анемия при хроническом заболевании (анемия вследствие нарушения реутилизации железа) является мультифакториальной и часто сопровождается дефицитом железа. Для постановки диагноза обычно требуется наличие хронической инфекции, воспаления, рака, микроцитарной или погранично-нормоцитарной анемии, показателей сывороточного трансферрина и ферритина, которые определяются в значениях между типичными для железодефицитной анемии и сидеробластной анемии. Терапия направлена на лечение основного заболевания, а если оно носит необратимый характер, сводится к применению эритропоэтина.

Во всем мире анемия при хроническом заболевании является второй по распространенности. На ранних этапах эритроциты нормохромные, но с течением времени они становятся микроцитарными. Основной проблемой является неспособность эритроидного ряда костного мозга к пролиферации в ответ на анемию.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Этот тип анемии следует заподозрить при наличии хронического заболевания чаще инфекционного, воспалительного процесса (особенно ревматоидного артрита) или злокачественного новообразования, однако аналогичный процесс имеет место при любой инфекции или воспалении.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Выделяют три патофизиологических механизма:

  • умеренное укорочение времени жизни эритроцитов по пока неясным причинам у больных раком или с хроническими гранулематозными инфекциями;
  • нарушение эритропоэза вследствие снижения продукции ЭПО и ответа костного мозга на него;
  • нарушение внутриклеточного метаболизма железа.

Ретикулярные клетки удерживают железо, полученное из старых эритроцитов, делая недоступным для синтеза гемоглобина; таким образом, невозможна компенсация анемии путем повышения продукции эритроцитов. Макрофагальные цитокины (например, IL-1, фактор некроза опухоли а, интерферон ) у больных с инфекцией, воспалительным процессом и раком вызывают или способствуют уменьшению продукции ЭПО и нарушают метаболизм железа.

[17], [18], [19], [20], [21], [22]

Клинические проявления, как правило, те, которые определяют основное заболевание (инфекция, воспаление или злокачественное новообразование).

[23], [24], [25], [26], [27]

Анемия на фоне хронического заболевания предполагается у больных с микроцитарной или погранично-нормоцитарной анемией с хронической инфекцией, воспалением или раком. Если есть подозрение на хроническую анемию, необходимо исследовать сывороточное железо, трансферрин, рецептор трансферрина и сывороточный ферритин. Уровень гемоглобина обычно превышает 80 г/л, пока дополнительные процессы не приведут к прогрессированию анемии. Если в дополнение к хроническому заболеванию имеется железодефицитное состояние, уровень сывороточного ферритина обычно составляет менее 100 нг/мл, и, если при наличии инфекции, воспаления или злокачественного новообразования уровень ферритина несколько меньше 100 нг/мл, предполагается, что параллельно с вызванной хроническим заболеванием анемией имеется и железодефицит. Вместе с тем, учитывая возможность ложного повышения уровня сывороточного ферритина в качестве маркера острой фазы, в случаях высокого уровня сывороточного ферритина (> 100 нг/мл) в дифференциальной диагностике железодефицита и анемии на фоне хронического заболевания помогает определение рецептора сывороточного трансферрина.

Читайте также:  Диагностика при анемии неясного генеза

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

источник

Анемия Анемия хронических заболеваний занимает второе место среди всех видов анемий, после железодефицитной анемии. Эта патология распространена среди пациентов с острой или хронической активацией иммунитета вследствие разных инфекционных, аутоиммунных и злокачественных патологий.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) была выделена в отдельную нозологическую единицу в 1952 году после публикации Кертврайта (G.E. Cartwright) и Винтроба (M.M. Wintrobe). Некоторые специалисты считают не совсем корректным термин «анемия хронических заболеваний» и предлагают использовать термин «анемия воспаления». Такие разногласия вызваны тем, что этот вид анемии может развиваться не только при хронических, но и при острых воспалительных патологиях (снижение уровня гемоглобина в крови обнаруживается менее чем через 14 дней – это умеренная анемия с уровнем гемоглобина 90-130 г/л, гематокрита – 30-40%). Тем не менее, чтобы диагностировать анемию хронических заболеваний, необходимо наличие длительно текущего заболевания (инфекционного, аутоиммунного или онкологического).

Анемия хронических заболеваний – иммунорегулируемое состояние. Важными аспектами патогенеза является изменения в гомеостазе железа, нарушение продукции эритропоэтина, угнетение пролиферации эритроидных клеток-предшественников и продолжительность жизни эритроцитов. Ранее ученые предполагали наличие гормонов, участвующих в регуляции гомеостаза железа и обеспечивающих связь между процессами усвоения, рециклирования и депонирования этого микроэлемента. Но открытие гепцидина позволило специалистам значительно расширить понимание патогенеза анемии хронических заболеваний (см статью «Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты» ).

Так, в случае дефицита гепцидина в организме, может возникать серьезная перегрузка железом, что рассматривается рядом специалистов как один из основных патогенетических механизмов гемохроматоза. Продукция гепцидина печенью стимулируется воспалением и инфекционным процессом. Ученые выяснили, что ряд цитокинов (например, интерлейкин-6) при хронических заболеваниях, индуцирует синтез гепцидина в клетках печени, и повышение уровня гепцидина ингибирует процесс усвоения железа в желудочно-кишечном тракте и реутилизацию железа из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (см рисунок 1)

Рисунок 1. Роль гепцидина в регуляции гомеостаза при воспалительном процессе

Анемия и гипоксия ингибируют процесс образования гепцидина в печени, в результате чего снижается угнетающее влияние гепцидина на процесс усвоения железа в кишечнике и реутилизацию железа из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы.

