Асцит резистентный к диуретикам

Патологическое скопление свободной жидкости в брюшной полости, которое называется асцит (askos, греч. — мешок, сумка), относится к наиболее частому осложнению цирроза печени (ЦП) и приводит к значительному снижению качества жизни, повышению риска развития инфекционного процесса, почечной недостаточности.

Развитие асцита строго ассоциировано с формированием портальной гипертензии. Асцит возникает у 50 % пациентов за 10-летний период от постановки диагноза цирроза печени.

Развитие асцита считают неблагоприятным прогностическим признаком, так как он связан с 50 % смертностью в течение двух лет. Именно поэтому развитие рефрактерного асцита (РА) является показанием для трансплантации печени, наиболее эффективного метода лечения асцита и его осложнений.

Основными этиологическими факторами развития рефрактерного асцита являются:

портальная гипертензия различной этиологии,
цирроз печени различной этиологии,
перитонит (бактериальный, туберкулёзный, микотический, паразитарный),
метастатическое поражение брюшины,
синдром и болезнь Бадда-Киари,
заболевания почек, в том числе почечная недостаточность различного генеза,
застойная сердечная недостаточность,
заболевания желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит или обострение хронического панкреатита, болезнь Уиппла,
гипотиреоз,
онкогинекология.

Ведущими факторами патогенеза рефрактерного асцита являются портальная (синусоидальная) гипертония и задержка натрия и воды.

Синусоидальная гипертония является одним из ключевых факторов в развитии асцита. Повышение синусоидного давления способствует проникновению элементов плазмы через стенку синусоида в перисинусоидальное пространство Диссе, а затем в лимфатические сосуды.

В условиях прогрессирования фиброза печени с трансформацией печёночной паренхимы и формированием цирроза происходит перисинусоидальное отложение коллагена, утрата проницаемости синусоидального эндотелия, капилляризация синусоидов, что приводит к снижению проницаемости эндотелия для альбумина и возникновению благоприятных условий для развития асцита.

В результате развивающейся узловой регенерации нарушается дренажная функция ветвей печёночных вен, что приводит к развитию постсинусоидальной блокады портального кровотока. В результате замещения паренхимы печени соединительной тканью происходит редукция внутрипечёночных разветвлений воротной вены, а вследствие повышения давления в системе воротной вены начинают функционировать естественные портокавальные анастамозы.

Кавальная гипертензия с образованием надпечёночного постсинусоидального блока создает дополнительные препятствия оттоку крови из печени, усугубляя нарушения портального кровообращения. Возникает порочный круг, приводящий к декомпенсации регионарной висцеральной и общей венозной гемодинамики.

Гиперпродукция лимфы, изменение лимфодинамики и затруднение реабсорбции асцитической жидкости способствует снижению центрального внутрисосудистого давления и перераспределению объёма циркулирующей жидкости, что приводит к депонированию плазмы крови в сосудах брюшной полости и уменьшению эффективного объёма плазмы крови.

В результате происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая в дальнейшем стимулирует секрецию антидиуретического гормона гипофиза (АДГ) и альдостерона.

Альдостерон вызывает повышение реабсорбции натрия и воды в обмен на экскрецию ионов калия и водорода в дистальных отделах нефрона. Чрезмерная потеря калия и водорода в условиях повышенной продукции альдостерона сопровождается гипокалиемией (калий сыворотки крови 5),

центральный гепатоцеллюлярный рак,

печёночная энцефалопатия III или IV степени по Уэст-Хейвенским критериям и оценка по шкале Чайлда-Пью более 12 баллов.

Прогноз после ТВПШ представляется связанным с тяжестью основного заболевания печени. Поэтому, чтобы лучше определять, какие пациенты подвержены риску смерти после ТВПШ, были предложены две прогностические модели.

Наиболее используемая из них – модель, имеющая общие с MELD критерии. В этой модели МНО, уровень общего билирубина, сывороточного креатинина и этиология цирроза позволяют точно прогнозировать выживаемость (особенно через три месяца) после ТВПШ. В ней наилучшие исходы наблюдаются у пациентов с оценкой MELD 100 МЕ/л, энцефалопатия до ТВПШ и ургентность ТВПШ, служат независимыми предикторами меньшей выживаемости. К сожалению, ни одна из этих моделей не была специально валидизирована у пациентов с рефрактерным асцитом.

Один из наиболее важных аспектов лечения всех пациентов с циррозом и асцитом – оценка возможности трансплантации печени. Так, в США приоритет распределения органов для трансплантации печени основывается на сумме баллов по Модели терминальной стадии заболевания печени (Model for End- Stage Liver Disease, MELD).

Эта сумма подсчитывается по уровню сывороточного билирубина, сывороточного креатинина и МНО протромбинового времени. Данная система рейтинговой оценки объективна, включает важный параметр почечной функции и прогнозирует выживаемость у больных циррозом.

Последние рекомендации по лечению асцита и показаниям к ТВПШ, опубликованные Американской ассоциацией исследований болезней печени, и согласительные рекомендации Международного клуба асцита гласят, что лечение рефрактерного асцита следует начинать с терапевтического лапароцентеза и плазмозаменителей.

В соответствии с этими руководствами возможность ТВПШ следует рассматривать у пациентов, не переносящих лапароцентез, нуждающихся более чем в трёх лапароцентезах в месяц, с противопоказаниями к лапароцентезу и оценкой по шкале Чайлду-Пью менее 12.

источник

Асцит – одно из значимых осложнений цирроза, возникает у 50% пациентов за 10-летний период от постановки диагноза. Развитие асцита считают важным неблагоприятным прогностическим признаком прогрессии цирроза, так как он связан с 50% смертностью в течение двух лет. Асцит у большинства (75%) пациентов обусловлен циррозом, у остальных – злокачественным новообразованием (10%), сердечной недостаточностью (3%), туберкулезом (2%), панкреатитом (1%) и другими редкими причинами. Фактическая распространенность и частота возникновения цирроза печени и его осложнений в Великобритании не известна. Смертность от цирроза увеличилась с 6 на 100 тыс. населения в 1993 г. до 12,7 на 100 тыс. в 2000 г. Около 4% общей популяции имеют нарушенную функцию печени или заболевание печени, у 10-20% из них с тремя наиболее частыми хроническими болезнями печени (неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени, хронический гепатит С) развивается цирроз в течение 10-20 лет. С ростом распространенности алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени в течение следующих нескольких лет ожидается значительное повышение медико-социальной значимости болезней печени наравне с неизбежным увеличением частоты цирроза.
За последние годы клинические руководства по цирротическому асциту претерпели множество изменений. Эти руководства основаны на накопленных литературных данных, результатах рандомизированных контролированных исследований, проспективных и ретроспективных исследований, систематических обзорах, а также отчетах экспертных комитетов. Качество представленной информации можно оценить по уровню доказательства (1-5) и классу рекомендаций (А-D) согласно Оксфордскому центру медицины, основанной на доказательствах (Oxford Centre of Evidence-based Medicine Levels of Evidence, 2001).

Определения
Использованные в руководстве термины определены Международным клубом асцита (International Ascites Club; V. Arroyo et al., 1996).

Неосложненный асцит
Асцит, который не инфицирован и не сопровождается развитием гепаторенального синдрома. Степени асцита можно представить так.
1 степень (легкая), асцит определяется только при ультразвуковом обследовании;
2 степень (средняя), асцит вызывает умеренное симметричное растяжение живота;
3 степень (тяжелая), асцит вызывает выраженное растяжение живота.

Рефрактерный асцит
Асцит, который не может быть устранен, или ранний рецидив которого не может быть адекватно предотвращен лечением. Включает две различные подгруппы.
• Асцит, резистентный к диуретикам: асцит, рефрактерный к диете с ограничением натрия и интенсивной терапии диуретиками (спиронолактон 400 мг/день, фуросемид 160 мг/день в течение не менее 1 недели; диета с ограничением поваренной соли менее 5,2 г/день).
• Асцит, не контролированный диуретиками: асцит, рефрактерный к терапии из-за развития вызванных диуретиками осложнений, которые препятствуют применению эффективных дозировок диуретиков.

Патогенез формирования асцита
В патогенез формирования асцита вовлечены два ключевых фактора: задержка натрия и воды и портальная (синусоидальная) гипертензия.

