Мегалобластные анемии — большая группа анемий врожденного и приобретенного характера, характеризующаяся изменением морфологии эритроцитов, нарушением синтеза ДНК и РНК в эритрокариоцитах, а также процессов их созревания. Характерной особенностью указанных анемий является возникновение мегалобластического типа кроветворения, при котором в костном мозге появляются мегалобласты с необычным расположением хроматина в ядре, асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы.
Наиболее частыми причинами развития мегалобластных анемий являются нарушения метаболизма витамина В12, фолиевой кислоты, дефицит указанных соединений в организме. Комбинированный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко.
В12-дефицитные анемии
Прежде всего, необходимо остановиться на метаболической значимости витамина В12,
Витамин В12, относится к группе кобаламинов, содержится в пище животного происхождения: мясе, яйцах, сыре, молоке, печени, почках в комплексной связи с белком. Продукты растительного происхождения не содержат витамин В12. Витамин В12, содержащийся в пище, получил название внешнего фактора, впервые в чистом виде одновременно был выделен в 1948 г. в Великобритании и в США. Для обеспечения всасывания витамина В12, необходим так называемый внутренний фактор — термолабильный гликопротеин с молекулярной массой порядка 50 000–60 000 Да, секретируемый париетальными клетками тела и дна желудка.
В процессе всасывания витамина В12 выделяют несколько стадий. В желудке под действием соляной кислоты витамин В12 высвобождается из пищи и соединяется с R‑белком слюны (транскобаламином I). После расщепления в 12‑перстной кишке R‑белка панкреатическими протеазами витамин В12 связывается с внутренним фактором (ВФ), вырабатываемым париетальными клетками желудка. Связь витамина В12 с ВФ стабилизируется в щелочной среде кишечника и становится устойчивой к действию протеолитических ферментов. Молекулы ВФ-В12 абсорбируются в подвздошной кишке с помощью специальных рецепторов в присутствии ионов кальция. На следующем этапе включается механизм активного транспорта через кишечные клетки. В плазме крови витамин В12, связывается с транспортными белками — транскобаламинами I, II, III, причем транскобаламин I — белок с электрофоретической подвижностью, свойственной (a‑глобулинам, имеет полупериод жизни 9–10 дней и нелегко обменивается с тканями. Между тем связанный с транскобаламином II витамин В12 имеет короткий полупериод жизни, причем транскобаламин II усиливает поглощение витамина В12 клетками различных органов и тканей, в частности эритроцитами. Транскобаламин II является основным транспортным белком для витамина В12, обеспечивая его доставку к костному мозгу.
Дефицит витамина В12, в организме приводит к развитию В12‑дефицитной анемии, описанной впервые в 1849 г. Аддисоном, а затем в 1872 г. — Бирмером, назвавшим ее пернициозной прогрессирующей анемией.
Касаясь этиологических факторов развития В12‑дефицитной анемии, необходимо отметить возможность или недостаточного поступления его в организм, или нарушения процесса его усвоения.
Как известно, суточная потребность витамина В12, для новорожденных составляет 0,5 мкг, для детей в возрасте до 1 года — 1,5 мкг, для мужчин и женщин — 3 мкг, для беременных и кормящих женщин — около 4 мкг (А. Ленинджер, 1985).
В связи с тем, что витамин В12 содержится в разнообразных продуктах, алиментарная недостаточность его встречается редко, при крайнем ограничении диеты, в которой отсутствуют молоко, яйца, масло, мясо и другие продукты животного происхождения. В12‑дефицитные анемии алиментарного происхождения возникают у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых страдали пернициозной анемией.
Таким образом, в большинстве случаев В12‑дефицитные анемии обусловлены нарушением его всасывания. Принимая во внимание важную роль слизистой желудка в секреции внутреннего фактора, необходимо отметить важную роль в развитии В12‑дефицитной анемии нарушений секреторной активности желудка врожденного или приобретенного характера.
Наиболее частой причиной нарушения всасывания витамина В12 является атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция соляной кислоты, пепсина, внутреннего фактора. Причины развития атрофических процессов в слизистой желудка различны: они могут носить наследственный или приобретенный характер. Описана анемия у детей старше 10 лет, характеризующаяся дефицитом внутреннего фактора, гистаминустойчивой ахлоргидрией, атрофией слизистой желудка и наличием антител к внутреннему фактору. Однако в отличие от анемии взрослых у данного контингента детей старше 10 лет отмечается большая частота эндокринных расстройств, проявляющихся идиопатичеоким гипопаратиреозом, гипотиреозом, болезнью Аддисона, недостаточностью яичников. По-видимому, эти сопутствующие нарушения обусловлены генетически детерминированной тенденцией к развитию аутоиммунных заболеваний.
Во многих случаях развития В12‑дефицитной анемии не удается установить ее наследственный характер. У многих больных так называемой пернициозной анемией в сыворотке крови обнаруживают антитела или против цитоплазмы париетальных клеток желудка, или против внутреннего фактора. Нарушение секреции внутреннего фактора может быть следствием воздействия на слизистую желудка различных токсических факторов экзогенной природы, а также субтотальной или тотальной резекции желудка.
Нередко нарушения всасывания витамина В12 обусловлены заболеваниями кишечника также врожденного и приобретенного характера. Недостаточность всасывания витамина В12 в кишечнике отмечается после резекции терминального отдела подвздошной кишки, при тяжелом хроническом энтерите у лиц, перенесших резекцию тощей кишки, при целиакии, при тропической спру. Нарушение всасывания витамина В12, может быть связано с наличием слепой петли, анастомозов и свищей, появляющихся после оперативных вмешательств, что приводит к изменению бактериальной кишечной флоры, и, по-видимому, усилению конкурентного потребления витамина бактериями или интенсивному расщеплению в кишечнике комплекса витамин В12–внутренний фактор. Конкурентный расход витамина В12 отмечен при инвазии широким лентецом.
Таким образом, вышеизложенное позволяет выделить следующие основные этиологические и патогенетические факторы развития В12‑дефицитных анемий:
1. Алиментарный фактор (при резком ограничении диеты, включающей длительное использование лишь продуктов растительного происхождения; у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых страдают В12‑дефицитной анемией).
2. Гастрогенный фактор (наследственная и приобретенная недостаточность внутреннего фактора — гастромукопротеина, обусловленная нарушением секреторной активности париетальных клеток желудка).