Сегодня специалисты отдают гепцидину главную роль в центральном механизме развития анемии хронических заболеваний. Принципиальным отличием анемии хронических заболеваний от железодефицитной анемии (ЖДА) считается то, что анемия хронических заболеваний является мультифакторной патологией, тогда как железодефицитная анемия вызвана абсолютным дефицитом железа в организме (см статью «Железодефицитная анемия» ).

Именно комплекс факторов занимает ведущую роль в развитии анемии хронических заболеваний. К основным факторам относят:

  • Нарушения гомеостаза железа
  • Угнетение эритропоэза
  • Ингибирование синтеза эритропоэтина

Благодаря современным технологиям, используемых в изучении патофизиологии анемии хронических заболеваний, специалисты разрабатывают новые средства и методы лечения. Большой интерес в терапии анемии хронических заболеваний представляют препараты антагонисты гепцидина, применение которых дает возможность восстановить угнетение процесса реутилизации железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы, а также гормоны (препараты рекомбинантного эритропоэтина человека; ЭСА – эритропоэтин-стимулирующих агентов) и цитокины, которые стимулируют эритропоэз.

При постановке диагноза важно дифференцировать железодефицитную анемию и анемию хронических заболеваний, диагностика которой довольно сложная. На практике часто встречаются случаи сочетания анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии. Как и при железодефицитной анемии, анемия хронических заболеваний характеризуется снижением уровня железа в крови, что отражает абсолютный дефицит железа при железодефицитной анемии и гипоферремию на воне воспалительного процесса при анемии хронических заболеваний, вызванную нарушением реутилизации железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы. Поэтому в основу дифференциальной диагностики этих состояний не может быть положено только анализ уровня железа в крови.

Уровень ферритина является основным маркером запасов железа в организме. Поэтому анализ на содержание ферритина – самый надежный критерий дефицита железа в организме. Но ферритин также является одним из острофазовых белков, поэтому при воспалительном процессе его уровень повышается, что затрудняет диагностику дефицита железа у больных с разными воспалениями или онкологическими патологиями (например, у пациентов с раком толстой кишки на фоне кровотечений или язвенным колитом). В этом случае рекомендуется проводить анализ на уровень сывороточного трансферринового рецептора.

Концентрация трансферринового рецептора в крови при дефиците железа в организме повышается и остается в пределах нормы при анемии хронических заболеваний или в случаях анемии смешанного генеза (ЖДА + АХЗ). Концентрация провоспалительных цитокинов в крови при анемии хронических заболеваний значительно повышается и не изменяется при железодефицитной анемии.

В отличие от анемии хронических заболеваний, анемия смешанного генеза (АХЗ + ЖДА) характеризуется повышением уровня микроцитов и значительно низким уровнем гемоглобина. Поэтому анализ концентрации гипохромных эритроцитов и уровня гемоглобина в эритроцитах, проводимый в современных лабораториях, считается надежным методом определения железодефицитного эритропоэза у больных АХБ.

В теории на дифференциальную диагностику анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии может влиять адекватность продукции эритропоэтина в зависимости от степени тяжести анемии. Так, при анемии хронических заболеваний характерно недостаточное образование эритропоэтина, которое не соответствует степени тяжести анемии. Оценка адекватности продукции эритропоэтина проводится на основании определения отношения логарифма, определяемого (О) уровня эритропоэтина к предполагаемому (П) уровню эритропоэтина, который определяется в группе пациентов с железодефицитной анемией – О / П log ЭПО. Продукция эритропоэтина считают неадекватно низкой в отношении степени анемии при О/П log ЭПО

источник

Цитокины и клетки ретикулоэндотелиальной системы вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных клеток-предшественников, продукции эритропоэтина, продолжительности жизни эритроцитов, каждое из которых вносит вклад в патогенез анемии [131,248,252].

Типичным представителем «анемии воспаления», обусловленной действием исключительно цитокинов является анемия, ассоциированная с ревматоидным
артритом, известная как ревматоидная анемия [149]. При отсутствии эффективного лечения анемия широко распространена среди пациентов с ревматоидным артритом (по данным различных исследований от 33,3 до 59,1%) [185].

Нарушение регуляции гомеостаза железа в организме

Отличительной особенностью АХБ является развитие нарушений гомеостаза железа с повышенным потреблением и накоплением железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Это приводит к перенаправлению железа из циркуляции в хранилище в ретикулоэндотелиальной системе. С последующим ограничением доступности железа для эритроидных клеток-предшественников и, как следствие, железодефицитному эритропоэзу [43,245].

В 2001 году впервые были опубликованы данные о выделении из мочи человека нового пептида, который, как полагали, обладает антимикробными свойствами, так как богат цистеином. Название белка гепсидин (hepcidin) было образовано от: hepar (лат. — печень — место синтеза пептида) и cidin (лат. — уничтожитель — подчеркивает антимикробные свойства пептида) (рисунок 1.1.) [97]. Позднее было показано, что синтез гепсидина происходит и в тубулярном аппарате почек, и в других клетках, тканях и органах, включая макрофаги, адипоциты и клетки головного мозга, что может говорить о важной роли гепсидина в аутокринном и паракринном контроле обмена железа на локальном уровне [73,1б2,221,255]. Выделение гепсидина — острофазного белка-регулятора обмена железа, состоящего из 25 аминокислот — помогло пролить свет на связь иммунного ответа и гомеостаз железа и АХБ [240].