Роль портальной гипертензии
Портальная гипертензия повышает гидростатическое давление в синусоидах печени и способствует транссудации жидкости в брюшную полость. У пациентов с пресинусоидальной портальной гипертензией, но без цирроза асцит развивается редко. Так, асцит не развивается у пациентов с изолированной хронической внепеченочной портальной окклюзией или нецирротической портальной гипертензией (врожденный фиброз печени). Напротив, острый тромбоз печеночных вен, вызывающий постсинусоидальную портальную гипертензию, обычно сопровождается асцитом. Портальная гипертензия возникает как следствие структурных изменений в печени при циррозе и увеличенного органного кровотока. Прогрессирующее отложение коллагена и образование узелков повреждают нормальную сосудистую архитектонику печени и повышает сопротивление портальному току крови. Синусоиды становятся менее растяжимыми из-за накопления коллагена в пространстве Диссе.
Синусоидальные эндотелиальные клетки образуют мембрану с множеством пор, почти полностью проницаемую для макромолекул, включая белки плазмы. Размер пор внутренних капилляров в 50-100 раз меньше, чем печеночных синусоидов, следовательно, градиент транссинусоидального онкотического давления в печени почти нулевой, в то время как в печеночной циркуляции он равняется 0,8-0,9 (80-90% от максимального). Такой высокий градиент онкотического давления минимизирует влияние любых изменений концентрации альбумина плазмы на трансмикроваскулярный обмен жидкостью. Старая концепция, согласно которой асцит формируется вследствие снижения онкотического давления, ошибочна, и концентрации альбумина плазмы оказывают очень незначительное воздействие на скорость формирования асцита.
Таким образом, решающим патогенетическим фактором развития асцита считают портальную гипертензию – асцит редко развивается у пациентов с портальным венозным градиентом 12 /л) большинство экспертов рекомендуют введение тромбоцитарной массы для снижения риска кровотечения.

• Перед проведением диагностического или терапевтического парацентеза рекомендуется получить информированное согласие пациента (уровень доказательств 5, класс рекомендаций D).

Исследование асцитической жидкости

Подсчет нейтрофилов и культуральное исследование
Всем пациентам проводят скрининг на развитие спонтанного бактериального перитонита (СБП), который встречается у 15% госпитализируемых пациентов с циррозом и асцитом. Содержание нейтрофилов > 250 клеток/мм 3 (0,25 х 10 9 /л) является критерием СБП при отсутствии перфораций или воспаления органов брюшной полости. Содержание эритроцитов при цирротическом асците обычно не превышает 1 тыс. клеток/мм 3 ; геморрагический асцит (> 50 тыс. клеток/мм 3 ) определяется у 2% пациентов с циррозом, из которых треть больных имеют гепатоцеллюлярный рак. У половины пациентов с геморрагическим асцитом причину его установить не удается.
При исследовании асцитической жидкости окраску по Граму не применяют из-за низкой диагностической ценности. Чувствительность мазков на микобактерии очень низка, в то время как чувствительность культурального исследования асцитической жидкости составляет 50%. В многих исследованиях установлено, что немедленный посев асцитической жидкости на гемокультуру позволяет идентифицировать микроорганизм в 72-90% случаев СБП; транспортировка транссудата в стерильном контейнере в лабораторию снижает этот показатель до 40%.

Белок и активность амилазы асцитической жидкости
Раньше асцит разделяли на экссудативный и транссудативный при концентрации белка >25 г/л и 25 г/л имеют около трети больных с кардиальным асцитом, и наоборот, при неосложненном циррозе и туберкулезном асците концентрация асцитического белка может быть низкой.
В диагностике асцита высокую диагностическую ценность (точность 97%) имеет сывороточно-асцитический альбуминовый градиент (SA-AG), представляющий собой разницу между концентрацией альбумина в сыворотке и асцитической жидкости (таблица).
Активность амилазы асцитической жидкости определяют при подозрении на патологию поджелудочной железы; высокие показатели являются диагностическим критерием панкреатического асцита.

Цитология асцитической жидкости
При диагностике асцита, обусловленного злокачественным новообразованием, точность цитологического исследования составляет 60-90% и повышается при анализе большого количества (несколько сотен мл) асцитической жидкости с применением техники концентрации. Перед выполнением парацентеза врач должен обсудить с цитологическим отделением требования для проведения анализа. Следует помнить, что цитология асцитической жидкости не является исследованием выбора для диагностики первичного гепатоцеллюлярного рака.
• При первичном анализе асцитической жидкости предпочтительно использовать сывороточно-асцитический альбуминовый градиент вместо асцитического белка (2b; B).
• При клиническом подозрении на панкреатит определяют активность асцитической амилазы (4; C).
• Посев асцитической жидкости на гемокультуру проводят непосредственно у постели больного. Проводят микроскопическое и бактериологические исследования, определяют содержание нейтрофилов (2а; B).

Лечение
Постельный режим
У пациентов с циррозом и асцитом переход в вертикальное положение сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы, снижением скорости клубочковой фильтрации и экскреции натрия, а также сниженным ответом на диуретики. Указанные эффекты становятся еще более выраженными при умеренной физической нагрузке. Можно предположить, что лечение диуретиками должно проводиться при постельном режиме. Тем не менее в клинических исследованиях не были показаны повышение эффективности диуреза при постельном режиме и сокращение сроков госпитализации. Так как строгий постельный режим может приводить к мышечной атрофии и другим осложнениям, он обычно не рекомендован для ведения пациентов с неосложненным асцитом.

• Постельный режим НЕ рекомендован при лечении асцита (5; D).

Ограничение соли в рационе
Ограничение соли в рационе само по себе может создавать отрицательный баланс натрия у 10% пациентов. Ограничение натрия сопровождалось меньшей потребностью в диуретиках, более быстрым разрешением асцита и меньшими сроками госпитализации. В прошлом соль ограничивали до 22-50 ммоль/сут. Такая диета может привести к нарушению белкового обмена и подобным нарушениям и сегодня не рекомендуется. Большинство диет, применяемых в Великобритании, содержат около 150 ммоль натрия в день, из которых 15% поступает при досаливании пищи и 70% из промышленно обработанных пищевых продуктов. Соль в рационе следует ограничивать до примерно 90 ммоль/сут (5,2 г), что можно достичь, не досаливая пищу и не употребляя готовые продукты. Пациентам и их родственникам могут быть полезными специальные диетологические бюллетени и рекомендации. Некоторые лекарственные препараты, особенно в форме шипучих таблеток, могут иметь высокое содержание натрия. Антибиотики для внутривенного введения, как правило, содержат 2,1-3,6 ммоль натрия на грамм, за исключением ципрофлоксацина (30 ммоль натрия в 200 мл раствора для внутривенного введения). Хотя в целом у пациентов с асцитом лучше избегать введения жидкостей, содержащих натрий, есть случаи, например развитие гепаторенального синдрома или почечная недостаточность с тяжелой гипонатриемией, когда может быть показано восполнение объема жидкости кристаллоидами или коллоидами. У пациентов с развивающимся гепаторенальным синдромом International Ascites Club рекомендует введение физиологического раствора натрия хлорида.

· Поваренная соль должна быть ограничена до 90 ммоль (5,2 г) в день. Исключается досаливание пищи (2b; B).

Роль ограничения воды
На сегодня нет исследований, которые показали бы положительное или отрицательное влияние ограничения воды на разрешение асцита. Большинство экспертов считают, что у пациентов с неосложненным асцитом роль ограничения воды отсутствует. Несмотря на это, во многих центрах диета с ограничением воды у пациентов с асцитом и гипонатриемией стала стандартном клинической практики. В этом вопросе существует много противоречий, и лучший подход пока не найден. Как правило, гепатологи лечат таких больных со строгим ограничением воды. С точки зрения патогенеза гипонатриемии, такое лечение является алогичным и может ухудшить тяжесть эффективной центральной гиповолемии, которая запускает неосмотическую секрецию антидиуретического гормона (АДГ). Еще большее повышение концентрации циркулирующего АДГ ведет к дальнейшему снижению почечной функции. Нарушенный клиренс свободной воды имеют 25-60% пациентов с цирротическим асцитом, у них часто развивается спонтанная гипонатриемия. Имеются данные в поддержку применения селективных антагонистов вазопрессиновых рецепторов 2 типа для лечения дилюциональной гипонатриемии, однако влияние такого подхода на общую выживаемость и смертность не установлено. Важно избегать тяжелой гипонатриемии у пациентов, ожидающих трансплантации печени, так как она может повысить риск миелинолизиса моста головного мозга при восполнении жидкости во время хирургического вмешательства.

