Днк диагностика адреногенитального синдрома

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Адреногенитальный синдром (АГС) – врожденное заболевание, характеризующееся прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. Наиболее часто встречается тип гиперплазии надпочечников, вызванный дефицитом 21-гидроксилазы. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к нарушению образования дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Биосинтез андрогенов не нарушен, что приводит к их избыточной продукции еще при внутриутробном развитии. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основными клиническими симптомами являются раннее половое развитие и низкий рост, связанный с преждевременным закрытием зон роста эпифизов.

Для вирильной формы адреногенитального синдрома, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме.
Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев адреногенитального синдрома. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется в первые дни жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками дегидротации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом.
При поздней (неклассической) форме адреногенитального синдрома отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее заметны, единственными симптомами могут быть ускорение костного возраста и преждевременное половое оволосение. Рост взрослых ниже среднего, фертильность снижена.
Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Популяционная частота – 1:1 000 000 неклассическая форма, 1:18 000 – классическая форма.
Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, картирован на хромосоме 6р21.3. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB, CYP21А2) и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем повторов с генами С4В и С4А комплемента между генами HLA-B и HLA-DR. Из-за высокой степени гомологии между повторами неравные рекомбинации и генная конверсия ответственны за большинство мутаций в этом локусе. Ген CYP21A2 состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3 т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена полностью не функционален. 30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена CYP21A2. Эта мутация ответственна за развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне (35%). Большинство из других мутаций в норме присутствует в псевдогене CYP21OHA и, вероятно, представляют собой результат генной конверсии. К сольтеряющей форме заболевания приводят мутации Q318X, кластер миссенс-мутаций в экзоне 6 (I235N/V236E/ M238K). Для вирильной формы характерна мутация I172N. За развитие неклассической формы заболевания с поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, V281L, P453S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет мутация V281L.
В Центре молекулярной генетики проводится поиск 9 частых мутаций: делеции гена CYP21А2, мутации сайта сплайсинга в интроне 2, мутаций P30L, I172N, I235N/V236E/M238K, V281L, Q318X, R356W, P453S. Данный анализ проводится для больных детей с обязательным предоставленим материала их родителей. материал родителей может понадобиться для исследования т.к. при конверсии больших участков псевдогена последовательность гена CYP21А2 может включать в себя несколько мутаций. Поэтому при проведении анализа необходимо определить, находятся ли мутации на одной хромосоме или лежат на разных хромосомах. Наличие материала родителей поможет в этих случаях определить расположение мутаций на хромосомах. Также данный вид поиска мутаций возможен для родителей при отсутствии материала от больного ребенка.

Для проведения поиска частых мутаций в гене CYP21А2 (CYP21OHB) необходимо предоставить свежую кровь, взятую в пробирку с консервантом ЭДТА.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

источник

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282. Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.

У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B. По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.

В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.

Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.

Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:

Сольтеряющий. Самый тяжелый вариант патологии, проявляющийся в первый год жизни ребенка грубыми нарушениями строения наружных половых органов у девочек и их увеличением у мальчиков. Активность 21-гидроксилазы составляет не более 1%. Значительное нарушение стероидогенеза приводит к выраженным соматическим нарушениям — рвоте, поносу, судорогам, чрезмерной пигментации кожи. Без лечения такие дети умирают в раннем возрасте.
Простой вирильный. Течение заболевания менее тяжелое, чем при сольтеряющем варианте. Преобладают проявления неправильного развития гениталий у младенцев женского пола, увеличение их размеров у мальчиков. Признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Уровень активности 21-гидроксилазы снижен до 1-5%. С возрастом у пациентов нарастают признаки вирилизации вследствие стимулирующего действия андрогенов.
Неклассический (постпубертатный). Наиболее благоприятная форма АГС, явные признаки которой возникают в период полового созревания и в репродуктивном возрасте. Наружные половые органы имеют нормальное строение, может быть увеличен клитор у женщин и половой член у мужчин. Функциональность 21-гидроксилазы снижена до 20-30%. Заболевание выявляется случайно при обследовании в связи с бесплодием или нарушениями менструальной функции.

Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.

При антенатальных формах заболевания (простой вирильной и сольтеряющей) основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально. У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста.

У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение. Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне. Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи.

Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи. По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает. У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
Стероидный профиль (17-КС). Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
Измерение базальной температуры. Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

Лечение бесплодия. При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III — аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации. Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
Лечение врожденных форм АГС. Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов — клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

источник

Выявление делеции гена CYP21A2

Выявлении конверсии гена CYP21A2

Выявление мутации -113 bp гена CYP21A2

Выявление мутации 12G в гене CYP21A2

Выявление мутации P30L в гене CYP21A2

Выявление делеции 8bp в гене CYP21A2

Выявление мутации F306+T в гене CYP21A

Выявление мутации I172N в гене CYP21A2

Выявление мутации I236N в гене CYP21A2

Выявление мутации M239K в гене CYP21A2

Выявление мутации P453S в гене CYP21A2

Выявление мутации Q318X в гене CYP21A2

Выявление мутации R356W в гене CYP21A2

Выявление мутации V237E в гене CYP21A2

Выявление мутации V281L в гене CYP21A2

Адреногенитальный синдром, врождённая гиперплазия надпочечников.

Congenital adrenal hyperplasia.

Локализация гена на хромосоме

Полимеразная цепная реакция.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН) представляет собой группу наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, которые характеризуются нарушением работы ферментов, ответственных за метаболизм кортизола и/или альдостерона. Примерно в 90% случаев ВГН вызывается генетическими аберрациями в гене CYP21A2, что приводит к снижению активности фермента гидроксилазы-21. Изменение активности данного фермента приводит к нарушению синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона, что, в свою очередь, ведет к дефициту кортизола и альдостерона, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов. Так, при гомозиготных или компаундных гетерозиготных делециях и конверсиях гена CYP21A2, а также при небольшой делеции 8 нуклеотидов и точечных мутациях 113 bp, I236N, V237E, M239K, I172N, F306+T, I2G,Q318X активность фермента гидроксилазы-21 значительно снижается. При данных типах аберраций развивается простая вирилизирующая или сольтеряющая форма ВГН. Однако было показано, что в гетерозиготном состоянии данные аберрации также могут приводить к развитию неклассической формы ВГН.