Гепсидин кодируется как 84-аминокислотный препропептид [237]. Зрелый гормон циркулирует в плазме и связан с а2-макроглобулином [98]. В то время как активирующее действие этой связи было описано, механизмы выведения гепсидина до сих пор до конца неизвестны. Основной путь выведения гепсидина — его экскреция с мочой. Когда функция почек не нарушена, концентрация гепсидина в моче коррелирует с уровнем циркулирующего гепсидина, без видимой регуляции процесса экскреции. Однако, основываясь на сопоставлении между концентрацией гепсидина в сыворотке крови и моче, только 5% гепсидина плазмы фильтрующегося почками, выводятся в неизмененном виде с мочой. Это говорит о том, что гепсидин не может свободно фильтроваться в клубочках и/или отфильтрованный гепсидин реабсорбируется и деградирует в проксимальных канальцах, аналогично другим маленьким пептидным гормонам [109,231]. Гепсидин также может быть выведен рецептор-опосредованным эндоцитозом в тканях, экспрессирующих его рецептор — ферропортин, что показывает накопление меченого гепсидина в тканях богатых ферропортином и разрушением путем эндоцитоза комплекса гепсидин-ферропортин в культивируемых тканях [213].

По своей структуре гепсидин напоминает изогнутую шпильку для волос, сцепленную между собой четырьмя дисульфидными мостиками. Последние данные показывают, что для связи гепсидина с рецептором требуется участие одной из дисульфидных связей. Удаление одной из дисульфидных связей не приводит к значимому снижению активности гепсидина in vitro, это свидетельствует о том, что множественные дисульфидные связи могут способствовать формированию контакта с ферропортином [223].

Амфипатическая структура гепсидина и его множественные дисульфидные связи обычно характеризуют антимикробные и антигрибковые пептиды. Однако гепсидин демонстрирует лишь скромные антимикробные свойства in vitro и только в больших концентрациях (10 — 30 ііМ), значимость его антимикробных возможностей in vivo не определена. У пациентов с наследственным
гемохроматозом, связанным с дефицитом гепсидина, описано развитие инфекций, вызванных атипичными микроорганизмами (Vibrio, Yersinia и Listeria). Но эта восприимчивость может быть связана с преимуществами, полученными бактериями, в связи с повышенным уровнем железа, более чем с потерей непосредственно антибактериального эффекта гепсидина [162]. Структура гепсидина представлена на рисунке 1.2.

Рисунок 1.2. Строение гепсидина [162]

Гепсидин является главным регулятором концентрации железа в плазме. Инъекция гепсидина мышам приводит к значительному снижению сывороточного железа уже в течение часа. Несмотря на то, что гепсидин быстро выводится из плазмы, эффект от введения одной дозы сохраняется до 72 часов. Вероятно, это время требуется для ресинтеза достаточного количества рецептора гепсидина — ферропортина [94,213].

Воспаление у гепсидин-дефицитных мышей не приводит к снижению железа сыворотки [53,107]. Индукция гипоферремии интерлейкином-6 и гепсидином развивается в течение нескольких часов и не отмечается у мышей с выключенной
экспрессией интерлейкина-6, обработанных скипидаром (как модель воспаления) [107].

Хроническая гиперпродукция гепсидина приводит к развитию железо­ограниченной анемии у мышей и человека [204]. Напротив, дефицит гепсидина приводит к перегрузке железом с накоплением железа в печени и других органах. Полное отсутствие гепсидина приводит к развитию ювенильного гемохроматоза, наиболее тяжелой формы наследственного гемохроматоза [138,145,222].

Проявления избытка и дефицита гепсидина показывают, что гепсидин ингибирует всасывание железа в кишечнике и представление железа из макрофагов, утилизирующих старые эритроциты [71]. При гиперпродукции гепсидина в период эмбрионального развития у плода развивается железодефицитная анемия и многие умирают при рождении, это свидетельствует о том, что гепсидин ингибирует трансплацентарный транспорт железа [204]. Гепсидин, видимо, также блокирует, по крайней мере частично, экспорт запасов железа из гепатоцитов, на это указывает накопление железа в печени у мышей, страдающих гепсидинпродуцирующими опухолями [90]. Гепсидин, произведенный вне печени, может осуществлять контроль над локальным обменом железа в тканях, в которых он продуцируется. Например, центральная нервная система отделена от плазмы гематоэнцефалическим барьером и циркулирующий гепсидин не может быть транспортирован через этот барьер. Однако было описано, что ткани мозга могут сами продуцировать гепсидин, сохраняя возможность регулировать местный метаболизм железа независимо от системного контроля [196,253].

Гепсидин действует, модулируя экспорт клеточного железа в плазму и внеклеточную жидкость, посредством ферропортина. Ферропортин — это одновременно и рецептор гепсидина и единственный известный экспортер клеточного железа у позвоночных. Ферропортин экспрессируется на клетках, являющихся профессиональными обработчиками железа в организме: энтероцитах двенадцатиперстной кишки, абсорбирующих пищевое железо,
макрофагах печени и селезенки, утилизирующих старые эритроциты, гепатоцитах, запасающих железо и трофобластах, транспортирующих железо плоду во время беременности [220]. Ферропортин также экспрессируется на эритроидных клетках предшественницах, это позволяет предположить, что его присутствие позволяет повысить чувствительность клеток-предшественниц к системному уровню железа и помогает определить направление их роста и дифференцировки [7]. Было показано, что полное отсутствие экспрессии ферропортина у мышей приводило к смерти эмбрионов, в связи с невозможностью эмбриональных трофобластов транспортировать железо от матери к плоду. У мышей с селективной блокировкой продукции ферропортина (с сохраненным плацентарным ферропортином) новорожденные мыши, лишенные ферропортина, имели тяжелую железодефицитную анемию, вследствие низкого всасывания пищевого железа в 12-ти перстной кишке, а также нарушенного представления железа из печеночных запасов и макрофагов, утилизирующих железо [220].