Ведение гипонатриемии у пациентов, получающих диуретики

Натрий сыворотки ≥ 126 ммоль/л
Пациентам с асцитом и натрием сыворотки ≥ 126 ммоль/л не следует ограничивать употребление жидкости. Терапия диуретиками может быть безопасно продолжена при условии, что почечная функция во время лечения не ухудшается или ухудшается незначительно.

Натрий сыворотки ≤ 126 ммоль/л
Существует два мнения относительно ведения пациентов с умеренной гипонатриемией (натрий сыворотки 121-125 ммоль/л). Согласно международному консенсусу экспертов, назначение диуретиков должно быть продолжено. Тем не менее доказательных данных в пользу какого-либо подхода нет, что нужно учитывать при принятии решения. По мнению авторов, диуретики следует отменить при снижении натрия сыворотки ≤ 125 ммоль/л. Все эксперты едины в рекомендации отмены диуретиков при снижении этого показателя ≤ 120 ммоль/л. При значительном повышении сывороточного креатинина или при его концентрации >150 мкмоль/л рекомендуется введение жидкости. Гелофузин, гемацель и 4,5% раствор альбумина имеют физиологическую концентрацию хлорида натрия (154 ммоль/л). Это может усугубить задержку натрия, однако нужно помнить, что лучше асцит с нормальной почечной функцией, чем развитие потенциально необратимой почечной недостаточности. Ограничение жидкости назначают пациентам с клинической эуволемией и тяжелой гипонатриемией, которые имеют сниженный клиренс свободной воды и нормальный сывороточный креатинин и не получают в данный момент диуретики.

Диуретики
Диуретики остаются средством лечения асцита, начиная с 1940 г., когда они были впервые синтезированы. За последние годы было оценено много различных диуретиков. В клинической практике в Великобритании применяют в основном спиронолактон, фуросемид и буметанид.

Спиронолактон
Спиронолактон – антагонист альдостерона, действует главным образом в дистальных канальцах, увеличивая натрийурез и сохраняя калий. Спиронолактон является препаратом выбора для начального лечения цирротического асцита. Начальную дозу 100 мг/сут можно постепенно увеличивать до 400 мг для достижения адекватного натрийуреза. Диуретический эффект развивается через 3-5 дней после начала терапии. В контролированных исследованиях показано, что лечение спиронолактоном обеспечивает лучший натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками (фуросемид). Наиболее частые эффекты спиронолактона у пациентов с цирротическим асцитом возникают из-за антиандрогенной активность препарата: снижение либидо, импотенция и гинекомастия у мужчин, неправильный менструальный цикл у женщин (хотя менструации у большинства женщин с асцитом отсутствуют вообще). Гинекомастию можно значительно уменьшить назначением гидрофильных производных калия канреноата, однако препарат не доступен во многих странах. С этой же целью применяют тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в день. Гиперкалиемия – серьезное осложнение, часто лимитирующее использование спиронолактона в лечении асцита.

• Натрий сыворотки 126-135 ммоль/л, нормальный креатинин сыворотки. Продолжать лечение диуретиками под контролем электролитов. Не ограничивать употребление жидкости.
• Натрий сыворотки 121-125 ммоль/л, нормальный креатинин сыворотки. Международное мнение – продолжать диуретическую терапию; мнение авторов – отменить диуретики или продолжить лечение с более тщательным наблюдением пациента.
• Натрий сыворотки 121-125 ммоль/л, креатинин сыворотки повышен (>150 ммоль/л, или >120 ммоль/л и продолжает повышаться). Отменить диуретики и восполнить объем жидкости.
• Натрий сыворотки ≤ 120 ммоль/л. Отменить диуретики. Ведение таких пациентов сложное и противоречивое. По мнению авторов, большинству пациентов показано замещение объема жидкости коллоидами (гемацель, гелофузин, волювен) или физиологическим раствором, избегая при этом повышения натрия сыворотки >12 ммоль/л за 24 ч (5; D).

Фуросемид
Фуросемид – петлевой диуретик, вызывающий у здоровых людей выраженный натрийурез и диурез. Обычно применяют в дополнение к спиронолактону, так как препарат малоэффективен в монотерапии при циррозе. Начальная доза фуросемида 40 мг/сут, затем ее обычно повышают каждые 2-3 дня, не превышая 160 мг/сут. Назначение высоких доз фуросемида сопровождается тяжелыми электролитными расстройствами и метаболическим алкалозом.
Одновременное назначение фуросемида и спиронолактона повышает натрийуретический эффект.

Другие диуретики
Амилорид действует на дистальные канальцы и стимулирует диурез у 80% пациентов в дозах 15-30 мг/сут. Препарат менее эффективен по сравнению со спиронолактоном и канреноатом калия. Буметанид по действию и эффективности подобен фуросемиду.

Диуретическая терапия
Обычно при лечении асцита используют «осторожный ступенчатый подход», начиная с умеренного ограничения соли в рационе одновременно с повышением дозы спиронолактона. Если монотерапия спиронолактоном 400 мг/сут не эффективна, добавляют фуросемид. У пациентов с тяжелыми отеками нет необходимости замедлять скорость ежедневной потери веса. Как только отеки исчезают, но асцит остается, скорость потери веса не должна превышать 0,5 кг в день. Избыточный диурез сопровождается истощением внутрисосудистого объема (25%), что приводит к почечной недостаточности, печеночной энцефалопатии (26%) и гипонатриемии (28%).
Рефрактерный асцит имеют около 10% с цирротическим асцитом. У пациентов, не отвечающих на лечение, необходимо тщательно собрать лекарственный анамнез. Важно удостовериться, что пациенты не получают препараты с высоким содержанием натрия или препараты, ингибирующие экскрецию натрия и воды (например, нестероидные противовоспалительные препараты). Соблюдение диеты с ограничением натрия проверяют измерением экскреции натрия с мочой. Если натрий мочи превышает рекомендованный прием натрия, пациент не будет отвечать на лечение.
• Лечение первой линии при асците – монотерапия спиронолактоном с повышением дозы от 100 мг/сут до 400 мг/сут.
• Если монотерапия спиронолактоном не приводит к разрешению асцита, добавляют фуросемид в дозе до 160 мг/сут с обязательным биохимическим и клиническим контролем (1а; А).

Терапевтический парацентез
У пациентов с тяжелым или рефрактерным асцитом лечение обычно начинают с повторных парацентезов с выведением больших объемов жидкости и замещением коллоидами. В многочисленных контролированных клинических исследованиях было подтверждено, что такой подход безопасен и позволяет достичь быстрого эффекта. Так, повторный объемный парацентез (4-6 л/сут) с инфузией альбумина (8 г/л выведенной асцитической жидкости) был более эффективен, сопровождался меньшим количеством осложнений и более короткими сроками госпитализации по сравнению с терапией диуретиками. Тотальный парацентез безопаснее повторного, если после процедуры проводится замещение объема жидкости. Если парацентез проводить без заместительных инфузий, может развиться циркуляторная дисфункция с почечной недостаточностью и нарушением электролитного баланса.
После парацентеза асцит рецидивирует у большинства (93%) пациентов, если не была возобновлена диуретическая терапия (при назначении спиронолактона – только у 18%). Продолжение лечения диуретиками после парацентеза (обычно в пределах 1-2 дней) не повышает риск циркуляторной дисфункции.

Гемодинамические изменения после проведения парацентеза
Тотальный парацентез сопровождается значительными гемодинамическими эффектами. Мнение о том, что объемный тотальный парацентез (>10 л) приводит к циркуляторному коллапсу, ошибочно. Выведение больших объемов асцитической жидкости (в среднем более 10 л за 2-4 ч) вызывает выраженное снижение внутрибрюшного давления и давления в нижней полой вене, а в итоге – снижение давления в правом предсердии и увеличении сердечного выброса. Описанные гемодинамические изменения максимальны в течение трех часов. Заклиненное давление в легочных капиллярах снижается на протяжении шести часов и продолжает падать, если не применять замещение коллоидами. Артериальное давление снижается в среднем на 8 мм рт. ст. Тяжесть циркуляторной дисфункции после парацентеза обратно коррелирует с выживаемостью пациента. Имеются единичные случаи развития тяжелой гипотензии после парацентеза у пациентов с тяжелой патологией печени.