3. Энтерогенный фактор (недостаточность процессов всасывания в дистальном отделе подвздошной кишки врожденного и приобретенного характера).
4. Фактор недостаточности гематогенного транспорта врожденного и приобретенного характера.
Патогенез основных клинических проявлений В12‑дефицитной анемии, гематологическая характеристика.Характерной особенностью В12‑дефицитной анемии является возникновение мегалобластного типа кроветворения, когда нарушается синтез нуклеиновых кислот; созревание и дифференцировка ядра эритрокариоцитов отстают от созревания цитоплазматических структур, в частности гемоглобина. Одновременно нарушается дифференцировка и других клеток миелоидного ряда: мегакариобластов, миелобластов,
Содержание эритроцитов в периферической крови резко снижено, иногда до 0,7 × 10 12 /л, что обусловлено, с одной стороны, снижением осмотической резистентности мегалоцитов, укорочением их сроков циркуляции в периферической крови, а с другой стороны, возрастанием сроков дифференцировки клеток красной крови в костном мозге. Количественные изменения эритроцитов периферической крови при В12‑дефицитной анемии сочетаются с выраженными качественными сдвигами: анизоцитозом и пойкилоцитозом. Эритроциты имеют большие размеры — до 10–12 мкм, нередко овальную форму без центрального просветления, в цитоплазме эритроцитов обнаруживаются остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота), базофильная пунктация. Мегалоциты избыточно насыщены гемоглобином, в связи с чем анемия носит гиперхромный характер. Цветовой показатель может превышать 1,1–1,2. Несмотря на высокий цветовой показатель, общее содержание гемоглобина в крови резко падает в связи с эритропенией. Анемия носит гипорегенераторный характер, содержание ретикулоцитов в крови, как правило, снижено. Нейтрофилы отличаются крупными размерами, нередко возникают гиперсегментоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы вправо, что свидетельствует о нарушении регенераторной активности костного мозга и в отношении элементов белой крови. Лейкопения в далеко зашедших случаях сочетается и с тромбоцитопенией. В связи с усилением гемолиза эритроцитов нередко увеличивается содержание непрямого билирубина в крови.
Клинические признаки В12‑дефицитной анемии обусловлены нарушением функций кроветворного аппарата, пищеварительной и нервной системы. Помимо комплекса неспецифических симптомов, обусловленных развитием анемии и гемической гипоксии (слабости, быстрой утомляемости, сердцебиения, одышки), у больных появляются признаки глоссита, стоматита, гастрита, желтушность склер, нередко увеличение селезенки, иногда — печени. Развитие воспалительного процесса в желудочно-кишечном тракте может быть не только причиной, но и следствием В12‑дефицитной анемии, в частности: при недостаточности одной из коферментных форм витамина В12 — метилкобаламина, нарушается синтез тетрагидрофолиевой кислоты, тимидинмонофосфата, ДНК, а следовательно, подавляется митотическая активность не только клеток костного мозга, но и слизистой желудочно-кишечного тракта.
Поражение нервной системы у больных с В12‑дефицитной анемией связано с недостаточностью другой коферментной формы витамина — 5‑дезоксиаденозилкобаламина, что приводит к нарушению трансформации метилмалоновой кислоты в янтарную и избыточному накоплению ее. Метилмалоновая кислота в повышенных концентрациях обладает выраженным цитотоксическим, в частности нейротропным, действием. Поражения нервной системы при В12‑дефицитной анемии характеризуются как фуникулярный миелоз, наиболее ранними признаками которого являются парестезии, атаксия, гипорефлексия, появление патологических рефлексов, развитие клонуса и комы. Иногда у больных появляются психические нарушения, бред, галлюцинации.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК, представляют большую группу как наследственных, так и приобретенных заболеваний.
• Синтез ДНК нарушается при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты, при некоторых наследственных заболеваниях, возникающих при нарушении активности ферментов, участвующих в образовании коферментов фолиевой кислоты или утилизации оротовой кислоты (оротовая ацидурия).
• Эти анемии объединяет наличие в КМ мегалобластов, характеризующихся асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы и своеобразием их морфологии.
• Задержка синтеза ДНК приводит к дисбалансу клеточного роста. Синтез РНК остается неповрежденным. В результате этого происходит нарушение дифференцировки ядра, а цитоплазматические компоненты, особенно Hb, синтезируются в повышенном количестве, что способствует расширению площади эритроидных предшественников и появлению гиперхромных эритроцитов крупных размеров (макроцитов).
• Мегалобластические изменения характерны также для гранулоцитарных предшественников и мегакариоцитов.
• Основной причиной развития дефицита витамина В12 являются тяжелые атрофические гастриты, приводящие к нарушению его всасывания.
• Различают три гистологических стадии гастрита:
• атрофия слизистой желудка.
• Последние две стадии характеризуются прогрессивным уменьшением секреции, среди факторов которой происходит потеря соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора (ВФ), который является гастрогликопротеидом и секретируется париетальными клетками фундальной части желудка.
• В норме ВФ образует комплекс с витамином В12 и в таком виде всасывается в тонком кишечнике.
• Причины развития гастритов многочисленны и до настоящего времени не совсем понятны. Они могут являться следствием:
• химического, термического и механического повреждения слизистой желудка;
• пищевого дефицита железа, фолатов, аскорбиновой кислоты;
• эндокринной патологии — заболеваний щитовидной железы, надпочечников и поджелудочной железы;
• Существуют наследственные формы мегалобластных анемий, которые наследуются, вероятно, по аутосомно-рецессивному типу.
• Природа генетических повреждений до конца не выяснена, но предполагается существование двух главных факторов возникновения анемии:
• дефект иммунологической толерантности к группе антигенов, обнаруженных в желудке, щитовидной железе, поджелудочной железе и коже.
• дефект метаболических или ферментных систем этих органов и тканей.
• В сыворотке крови больных В12-дефицитной анемией обнаружено несколько типов ауто-АТ, AT к париетальным клеткам и клеткам щитовидной железы.
• Наиболее значимыми в этиологии анемии являются AT к ВФ. Различают три типа ауто-АТ (рис. 10.1):
• Наиболее распространенными являются так называемые блокирующие AT , которые предотвращают соединение витамина В12 и ВФ.