После рождения у девочек и мальчиков с простой вирилизирующей формой ВГН наблюдаются симптомы гиперандрогении: увеличение клитора и полового члена, ускоренный рост, угревая сыпь, раннее оволосение лобка. При сольтеряющей форме ВГН наблюдаются гипотензия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперкалиемия, рвота, гиперпигментация кожных покровов, нарушение развития, а также в некоторых случаях острый надпочечниковый криз. Исследования рекомендуется проводить при подозрении на вирилизирующую или сольтеряющую форму, а также в комплексе с мутациями, характерными для неклассической формы.

Неклассическая форма врождённой гиперплазии надпочечников (НВГН), вызванная мутациями гена CYP21A2, представляет собой частое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью, достигающей 1:200. При данном заболевании наблюдается увеличенная продукция андрогеновых гормонов, что объясняет некоторые клинические проявления заболевания. При НВГН уровень активности фермента гидроксилазы-21 составляет 20-50%, что объясняет отсутствие тяжелых эндокринологических нарушений у пациентов данной группы, которые характерны для классических форм ВГН. Мутации P453S, R356W, V281L и P30L чаще всего вызывают НВГН.

Для пациентов с НВГН характерна значительная вариабельность клинических проявлений: в молодом возрасте может наблюдаться преждевременное половое созревание, акне, усиленный рост; во взрослом возрасте проявления могут включать в себя у мужчин олигоспермию и бесплодие, у женщин – аменорею, олигоменорею, ановуляцию, синдром поликистозных яичников, гирсутизм, акне и бесплодие. Рекомендуется проводить исследование при бесплодии у мужчин и женщин, акне, наурешении овуляционного цикла и менструаций.

Для чего используется исследование?

Для диагностики ВГН и дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников, гиперандрогенемии и бесплодия.

Когда назначается исследование?

При подозрении на ВГН.
При дифференциальной диагностике у женщин:
- синдрома поликистозных яичников;
- гиперандрогении;
- бесплодия;
- гирсутизма;
- акне и нарушения цикла.

Обнаружение гомозиготной мутации или компаундных гетерозигот подтверждает диагноз «ВГН». Было показано, что гетерозиготное носительство ряда мутаций может вызывать симптоматику неклассической формы ВГН.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависят от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Наличие дупликации гена CYP21A2 может влиять на выявление других точечных аберраций.

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Гинеколог, эндокринолог, репродуктолог, уролог.

источник

Молекулярно-генетические исследования позволяют выявлять нарушения в отдельных генах (мутации). В клинической практике обычно анализируются наиболее распространённые мутации. Для проведения таких исследований необходимо выделить ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту). ДНК может быть выделена из различного биологического материала: крови, эпителия со внутренней поверхности щеки (буккального эпителия) или других клеток. Она одинакова во всех клетках человека и остается неизменной на протяжении всей жизни. Поэтому многие молекулярно-генетические исследования необходимо пройти только раз в жизни.

Основной областью молекулярно-генетических исследований, выполняемых в ARTMedGroup, является репродуктивная генетика. Ниже приводится краткая информация о молекулярно-генетических исследованиях ARTMedGroup.

Установление биологического родства по ДНК и преимплантационная диагностика генных болезней относятся к молекулярно-генетическим исследованиям, но имеют ряд особенностей, в том числе организационных, поэтому рассмотрены в отдельных разделах.

Анализ микроделеций Y-хромосомы (AZF)

Гены, входящие в состав AZF-региона Y-хромосомы, ответственны за сперматогенез. Потеря этих генов (микроделеции Y-хромосомы) приводит к нарушению образования и созревания сперматозоидов. Поэтому этот анализ показан всем мужчинам с азооспермией (отсутствием сперматозоидов) и тяжелой олигозооспермией (при концентрации сперматозоидов менее 5 млн/мл). Проведение исследования необходимо для выбора тактики лечения бесплодия для пациентов с азооспермией и олигозооспермией.

Регион AZF подразделяется на участки AZFa, AZFb, AZFc. Для выявления нарушений в структуре каждого участка применяется несколько локусов ДНК. Клиническое значение микроделеций Y-хромосомы различается в зависимости от того, какой из участков вовлечен в микроделецию.

AZF-анализ в ARTMedGroup включает анализ 11-ти локусов Y-хромосомы: 4 локуса AZFa — sY82, sY84, sY86, sY182; 3 локуса AZFb — sY117, sY127, sY143; 4 локуса AZFс — sY147, sY158, sY254, sY255. Дополнительно анализ включает гены SRY, AMG в качестве контролей.

ДНК-диагностика муковисцидоза (ген CFTR)

Муковисцидоз — одно из наиболее часто встречающихся тяжёлых наследственных заболеваний. Оно характеризуется ранней инвалидизацией, тяжёлым поражением бронхолёгочной системы и желудочно-кишечного тракта, высокой смертностью в детском возрасте. Причиной заболевания служат мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), которые ребёнок наследует от обоих родителей. По оценкам специалистов, носителем мутации является каждый 30-й человек. Носительство мутаций у мужчины может являться причиной снижения фертильности и даже приводить к отсутствию семявыносящих протоков. Это проявляется отсутствием сперматозоидов в эякуляте.

Анализ мутаций гена муковисцидоза проводится всем планируемым донорам яйцеклеток и сперматозоидов, рекомендован всем супружеским парам при планировании беременности, особенно в случае мужского бесплодия. Проведение исследования необходимо в семейных случаях муковисцидоза.