Возмещение составных компонентов плазмы после парацентеза
В одном из исследований, в котором оценивали гемодинамический и нейрогумаральный ответ у 12 пациентов после проведения однократного тотального парацентеза 5 л). Повторный парацентез с или без введения альбумина изучали у пациентов с напряженным асцитом. У пациентов, которым не вводили альбумин, была значительно выше частота почечной недостаточности, резкого падения уровней натрия сыворотки и выраженной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Ведется дискуссия о том, чем необходимо восполнять объем плазмы – растворами альбумина или синтетическими плазмозаместителями. Метаанализ небольших рандомизированных контролированных исследований, сравнивавших декстран 70, гемацель и гелофузин с альбумином, показал, что эти плазмозаместители эффективно предупреждают гипонатриемию и почечную недостаточность. Тем не менее использование искусственных плазмозамещающих препаратов ассоциируется со значительно большей активацией РААС. В целом применение альбумина более эффективно в профилактике гипонатриемии по сравнению с другими плазмозаместителями. В недавнем исследовании Moreau и соавт. установлено, что назначение альбумина после парацентеза уменьшает частоту осложнений со стороны печени; средняя стоимость 30-дневного периода госпитализации была значительно ниже (на 50%) по сравнению с использованием искусственных плазмозаместителей. До проведения специально спланированных сравнительных исследований альбумин остается плазмозаместителем выбора при проведении объемного (>5 л) парацентеза. Альбумин (в виде 20% или 25% раствора) вводят после завершения парацентеза >5 л в дозе 8 г альбумина/л извлеченной асцитической жидкости.

Проведение парацентеза
Парацентез проводят в условиях строгой стерильности. Канюля должна иметь множество боковых отверстий, в ином случае ее конец блокируется стенкой кишки. Прокол обычно выполняют в левом (предпочтительно) или правом нижнем квадранте живота, используя Z-технику. Кожа прокалывается перпендикулярно, затем игла косо проникает в подкожную ткань, после чего пунктируется брюшная полость с положением иглы перпендикулярно брюшной стенке. Это позволяет получить ломанный путь иглы после ее извлечения. Асцитическая жидкость извлекается полностью (до сухости) за одну процедуру как можно быстрее (в течение 1-4 ч), производя канюлей осторожные движения или при необходимости поворачивая пациента на бок. По мнению авторов, не следует оставлять дренажную трубку на ночь. Если после парацентеза вытекает остаточная жидкость и/или вокруг места тренажа наложен шов, пациент должен лежать на противоположной стороне в течение двух часов.

• Терапевтический парацентез – лечение первой линии для пациентов с объемным или рефрактерным асцитом (1а; А).
• После парацентеза 1,8 имеют медиану выживаемости 3 месяца после селективного TIPS и расцениваются как неподходящие для проведения процедуры, если только она не выполняется как промежуточный этап перед трансплантацией печени. Пациенты с оценкой риска R=1,5 имеют медиану выживаемости 6 месяцев, R=1,3-12 месяцев.

• TIPS можно применять для лечения рефрактерного асцита, требующего частых терапевтических парацентезов, или печеночного гидроторакса с соответствующей оценкой соотношения риск/польза (1b; В).

Прогноз
Развитие асцита ассоциируется со смертностью 50% в пределах двух лет после постановки диагноза. Как только асцит становится рефрактерным к лекарственной терапии, 50% пациентов умирают в течение 6 месяцев. Несмотря на уменьшение асцита и улучшение качества жизни пациентов, ожидающих трансплантацию печени, лечение, такое как терапевтический парацентез и TIPS, не улучшает отдаленную выживаемость без трансплантации у большинства больных. Поэтому при развитии у пациента с циррозом асцита необходимо решать вопрос о возможности пересадки печени. Состояние почек оценивают у пациентов с асцитом и претрансплантационной почечной дисфункцией, которая приводит к более высокой смертности и замедляет реабилитацию после трансплантации печени, а также связана с большими сроками госпитализации и нахождения в отделениях интенсивной терапии.

• Пациентам с цирротическим асцитом рекомендуется пересадка печени (1c; B).

Спонтанный бактериальный перитонит
Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) представляет собой развитие мономикробного инфицирования асцитической жидкости при отсутствии смежных источников инфекции. СБП – частое и тяжелое осложнение у пациентов с цирротическим асцитом. Распространенность СБП у госпитализированных пациентов с циррозом и асцитом варьирует от 10 до 30%. Когда эта патология была впервые описана, смертность превышала 90%; сегодня при ранней диагностике и немедленной терапии внутрибольничная смертность составляет около 20%.

Диагностика
Пациенты с СБП часто не имеют симптомов. Тем не менее у значительной части больных бывает лихорадка, легкая абдоминальная боль, рвота и спутанное сознание. Диагноз СБП следует также подозревать у пациентов с печеночной энцефалопатией, ухудшением почечной функции или периферическим лейкоцитозом без каких-либо очевидных причин. Всем пациентам с циррозом, направленным на госпитализацию, обязательно проводят диагностический парацентез.

Анализ асцитической жидкости
Диагноз СБП подтверждается, если содержание нейтрофилов в асцитической жидкости превышает 250 клеток/мм 3 (0,25 х 10 9 /л) при отсутствии интраабдоминального или прооперированного септического очага. Граница в 250 нейтрофилов/мм 3 имеет очень высокую чувствительность, в то время как граница в 500 нейтрофилов/мм 3 обладает более высокой специфичностью. У пациентов с геморрагическим асцитом с содержанием эритроцитов в асцитической жидкости более 10 000/мм 3 (вследствие сопутствующего злокачественного новообразования или травматизации при парацентезе) делают коррекцию на наличие крови (минус 1 нейтрофил на каждые 250 эритроцитов). Исторически подсчет нейтрофилов проводят микробиологи при обычной микроскопии, так как электронный метод не точен при относительно низких, но патологических уровнях нейтроцитоза в асцитической жидкости (например, число полиморфноядерных клеток – ПМЯ – 500/мм 3 ). Окраска по Граму мазков, полученных из центрифугата асцитической жидкости, редко бывает полезной.

Культуральное исследование асцитической жидкости
Пациенты с культурально отрицательным нейтрофильным асцитом (число ПМЯ >250 клеток/мм 3 , или >0,25 х 10 9 /л) имеют такие же клинические проявления, как и с культурально положительным СБП. Так как обе группы больных ассоциируются со значительными заболеваемостью и смертностью, их лечение проводят одинаково. Некоторые пациенты имеют мономикробный бактериальный асцит, при котором культуральное исследование положительное, но содержание нейтрофилов в асцитической жидкости не превышает норму. Такие случаи встречаются довольно часто и, как правило, самоэлиминируются защитными силами организма (например, опсоническая или опосредованная комплеметном бактерицидная активность). При получении положительной культуры проводят парацентез с последующим подсчетом нейтрофилов. Если содержание нейтрофилов нормальное и у п

источник

Резистентный асцит у больных циррозом печени и портальной гипертензией в настоящее время рассматривают как одно из показаний к трансплантации печени. Все другие оперативные вмешательства — паллиативы.

Лимфовенозный анастомоз между шейным отделом грудного лимфатического протока и внутренней яремной веной, получивший широкое распространение в 70-80-е гг. XX в. для лечения диуретикорезистентного асцита, эффективен лишь у некоторых больных с активной стадией цирроза печени и при синдроме Бадда-Киари. Именно поэтому данную операцию в настоящее время применяют редко.

Эндоваскулярные вмешательства, направленные на редукцию артериального кровотока печени и селезёнки, также не получили широкого распространения в связи с низкой эффективностью и достаточно высокой вероятностью развития некроза (инфаркта) этих паренхиматозных органов. Однако в отдельных наблюдениях поэтапная редукция артериального кровотока селезёнки может дать клинический эффект продолжительностью до нескольких лет.

Среди паллиативных хирургических вмешательств наиболее распространено перитонеовенозное шунтирование с помощью клапана (операции по Левени или Денверу) (рис. 14). После такой операции с первых суток значительно увеличивается диурез и быстро уменьшается асцит. Больные отмечают значительное улучшение самочувствия, исчезают жажда и слабость. К сожалению, шунт функционирует не более 6-10 мес, затем наступает тромбоз клапана, в связи с чем необходима его замена или удаление.