• Другой тип получил название присоединяющих AT . Присоединяющие AT состоят из 2-х вариантов: (рис. 10.1).
• Причины возникновения мегалобластных анемий представлены в таблице 10.1.
• Заболевание встречается у лиц старше 40 лет, обычно вследствие нарушения секреции ВФ клетками слизистой желудка.
• У некоторых больных наблюдается наследственная предрасположенность.
• Патогенез: наличие аутоиммунных заболеваний, при которых наблюдается иммунная деструкция клеток желудка, секретирующих соляную кислоту и пепсин. У всех больных наблюдается атрофия слизистой желудка и ахлоргидрия.
• Отмечена повышенная частота возникновения рака желудка.
АНЕМИЯ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ЖЕЛУДКА
• Дефицит витамина В12 обычно развивается через 5-6 лет после тотальной гастрэктомии, вследствие уменьшения секреции ВФ и связанного с этим нарушения всасывания кобаламина.
• Задержка появления симптомов анемии отражает время, необходимое для истощения запасов кобаламина после прекращения его всасывания.
• Всасывание кобаламина может быть также нарушенным вследствие субтотальной гастрэктомии.
• Сочетание гиперпаратиреоза, множественных язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, диареи, множественных аденом островков поджелудочной железы, вследствие чего происходит инактивация панкреатических протеаз, необходимых для всасывания кобаламина.
Рис. 10.1 СХЕМАТИЧЕСКОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВНУТРЕННЕГО ФАКТОРА (ВФ), ВИТАМИНА В12 (В12) И АНТИТЕЛ К ВФ ( AT ) (по G . R . Lee , 1993)
А: взаимодействие ВФ и В12;
Б: блокирующие AT (Б- AT ) предотвращают соединение ВФ и В12;
В: два типа соединяющих антител:
БАТ 1 имеют одинаковую аффинность для ВФ и ВФ-В12 и присоединяются на расстоянии от места присоединения В12 ВФ. БАТ 2 имеют большую аффинность для комплекса ВФ-В12 и, возможно, присоединяются как к ВФ, так и к В12.
• Причины дефицита витамина В12 указаны в таблице 10.1.
• Наиболее часто дефицит витамина В12 возникает вследствие нарушения всасывания.
Таблица 10.1 Причины возникновения мегалобластных анемий
А. Дефицит витамина в пище (редко)
б) субтотальная резекция желудка
3. Ожог слизистой желудка каустическими веществами
В. Функциональная патология ВФ
Г. Биологическая конкуренция
1. Развитие обильной бактериальной флоры в кишечнике при:
г) соустьях с выключением петель тонкой кишки
2. Инвазия широким лентецом
Д. Семейное селективное нарушение всасывания витамина B12 (синдром Иммерслунда)
Е. Лекарственно-индуцированное нарушение всасывания витамина B12
Ж. Хронические заболевания поджелудочной железы
3. Синдром Золлингера-Эллисона
К. Заболевания или резекция кишечника
1. Алкоголизм и цирроз печени
4. Заболевания, протекающие с быстрой клеточной пролиферацией
В. Врожденное нарушение всасывания
Г. Лекарственно-индуцированный дефицит
Д. Значительная резекция тонкого кишечника
III . Комбинированный дефицит фолатов и B 12
Б. Энтеропатия,чувствительная к глютену
IV. Врожденные расстройства с интеза ДНК
В. Тиамин-зависимая мегалобластная анемия
Г. Дефицит ферментов, необходимых для метаболизма фолатов
Д. Дефицит транскобаламина II
Е. Патология транскобаламина
Ж. Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия
V. Лекарственно-и токсин-индуцированные расстройства синтеза ДНК
• Кишечный стаз из-за анатомических повреждений или нарушения подвижности приводит к колонизации кишечных бактерий, которые связывают кобаламин еще до его всасывания.
• Эти паразиты связывают кобаламин, однако только у 3 % лиц, зараженных паразитами, развивается анемия.
БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
• Поражение поджелудочной железы приводит к возникновению дефицита панкреатических протеаз, необходимых для всасывания кобаламина. Тесты Шиллинга часто положительны у больных с поражением поджелудочной железы, но клинически значимый дефицит кобаламина развивается редко.
ДЕФИЦИТ КОБАЛАМИНА ПРИ НАРУШЕНИИ ДИЕТЫ
• Появляется редко, обычно у вегетарианцев, которые полностью избегают употребления продуктов животного происхождения (даже яиц и творога).
• Начало В12-дефицитной анемии постепенное. Обычно степень анемии не соответствует тяжести симптомов.
• Анемия чаще развивается у светловолосых и голубоглазых людей с гиперстеническим типом телосложения.
• Классическим комплексом симптомов анемии являются поражение пищеварительной системы и неврологические нарушения, которые обычно появляются раньше и быстро прогрессируют, маскируя симптомы анемии.
• Кожные покровы обычно лимонно-желтого цвета, что обусловлено комбинацией бледности и желтухи. Может наблюдаться диффузная или ограниченная гиперпигментация кожи. Кожа чаще бархатистая и гладкая на ощупь, но может быть сухой. У больных В12-дефицитной анемией наблюдается иктеричность склер.
• При тяжелой анемии наблюдается повышение температуры тела даже при отсутствии инфекции.
• У 50 % больных мегалобластной анемией наблюдаются патологические изменения со стороны пищеварительной системы.
• Характерна потеря вкусовых ощущений, снижение аппетита; у 7-50 % больных появляется отвращение к пище, особенно мясной, чувство жжения языка, слизистой оболочки рта и прямой кишки.
• Для В12-дефицитной анемии характерен «лакированный» с участками воспаления язык, с изъязвлениями ярко-розового цвета (глоссит Хантера). Изменения со стороны слизистой языка могут появляться и в отсутствии анемии, что свидетельствует об обострении заболевания у лечившихся больных.
• Интенсивность глоссита обычно убывает после начала терапии, но чувство жжения языка может возобновляется через различные промежутки времени.
• Неврологическая симптоматика может появляться и в отсутствии анемии, и в этом случае является обратимой.
• Клинические проявления поражения нервной системы включают: парестезии, слабость, шаткую походку, нарушение тактильной и температурной чувствительности.