ДНК-диагностика муковисцидоза в ARTMedGroup включает несколько разновидностей исследования гена CFTR в зависимости от числа исследуемых мутаций:

ДНК-диагностика фенилкетонурии (ген PAH)

Фенилкетонурия, также как и муковисцидоз, относится к тяжелым, часто встречающимся наследственным заболеваниям и приводит к развитию умственной отсталости у детей (при отсутствии лечения). Причиной заболевания являются мутации гена фенилаланин гидроксилазы (PAH). Носительство мутаций практически не проявляется. Высокая распространённость носительства мутаций в гене фенилкетонурии, а также тяжёлые проявления этого заболевания требуют обследования доноров сперматозоидов и яйцеклеток. Исследование рекомендовано супругам, планирующим беременность. Кроме того, проведение исследования необходимо в семейных случаях фенилкетонурии.

ДНК-диагностика фенилкетонурии в ARTMedGroup включает анализ 11-ти мутаций гена PAH: I65T, IVS10nt546, R261Q (R261P), R252W (R252Q, R252G), R408W, IVS12nt, R158Q, Р281L.

При необходимости, может быть проведен анализ одной мутации из числа вышеперечисленных.

ДНК-диагностика адреногенитального синдрома (ген CYP21A2)

Адреногенитальный синдром (ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников) — это наследственное заболевание с чрезвычайно разнообразной клиникой: от тяжёлых нарушений, приводящих к смерти новорождённого, порокам развития наружных половых органов у девочек, до лёгких форм, выявляющихся в период полового созревания. Неклассическая форма адреногенитального синдрома проявляется бесплодием и невынашиванием беременности.

Исследование мутаций гена 21-гидроксилазы (CYP21A2), ответственного за адреногенитальный синдром, рекомендовано женщинам с гиперандрогенией надпочечникового генеза, бесплодием, невынашиванием беременности, а также парам, планирующим беременность. Проведение исследования необходимо для больного с классической формой адреногенитального синдрома и его родителей.

ДНК-диагностика адреногенитального синдрома в ARTMedGroup включает анализ 11-ти мутаций гена CYP21A2: P30L; IVS2AS A/C-G, -13; 8 bp del; V281L; I172N; Q318X; R356W; P453S, а также анализ перестроек между геном и псевдогеном.

При необходимости может быть проведен анализ одной мутации из числа вышеперечисленных. Однако ввиду того, что ген подвержен частым перестройкам de novo (новым), при пренатальной диагностике рекомендуется анализ полного спектра мутаций в сочетании с косвенной ДНК-диагностикой.

ДНК-диагностика синдрома фрагильной Х-хромосомы (ген FMR1)

Синдром фрагильной (ломкой) X-хромосомы или синдром Мартина-Белла — сцепленное с полом заболевание, которое передаётся по женской линии. У здоровых женщин-носительниц мутантного гена может родиться больной мальчик (с умственной отсталостью). Обследование на это заболевание показано женщинам, имеющим ребенка или родственников мужского пола с синдромом Мартина-Белла или умственной отсталостью неясной причины, аутизмом, задержкой психо-речевого развития.

У здоровых женщин-носительниц мутантного гена может быть раннее начало климакса (в возрасте 30 лет), слабый ответ яичников на стимуляцию в цикле ЭКО (эстракорпорального оплодотворения). Таким женщинам для уточнения причины нарушения репродуктивной функции и снижения риска рождения больного ребенка необходимо проведение исследования гена FMR1.

ДНК-диагностика фрагильной Х-хромосомы в ARTMedGroup включает в себя определение числа повторов (CGG)n в гене FMR1.

Пройти анализ генов BRCA1 и BRCA2, ответственных за предрасположенность к раку молочной железы и яичников, может любой желающий. Но особенно важно пройти обследование тем женщинам, у которых в семейном анамнезе было несколько случаев опухолей молочной железы, случаи рака яичников в семье, ранний возраст заболевания (до 50 лет), в случае двустороннего рака молочной железы, и рака молочной железы у мужчин в семье.Если вовремя выявить генетическую природу заболевания, то профилактика рака молочной железы и яичников может быть значительно эффективнее.

Анализ генетической предрасположенности к раку молочной железы в ARTMedGroup включает анализ 8-ми мутаций: семь мутаций BRCA1 — 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 4153delA, 5382insC, 300T>G (C61G) и одну мутацию BRCA2 — 6174delT.

Анализ генетической предрасположенности к тромбофилии (гены F2, F5, FGB, PAI1, ITGA2, ITGB3, MTHFR)

Тромбофилия — мультифакторная патология, в развитие которой могут быть вовлечены как генетические факторы, так и факторы среды. К наследственным факторам предрасположенности к тромбофилии относят полиморфизм генов протромбина (F2), пятого фактора свертывания крови (F5), фибриногена (FGB), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1; SERPINE1); тромбоцитарных гликопротеинов ITGA2 (интегрина альфа 2 — Ia/IIa) и ITGB3 (интегрин бета 3 — IIIa); метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR).

Развитие тромбозов в плаценте во время беременности может являться причиной невынашивания беременности. Выявление генетических факторов предрасположенности к тромбозам позволяет своевременно провести терапию для профилактики тромбообразования. Такая терапия имеет важное значение для снижения риска самопроизвольного прерывания беременности. Проведение анализа также рекомендуется всем женщинам, планирующим применение гормональных контрацептивов, в связи с тем, что у носителей мутации в десятки раз повышается риск тромбообразования на фоне применения данных препаратов.

Анализ генетической предрасположенности к тромбофилии в ARTMedGroup включает анализ полиморфизма семи генов: F2 (20210G>A); F5 (1691G>A = R506Q или фактор Лейдена); FGB (-455G>A); PAI1 (-675 5G>4G); ITGA2 (807C>T); ITGB3 (1565Т>C = L33P) и MTHFR (677С>T = A222V).

Также возможно проведение исследование каждого полиморфизма в отдельности в рамках услуги «Анализ одного полиморфизма в гене».

Анализ одного полиморфизма в гене

В том случае, когда врач считает нужным обследовать человека на одну конкретную мутацию определенного гена, или назначить дополнительное исследование на какой-либо ген, то это возможно для многих генов, мутаций и полиморфизмов, входящих в состав комплексных исследований.