Противопоказания: сердечная недостаточность, угроза кровотечения из варикозно расширенных вен желудка и пищевода, гипокоагуляция, органическое поражение почек, непереносимость асцитической жидкости, что определяют перед операцией её пробным внутривенным введением в объёме 1л. Существующие методы хирургического лечения диуретикорезистентного асцита могут лишь на короткий период времени улучшить качество жизни у отдельных больных

Рис 14 Схема операции перитонеовенозного шунтирования при диуретикорезистентном асците с ипользоанием клапана Denver: подклапанная трубка (1), клапан (2), надклапанная трубка (3).

Эндоваскулярные вмешательства при портальной гипертензии

Осложнения после обширных травматических хирургических вмешательств у больных с циррозом печени служат основанием для отказа от прямого портокавального шунтирования в пользу эндоваскулярных операций. Одной из первых стала чреспечёночная чрескожная облитерация внеорганных вен желудка (А. Лундерквист и Дж. Ванг, 1974). Данное вмешательство заключается в разобщении портокавального перетока крови путём эмболизации левой желудочной и коротких вен желудка с помощью металлических спиралей Гиантурко и других эмболизирующих материалов. Это позволяет снизить напряжение варикозно расширенных вен желудка и пищевода и уменьшить риск кровотечения.

Эта манипуляция эффективна при рецидивах кровотечений из вен желудка. Её производят повторно через 6 мес в связи с быстрой реканализацией тромбированных вен. Данный метод выполним только у больных с циррозом печени при проходимой воротной вене. Фатальным осложнением может быть продолженный тромбоз воротной вены и последующие неконтролируемые кровотечения из вари-козно расширенных вен пищевода и желудка.

Чрезъяремное внутрипегёногное портосистемное шунтирование (TIPS — Transjugular intrahepatic portosystemic shunt) реализует другой подход к эндоваскулярному лечению портальной гипертензии. Метод разработан Дж. Рош в 1969 г. После пункции яремной вены с помощью специальных катетеров и компактных сосудистых эндопротезов формируют внутрипечёночное соустье между крупными печёночными венами и ветвями воротной вены. В результате этой операции сохраняется гепатопетальный кровоток и осуществляется отчётливая портальная декомпрессия. Показания к данному вмешательству — безуспешность проводимого консервативного и эндоскопического лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. После установки TIPS возможны стенозирование и тромбоз шунта с рецидивом кровотечения, что требует повторной установки стента.

источник

(Продолжение. Начало см. в №6)

Оценка эффективности диуретической терапии у больных циррозом печени с асцитом

Показателями эффективности лечения у пациентов с асцитом являются:

Эксперты Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ — OMGE) рекомендуют тактику диуретической терапии у больных циррозом печени с асцитом основывать на оценке уровня Nа и креатинина сыворотки крови [16].

Помимо вышеуказанных показателей, при длительной мочегонной терапии необходимо мониторировать уровни калия, магния, кальция, сахара, мочевины, мочевой кислоты, липидограмму, а также кислотно-щелочное равновесие крови, учитывая все возможные побочные эффекты диуретиков.

Дегидратационная терапия при асците имеет фазы активную и поддерживающую.

В активной фазе, при отсутствии отеков ног, превышение выделенной мочи над принятой жидкостью должно составлять около 1 литра в сутки со снижением веса ежедневно до 0,5–1 кг.

При наличии отеков ног положительный диурез может составлять 2–3 литра в сутки. В данном случае нет ограничений для ежедневного снижения веса. Как только отеки исчезают, но асцит остается, для профилактики азотемии (вследствие уменьшения внутрисосудистого объема) скорость потери веса не должна превышать 0,5 кг в день, так как избыточный диурез сопровождается истощением внутрисосудистого объема, что приводит к почечной недостаточности, печеночной энцефалопатии и гипонатриемии.

В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной при регулярном (ежедневном) назначении мочегонных.

Попытка «ударного» диуреза — один раз в несколько дней является ошибочной. Никакая стремительная дегидратация не может быть оправданной и лишь приводит к гиперактивации нейрогормонов и задержке жидкости в организме.

Следует отметить, что объем уменьшения асцита у больного циррозом печени ограничен уровнем реабсорбции асцитической жидкости, который составляет 700–900 мл в сутки. Поэтому при полиурии до 3 литров в сутки теряется значительное количество неасцитической внеклеточной жидкости, что приводит к уменьшению отеков и наполнения венозного русла. Это безопасно, пока у пациента существуют отеки. Если стимуляция диуреза продолжается после исчезновения отеков и потеря жидкости превышает лимит реабсорбции асцита, то это приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы. При этом почечный кровоток снижается, что способствует развитию функциональной почечной недостаточности и развитию гепаторенального синдрома (ГРС), летальность при котором достигает 75%.

Рефрактерность к диуретической терапии у больных циррозом печени с асцитом. У больных циррозом печени может развиться ранняя (так называемое торможение эффекта) и поздняя рефрактерность. Ранняя рефрактерность появляется в первые часы или дни после начала активного назначения мочегонных средств, зависит от гиперактивации нейрогормонов и тем сильнее, чем активнее дегидратация (нерекомендуемый обильный диурез).

Ранняя рефрактерность преодолевается адекватным (не чрезмерным) диурезом с обязательным совместным применением иАПФ и/или спиронолактона.

Поздняя рефрактерность возникает спустя недели и месяцы постоянной диуретической терапии и связана с гипертрофией апикальных клеток почечных канальцев, где как раз и действуют диуретики.

Развитие поздней рефрактерности требует периодической (раз в 3–4 недели) смены активных диуретиков и их комбинации с иАПФ.

У больных циррозом печени с асцитом, длительно получающих диуретическую терапию, могут наблюдаться побочные эффекты (чаще у лиц женского пола — вследствие гиперэстогенемии), с исходными нарушениями электролитного баланса, выраженной ПКН и сниженным артериальным давлением.

Основные побочные эффекты комбинированного лечения диуретиками у больных циррозом печени с асцитом. Наиболее частыми осложнениями диуретической терапии являются:

При повышении калия и креатинина:

В ряде клинических ситуаций, вследствие развития побочных эффектов и ухудшения состояния пациентов, встает вопрос об отмене диуретической терапии.

Показания для отмены диуретических препаратов у больных циррозом печени с асцитом:

Появление асцита — важный, поворотный этап в течении цирроза печени. Адекватное ведение асцита не только улучшает качество жизни пациента с циррозом, но и позволяет предотвратить тяжелые осложнения, такие как кровотечение, СБП и ГРС (схема 1).

Тем не менее, несмотря на уменьшение асцита и улучшение качества жизни пациентов, не повышается отдаленная выживаемость без трансплантации у большинства больных циррозом печени, поэтому при его развитии следует рассматривать вопрос о возможности пересадки печени.

Следует отметить, что специалисты, участвующие в лечении этих пациентов, постоянно сталкиваются с последовательно возникающими трудноразрешимыми задачами, нередко приводящими к неэффективному лечению и летальному исходу. По мнению авторов, важнейшим направлением в терапии асцита, помимо выведения избыточной жидкости из организма, является коррекция ПГ. Для этого рекомендуется использовать средства, воздействующие на ее функциональный компонент и механизмы системной реализации с вовлечением центральной гемодинамики. При этом препаратами, воздействующими на функциональный компонент ПГ, являются неселективные БАБ и антагонисты альдостерона в качестве нейрогуморальных модуляторов. К средствам, снижающим системные проявления ПГ, относятся иАПФ и АРА. Основываясь на патогенетических механизмах развития асцита у больных циррозом печени, авторы предприняли попытку разработать схему комплексной терапии данной категории пациентов, включающую период до развития асцита (схема 2).

В целом для эффективного лечения асцита у больных циррозом печени актуальны все описанные разделы. Это и соблюдение жесткого режима, диеты, регулярная оценка диуреза и лабораторных показателей, и знание современных подходов диуретической терапии, и правильное использование новых препаратов. Важным и необходимым при этом являются одновременный учет и ежедневная кропотливая оценка целого перечня клинических параметров, состояния ССС, почек и т. д. для принятия индивидуального терапевтического решения по поводу конкретного пациента.

Таким образом, лечение асцита — это очень тонкая «ювелирная» работа, в которой каждая мелочь значима; требует от врача дополнительных знаний, опыта и умения целостно оценивать многоуровневую систему координат под названием «цирроз печени».