• При тяжелой анемии могут наблюдаться нарушения психики: появляются галлюцинации, развивается маниакально-депрессивный синдром, параноидный и шизофренический статус («мегалобластное слабоумие»).
• Если лечение не проводится, то заболевание прогрессирует, развивается спастическая атаксия и клиническая картина псевдотабеса вследствие демиелинизации волокон задних и латеральных столбов спинного мозга.
• Анемия является макроцитарной с MCV от 100 до 150 фл, но сопутствующий дефицит железа, талассемия или воспаление могут маскировать макроцитоз. Цветовой показатель выше нормы.
• Эритроциты: выраженный анизо- и пойкилоцитоз с большим количеством овальных гиперхромных макроцитов; в тяжелых случаях наблюдается базофильная пунктация эритроцитов, наличие в них телец Жолли и колец Кебота.
• Количество ретикулоцитов обычно низкое.
• Часто наблюдаются лейкопения и тромбоцитопения.
• Гиперсегментация нейтрофилов является первой гематологической патологией при мегалобластном статусе. Обычно в норме нейтрофилы имеют от 3-х до 5-ти долей; у здорового человека в периферической крови может циркулировать до 2 % гиперсегментированных нейтрофилов (имеющих более 5-ти ядерных долей). У больных мегалобластной анемией количество гиперсегментированных нейтрофилов превышает 5 %.
• Тромбоциты обычно небольших размеров.
• Костный мозг: эритроидная гиперплазия с характерными мегалобластическими изменениями. Наличие промегалобластов с митотической картиной характерно для тяжелой анемии. Количество сидеробластов и содержание железа в макрофагах повышено.
• Одновременное наличие дефицита железа может уменьшать мегалобластный эритроидный ответ, но присутствие в КМ гигантских метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов, а в периферической крови — гиперсегментированных нейтрофилов, свидетельствует в пользу мегалобластной анемии.
• Сыворотка крови: повышение концентрации билирубина, железа, ферритина.
• Активность сывороточной ЛДГ значительно повышена и увеличивается по мере прогрессирования заболевания.
• Уровень сывороточного кобаламина обычно низкий у большинства больных, но может быть нормальным в случаях врожденной патологии метаболизма кобаламина.
• Уровень сывороточного кобаламина может быть низким с нормальным тканевым уровнем витамина В12:
• у лиц, получающих большие дозы витамина С;
• при дефиците транскобаламина 1;
• Уровень сывороточных фолатов обычно высокий при дефиците кобаламина, но может быть и нормальным при комбинированном дефиците витамина В12 и фолатов.
• Метилмалоновая ацидурия и повышенный уровень метилмалоновой кислоты являются надежными индикаторами дефицита кобаламина.
• Нарушение всасывания кобаламина может быть установлено путем исследования радиоактивности выделенной мочи после приема внутрь радиоактивного кобаламина (тест Шиллинга). Если радиоактивность выделяемой мочи низкая, тест повторяется с добавлением внутрь ВФ. Нормальная экскреция радиоактивности указывает на дефицит ВФ.
• У некоторых лиц сохранена способность всасывать свободный кобаламин, но нарушен процесс выделения его из пищи, поэтому у них развивается дефицит витамина В^. У таких больных наблюдается положительный тест Шиллинга, а патология может быть установлена модификацией теста при использовании радиоактивного кобаламина в пище.
• Наибольшим источником ошибок при использовании теста Шиллинга является неполный сбор мочи. Почечная патология также приводит к задержке экскреции радиоактивного кобаламина.
• Деструкция эритроидных предшественников в КМ (неэффективный эритропоэз) является характерной чертой мегалобластной анемии. Кроме того, наблюдается неэффективный гранулоцито-и тромбоцитопоэз.
• Продолжительность жизни эритроцитов значительно укорочена; это является причиной гемолиза эритроцитов.
• При тяжелой анемии наблюдается нарушение функции сегментоядерных нейтрофилов и тромбоцитов.
• При обнаружении макроцитарной анемии врачу необходимо разграничить мегалобластную и немегалобластную анемии (рис. 10.2).
• Решающее значение в диагностике мегалобластной анемии имеет морфологическое исследование КМ и крови.
• Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии проводится с:
• дефицитом фолиевой кислоты, который наблюдается обычно в более молодом возрасте, не сопровождается атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и неврологической симптоматикой;
• аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), протекающей с панцитопенией; при АИГА отсутствует мегалобластный тип кроветворения, характерны ретикулоцитоз и позитивный ПАТ;
• болезнью Маркиафавы-Миккели, для которой характерен внутрисосудистый гемолиз, гемосидеринурия, положительные сахарозный и кислотный тесты. Кроме того, при данной патологии анемия носит характер нормохромной или гипохромной.
• При проведении дифференциальной диагностики В12-дефицитной анемии необходимо установление ее причины.
• Лечение заключается в парентеральном введении витамина В12 или гидрооксикобаламина в дозах, обеспечивающих удвоение запасов депо и удовлетворение дневной потребности.
Рис. 10.2 АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИЕЙ
• Токсическое действие витамина В12 не наблюдается, но высокие дозы (более 1000 мкг) подавляют транспорт белков и способствуют потере их с мочой.
Схемы введения витамина В12
• 1000 мкг витамина В12 внутримышечно ежедневно в течение 2-х недель, затем 1 раз в неделю до нормализации Hb , после чего переходят на введение 1 раз в месяц в течение всей жизни.
• Оксикобаламин (в дозе 500-1000 мкг через день или ежедневно) более активно усваивается организмом.
• При наличии неврологической симптоматики необходимо введение препарата в дозе 1000 мкг каждые 2 недели в течение 6 месяцев.
• При дефиците витамина В12 часто наблюдаются инфекционные осложнения, которые исчезают при хорошем ответе больных на терапию.
• Трансфузии эритроцитарной массы показаны для срочной ликвидации симптомов гипоксии.
• Начало терапии кобаламином быстро улучшает самочувствие больных. Костномозговой эритропоэз превращается из мегалобластного в нормобластный через 12 часов после введения витамина В12.
• Ретикулоцитоз появляется на 3-5 день, пик появления ретикулоцитов наиболее выражен на 4-10 дни. Концентрация Hb нормализуется через 1-2 месяца.
• Количество тромбоцитов и лейкоцитов нормализуется быстро, хотя гиперсегментация нейтрофилов сохраняется до 10-14 дня.