Посттрансляционнный контроль уровня ферропортина его лигандом гепсидином — ведущий способ регуляции ферропортина. Связывание гепсидина с ферропортином запускает интернализацию и деградацию комплекса лиганд- рецептор [94]. Связывание, вероятнее всего, включает в себя дисульфидный обмен между одной из дисульфидных связей гепсидина и наружным тиольным остатком Cys326 ферропортина. У пациентов с мутацией Cys326S развивается рано выявляемая перегрузка железом, мутантный ферропортин теряет способность связываться с гепсидином in vitro. Как только произошла интернализация, комплекс гепсидин-ферропортин деградирует в лизосомах и транспорт клеточного железа прекращается. Экспрессия гепсидина может также регулироваться независимо от гепсидина, клеточным содержанием железа. Механизм транспорта железа ферропортином остается неисследованным [7].

Читайте также:  Фенюльс при анемии легкой степени

Гепсидин гомеостатически регулируется уровнем железа, гемопоэтической активностью и гипоксией. Избыток железа стимулирует продукцию гепсидина и
повышение гормона, в свою очередь, блокирует всасывание железа в кишечнике, предотвращая дальнейшую нагрузку железом. Напротив, продукция гепсидина угнетается при дефиците железа, позволяя повысить всасывание пищевого железа и пополнение запасов железа.

Регуляция продукции гепсидина опосредованная железом осуществляется, вероятнее всего, совместно циркулирующим железом, связанным с трансферрином (FeTf), и клеточными запасами железа. Кроме того, железо­сенсорные молекулы для внеклеточного и внутриклеточного железа, видимо, разные, но они, вероятнее всего, используют путь костномозгового морфогенетического протеина (BMP) для повышения экспрессии гепсидина. Данный путь возник как крайне необходимый регулятор экспрессии гепсидина [9]. Обычно, корецептором в данном процессе является гемоювелин (HJV). У людей с мутацией, разрушающей HJV развивается перегрузка железом, связанная с удалением гепсидина, без других видимых нарушений [158,165]. Второй путь регуляции продукции гепсидина включает в себя трансферриновые рецепторы 2 (TfR2) и HFE. TfR2 являются гомологами TfR1 — рецепторами, необходимыми для захвата железа энтероцитами, также экспрессируется на многих других типах клеток [80,226]. HFE — протеин аналогичный MHC 1 класса. Он не связывает
железо, но влияет на метаболизм железа опосредованно через железо­связывающие белки — TfR1 и TfR2. В исследованиях было показано, что взаимодействие HFE и TfR2 необходимо для индукции гепсидина в ответ на FeTf [118]. Мутации HFE и TfR2 описаны при взрослой форме наследственного гемохроматоза. Также было описано взаимодействие HFE и TfR2 с HJV и возможно, что связывание FeTf с TfR1 и TfR2 инициирует формирование суперкомплекса состоящего из HFE, TfR2, HJV и BMP рецепторов [133]. Помимо FeTf, гепсидин может также регулироваться запасами железа, предположительно некоторыми формами внутриклеточного железа. Механизм участия внутриклеточного железа в регуляции гепсидина пока остается неясным, однако в последнее время на первые позиции в этом процессе вышел BMP6, который действует, связываясь непосредственно с HJV. Однако еще предстоит определить, как продукция BMP6 регулируется железом [32]. Также было описано наличие молекул, взаимодействующих с HJV и изменяющих его экспрессию на поверхности клеток. Это протеаза — матриптаза-2 (matriptase-2), которую кодирует ген TMPRSS6, и большой мультифункциональный трансмембранный протеин неогенин (neogenin). Неогенин регулирует гомеостаз железа путем угнетения секреции HJV, ингибирующего сигнализацию BMP, что, в свою очередь, приводит к повышению экспрессии гепсидина. Матриптаза-2 является трансмембранной сериновой протеазой, оказывающей негативное влияние на продукцию гепсидина, путем расщепления гемоювелина [60,129,163,221,256].

Эритропоэтическая активность играет важную роль в регуляции продукции гепсидина. Уровень гепсидина снижается при железодефицитной анемии, гемолитических анемиях и анемиях с неэффективным эритропоэзом. Однако механизм снижения продукции гепсидина при этих состояниях может быть различным. Эти механизмы могут включать в себя растворимые протеины, вырабатывающиеся в костном мозге эритробластами, снижение циркулирующего железа или его запасов и гипоксии. Молекулярные основы, вовлеченные в данные механизмы, пока остаются неясны. Эритропоэтин (ЭПО) индуцированный гипоксией может действовать как посредник и угнетать продукцию гепсидина
через ЭПО-стимулированную пролиферацию эритробластов, продукты секреции предшественников эритроцитов и, в конечном счете, повышение утилизации железа для синтеза гемоглобина [99,195,210].