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. Н. Мехтиев, доктор медицинских наук, профессор
Ю. А. Кравчук, кандидат медицинских наук
И. В. Субботина
О. А. Мехтиева *
М. В. Шаповалов
ВМА им. С. М. Кирова, * СПб ГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

Алгоритм назначения диуретиков больным циррозом печени в зависимости от наличия и выраженности асцита

Отсутствие асцита — антагонисты альдостерона в качестве нейрогуморального модулятора (спиронолактон 25–50 мг/сут*), курсы по 3–6 месяцев с перерывом на 1–3 месяца.

Начальный (транзиторный) асцит — антагонисты альдостерона (спиронолактон до 200 мг/сут), после разрешения асцита переход на поддерживающую «нейромодуляторную» (25–50 мг/сут) дозу.

Умеренный (ненапряженный) — антагонисты альдостерона (спиронолактон до 200 мг/сут) + петлевые (фуросемид в дозе 40–160 мг/сут/торасемид 5–100 мг/сут).

Напряженный асцит — так же, как при умеренном асците: спиронолактон (100–400 мг/сут) + фуросемид (40–160 мг/сут)/торасемид (5–100 мг/сут), если максимальные дозы применяемых препаратов неэффективны в течение 5–7 дней, асцит рассматривается как резистентный.

Резистентный асцит (это понятие включает в себя неэффективность комбинированной терапии спиронолактоном и фуросемидом, поэтому изначально рекомендуется замена фуросемида торасемидом):

при сохранении неэффективности:

Поддерживающая терапия (для всех видов асцита, кроме начального):

при неэффективности возможно дополнение терапии 1–2-кратным приемом в неделю фуросемида (40–160 мг/сут) или торасемида (5–100 мг/сут) или Урегита (25–50 мг/сут).

* При побочных эффектах/противопоказаниях к антагонистам альдостерона и в качестве дополнительного мочегонного средства используются:

Вариант рабочей схемы комплексной терапии асцита у пациентов с циррозом печени в зависимости от его наличия и выраженности:

Отсутствие асцита (длительность терапии — постоянно):

Начальный асцит (длительность терапии — постоянно):

Умеренный (ненапряженный) асцит (длительность терапии — до разрешения асцита, затем перевод на поддерживающую терапию):

Напряженный асцит (длительность терапии — индивидуально, обычно до 4 недель, затем перевод на поддерживающую терапию):

Основная терапия

Если максимальные дозы применяемых препаратов неэффективны в течение 3–7 дней, асцит рассматривается как резистентный. Для профилактики развития резистентного асцита дополнительно рекомендуется вспомогательная терапия.

Вспомогательная терапия (препараты, улучшающие почечную фильтрацию, инотропную функцию миокарда, повышающие онкотическое давление крови):

Резистентный асцит:

Основная терапия

– спиронолактон (100–400 мг/сут) + торасемид (5–100 мг/сут) или
– спиронолактон (100–400 мг/сут) + Урегит (25–50 мг/сут) при сохранении неэффективности:
– спиронолактон (100–400 мг/сут) + фуросемид (40–160 мг/сут) + Урегит (25–50 мг/сут) или
– спиронолактон (100–400 мг/сут) + фуросемид (40–160 мг/сут) + торасемид (5–100 мг/сут) или
– спиронолактон (100–400 мг/сут) + торасемид (50–100 мг/сут) + Урегит (25–50 мг/сут).

Вспомогательная терапия (аналогична терапии при напряженном асците)

Важной терапевтической задачей на данном этапе является профилактика печеночной энцефалопатии (ПЭ), кровотечения, СБП, ГРС.

Поддерживающая терапия (для всех видов асцита, кроме начального):

При неэффективности возможно дополнение терапии 1–2-кратным приемом в неделю фуросемида (40–160 мг/сут) или торасемида (5–10 мг/сут) или Урегита (25–50 мг/сут).

* Авторская точка зрения
** При отсутствии противопоказаний

источник

Асцит — одно из самых значимых осложнений цирроза печени, которое возникает примерно у 40–50% пациентов за 10-летний период от постановки диагноза. Развитие асцита считают важным неблагоприятным прогностическим признаком прогрессии заболевания

До настоящего времени механизмы формирования асцита при циррозе печени остаются недостаточно ясными. Каким образом накапливается жидкость в брюшной полости, в чем физиологическая сущность данного процесса, какова его связь с центральной гемодинамикой, состоянием почек и брюшины? Почему именно данный синдром является поворотным в жизни пациентов с циррозом и независимо от этиологии заболевания определяет дальнейшую выживаемость и качество жизни этих больных?

Кроме того, прогрессивный рост фармакологического рынка почти не заметен в гепатологии. Тогда как в других областях медицины, например в кардиологии, ежегодно принимаются согласительные документы по лечению пациентов с сердечной недостаточностью (СН), куда включаются новые мочегонные препараты, оптимизируются схемы и подходы к терапии. Лечение отечно-асцитического синдрома у кардиологического больного четко отработано, тогда как обсуждение принципов курации гепатологического пациента влечет за собой целый ряд споров и разногласий.

Эти и многие другие вопросы уже сегодня требуют своего разрешения, прежде всего для врачей-специалистов, ежедневно участвующих в лечении больных хроническими заболеваниями печени.

Механизмы возникновения асцита у больных циррозом печени

Развитие асцита обусловлено повышенной лимфопродукцией в печени в связи с блокадой оттока из нее венозной крови, однако его возникновение начинается с момента повреждения гепатоцитов, т. е. с этапа гепатита.

Основными механизмами развития отечно-асцитического синдрома являются (рис.):

Остановимся на более детальном рассмотрении данных положений.

Развитие синдрома печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) у больных циррозом печени. Характеризуется:

Выброс вазодилятаторов и цитокинов поврежденными гепатоцитами. Нарушение детоксицирующей функции печени, развитие ПКН и порто-кавального шунтирования способствуют проникновению в кровь из поврежденных гепатоцитов вазодилятаторов, таких как глюкагон, оксид азота, простагландин E_2α, предсердный натрий-уретический гормон, вазоинтестинальный пептид, простациклин, что приводит к генерализованной вазодилятации и снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПС). При этом в эндотелии сосудов печени, под влиянием эндотоксинов и цитокинов, синтезируются мощные вазоконстрикторы, в частности эндотелин-1, что вызывает спазм сосудов. То есть происходит разобщение местного и общего кровотока, связанное с дисбалансом вазодилятирующих и вазоконстриктивных веществ, что приводит:

Активация САС и РААС. Активированные САС и РААС воздействуют на основные мишени:

Основными факторами поражения ССС при циррозе печени являются шунтирование крови с прямым токсическим воздействием на миокард биологически активных веществ (адреналина, гистамина, серотонина), дисметаболические расстройства, связанные с нарушением печеночных функций, вегетативные нарушения, длительная гиперактивация САС и РААС [7, 35, 38]. Совокупность нарушений обмена биологически активных веществ приводит к развитию так называемой метаболической кардиомиопатии с дилятацией полостей сердца и СН. Данное состояние усугубляется хронической функциональной перегрузкой сердца на фоне гиперкинетического типа кровообращения [2, 4, 6]. То есть при развитии заболевания печени развивается системная реакция, которая реализуется через вовлечение в процесс ССС, формируя аналогичные СН способы компенсации и декомпенсации с возникновением отечно-асцитического синдрома [11, 12, 34].

Основными факторами поражения почек при циррозе печени являются:

Поражение почек развивается вследствие нарушения баланса между системной вазодилятацией и почечной вазоконстрикцией. Несмотря на характерную для цирроза печени системную вазодилятацию, в почках, как и в печени, происходит вазоконстрикция, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации, уровень ренина в плазме при этом возрастает. Натрий компенсаторно усиленно реабсорбируется в почечных канальцах, что вызывает повышение осмолярности мочи. Происходит накопление жидкости в организме, несмотря на нормальный объем мочи, малосолевую диету и диуретическую терапию. Во внепочечных сосудах преобладает расширение артерий, и в результате снижается ОПС с развитием артериальной гипотензии. Сердечный выброс не изменяется или даже повышен, однако эффективный почечный кровоток уменьшается в результате перераспределения кровотока в селезенку, кожу и другие органы, таким образом происходит шунтирование коркового слоя почек. Наиболее ранним признаком включения почечного механизма при развитии асцита у больных циррозом печени является задержка натрия в организме, что проявляется снижением суточной экскреции натрия с мочой менее 78 ммоль/сут [8, 16].