• Повышенные концентрации сывороточного железа и ЛДГ быстро снижаются после начала специфического лечения.
• После терапии кобаламином может развиваться тяжелая гипокалиемия (описаны летальные исходы), поэтому во время введения витамина В12, уровень калия должен тщательно контролироваться; при необходимости показана заместительная терапия.
• Терапию кобаламином следует назначать всем больным после тотальной гастрэктомии. После частичной гастрэктомии необходимо тщательное наблюдение за больными для ранней диагностики анемии.
• Анемия при синдроме «слепой кишки» уменьшается после терапии кобаламином, но применение антибиотиков или коррекция анатомической патологии способствует нормализации содержания Hb без назначения витамина В12.
• Около 1 % дозы витамина В12, принятой внутрь, всасывается даже при отсутствии ВФ. Поэтому больные с пернициозной анемией могут успешно лечиться приемом витамина В12 в дозе 1000 мкг/день.
ОСТРАЯ МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ
• Острая мегалобластная анемия отражает синдром быстрого развития тромбоцитопении и (или) лейкопении с очень небольшими изменениями уровня Hb. Костный мозг при этом редко является мегалобластным.
• В большинстве случаев развивается при вдыхании паров закиси азота. Закись азота разрушает метилкобаламин, индуцируя дефицит кобаламина. Костный мозг переключается на мегалобластическое кроветворение через 12-24 часа. Гиперсегментированные нейтрофилы появляются в крови через 5 дней.
• Эффект воздействия закиси азота исчезает через несколько дней. Назначение фолиевой кислоты или витамина В12 значительно ускоряет выздоровление.
• Жизнеугрожающая мегалобластная анемия развивается у больных со столбняком, которые для снятия судорожного синдрома получают закись азота.
• Острая мегалобластная анемия может развиться у тяжелых больных при проведении интенсивной терапии, а также у лиц, получающих интенсивные трансфузии, диализ, полное парентеральное питание, антагонисты фолиевой кислоты в течение недели. Диагностика основана на обнаружении мегалобластического кроветворения.
Лечение: парентеральное введение кобаламина (1 мг) и прием фолиевой кислоты (5 мг).
МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ, ВЫЗВАННАЯ ЛЕКАРСТВАМИ
Частичный список лекарственных препаратов, которые вызывают мегалобластную анемию, представлен в таблице 10.2. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу — энзим, который превращает фолиевую кислоту в активную тетрагидроформу. Токсичность метотрексата устраняется назначением фолиевой кислоты.
Таблица 10.2 Медикаменты, вызывающие развитие мегалобластной анемии
Потенцируют влияние ингибитора дигидрофолатредуктазы.
Лечение: высокие дозы фолиевой кислоты
Воздействие слабее, чем у метотрексата и аминоптерина.
Могут вызывать острую мегалобластную анемию у больных с повышенной чувствительностью, особенно с низкими запасами фолиевой кислоты
Мегалобластоз при использовании больших доз препаратов
Блокирует продукцию уридин-монофосфата путем ингибирования оротидил декарбоксилазы
Главным побочным эффектом является тяжелая мегалобластная анемия
Выраженный мегалобластоз через 1-2 дня от начала терапии. Быстрое выздоровление при отмене препарата
Характерен ранний мегалобластоз
Редкий мегалобластоз, сочетающийся с низким уровнем фолатов. Купируется высокими дозами фолиевой кислоты (1-5 мг/день)
МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ У ДЕТЕЙ
• Нарушение всасывания кобаламина развивается при нормальном содержании ВФ при ряде наследственных заболеваний у детей.
Селективное нарушение всасывания кобаламина или синдром Иммерслунда-Гресбека
• Этиология: системный дефект эпителия наследственного характера.
• Патогенез: нарушение всасывания кобаламина вследствие поражения эпителия кишечника и отсутствия специфического белка — акцептора кобаламина.
• Клиника: обычно заболевание проявляется на 1-2 году жизни. Характерны жалобы на отсутствие аппетита, рвоту. При объективном исследовании обнаруживают сухость и шелушение кожи, атрофический глоссит. Наблюдаются частые пневмонии с десквамацией эпителия бронхов и альвеол.
• Диагностика основана на оценке характера анемии, морфологического исследования пунктата КМ, обнаружения постоянной протеинурии.
• Лечение: симптоматическое и парентеральное введение витамина В12.
• Наследственный дефицит ВФ наследуется аутосомно-рецессивно и характеризуется дефицитом или резким снижением секреции ВФ клетками желудка.
• Заболевание возникает в возрасте 6-24 месяцев. Лечение — парентеральное введение кобаламина.
• Дефицит транскобаламина II — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся возникновением мегалобластной анемии в раннем детстве. Уровень сывороточного кобаламина нормальный, но наблюдается тяжелый дефицит кобаламина в тканях, так как отсутствует транскобаламин II (форма для обеспечения транспорта витамина В^ в ткани). Диагностика основана на исследовании уровня транскобаламина II в сыворотке. Лечение — высокие дозы кобаламина.
• Ювенильная пернициозная анемия — очень редкое расстройство, обычно возникающее у подростков. Диагностика и лечение проводится аналогично терапии В12-дефицитной анемии у взрослых.
• Причины возникновения дефицита фолиевой кислоты представлены в таблице 10.1.
• Запасы фолиевой кислоты в организме ограничены, поэтому ее дефицит развивается очень быстро. Если полностью ограничить содержание фолатов в пище, фолиево-дефицитная анемия развивается через 2-4 месяца.
• Неадекватная диета является главной этиологической причиной дефицита фолиевой кислоты.
• Нарушение всасывания фолиевой кислоты наблюдается при поносах, энтеритах, после резекции тонкого кишечника, при синдроме «слепой кишки».
• Применение лекарственных препаратов, являющихся аналогами или антагонистами фолиевой кислоты (табл. 10.2), может вызвать развитие фолат-дефицитной анемии.
• Алкоголь угнетает метаболизм фолатов в организме. Развитие фолиево-дефицитной анемии наблюдается у 20-40 % лиц, злоупотребляющих алкоголем.
• Дефицит фолатов очень быстро развивается у беременных женщин.
• Фолиевая кислота совместно с витамином В12 участвует в синтезе уридина, глютаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для образования ДНК.