Воспаление играет ведущую роль в регуляции синтеза гепсидина. Экспрессия гепсидина индуцируется липополисахаридами и интерлейкином-6, и ингибируется ФНО-а [12,107]. Синтез гепсидина быстро повышается при инфекции и воспалении. ИЛ-6 является основным индуктором гепсидина и действует через STAT3-зависимый транскрипционный механизм. У волонтеров, которым был введен ИЛ-6, экскреция гепсидина с мочой увеличилась в несколько раз уже через 2 часа после инфузии (Рисунок 1.3.) [89,92,95,106,213,239].

Рисунок 1.3. Роль воспаления в регуляции синтеза гепсидина [89]

У мышей, которым вводились провоспалительные цитокины — интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей а (ФНО-а) развились снижение содержания железа в сыворотке и анемия [114]; комбинация этих состояний была связана с цитокин- индуцированным синтезом ферритина — главного белка, ассоциированного с хранением железа макрофагами и гепатоцитами [225]. При хроническом воспалении поглощение железа макрофагами происходит путем эритрофагоцитоза и трансмембранным импортом с участием белка — двухвалентного металлотранспортера 1 (ДМТ1) [13,130].

ИФН-y,липополисахариды, ФНО-а повышают экспрессию ДМТ1, который в свою очередь повышает поглощение железа активированными макрофагами [13]. Эти провоспалительные стимулы также индуцируют снижение экспрессии ферропортина, таким образом, блокируя выход железа из макрофагов и его накопление в них [43]. Ферропортин — трансмембранный экспортер железа, как полагают ответственный за транспорт адсорбированного «пищевого» железа из энтероцитов в циркуляцию [179]. Более того, противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10, могут вызывать анемию, через стимуляцию трансферрин- индуцированного поглощения железа макрофагами и трансляционной стимуляции экспрессии ферритина [197].

Снижение продукции эритропоэтина

Эритропоэтин централизованно регулирует пролиферацию эритроидных клеток. Экспрессия эритропоэтина обратно зависит от оксигенации тканей и уровня гемоглобина. Продукция эритропоэтина у пациентов с АХБ не соответствует степени анемии в большинстве, но не во всех случаях [46,47].

Цитокины — ИЛ-1 и ФНО-а напрямую ингибируют экспрессию эритропоэтина in vitro — что вероятно объясняется, по крайней мере частично, цитокин- индуцированным образованием активных форм кислорода, которые в свою очередь приводят к повреждению эритропоэтин-продуцирующих клеток. Хотя убедительных данных, полученных в исследованиях на людях недостаточно, инъекции липополисахаридов мышам приводят к редукции экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижению уровня циркулирующего эритропоэтина [134].

Чувствительность клеток-предшественников к эритропоэтину, вероятно, обратно связана с основными причинами хронического заболевания и количеством циркулирующих в крови цитокинов. Концентрация интерферона-Y или ФНО-а гораздо выше количества эритропоэтина, необходимого для восстановления образования Э-БОЕ [8,150].

Чувствительность к эритропоэтину еще больше снижается посредством ингибиторных эффектов провоспалительных цитокинов, направленных на пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц. Параллельно снижение рецепторов эритропоэтина и ограничение доступности железа вносят свой вклад в замедление пролиферации и синтеза гемоглобина. Наконец, повышенный эритрофагоцитоз приводит к снижению продолжительности жизни эритроцитов, наряду с предполагаемым повреждением эритроцитов цитокинами и свободными радикалами [31,207].

Замедление пролиферации эритроидных клеток-предшественников

У пациентов с АХБ пролиферация и дифференцировка эритроидных предшественников — эритроидных бурстобразующих единиц (Э-БОЕ) и эритроидных колониеобразующих единиц (Э-КОЕ) — замедлена и связана с ингибиторным эффектом интерферона-а, -в и -у, ФНО-а, интерлейкина-1, которые влияют на рост Э-БОЕ и Э-КОЕ [151]. Интерферон-Y видится наиболее мощным ингибитором, что отражено обратной корреляцией между его уровнем в крови и концентрацией гемоглобина и числа ретикулоцитов [241]. Основной механизм может включать цитокин-опосредованную индукцию апоптоза, который, возможно, частично связан с образованием церамида и снижением экспрессии рецепторов эритропоэтина на клетках-предшественницах, угнетением образования эритропоэтина и снижение экспрессии других прогемопоэтических факторов, таких как фактор стволовых клеток [151,119,241]. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое воздействие на клетки- предшественники, вызывая образование лабильных свободных радикалов, таких как окись азота или супероксид анион, расположенными рядом макрофагами [167].

Кроме того, было описано, что гепсидин угнетает эритропоэз (in vitro) при сниженной концентрации эритропоэтина [44]. А нарушение гомеостаза железа, вследствие гиперпродукции гепсидина, приводящее к ограничению доступности
железа для эритроидных клеток-предшественников приводит к замедлению их деления вследствие негативного влияния на биосинтез гемма [245].

источник

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) – не нозологическая форма, не синдром, а собирательное понятие, характеризующееся общностью патогенеза этого осложнения различных заболеваний. К данным анемиям относят:

анемии при злокачественных опухолях, как с поражением костного мозга (гемобластозы, метастазы в костный мозг), так и без него;

анемии воспаления, в том числе: — при острых инфекциях (сепсис, пневмония, инфекционный эндокардит, перитонит); — при хронических инфекциях (остеомиелит, хр. пиелонефрит, туберкулез); — хр. воспалительных заболеваниях с преобладанием иммунокомплексного механизма (ревматоидный артрит, гепатит, СКВ, болезнь Крона);

анемия при острой и хронической почечной недостаточности, в том числе и у больных, находящихся на гемодиализе;

анемия при хронической сердечной недостаточности;

анемии при эндокринопатиях (гипофункция щитовидной железы, сахарный диабет).