Задержка натрия почками — это одна из вероятных причин асцита, предшествующая накоплению асцитической жидкости. На ранних этапах она является результатом блокады венозного оттока из печени и первичной вазодилятации.

Формирование ПГ. Развитие мощного дисбаланса вазоактивных веществ, вызывающего спазм синусоидов, а также способствующего активному фиброгенезу в печени, с формированием цирротических узлов, приводят к нарушению венозного русла печени и развитию ПГ.

Обратимость асцита определяется стадией ПГ. Асцит потенциально обратим, если имеется функциональная ПГ, и необратим, если произошли изменения сосудистого русла печени и сформировалась органическая ПГ [1, 11].

Функциональная (синусоидальная) ПГ определяется [19, 23, 38]:

Органическая ПГ формируется на фоне нарушения цитоархитектоники печени, она определяется [23]:

При этом важно отметить, что даже на этапе органической ПГ сохраняется ее функциональный компонент, который можно уменьшить, используя медикаментозную терапию, направленную на коррекцию состояния САС, РААС, реологию крови и другие патогенетические звенья.

Блокада венозного и лимфатического оттока от печени. Повышенное давление в портальной системе приводит к нарушению венозного оттока из печени и непарных органов брюшной полости, что сопровождается переполнением синусоидов, усилением продукции лимфы в печени.

У больных циррозом печени объем суточного лимфооттока через грудной лимфатический проток может увеличиваться до 20 литров. Лимфа из сосудов печени и непарных органов пропотевает в брюшную полость, формирует асцит, устанавливая динамическое равновесие с процессом всасывания ее в кишечные капилляры.

Таким образом, условно можно выделить несколько уровней формирования асцита, тесно взаимосвязанных между собой:

При этом обратимость указанных изменений зависит от стадии ПГ (функциональной или органической).

Классификация асцита

В зависимости от количества асцитической жидкости и эффективности терапии выделяют:

Критериями резистентного (рефрактерного) асцита являются отсутствие снижения или снижение массы тела менее 200 г/сут у больного в течение 7 дней на фоне низкосолевой диеты (5,2 г поваренной соли в сутки) и интенсивной диуретической терапии (спиронолактон по 400 мг/сут и фуросемид по 160 мг/сут), а также уменьшение экскреции натрия с мочой менее 78 ммоль в сутки [16, 25]. О резистентном асците говорят также в тех случаях, когда он не уменьшается или быстро рецидивирует после парацентеза или осложнения диуретической терапии не позволяют назначать диуретики в эффективных дозах. В практике критерии резистентного асцита выявляются менее чем у 10% пациентов с циррозом печени.

Причинами резистентного асцита, как правило, являются:

Многие причины рефрактерности асцита являются потенциально обратимыми, поэтому своевременное их устранение может значительно повысить эффективность проводимой терапии.

Лечение асцита у больных циррозом печени

Следует отметить, что сама по себе задача терапии асцита у больных циррозом печени труднее, чем лечение других форм накопления жидкости в организме, потому что формирование отечно-асцитического синдрома является проявлением значительной декомпенсации заболевания. По результатам контролируемых исследований появление асцита значительно ухудшает качество жизни и увеличивает риск развития фатальных осложнений цирроза печени [27, 39], поэтому его терапия представляет собой одну из важнейших составляющих успешного лечения этих больных. Однако, с учетом того, что в развитии асцита задействованы сложные нейрогормональные механизмы, бездумная дегидратация может вызвать лишь побочные эффекты и «рикошетную» задержку жидкости.

Режим, диета и потребление жидкости больными циррозом печени и асцитом. У пациентов с асцитом, не ограничивающих потребление соли с пищей, суточная экскреция натрия с мочой снижена до 78 ммоль и менее, при этом внепочечные потери натрия могут достигать 10 ммоль/сут.

Употребление больными циррозом печени натрия более 90 ммоль/сут ведет к развитию асцита, так как каждый грамм натрия задерживает до 200 мл жидкости. Поэтому с пищей в течение суток рекомендуется употреблять не более 90 ммоль натрия (5,2 г поваренной соли), в сочетании с ограничением до 1 литра в сутки количества жидкости. При этом важно учитывать, что ограничение жидкости не показано больным с низким содержанием Nа в сыворотке крови (менее 120 ммоль/л) [16].

На сегодняшний день не опубликовано исследований, которые демонстрировали бы положительное или отрицательное влияние ограничения воды на разрешение асцита. Большинство экспертов считают, что у больных с неосложненным асцитом роль ограничения воды отсутствует. Несмотря на это во многих центрах диета с ограничением воды у пациентов с асцитом и гипонатриемией стала стандартом клинической практики. В этом вопросе существует много противоречий, и лучший подход пока не найден. Как правило, гепатологи лечат таких больных со строгим ограничением воды. С точки зрения патогенеза гипонатриемии, такое лечение является алогичным и может ухудшить тяжесть центральной гиповолемии, которая запускает неосмотическую секрецию АДГ. Еще большее повышение концентрации циркулирующего АДГ ведет к дальнейшему снижению почечной функции. Нарушенный клиренс свободной воды имеют 25–60% пациентов с цирротическим асцитом, при этом у них часто развивается спонтанная гипонатриемия.

Погрешности в диете часто служат причиной плохо поддающегося лечению (резистентного, рефрактерного) асцита. При употреблении большого количества соли применение современных мочегонных препаратов даже в высоких дозах окажется неэффективным.

Диета должна быть по существу вегетарианской, так как большинство продуктов с высоким содержанием белка (мясо, яйца и молочные продукты) содержат много натрия, поэтому в связи с этим рацион нужно дополнять белковой пищей с низким содержанием натрия. Рекомендуется употреблять бессолевой хлеб, масло и все блюда готовить без добавления соли. Показаны также продукты, богатые калием и микроэлементами. Энергетическая ценность диеты должна составлять

1500–2000 ккал с содержанием 70 г белка и 90 ммоль натрия в сутки.

Пациенту с асцитом рекомендуется ограничение физической активности, что способствует уменьшению количества метаболитов, образующихся в печени. Также в положении лежа несколько усиливается портальный венозный и почечный кровоток.

Общие подходы к терапии асцита у больных циррозом печени. Стратегические направления терапии асцита включают ограничение соли в пище и медикаментозное выведение избыточной жидкости из организма. Кроме этого, исходя из рассмотренных позиций патогенеза асцита у больных циррозом печени, важно решить терапевтические задачи по коррекции ПГ, ПКН, блокированию периферических вазодилятаторов, подавлению активности САС и РААС, нормализации функции ССС, почек и т. д.

Для безопасного медикаментозного выведения жидкости из организма необходимо соблюдение трех этапов:

Для перевода избыточной жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло используются:

Наиболее оптимальными бета-блокаторами у пациентов с заболеваниями печени, эффективность которых подтверждена результатами метаанализа, являются неселективные производные группы пропранолола — Анаприлин в индивидуально подобранной дозе — 40–80 мг/сут или карведилол в индивидуальной дозе — 25–50 мг/сут [3, 14, 28, 31].

Среди ИАПФ у больных циррозом печени препаратами выбора является группа лизиноприла в индивидуально подобранной (2,5–20 мг/сут) дозе или препарат с двойным путем выведения спираприл по 6 мг/сут.

В отличие от других представителей этого класса они являются готовой лекарственной формой, а их эффективность подтверждена результатами сравнительных исследований [11, 17].

Из АРА у данной категории пациентов может использоваться эпросартан в индивидуально подобранной дозе — 300–600 мг/сут. В открытых исследованиях продемонстрирована эффективность препаратов данной группы у больных циррозом печени [32, 40].

Для доставки избыточной жидкости к почкам применяют положительные инотропные средства:

Для улучшения почечной фильтрации рекомендованы:

Для блокады реабсорбции первичной мочи в почечных канальцах применяются собственно диуретики (преимущественно петлевые диуретики и антагонисты альдостерона).

Диуретическая терапия больных циррозом печени с асцитом. Принимая во внимание сложный патогенез развития отечно-асцитического синдрома, при его терапии используют диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона, калийсберегающие, петлевые, тиазидные диуретики и ингибиторы карбоангидразы. Алгоритм назначения диуретиков больным циррозом печени представлен на схеме 1.