• Чаще всего болеют лица молодого возраста.
• Проявления заболевания связаны с анемическим синдромом.
• Изменения функции желудочно-кишечного тракта выражены меньше, чем при анемии вследствие дефицита витамина В12
• Могут наблюдаться атрофические изменения слизистой оболочки языка и полости рта, но атрофический гастрит и ахилия при сниженной желудочной секреции не развиваются.
• Неврологическая симптоматика отсутствует.
• Изменения крови и КМ соответствуют морфологической картине В12-дефицитной анемии.
• Диагностическое значение имеет определение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах крови.
• Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями по тем же признакам, что и при В12-дефицитной анемии.
• Фолиевая кислота назначается внутрь в дозе 1-5 мг/день. При назначении этих доз больным с нарушенным кишечным всасыванием происходит регрессия анемии.
• Беременным женщинам следует назначать фолиевую кислоту в дозе 1 мг/день. У женщин с повышенным риском развития дефицита кобаламина (вегетарианцы) необходимо назначать парентерально витамин В12 в дозе 1мг каждые три месяца в течение беременности.
ВРОЖДЕННОЕ НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА ДНК
• Оротовая ацидурия — врожденное расстройство метаболизма пиримидинов, характеризуется мегалобластной анемией и высокой экскрецией с мочой оротовой кислоты.
• Клиника: повышенная чувствительность к инфекциям, вследствие повреждения клеточного иммунного ответа.
• Лечение: витамин В12 и фолиевая кислота неэффективны. Положительный эффект оказывает уридин по 1-1,5 г/день.
• Расстройство (наследуется сцеплено с Х-хромосомой) пуринового метаболизма, характеризующееся гиперурикемией, уродствами, умственными и неврологическими дефектами, мегалобластной анемией.
ТИАМИН-ЗАВИСИМАЯ МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ
• Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, природа метаболической патологии неизвестна.
• Характеризуется тяжелой мегалобластной анемией, диабетом, глухотой.
• Лечение: высокие дозы (20-25 мг/день) тиамина.
ДЕФИЦИТ МЕТИЛТЕТРАФОЛАТ ТРАНСФЕРАЗЫ
• Врожденная мегалобластическая анемия в сочетании с умственной отсталостью и высоким уровнем фолатов в сыворотке крови.
• Характеризуется функциональным дефицитом фолатов, мегалобластной анемией, гиперсегментацией нейтрофилов. Иногда наблюдается задержка умственного и физического развития.
• Врожденная мегалобластная анемия, характеризующаяся снижением активности печеночной дегидрофолатредуктазы.
• Макроцитарные анемии развиваются не только вследствие дефицита ДНК и фолиевой кислоты, но и при многих других заболеваниях (немегалобластные макроцитарные анемии (табл. 10.4)).
Таблица 10.4 Немегалобластные макроцитарные анемии
Расстройства, связанные с усиленным эритропоэзом
Расстройства, связанные с увеличением поверхности мембраны эритроцитов
Синдром В12-рефрактерной анемии
Приобретенная пиридоксиндефицитная анемия
Наследственная дизэритропоэтическая анемия, тип
Хронические обструктивные заболевания легких
СИНДРОМ 5q-РЕФРАКТЕРНОЙ АНЕМИИ
• Синдром 5 q -отражает сочетание рефрактерной макроцитарной анемии с морфологической патологией мегакариоцитов в КМ и изолированной делецией длинного плеча ( q ) 5 хромосомы.
• Появление клиники синдрома характерно для лиц пожилого возраста (60 лет и старше), хотя описаны случаи манифестации патологического процесса у больных моложе 50 лет.
• Женщины болеют чаще мужчин (2:1-5:1).
• Характерной гематологической особенностью являются выраженный анизо-, пойкилоцитоз, анемия средней и тяжелой степени, со снижением уровня Hb до 80 г/л и ниже; наличие гигантских тромбоцитов, тромбоцитоз (700-1000•10 9 /л). Количество лейкоцитов обычно нормальное.
• Костный мозг: клеточность вариабельна, но всегда наблюдается эритроидная гиперплазия. Количество мегакариоцитов повышено, ядра мегакариоцитов обычно небольшого размера, часто наблюдается одноядерность мегакариоцитов, активность клеток повышена.
МАКРОЦИТОЗ ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ
• Умеренный макроцитоз наблюдается у 40-90 % лиц, злоупотребляющих алкоголем.
• Причиной развития макроцитоза у больных алкоголизмом может быть дефицит фолатов, однако наиболее часто алкогольный макроцитоз развивается в результате прямого токсического действия на КМ.
• Диагноз алкогольного макроцитоза основан на отсутствии морфологической картины мегалобластной анемии, наличии макроцитоза в периферической крови, нормальном содержании фолатов в сыворотке крови и в эритроцитах. Алкогольный макроцитоз не исчезает при назначении фолиевой кислоты.
• При прекращении приёма алкоголя размеры эритроцитов (исходя из параметров MCV ) возвращаются к нормальным только через 2-4 месяца.
источник
Мегалобластные анемии — большая группа наследственных и приобретенных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК. Одним из основных признаков данной группы анемий является наличие мегалобластического эритропоэза в костном мозге: эритроидные клетки имеют больший, чем в норме, размер, нежную структуру ядерного хроматина и диссоциацию созревания ядра и цитоплазмы. В периферической крови выявляются макроциты и мегалоциты. Макроцитоз может наблюдаться как при нормобластическом, так и при мегалобластическом типах кроветворения.
Макроцитоз при нормобластическом типе кроветворения наблюдается при алкоголизме, гипотиреозе, болезнях печени, апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, приеме некоторых лекарственных препаратов (сарколизин, хлорбутин, азатиоприн, антидепрессанты, противосудорожные средства).
Макроцитоз при мегалобластическом типе кроветворения закономерно наблюдается при анемии, обусловленной дефицитом витамина В12 (пернициозная анемия) или фолиевой кислоты, а также может встречаться при синдроме Леша-Найхана, длительном лечении некоторыми лекарственными средствами (цитарабин, 5-фторурацил, метотрексат).
Ранее эта анемия называлась пернициозной или злокачественной, поскольку эффективные методы лечения отсутствовали, и заболевание неизбежно приводило к летальному исходу. После того, как было установлено, что причиной заболевания является дефицит витамина В12 , заболевание получило современное название.