Характерной особенностью АХЗ является многофакторность патогенеза. Выделяют следующие механизмы:

Угнетение эритропоэза: — активация ингибиторов эритропоэза, — ингибиция эритропоэза цитостатиками, — конкурентное вытеснение эритрона из костного мозга опухолевыми клетками.

Сокращение продолжительности жизни эритроцитов: — внутрисосудистый механический гемолиз при ДВС-синдроме, — аутоиммунный гемолиз. — кровопотери

Нарушение обмена железа: — повышенное потребление железа неэритроидными клетками, в том числе бактериями, — нарушение высвобождение железа запасов макрофагами, — дефицит железа при хронических кровопотерях.

Клиническая картина. Специфической клинической картины при данной анемии нет. Анемия легкая или умеренная, чаще всего больные адаптированы к анемии, поэтому не вызывает жалоб, но у пожилых людей может приводить к сердечно-сосудистым нарушениям, не выражена желтушность, не увеличена селезенка. Важной особенностью служит независимость анемии от основных симптомов заболевания, являющегося причиной анемии: нет корреляции между уровнем гемоглобина и азотистых шлаков при уремии, активности СКВ и ревматоидного артрита, тяжестью инфекционного процесса.

нормохромные эритроциты обычных размеров и форм;

уровень гемоглобина не опускается ниже 100г/л (исключая больных тяжелой почечной недостаточности).

отсутствие лейкоцитопении и тромбоцитопении или разнонаправленные изменения их концентрации, не коррелирующие с анемией;

нормальный или несколько повышенный уровень ретикулоцитов;

нормальный или слегка повышенный уровень эритропоэтина в крови;

наличие в сыворотке крови ингибиторов эритропоэза ( ТNFa,IL-1 и др)

нормальный уровень в крови витамина В12 и фолиевой кислоты;

нормальный уровень запасов железа, нормальные показатели ОЖСС, ферритина и растворимых рецепторов к трансферрину (если нет выраженного железодефицитного компонента).

Коррекция анемии при АХЗ нужна не всем пациентам. Необходимо оценить переносимость пациентом анемии. Часто анемия компенсируется при лечении основного заболевания.

Нет оснований рекомендовать назначение витамина В12 или фолиевую кислоту, без прямого определения недостаточности уровня этих витаминов в крови.

Терапия эритропоэтином проводится больным с хронической почечной недостаточностью, ВИЧ- инфицированным больным, у больных с онкологической патологией. Оценивая антианемический эффект эритропоэтина при опухолях, отмечено не столько прирост гемоглобина, сколько улучшение качества жизни больных.

Анемия при злокачественных опухолях. Распространенность данного вида анемии колеблется от 30 до 90%. У 40% больных лимфомами анемия выявлена к моменту постановки диагноза. У пациентов, госпитализированных по поводу анемии, частота злокачественных новообразований с локализацией в ЖКТ составляет от 5до 15%. Активация воспалительных и опухолевых цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкины, интерферон) приводит к подавлению выработки эритропоэтина, нарушению высвобождения железа из макрофагов и подавлению пролиферацию клеток предшественников эритропоэза.

Анемии воспаления. Воспалительные цитокины действуют быстро и эффективно, при острой бактериальной инфекции легкая анемия может развиться уже через 24-48 часов. Сначала концентрация Нb падает из-за кратковременного гемолиза, макрофаги удаляют из крови отжившие эритроциты (перераспределение железа в организме – увеличенное потребление макрофагами), в последующем угнетение эритропоэза идет воспалительными цитокинами. При хроническом воспалении тяжесть и характер анемии зависит от природы основного заболевания.

Анемия при воспалительных заболеваниях характеризуется снижением, как сывороточной концентрации железа, так и ОЖСС. Насышение трансфферина уменьшается до 10-20% и на этом фоне повышенный уровень ферритина, а при исследовании костного мозга нормальные или увеличенные запасы железа в сочетании с гипоплазией эритроидного ростка.

Определение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов, эритропоэтина, рецептора трасферрина не имеет дифференциально-диагностического значения. При выраженной гипорегенераторной анемии, с поражением костного мозга отмечается панцитопения. В этой ситуации измерение концентрации эритропоэтина позволит определить, чему принадлежит основная роль в возникновении анемии — поражению костного мозга или воспалению. Низкая концентрация эритропоэтина указывает на преимущественную воспалительную этиологию анемии, таким больным показаны препараты эритропоэтина.

Анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН) варьирует от 14,4 до 55%. Считается, что анемия является независимым показателем выживания больных с ХСН. Важным фактором развития данной анемии является почечная дисфункция, воспаление, резистентность к эритропоэтину, кишечная мальабсорбция, постоянное использование аспирина и протеинурия. Значение почечной дисфункции подтверждалось в исследованиях К.К. Witte et al., установивших, что снижение уровня гемоглобина ниже 125г/л сопровождалось повышением уровня креатенина, отсутствует корреляция между уровнем гемоглобина и уровнем эритропоэтина. Отмечается значительное повышение сывороточного натрий уретического пептида В. Не изучалась влияние гидремии на снижение концентрации гемоглобина. Является ли анемия следствием развития сердечной дисфункции и роль анемии в развитии сердечной недостаточности – вопросы остаются открытыми.