Действие диуретиков при циррозе печени и асците носит многогранный характер и состоит в их влиянии на почечные структуры и внепочечные механизмы регуляции водно-электролитного баланса [9, 10], включая воздействие на уровне:

Основным принципом разгрузочной терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени является получение постепенно развивающегося и стабильного диуретического эффекта, при этом препаратом выбора является спиронолактон [15, 23].

В случаях рефрактерности к терапии антагонистами альдостерона перед назначением других диуретиков, действующих на иных участках нефрона, целесообразно оценить показания для использования дополнительных терапевтических мероприятий, в частности для введения альбумина и кровезамещающих коллоидных растворов.

При выраженном отечно-асцитическом синдроме объем диуретической терапии может быть расширен за счет петлевых или тиазидных диретиков, подавляющих реабсорбцию натрия и воды.

Рекомендуется комбинированное назначение калийвыводящих и калийсберегающих диуретиков, что способствует снижению риска возникновения электролитных нарушений [18, 21, 29].

Дозировку и частоту приема препарата подбирают индивидуально каждому больному. При поступлении пациента в стационар рекомендуется определить суточную экскрецию натрия, что облегчает подбор диуретика и контроль за эффектом лечения [16].

При начальных признаках асцита терапия начинается одним из препаратов группы калийсберегающих диуретиков, обычно спиронолактоном. В случае неэффективности добавляют петлевой диуретик.

Наличие признаков выраженного асцита требует изначального применения комбинированной терапии, при этом спиронолактон назначается в качестве надежного партнера петлевых диуретиков.

У больных циррозом печени с умеренной и выраженной ПГ возможно начало лечения курсами антагонистов альдостерона еще до формирования асцита в минимальных (25–50 мг/сут), не изменяющих диурез, дозировках в качестве нейрогуморального модулятора, однако данная точка зрения является авторской и не подтверждена широкими клиническими испытаниями.

При декомпенсации цирроза печени (в виде развития асцита) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться его сочетания с ИАПФ или АРА, если параллельно правильно использовать активные диуретики в достижении положительного диуреза. Препарат принимают в высоких дозах (100–300 мг, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1–3 недели до достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена.

Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток. После достижения компенсации применение высоких доз спироналактона прекращается и рассматривается вопрос о назначении малых доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора.

Для длительной поддерживающей терапии больных циррозом печени рекомендуется использование малых (25–50 мг) доз спиронолактона дополнительно к ИАПФ и бета-адрено-блокаторам (БАБ), позволяющее более полно блокировать РААС и САС.

В случаях, когда необходима замена спиронолактона, препаратом выбора является амилорид по 10–15 мг/сут.

Оптимальное соотношение спиронолактона и фуросемида 5:2, например 100 мг спиронолактона и 40 мг фуросемида и т. д. Максимальные суточные дозы этих препаратов составляют 400 и 160 мг соответственно.

Фуросемид, в свою очередь, может быть неэффективен при выраженном гиперальдостеронизме, когда натрий, не реабсорбированный в петле Генле, всасывается в дистальном отделе нефрона. Вторая причина — гипокалиемия и алкалоз.

Альтернативными, в случаях неэффективности, фуросемиду петлевыми диуретиками для лечения асцита у больных циррозом печени могут рассматриваться: Урегит (этакриновая кислота) 25–50 мг/сут и буметанид, который не слабее фуросемида и применяется в дозах от 0,5 до 10 мг, что позволяет достичь оптимального диуреза.

Этакриновая кислота и тиазиды, как диуретики длительного действия, менее показаны больным циррозом печени, поскольку они способны усугублять развившиеся электролитные нарушения, и даже после их отмены могут продолжаться потеря калия с мочой и нарастание алкалоза.

Поэтому, в частности, тиазиды применяются преимущественно на этапе поддерживающей терапии и/или невозможности использовать спиронолактон. Принимая во внимания возможные побочные эффекты, тиазидные диуретики у больных циррозом печени назначают курсом не более 7–14 дней с перерывом на 3–4 дня.

Кроме вышеперечисленных, в 2006 году в России был зарегистрирован один из самых эффективных и безопасных петлевых диуретиков — торасемид (Диувер). Его стартовая доза составляет 5–10 мг, а при необходимости она может быть увеличена до 20 мг в сутки. Торасемид обладает не только более выраженным, чем фуросемид, мочегонным эффектом, но и имеет собственную активность в отношении рецепторов к альдостерону, что обеспечивает ему калийсберегающий эффект. Преимуществом является отсутствие нежелательных эффектов антагонистов альдостерона (гиперкалиемия, гирсутизм и другие), препарат обладает высокой биодоступностью (80% против 50% у фуросемида), пролонгированным эффектом (период полувыведения 3–5 часов против 1 часа у фуросемида) и мягким гипотензивным действием. Фармакокинетика торасемида мало зависит от функции почек и состояния кишечника, что обеспечивает низкий риск кумуляции препарата и меньшую, по сравнению с фуросемидом, экскрецию калия, кальция, неорганических фосфатов и магния.

При лечении отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени возможно использовать торасемид как в качестве монотерапии, так и в сочетании с Верошпироном. Терапия торасемидом показана при декомпенсации асцита, а также в целях профилактики его возникновения в дозировках 5–20 мг, не вызывающих гипокалиемии даже при длительном приеме. Рекомендуется использовать ступенчатый подход, начиная с 5 мг/сут, увеличивать дозу на 5 мг каждые 2–3 дня до достижения эффекта. На амбулаторном этапе не рекомендуется превышать суточную дозу 20 мг, так как большее количество препарата требует частого контроля уровня калия.

Для оценки эффективности мочегонной терапии у пациентов с циррозом печени и асцитом был проведен ряд сравнительных исследований торасемида и фуросемида. Так, в двойном слепом перекрестном исследовании были сопоставлены результаты однократного приема фуросемида (80 мг) и торасемида (20 мг) внутрь у 14 больных. Торасемид превосходил фуросемид по диуретической и натрийуретической активности. У 5 пациентов наблюдался слабый ответ на прием фуросемида, при этом торасемид вызвал значительное увеличение натрийуреза и диуреза [30, 33, 36].

Аналогично в двойном слепом рандомизированном исследовании у 28 пациентов с асцитом, получавших спиронолактон (200 мг/сут), были сопоставлены результаты 6-недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут). Оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, однако в группе торасемида экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже [30, 33, 36].

В группе из 46 больных циррозом печени, осложнившимся асцитом (рандомизированное исследование), проводили лечение торасемидом 20 мг/сут или фуросемидом 40 мг/сут в сочетании со спиронолактоном 200 мг/сут. Если не удавалось добиться снижения массы тела на 300 г/сут, дозы диуретиков каждые 3 дня увеличивали до 40, 120 и 400 мг/сут соответственно. Торасемид вызывал более выраженное увеличение диуреза, чем фуросемид, хотя в целом результаты лечения в 2 группах оказались сопоставимыми. Увеличение доз диуретиков потребовалось у 2 больных группы торасемида и у 9 пациентов группы фуросемида [33, 36].

То есть по результатам исследований торасемид может рассматриваться как альтернатива комбинированной терапии Фуросемид + Верошпирон у больных циррозом печени и асцитом.

Ингибиторы карбоангидразы не нашли широкого применения у пациентов с асцитом, так как подавление ими реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальце компенсируется усилением ее в дистально расположенных сегментах канальцев.

Препараты этой группы могут использоваться в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (петлевых и/или тиазидных). Ингибиторы карбоангидразы блокируют фермент в области проксимальных почечных канальцев, что сопровождается незначительным диурезом (прирост до 10–15%), однако при этом усиливается «загрузка» натрием нижележащих отделов канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3–4 дня непрерывного применения активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении.

Поэтому ацетазоламид (Диакарб) рекомендуется в дозе по 0,25 г трижды в день в течение 3–4 дней с двухнедельным перерывом. Данная терапевтическая тактика способствует подкислению среды, восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков, при длительном применении которых развивается алкалоз. При сочетании с Эуфиллином мочегонный эффект Диакарба увеличивается.

Для избежания развития рефрактерности и побочного действия диуретиков на пациентов с асцитом важно оценивать эффективность лечения и проводить клинико-лабораторный скрининг с определением показаний для последующей коррекции режима дозирования или отмены препаратов.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

С. Н. Мехтиев, доктор медицинских наук, профессор
Ю. А. Кравчук, кандидат медицинских наук
И. В. Субботина
О. А. Мехтиева *
М. В. Шаповалов
ВМА им. С. М. Кирова, *СПб ГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

источник