Так, для любого полиморфизма, входящего в состав услуги «Анализ генетической предрасположенности к тромбофилии» может быть проведено отдельное исследование.

Такой анализ востребован также в тех случаях, когда мутация в семье известна, нет необходимости скрининга всех частых мутаций для того, чтобы определить, является ли носителем отдельный член семьи. Также может быть проведено исследование одной мутации муковисцидоза из панели на 16 мутаций, фенилкетонурии, адреногенитального синдрома.

Ниже приводится перечень генов и мутаций или полиморфизмов, для которых может быть выполнен анализ одного полиморфизма в гене в ARTMedGroup:

Ген CFTR: delF508, delI507, 1677delTA, del21kb, 394delTT, 2143delT, 2184insA, W1282X, N1303K, R117H, L138ins, G542X, G551D(R553X), R334W, R347P, IVS8AS 5T;
Ген CYP21A2: P30L, IVS2AS A/C-G -13, 8 bp del, V281L; I172N; Q318X, R356W, P453S;
Ген PAH: I65T, IVS10nt546, R261Q (R261P), R252W (R252Q, R252G), R408W, IVS12nt, R158Q, Р281L;
Гены F2 20210G>A, F5 1691G>A (R506Q), FGB -455G>A, ITGA2 807C>T; ITGB3 1565Т>C, MTHFR 677С>T, MTHFR 1298A>C, MTRR 66 A>G, PAI1 -675 5G>4G, GSTM1 del, GSTT1 del.

ДНК-диагностика генной болезни по косвенным маркерам

ДНК-диагностика по косвенным маркерам применяется преимущественно в случае пренатальной диагностики. Забор материала плода у беременной женщины в ARTMedGroup не проводится. Пренатальные молекулярно-генетические исследования проводятся на предоставленном материале (пуповинная кровь плода, амниотическая жидкость, ворсины хориона).

Косвенная ДНК-диагностика — это анализ определенных локусов ДНК, которые сами не являются причиной заболевания, но позволяют различить мутантную хромосому и нормальную. Такой анализ очень полезен, когда мутация (мутации) в семье не установлена.

При проведении пренатальной (дородовой) диагностики повышены риски ошибок из-за контаминации материнским материалом или недостаточного количества материала. Поэтому оптимальным является сочетание анализа мутации и косвенных маркеров.

Для проведения косвенной диагностики необходимо связаться с лабораторией генетики Красноярского центра репродуктивной медицины для уточнения возможности косвенной ДНК-диагностики конкретного заболевания. Для косвенной ДНК-диагностики требуется биологический материал плода, матери (беременной женщины), отца, ребенка.

Анализ генов SRY и AMG позволяет определить генетический пол представленного биоматериала. Ген SRY расположен в Y-хромосоме, поэтому в норме обнаруживается только у мужчин. Ген AMG расположен как в Y-хромосоме (AMGY), так и в X-хромосоме (AMGX). AMGY и AMGX различаются по структуре, поэтому их можно различить в исследовании. В норме AMGY выявляется только у мужчин, а AMGX – у мужчин и у женщин.

Наиболее часто такая диагностика востребована для случаев врожденных нарушений половой дифференцировки.

Кроме того, анализ генов AMG и SRY входит в состав некоторых исследований, проводимых ARTMedGroup. Так, эти гены используются в качестве контроля при анализе микроделеций Y-хромосомы. При кариотипировании абортивного материала также применяется анализ генов AMG и SRY для выявления случаев, когда изначальный материал был мужского пола, но из-за контаминации материнским материалом преобладает рост клеток с женским кариотипом.

Выделение ДНК из биологических образцов производится преимущественно сорбционным методом. Во всех молекулярно-генетических исследованиях выделение ДНК входит в состав исследования и отдельно не оплачивается. Отдельно услуга по выделению ДНК существует в ARTMedGroup только для тех случаев, когда дальнейшая диагностика не проводится по каким-либо причинам. Например, в особых случаях пациенты просят выделить ДНК для отправки в другую организацию. Возможны редкие случаи, когда имеется неопределенность дальнейшего обследования. В этом случае по желанию пациентов возможно выделение и хранение ДНК.

Выделенная ДНК используется для изучения нарушений в генах. Основным методом исследования генов в лаборатории генетики ARTMedGroup является метод ПЦР (полимеразной цепной реакции). С его помощью увеличивается число копий изучаемого гена. Применяется как стандартная ПЦР, так и ПЦР в реальном времени, двух-раундная ПЦР, ПЦР с флуоресцентными праймерами. Дополнительно аналитический этап может включать рестрикционный анализ и олигонуклеотид-лигазную реакцию.

Для детекции применяется электрофорез в полиакриламидном геле или фрагментный анализ на генетическом анализаторе.

Стоимость молекулярно-генетических исследований указана в разделе «Услуги и цены».

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) – это серьезное нарушение, угрожающее как вашему спокойствию, здоровью и жизни, так и состоянию ваших детей. Ему подвержены и новорожденные, и подростки, и люди зрелого возраста обоих полов. Поэтому важно выяснить, каковы симптомы, формы, способы лечения и профилактики данного заболевания. В этой статье мы рассмотрим все перечисленные аспекты и дадим рекомендации касательно предотвращения риска возникновения АГС у младенцев.

Адреногенитальный синдром (АГС) – это серьезное нарушение, угрожающее как вашему спокойствию, здоровью и жизни

Адреногенитальным синдромом – это унаследованное расстройство работы надпочечной коры. Оно тянет за собой косметические, физические и психологические проблемы.

Патология имеет врожденный (наследственный) характер, сопровождается расстройством процессов синтеза гормонов в надпочечной коре. При этом происходит выработка чрезмерного количества андрогена – мужского полового гормона. Вследствие подобного процесса наблюдается вирилизация (появление или обострение мужских черт как у мужчин, так и у женщин).