Читайте также:  Классификация анемий по степени гемоглобина

Анемия при хронических болезнях почек (ХБП) — нормоцитарная нормохромная, при развитии недостаточности железа – гипохромная, является одним из осложнений ХБП, влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных, появляется у больных с заболеваниями почек при уменьшении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин/1,73 м 2 . Анемия усиливается при прогрессировании ХБП, так как сморщивание почек приводит к падению синтеза гормона эритропоэтина. До назначения средств, стимулирующих эритропоэз, необходимо провести первичное клинико-лабораторное исследование для выявления иных возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефицит эритропоэтина.

снижение продукции эритропоэтина

укорочение жизни эритроцитов,

тромбоцитарная дисфункция, ДВС — синдром с присущей ему кровоточивостью и внутрисосудистым гемолизом

действие уремических токсинов на эритроциты

снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь

Выраженность и длительность почечной анемии при ХБП во многом определяют тяжесть астенического синдрома, степень переносимости ими физической нагрузки, чувствительность к инфекции. В консервативной стадии ХБП лишь 25% больных получают антианемическую терапию. В настоящее время установлено, что частота обнаружения эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка прямо пропорционально тяжести эритропоэтиндефицитной анемии. При значительной ГЛЖ смертность больных с ХБП увеличивается в 4 раза, риск развития инфаркта миокарда в 3-6 раз. Уменьшение уровня гемоглобина на 1 г/дл повышает летальность от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений ХБП почти на 20%.

Лабораторное обследование включает следующие показатели:

Нb, эритроцитарные индексы, концентрацию ферритина, определение С- реактивного белка для выявления воспалительной реакции.

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, проводят развернутое клиническое обследовании, которое включает: выявление кровопотерь через ЖКТ (тест на скрытую кровь), исследование витамина В12 и фолата, концентрацию интактного паратиреоидного гормона, гемолитические тесты (гаптоглобин, билирубин, тест Кумбса), электрофорез белков крови или мочи, концентрацию алюминия в плазме.

для диагностики почечной анемии редко требуется измерение уровня эритропоэтина в сыворотке крови, поскольку имеется прямая корреляция между выраженностью анемии и степенью снижения почечной функции.

Принципы лечения анемии при ХБП (EBPG II):

Лечение анемии с использованием средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ) должно назначаться всем пациентам с ХБП, имеющим уровень Нb ниже 110г/л, данный уровень следует достигнуть в течении 4 месяцев от начала противоанемического лечения;

всем больным, получающим ССЭ дополнительно назначают препараты железа, с регулярной оценкой концентрации сывороточного ферритина целевые значения 200-500мкг/л

способ введения ССЭ определяется категорией пациентов, а так же зависит от типа используемого препарата. Доза ССЭ титруется в соответствии с уровнем Нb. У больных ХБП 1-V стадии без диализа эпоэтин бета вводится п/к 1-3 раза в неделю, поддерживающие дозы 1-3 раза в недель, дарбепоэтин альфа: 1 раз в неделю, поддерживающая доза 1 раз в 1 или 2 недели

Эпоэтин альфа не разрешен для п/к применения в большинстве стран Европы из- за риска развития красноклеточной аплазии.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МИКРОЦИТАРНЫХ АНЕМИЙ

Число заболеваний, с которыми проводится дифференциальный диагноз ЖДА, невелико – это талассемия, анемии связанные с нарушением синтеза порфиринов и гемма, анемия вследствие хронических заболеваний. При гипохромных анемиях с высоким содержанием железа не наблюдается трофические расстройства, свойственные ЖДА – выпадение волос, ломкость ногтей, извращение вкуса, дисфагия.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПОРЕГЕНЕРАТОРНЫХ АНЕМИЙТаблица № 4

источник

В клинической практике встречаются случаи, когда выявленную анемию трудно отнести к одному из вариантов, а диагностический поиск не выявляет клинических или инструментально-лабораторных симптомов, характеризующих эту анемию как самостоятельную нозологию.

Анемии при хронических заболеваниях (АХЗ; железо-перераспределительная, цитокин-индуцированная) – группа анемий, развивающихся при хронических воспалительных процессах в различных органах (легких, почках, печени), в том числе вызванных инфекционными агентами, а также при диффузных заболеваниях соединительной ткани, новообразованиях, эндокринной патологии и т. п.

АХЗ по распространенности занимают второе место после железодефицитной анемии (ЖДА), а по некоторым данным – опережают их, составляя около 52% анемий, не связанных с потерей крови и гемолизом.

Заболеваниями, вызывающими развитие анемии, являются хронические болезни почек и печени (до 22% из всей группы АХЗ), воспалительные процессы в легочной ткани и поражение пищеварительного тракта (19 и 18% соответственно), эндокринные заболевания (16%), злокачественные новообразования, геморрой и ювенильный ревматоидный артрит (по 5–6% в каждой группе) [2]. У половины пациентов наблюдается сочетанная патология. Собственно анемии как заболевание крови составляют всего 6%. Не удается установить причину анемии у 20% больных.

Среди дополнительных причин развития анемий при инфекционных заболеваниях, особенно обусловленных грамотрицательной флорой, следует отметить уменьшение поступления железа в ткани, что тормозит размножение бактерий, деление которых зависит от наличия железа.