Причины дефицита витамина В12 :
1.Неадекватная выработка внутреннего фактора при В12-дефицитной анемии, после гастрэктомии, при врожденном отсутствии или дефекте внутреннего фактора.
После удаления 2/3 желудка примерно у 50% пациентов развивается анемия. В большинстве случаев это железодефицитная анемия, обусловленная снижением всасывания пищевого железа, однако у 5% больных наблюдается В12-дефицитная анемия. При этом дефицит витамина В12 развивается не раньше, чем через 2-4 года, иногда через 15 лет и позже, так как в организме имеется достаточно большой запас витамина В12 (2-3 мг).
2. Заболевания подвздошной кишки (спру, региональный энтерит, резекция подвздошной кишки, дивертикулез, болезнь Крона, новообразования), которая является основным местом всасывания витамина В12.
II.Конкурентное поглощение витамина В12 при инвазии широким лентецом (дифиллоботриоз), дисбактериозе, который может развиваться при синдроме “слепой петли”, стриктурах тонкой кишки, дивертикулите.
В норме содержимое тонкой кишки стерильно (микроорганизмы находятся в ней транзиторно, попадая с пищей или в результате рефлюкса через илеоцекальный клапан). При анатомических аномалиях тонкой кишки формируется постоянная бактериальная флора, состоящая из кишечных микроорганизмов (аэробных и анаэробных), поглощающих витамин В12.
III.Прием некоторых медикаментов (неомицин, колхицин, аминосалициловая кислота).
IV.Неадекватное поступление с пищей.
Эта причина редко приводит к развитию В12-дефицитной анемии, поскольку запас витамина В12 в организме составляет 2-3 мг, а ежедневная потребность — 0,002 мг. Содержание витамина В12 в продуктах животного происхождения в 15 раз больше потребности в нем, поэтому основной причиной развития В12 — дефицитной анемии алиментарного генеза является вегетарианство.
V.Нарушение синтеза и структуры транскобаламинов (чаще всего транскобаламина II).
Витамин В12 синтезируется микроорганизмами, не содержащимися в организме человека, и поступает с только пищей (в основном с продуктами животного происхождения). Молекула витамина В12 состоит из атома кобальта, окруженного кольцом из нуклеотидных участков. Кулинарная обработка пищи не разрушает витамин В12. При переваривании пищи в желудке витамин В12 высвобождается из белкового комплекса и соединяется с внутренним фактором Кастла. Фактор Кастла — гликопротеин (молекулярный вес 45 килодальтон), который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Для нормального всасывания 1 мкг витамина В12 необходимо около около 1% его суточной секреции. Желудочное переваривание способствует высвобождению витамина В12 из пищи. Небольшая часть витамина В12 может пассивно абсорбироваться в тощей и подвздошной кишке. Комплекс “витамин В12 — внутренний фактор” поступает в дистальные отделы подвздошной кишки, где имеются специфические рецепторы для внутреннего фактора. В плазме витамин В12 соединяется с особыми белками (транскобаламинами). Транскобаламин I — так называемый “R”-В12 связывающий белок, транскобаламины II и III — транспортные белки, которые доставляют витамин В12 в ткани. Основным является транскобаламин II, переносящий витамин В12 в костный мозг, откуда он поступает в печень (депо витамина В12,) нервную систему и желудочно-кишечный тракт.
Коферменты витамина В12 участвуют в синтезе ДНК и необходимы для нормального гемопоэза и деятельности нервной системы. В плазме в основном присутствует активная форма витамина В12 — метилкобаламин, который необходим для образования тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в синтезе тимидина. В ходе этой реакции происходит конверсия гомоцистеина в метионин. Известны также другие формы витамина В12: деоксиаденозилкобаламин (присутствует в тканях), гидроксикобаламин и цианкобаламин, применяемые для лечения. При дефиците витамина В12 нарушается нормальный метаболизм фолатов и синтез ДНК, в связи с чем пролиферирующие клетки теряют способность к делению и созреванию. В результате в костном мозге возникает мегалобластический тип кроветворения, появляются гигантские клетки миело- и мегакариоцитопоэза.
Витамин В12 участвует также в нормальном обмене жирных кислот. При его дефиците нарушается продукция холина и холинсодержащих фосфолипидов, происходит распад жирных кислот, что ведет к нарушению образования миелина и токсическому поражению нервной системы жирными кислотами, в частности метилмалоновой кислотой.
В 90% случаев В12-дефицитная анемия развивается при тяжелом атрофическом гастрите и уменьшении выработки внутреннего фактора. К снижению секреции внутреннего фактора приводят также гастрэктомия или резекция 2/3 желудка (одновременно возможен дефицит железа). В 20-30% случаев пернициозная анемия имеет семейную предрасположенность и связь с аутоиммунными процессами (микседема, аутоиммунный тиреоидит). Установлено, что пернициозная анемия несколько чаще встречается в Северной Европе, а также у лиц со А (II) группой крови или имеющих голубые глаза. Методом иммунофлюоресценции в 80-90% случаев у больных выявляются антитела к париетальным клеткам фундального отдела желудка. Такие же антитела присутствуют в сыворотке 5-10% здоровых лиц. Антитела к внутреннему фактору выявляются у 60% больных пернициозной анемией и отсутствуют у здоровых людей.
У больных В12-дефицитной анемией выделяют три основных синдрома: анемический, желудочной диспепсии и неврологический. Наиболее часто у пациентов возникают жалобы, обусловленные анемией (общая слабость, утомляемость, сонливость). Патология со стороны желудочно-кишечного тракта может проявляться снижением аппетита и массы тела, неприятными ощущениями или болями в полости рта или языке (“ошпаренный язык”), отвращением к мясной пище. У 20-30% больных имеются жалобы на симметричные парестезии в нижних и/или верхних конечностях. В более тяжелых случаях развивается фуникулярный миелоз, проявляющийся нарушениями походки, расстройствами мочеиспускания, нарушениями зрения. Кроме того, может отмечаться субфебрильная температура, а при нейтропении – жалобы, обусловленные инфекционными осложнениями (чаще со стороны дыхательной и мочевыделительной систем).
Из анамнеза важно выяснить наличие гастрэктомии, резекции желудка, заболеваний или резекции подвздошной кишки, дифиллоботриоза, злокачественных новообразований, прием медикаментов. В семейном анамнезе могут быть В12-дефицитная анемия или заболевания щитовидной железы.