Патология обусловлена наследственными мутациями генов, которые приводят к расстройству надпочечной ферментной системы. Чего следует ожидать родителям:

В случае если заболевание имеется лишь у отца или матери ребенка, указанное нарушение не будет унаследовано младенцем.
Когда два родителя имеют указанную мутацию, вероятность ее появления у новорожденного – до 25 процентов.
Если один из родителей страдает от гормонального отклонения, а другой оказывается носителем генной мутации, риск обнаружения патологии у будущего ребенка увеличивается до 75 процентов.

Патогенез (процессы, происходящие во время заболевания) адреногенитального синдрома заключается в чрезмерной выработке гормона андрогена по причине дефицита определенного фермента. При этом аномально снижается процесс продуцирования иных гормонов (кортизола, побуждающего синтез белка, и альдостерона, ответственного за обмен минералов в организме). Степень заболевания определяется интенсивностью секреции (выработки) избыточных веществ.

Есть несколько форм врожденного АГС, имеющих разную симптоматику:

Вирильная. Сбои в организме происходят уже на внутриутробной стадии. Вследствие избыточной секреции гормона при адреногенитальном синдроме наблюдаются черты ложного гермафродитизма (маскулинизация) у новорожденных девочек, у мальчиков – слишком большой половой член. Дети с вирильной формой АГС часто имеют чрезмерно пигментированную кожу внешнего полового органа, сосков, ануса. В возрасте от 2 до 4 лет у них выражаются свойства досрочного полового созревания (акне, низкий тембр голоса, оволосение), часто такие дети имеют низкий рост.
Сольтеряющая. Вызвана недостатком альдостерона, выражается в виде фонтанирующей рвоты, не имеющей отношения к приему пищи, затяжного снижения показателя артериального давления, диареи у ребенка, судорог. Для сольтеряющей формы адреногенитального синдрома свойственен водно-солевой дисбаланс, серьезные сбои в работе сердечно-сосудистой системы. Эта форма встречается наиболее часто и является очень опасной, поскольку угрожает жизни больного.
Гипертоническая. Редко встречается, отличается затяжным повышением показателя артериального давления. Со временем происходят осложнения гипертонического АГС (мозговое кровоизлияние, нарушения сердечно-сосудистой системы, понижение зрения, почечная недостаточность).

Иногда указанный гормональный порок может быть не врожденным, а приобретенным (постпубертатная форма). В таком случае он развивается вследствие альдостеромы – опухоли, возникшей в коре надпочечников.

Гипертоническая форма адреногенитального синдрома

Выше мы перечислили симптомы, характерные для разных форм наследственного АГС. Следует упорядочить сказанное, а также пополнить список указанных признаков.

Для простого типа вирильной формы патологии характерны общие признаки:

у младенца – рвота, вялое сосание, нарушение метаболизма, обезвоживание, большой вес и рост сразу после родов;
«мужское» телосложение (короткие конечности, широкие плечи, крупное туловище);
постоянно высокое артериальное давление;
возможно бесплодие.

У детей женского пола адреногенитальный синдром имеет следующие проявления:

раннее половое созревание (в возрасте 6-7 лет) при отсутствии груди;
оволосение (тела, лица, промежности, живота, голеней, груди и спины);
понижение тембра голоса;
недоразвитие половых органов;
наступление менструаций не ранее 14-16 лет, их нерегулярность (задержки);
большое количество угрей, пористый и жирный кожный покров лица, спины;
низкий рост, фигура «мужского» типа.

Симптомы адреногенитального синдрома

У мальчиков адреногенитальный синдром сопровождается такими симптомами:

слишком большой размер полового члена в детстве;
чрезмерная пигментация мошонки и других участков кожи;
часто – низкий рост.

Для постпубертатной или неклассической (приобретенной) формы АГС свойственны признаки:

оволосение;
задержки в менструальном цикле;
часто – бесплодие или самопроизвольное прерывание беременности;
атрофированность молочных желез;
убавление размера яичников, матки, небольшое увеличение клитора (наиболее часто встречается у женщин в репродуктивном возрасте).

Чтобы узнать больше о самых распространенных признаках АГС, вы можете просмотреть фото, иллюстрирующие симптомы вирилизации.

АГС диагностируется путем обследования больного у ряда врачей, в числе которых:

генетик;
акушер-гинеколог или уролог-андролог;

Нужно пройти обследование у врача эндокринолога

Врач проводит сбор анамнеза касательно заболевания, анализирует жалобы пациента. Он проводит осмотр потенциального больного для обнаружения первичных физических отклонений от нормы, свидетельствующих об АГС.

Далее следует сдать некоторые анализы:

На определение уровня натрия, калия, хлоридов в крови.
Гормональные. Следует проверить соотношение половых гормонов, также работу щитовидной железы.
Клинический.
Биохимический.
Общий (мочи).

Предусмотрен и комплекс исследований, целью которого является опровержение болезней, имеющих признаки, сходные с АГС. К числу таких исследований относятся:

УЗИ (ультразвуковое исследование) половых органов;
УЗИ малого таза;

магнитно-резонансная томография надпочечников и головного мозга;
ЭКГ (электрокардиограмма);
рентгенография.

Особенности борьбы с указанным пороком следующие:

Врачи рекомендуют лечение от АГС при помощи гормональных препаратов, которые обеспечивают сбалансированный синтез гормонов надпочечной корой (гидрокортизон в таблетках – для детей). Лечебный курс длится на протяжении всей жизни.
Больные пребывают под пожизненным наблюдением у гинеколога, эндокринолога.
Иногда (в случае поздней диагностики) девочкам необходимо операционное вмешательство (коррекция гениталий).
При заболевании сольтеряющим АГС следует увеличить количество употребляемой соли и других микроэлементов. Обязательна диета.
Низкий рост, косметические изъяны могут вызвать потребность в психологической помощи пациенту.
В случае постпубертатной формы дефекта терапия нужна лишь при возникновении косметических или репродуктивных проблем.