Причины, приводящие к развитию анемии, многочисленны, в связи с этим клиницисту необходимо использовать все диагностические возможности, позволяющие выбрать обоснованную стратегию лечения.

В патогенезе вторичных анемий чаще всего имеет место сочетание нескольких факторов, ведущих к анемизации. Так, например, при лихорадке снижается всасывание железа, а также может быть затруднен переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга или повышено потребление железа неэритроидными клетками или бактериями.

Известно, что такие цитокины, как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), повышают концентрацию ферритина в плазме, изолируя железо в пуле хранения в макрофагах. В связи с этим макрофаги, обычно транспортирующие железо, не в состоянии высвободить его в тканях, которые в нем нуждаются [5].

Воспалительные процессы, травмы, некроз также могут вызывать повышение уровня ферритина. В определенной степени это можно объяснить тем, что ферритин обладает свойствами «белка острой фазы» [6]. Так, в ответ на травму включаются физиологические репаративные механизмы и активируется синтез ферритина, обладающего противовоспалительными и защитными свойствами. Таким образом, уровень ферритина отражает степень мобилизации внутриклеточных защитных белков и характеризует не только деструктивные, но и репаративные процессы.

Исключительная роль железа в организме определяется уникальными биологическими функциями белков, в состав которых оно включается. Большая часть функционального пула железа входит в состав порфирин-содержащих белков, главным образом гемоглобина и миоглобина. Кроме того, железо входит в состав ряда ферментов: пероксидазы, цитохромоксидазы и каталазы, принимающих участие в синтезе ДНК, делении клеток и нейтрализации активных форм кислорода [9].

Укорочение времени жизни эритроцитов связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и соответствующего усиления фагоцитоза, что проявляется слабым гемолизом, который в норме легко компенсируется обычной активностью костного мозга.

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. Цитокины ИЛ-1 и ФНО-α прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что, вероятно, обусловлено образованием под их влиянием реактивных кислородных радикалов [6].

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин обратно пропорционален степени тяжести хронического заболевания и количеству циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФН-γ или ФНО-α требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

У больных с воспалительными реакциями выработка эритропоэтина снижается в соответствии с выраженностью анемии, и его концентрация оказывается недостаточной для поддержания нормального уровня гемоглобина. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), ИФН-γ и ФНО-α обладают ингибирующим влиянием на синтез эритропоэтина. Действие ИФН-γ в костном мозге связано с индукцией им апоптоза эритроидных клеток-предшественников и находится, таким образом, в антагонизме с антиапоптотическим действием эритропоэтина [5].

Открытие гепсидина – железорегулирующего острофазового белка – позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ. Именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ-6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

ИФН-γ и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулировать захват этими клетками двухвалентного железа (Fe 2+ ). ИЛ-10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами состарившихся эритроцитов и их деградация с реутилизацией железа увеличивают продукцию ФНО-α через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [6].

В целом, эти процессы ведут к снижению концентрации железа в крови и ограничивают доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания.

Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня гемоглобина является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске трудных для распознавания клинических синдромов, например, опухолей, системных васкулитов.

Выявляются следующие нарушения общих лабораторно-гематологических показателей при хронических воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваниях: нормохромная нормоцитарная гипорегенераторная анемия, в 40% случаев – гипохромная микроцитарная анемия. Содержание ретикулоцитов в норме или несколько повышено. Костномозговое кроветворение не нарушено, эритропоэз происходит по нормобластному типу; в некоторых случаях (при гиперспленизме) наблюдается небольшое повышение содержания зрелых клеток гранулоцитопоэза за счет замедления их элиминации из костного мозга, умеренно угнетена отшнуровка тромбоцитов.

Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, снижение насыщения железом трансферрина, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. Уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижен, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА [15]. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. В случае диагностической ошибки пациенты с АХЗ получают неэффективную терапию препаратами железа с риском развития осложнений («перегрузка железом») [16].

Уровень сывороточного железа не позволяет провести дифференциацию между ЖДА и АХЗ. Кроме того, считается, что у больных с АХЗ концентрация ферритина не всегда точно отражает величину костномозговых запасов железа, поскольку ферритин является острофазовым показателем [14]. Объективным дифференциальным критерием в этом случае является определение количества костномозговых сидеробластов, позволяющее верифицировать диагноз ЖДА.

Кратковременная ферротерапия может быть использована как тест на определение характера анемии. При ЖДА она приводит к повышению уровня гемоглобина на 25–30 г/л, при анемии других видов – только к незначительному его повышению.

Несмотря на появление рекомендаций по диагностике и лечению АХЗ, она часто остается нераспознанной и, соответственно, нелеченной.

Терапия АХЗ включает лечение основного заболевания и гемостимулирующую терапию. Глюкокортикостероиды, угнетая активность ретикулоэндотелиальной системы, способствуют высвобождению заблокированного железа, после чего оно утилизируется нормобластами для синтеза гемоглобина.

В последнее время показано, что лечение АХЗ наиболее эффективно препаратами эритропоэтина. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови.

Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии препаратами железа этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Монотерапия препаратами железа истинной АХЗ неэффективна, а при длительном применении возможно развитие гемохроматоза.

Наряду с этим, у больных с АХЗ, как было указано выше, нередко отмечается абсолютный дефицит железа. Тогда больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено гепсидином.

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз и увеличивающих доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

источник