Степень излечения зависит от того, своевременно ли поставлен диагноз. Вовремя поставленный диагноз может предотвратить генитальные изменения у девочек. При правильном лечебном подходе к классическим формам болезни у женщин возможно обеспечение функции деторождения и нормального протекания процесса беременности.

В качестве профилактических мер врачи советуют прибегать к:

медико-генетическим консультациям (особенно при планировании зачатия ребенка);
избеганию влияния отрицательных факторов на беременную женщину.

Адреногенитальный синдром – серьезное заболевание, грозящее тяжелыми последствиями как для женщин, так и для мужчин. Знание особенностей указанного заболевания поможет вам избежать его осложнений: бесплодия, чрезмерных косметических проблем и, в некоторых случаях, летального исхода.

Если вы планируете рождение детей, следует внимательно следить за показателями собственного здоровья. Обязательно нужно проконсультироваться с врачом.

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) также известен как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Синдром объединяет заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов метаболического пути синтеза стероидов.

Заболевание вызвано наследственным дефицитом ферментов, которые локализованы в коре надпочечников. Гормоны коры надпочечников включают минералокортикоиды (альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и половые стероиды (тестостерон и эстроген). Синдром возникает, когда дефицит фермента приводит к снижению надпочечникового синтеза глюкокортикоидов. Происходит снижение ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на гипофиз, поэтому синтез и секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. АКТГ стимулирует увеличение размеров надпочечников и выработку ими промежуточных субстратов. Включаясь в другие пути синтеза, метаболиты вызывают повышение уровней других гормонов коры надпочечников — минералокортикоидов или андрогенов. Измененные уровни минералокортикоидов и половых гормонов приводят к аномалиям электролитного соотношения, проблемам с дифференциацией пола и другим признакам, и симптомам, в зависимости от дефицита фермента и его степени.

Частота встречаемости заболевания от 1:5000 до 1:67000.

Характеристика заболевания

ВГКН является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг. АГС в стертой (неклассической) форме является одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности).

95% всех случаев ВДКН связаны с дефектом фермента 21-гидроксилазы. Остальные формы заболевания обусловлены недостаточностью ферментов:

17α-гидроксилазы (P450c17) с недостаточностью 17,20-лиазы или без нее (синдром Биглиери);
11β-гидроксилазы (P450c11): классическая и неклассическая форма;
3β-дегидрогеназы;
18-гидроксилазы (недостаточность альдостеронсинтетазы, дефицит P450c11);
недостаточность ароматазы (P450aroma);
20, 22-десмолазы (синдром Прадера);
P450-оксидоредуктазы (P450or)

Дефект 21-гидроксилазы: классификация и клинические проявления

Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %.

Патогенетической сущностью синдрома является нарушение процесса перехода 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол (рис 1). Развивается гормональная дисфункция, которая сводится к снижению синтеза кортизола альдостерона и избыточному накоплению предшественников кортизола. Избыток прегненолона, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона конвертируется в надпочечениковые андрогены.

Рис.1. Недостаточность 21-гидроксилазы. Штриховкой выделены стероиды, синтез которых заблокирован.

Так происходит угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других, вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза.

Существуют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
неклассическая форма (постпубертатная).

В зависимости от типа нарушения гена 21-гидроксилазы (положение мутации, количество мутации, зиготность), наблюдаются потери активности фермента разной степени. Отсюда разнообразие клинических картин при ВДКН. Формы заболевания можно разделить по тяжести течения: сольтеряющая — тяжелая, простая вирильная — средняя, неклассическая — легкая.

Симптомы недостаточности 21-гидроксилазы

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома, наружные половые органы у девочек сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. В пубертатном периоде у девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла (первый цикл может запаздывать или начаться раньше времени). В позднем возрасте при небольших дефектах гена на адреногенитальный синдром может указывать наличие бесплодия в анамнезе. Менструальный цикл может быть нерегулярным и иметь тенденцию к задержке. Невынашивание беременности при адреногенитальном синдроме встречается у четверти женщин с дефектным геном.

Для диагностики необходимо выполнить генетический анализ. Генетическое исследование гена 21 гидроксилазы и поиск основных мутаций в нем часто применяется в качестве метода подтверждающей диагностики, когда есть клинические проявления заболевания и врач предполагает ВДКН.

Проведение молекулярно-генетического анализа рекомендовано в первую очередь:

женщинам с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»;
женщинам с привычным невынашиванием беременности;
женщинам с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии;
девушкам пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменореей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения;
девочкам младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий;
детям младшего возраста (2–4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

Выявление мутаций в гене позволяют определять форму заболевания, прогнозировать его течение, а также определять вероятность рождения больного ребенка, возможности проведения пренатальной диагностики и лечения.

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) — наследственная ферментопатия с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. В основе патологии лежит генетически обусловленное нарушение процесса стероидогенеза. АГС характеризуется гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, подавлением продукции гонадотропных гормонов и глюкокортикоидов, нарушением фолликулогенеза.

В официальной медицине АГС получил название синдром Апера-Гаме. Он отличается гормональным дисбалансом в организме: избыточным содержанием в крови андрогенов и недостаточным количеством кортизола и альдостерона . Последствия заболевания являются максимально опасными для новорожденных детей. В их организме становится много андрогенов и мало эстрогенов — мужских и женских половых гормонов.

Первые клинические признаки заболевания появляются у детей сразу после рождения. В отдельных, крайне редких случаях, АГС выявляют у лиц в возрасте 20-30 лет. Распространенность синдрома существенно различается в этнических группах: она максимальна среди евреев, эскимосов и представителей европейской расы.

Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхней частью почек человека. Этот орган обеспечивает слаженную работу всех систем организма и регулирует обмен веществ. Надпочечники вместе с гипоталамо-гипофизарной системой обеспечивают гормональную регуляцию жизненно важных функций организма.

Надпочечники располагаются в забрюшинном пространстве и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового слоя. Клетки коркового вещества секретируют глюкокортикостероидные и половые гормоны. Кортикостероидные гормоны регулируют обмен веществ и энергии, обеспечивают иммунную защиту организма, тонизируют сосудистую стенку, помогают адаптироваться к стрессу. В мозговом веществе вырабатываются катехоламины — биологически активные вещества.

Кортизол – гормон из группы глюкокортикостероидов, секретируемый наружным слоем надпочечников. Кортизол обеспечивает регуляцию углеводного обмена и кровяного давления, защищает организм от влияния стрессовых ситуаций, оказывает незначительное противовоспалительное действие и повышает уровень иммунной защиты.

Альдостерон – основной минералокортикоид, вырабатываемый железистыми клетками коры надпочечников и регулирующий водно-солевой обмен в организме. Он выводит лишнюю воду и натрий из тканей во внутриклеточное пространство, предотвращает образование отеков. Воздействуя на клетки почек, альдостерон способен увеличить объем циркулирующей крови и повысить артериальное давление.

Существует 3 клинические формы АГС, которые основаны на различной степени недостаточности 21-гидроксилазы:

Полное отсутствие 21-гидроксилазы в крови приводит к развитию сольтеряющей формы. Она является довольно распространенной и жизнеугрожающей. В организме новорожденного нарушается водно-солевой баланс и реабсорбция в почечных канальцах, происходит избыточное мочевыделение. На фоне скопления солей в почках нарушается работа сердца, возникают скачки артериального давления. Уже на второй день жизни ребенок становится вялым, сонливым, адинамичным. Больные часто мочатся, срыгивают, рвут, практически не едят. Младенцы погибают от дегидратационных и метаболических нарушений. У девочек наблюдаются явления псевдогермафродитизма.
Частичным дефицитом 21-гидроксилазы обусловлена типичная вирильная форма синдрома. При этом на фоне нормального содержания альдостерона и кортизола в крови повышается уровень андрогенов. Данная патология не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности, а проявляется лишь половой дисфункцией. У девочек клиническая картина заболевания намного ярче, чем у мальчиков. Первая симптоматика появляется сразу после родов. Увеличение клитора колеблется от его незначительной гипертрофии до полного формирования мужского полового члена. При этом яичники, матка и маточные трубы развиваются нормально. Несвоевременное выявление патологии и отсутствие лечения приводит к прогрессированию болезни. У мальчиков с АГС клиническая картина менее выражена. Их половые органы при рождении сформированы правильно. Синдром преждевременного полового созревания проявляется клинически в 3-4 года. По мере взросления мальчика прогрессирует нарушение репродуктивной функции: развивается олиго- или азооспермия.
Атипичная поздняя или постпубертатная форма является приобретенной. Она развивается только у женщин, ведущих активную половую жизнь и имеет скудную клиническую картину вплоть до полного отсутствия симптомов. Причиной патологии обычно становится опухоль надпочечников. У больных ускорен рост, увеличен клитор, появляется угревая сыпь, гирсутизм, дисменоррея, поликистоз яичников, бесплодие. При данной форме синдрома высок риск невынашивания плода и его ранней гибели. Атипичная форма сложно диагностируется, что связано с неясностью симптоматики и отсутствием выраженной дисфункции надпочечников.

АГС встречается у лиц, имеющих врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы. Чтобы его количество в организме поддерживалось на оптимальном уровне, необходим полноценный ген, локализованный в аутосомах 6-й хромосомы. Мутация этого гена приводит к развитию патологии – увеличению размеров и ухудшению функционирования коркового слоя надпочечников.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Закономерности наследственной передачи адреногенитального синдрома:

Дети, рожденные от здоровых родителей, являющихся носителями мутантного гена, могут унаследовать гиперплазию надпочечников.
Дети, рожденные здоровой матерью от больного отца, являются здоровыми носителями заболевания.
Дети, рожденные здоровой матерью от отца-носителя мутации, в 50% случаев будут болеть АГС, а в 50% останутся здоровыми носителями пораженного гена.
Дети, рожденные от больных родителей, в 100% случаев унаследуют это заболевание.

В крайне редких случаях адреногенитальный синдром наследуется спорадически. Внезапное возникновение патологии обусловлено негативным воздействием на процесс формирования женских или мужских половых клеток. В крайне редких случаях рождаются больные дети у абсолютно здоровых родителей. Причиной подобных аномалий могут стать новообразования надпочечников и гиперпластические процессы в железах.

Патогенетические звенья АГС:

дефект гена, кодирующего фермент 21-гидроксилаза,
недостаток этого фермента в крови,
нарушение биосинтеза кортизола и альдостерона,
активация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники,
гиперпродукция АКТГ,
активная стимуляция коры надпочечников,
увеличение коркового слоя за счет разрастания клеточных элементов,
накопление предшественника кортизола в крови,
гиперсекреция надпочечниковых андрогенов,
женский псевдогермафродитизм,
синдром преждевременного полового созревания у мальчиков.

Факторы риска, активизирующие механизм патологии:

прием сильнодействующих препаратов,
повышенный уровень ионизирующего излучения,
длительный прием гормональных контрацептивов,
травмы,
интеркуррентные заболевания,
стрессы,
оперативные вмешательства.

Причины АГС носят исключительно наследственный характер, не смотря на воздействие провоцирующих факторов.

Больные дети в раннем возрасте имеют высокий рост и большую массу тела. По мере развития детского организма их внешний вид меняется. Уже к 12 годам рост останавливается, а масса тела нормализуется. Взрослые люди отличаются низкорослостью и худощавым телосложением.
Признаки гиперандрогении: большой половой член и небольшие яички у мальчиков, пенисообразный клитор и оволосение по мужскому типу у девочек, наличие у девочек прочих мужских признаков, гиперсексуальность, грубый голос.
Быстрый рост с деформацией костной ткани.
Нестабильное психическое состояние.
Стойкая артериальная гипертензия у детей и диспепсия – неспецифические признаки, присутствующие при многих заболеваниях.
Гиперпигментация кожных покровов ребенка.
Периодические судороги.

Сольтеряющая форма отличается тяжелым течением и встречается редко. Заболевание проявляется:

вялым сосанием,
снижением АД,
диареей,
сильной рвотой,
судорогами,
тахикардией,
нарушением микроциркуляции,
потерей веса,
обезвоживанием,
метаболическим ацидозом,
нарастающей адинамией,
дегидратацией,
остановкой сердца вследствие гиперкалиемии.

Сольтеряющая форма характеризуется гиперкалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией.

Простая форма АГС у мальчиков в возрасте 2 лет проявляется:

увеличением полового члена,
гиперпигментацией мошонки,
потемнением кожи вокруг ануса,
гипертрихозом,
появлением эрекции,
низким, грубым голосом,
появлением вульгарных угрей,
маскулинизацией,
ускоренным формированием костей,
низким ростом.

Постпубертатная форма проявляется у девушек-подростков:

поздним менархе,
неустойчивым менструальным циклом с нарушением периодичности и длительности,
олигоменореей,
ростом волос в атипичных местах,
жирной кожей на лице,
увеличенными и расширенными порами,
мужеподобным телосложением,
микромастией.

Спровоцировать развитие данной формы АГС могут аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность.
У девочек классическая вирильная форма АГС проявляется интерсексуальным строением наружных гениталий: большим клитором и экстензией отверстия уретры на его головку. Большие половые губы напоминают мошонку, в подмышечных впадинах и на лобке рано начинают расти волосы, скелетные мышцы быстро развиваются. Ярко выраженный АГС не всегда позволяет определить пол новорожденного. Больные девочки внешне очень похожи на мальчиков. У них не растут молочные железы, менструации отсутствуют или становятся нерегулярными.

Дети с АГС находятся на диспансерном учете у детских эндокринологов. С помощью современных терапевтических методик специалисты проводят медикаментозное и хирургическое лечение синдрома, что позволяет в дальнейшем правильно развиваться детскому организму.

АГС – не является смертельно опасным недугом, хотя некоторые его симптомы психологически угнетают больных, что нередко заканчивается депрессией или нервным срывом. Своевременное выявление патологии у новорожденных позволяет больным детям со временем адаптироваться в обществе. При обнаружении заболевания у детей школьного возраста ситуация часто выходит из-под контроля.

Диагностика АГС основывается на анамнестических и фенотипических данных, а также результатах гормонального исследования. Во время общего осмотра оценивают фигуру больных, рост, состояние половых органов, степень оволосения.

Лабораторная диагностика:

Гемограмма и биохимия крови.
Исследование хромосомного набора — кариотипа.
Изучение гормонального статуса с помощью иммуноферментного анализа, который показывает содержание кортикостероидов и АКТГ в сыворотке крови.
Радиоиммунологический анализ определяет количественное содержание в крови и моче кортизола.
В сомнительных случаях поставить правильный диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ.

Инструментальная диагностика:

Рентгенография лучезапястных суставов позволяет установить, что костный возраст больных опережает паспортный.
На УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники. УЗИ яичников имеет важное диагностическое значение. У больных обнаруживают мультифолликулярные яичники.
Томографическое исследование надпочечников позволяет исключить опухолевый процесс и определиться с имеющейся патологией. При АГС парная железа заметно увеличена в размере, при этом форма ее полностью сохранена.
Радионуклеидное сканирование и ангиография являются вспомогательными методами диагностики.
Аспирационная пункция и гистологическое исследование пунктата с изучением клеточного состава выполняются в особо тяжелых и запущенных случаях.

Неонатальный скрининг проводится на 4 сутки после рождения ребенка. Из пяточки новорожденного берут каплю крови и наносят на тест-полоску. От полученного результата зависит дальнейшая тактика ведения больного ребенка.

АГС требует пожизненного гормонального лечения. Взрослым женщинам заместительная терапия необходима для феминизации, мужчинам она проводится с целью устранения стерильности, а детям для того, чтобы преодолеть психологические трудности, связанные с ранним развитием вторичных половых признаков.

Медикаментозная терапия болезни заключается в применении следующих гормональных препаратов:

Для коррекции гормональной функции надпочечников больным назначают глюкокортикоидные препараты – «Дексаметазон», «Преднизолон», «Гидрокортизон».
При невынашивании беременности назначают «Дюфастон».
Эстроген-андрогенные препараты показаны женщинам, не планирующим в будущем беременность – «Диане-35», «Марвелон».
Для нормализации функции яичников необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами.
Из негормональных препаратов уменьшает гирсутизм «Верошпирон».

Предотвратить кризы надпочечниковой недостаточности можно путем увеличения дозы кортикостероидов в 3-5 раз. Лечение считается эффективным, если у женщин нормализовался менструальный цикл, появилась овуляция, наступила беременность.

Хирургическое лечение АГС проводят девочкам в возрасте 4-6 лет. Оно заключается в коррекции наружных половых органов – пластике влагалища, клиторэктомии. Психотерапия показана тем больным, которые не в состоянии самостоятельно адаптироваться в обществе и не воспринимают себя как полноценного человека.

Если в семейном анамнезе имеется гиперплазия надпочечников, всем супружеским парам необходима консультация врача-генетика. Пренатальная диагностика заключается в динамическом наблюдении за беременной женщиной из группы риска на протяжении 2-3 месяцев.

Профилактика АГС включает:

регулярные осмотры у эндокринолога,
скрининг новорожденных,
тщательное планирование беременности,
обследование будущих родителей на различные инфекции,
исключение воздействия угрожающих факторов,
посещение генетика.

Своевременная диагностика и качественная заместительная терапия делают прогноз заболевания относительно благоприятным. Раннее гормональное лечение стимулирует правильное развитие половых органов и позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин и мужчин.

Если гиперандрогения сохраняется или не поддается коррекции кортикостероидными препаратами, пациенты остаются небольшого роста и имеют характерные косметические дефекты. Это нарушает психосоциальную адаптацию и может привести к нервному срыву. Адекватное лечение дает возможность женщинам с классическими формами АГС забеременеть, выносить и родить здорового ребенка.

источник