Наиболее характерные клинические особенности В12-дефицитной анемии: 1)заболевание встречается существенно реже железодефицитной анемии; 2)чаще страдают мужчины старше 50 лет; 3)длительность заболевания до первоначальной диагностики обычно короче, чем при железодефицитной анемии (3-6 месяцев); 4)при несвоевременной или неправильной диагностике и неадекватном лечении заболевание неуклонно прогрессирует (вплоть до развития анемической комы); 5)у женщин развитию В12-дефицитной анемии нередко предшествует железодефицитная анемия; 6)у пожилых пациентов, имеющих в анамнезе ишемическую болезнь сердца приступы стенокардии учащаются, что нередко приводит к госпитализации в кардиологический стационар.
При объективном обследовании для больных В12-дефицитной анемией выявляются бледность кожи с лимонным оттенком, иногда отмечаются субиктеричность склер и желтушнсть кожи. Несмотря на достаточно выраженную тромбоцитопению, проявления геморрагического синдрома на коже (по петехиально-пятнистому типу) встречаются крайне редко, поскольку функция тромбоцитов не нарушена. У 20-25% пациентов наблюдается глоссит, а также умеренное увеличение размеров печени и селезенки, обусловленные вторичным гемолизом. При исследовании сердечно-сосудистой системы могут выявляться тахикардия, ослабление I тона и систолический шум на верхушке сердца, шум “волчка” на яремных венах. При поражении нервной системы выявляется выявляется повышение или снижение рефлексов, положительная проба Ромберга, симптом Бабинского. Ментальные нарушения варьируют от легкой раздражительности до тяжелой деменции и выраженного психоза.
Необходимо отметить, что классическая картина В12-дефицитной анемии в настоящее время наблюдается редко, у большинства пациентов заболевание манифестирует только анемическим синдромом.
Лабораторные и инструментальные данные.
Клинический анализ крови. При мегалобластных анемиях отмечается снижение эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина. Гиперхромия проявляется повышением MCH более 35 пг или цветового показателя более 1,1. Отмечается также увеличение среднего объема эритроцита (MCV) свыше 96 фл, а нередко более 120 фл. При сочетании В12-дефицитной и гипохромной (обычно железодефицитной) анемии MCV может оставаться в пределах нормы. При просмотре мазка крови выявляются макроцитоз (диаметр эритроцитов 9-12 мкм), мегалоцитоз (более 12 мкм), иногда овалоцитоз, анизо- и пойкилоцитоз. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха) и базофильная пунктация. Нередко в периферической крови отмечаются единичные нормоциты и мегалобласты, полихромазия. Количество ретикулоцитов снижено, реже в норме. Выраженное увеличение количества ретикулоцитов (200-300%о и более) развивается на 5-8-й день лечения витамином В12 и подтвержает диагноз. Количество лейкоцитов обычно несколько снижено. В типичных случаях выявляется сдвиг лейкоцитарной формулы вправо (гигантские сегментоядерные нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами). У некоторых больных снижено количество тромбоцитов, но функция их сохранена.
Миелограмма. Цитологическое исследование аспирата костного мозга — важнейший метод диагностики В12-дефицитной анемии. В миелограмме при нормальном или повышенном количестве миелокариоцитов отмечается выраженная гиперплазия эритроидного ростка и мегалобластический тип кроветворения (клетки эритроидного ряда больших размеров, при этом созревание ядра отстает от гемоглобинизации цитоплазмы, т.е. ядро более “молодое”, чем цитоплазма). Резко уменьшено число оксифильных форм мегалобластов (“синий костный мозг”), увеличено количество ядросодержащих клеток эритроидного ряда, разрушающихся в костном мозге (неэффективный эритропоэз), обнаруживаются полисегментированные и гигантские формы клеток нейтрофильного ряда. В связи с гиперплазией эритроидного ростка лейкоэритробластическое соотношение составляет 1:1 и менее. В ряде случаев уменьшается количество мегакариоцитов, обнаруживаются гигантские многолопастные мегакариоциты с нарушением отщепления тромбоцитов.
Необходимо отметить, что исследование миелограмы информативно только до начала лечения витамином В12. В аспирате костного мозга, полученного на фоне даже однократной инъекции витамина В12 , исчезают мегалобласты, а мегалобластический тип кроветворения сменяется нормобластическим. В то же время сохраняются патологические качественные изменения клеток нейтрофильного ряда (гигантские миело- , метамиелоциты и гиперсегментированные сегментоядерные нейтрофилы), что помогает поставить правильный диагноз.
Биохимическое исследование. Уровень сывороточного железа в норме или несколько повышен (при сочетании В12-дефицитной и железодефицитной анемии — снижен). Часто выявляется умеренная гипербилирубинемия за счет свободного билирубина. Характерно снижение содержания витамина В12 в сыворотке и повышение уровня метилмалоновой кислоты в моче. При лечении витамином В12 железо сыворотки может снижаться в связи с нарастанием продукции эритроцитов и увеличением потребности в железе для синтеза гемоглобина.
Исследование кала необходимо для исключения инвазии широким лентецом.
Инструментальные исследования. Основное значение имеет фиброгастроскопия, которая необходимо для подтверждения атрофического гастрита как основной причины дефицита витамина В12. и исключения опухоли желудка.
Больным В12-дефицитной анемией показана консультация невропатолога для исключения поражения нервной системы (фуникулярного миелоза).
До настоящего времени В12-дефицитная анемия не всегда диагностируется своевременно. Основная причина ошибок заключается в том, что нередко до уточнения характера анемии врачи назначают комбинированную медикаментозную терапию (препараты железа, поливитамины, содержащие фолиевую кислоту, инъекции витамина В12), основываясь только на показателях периферической крови. Затруднения в трактовке гематологических показателей могут быть обусловлены также сочетанием железо- и В12-дефицитной анемий или развитием В12-дефицитной анемии на фоне многолетней железодефицитной анемии. В этих случаях показатели периферической крови не столь демонстративны для мегалобластной анемии (в частности, цветовой показатель может быть в пределах нормы).
В12-дефицитную анемию необходимо дифференцировать с другими анемиями. Нередко больным ошибочно ставится диагноз гемолитической анемии в связи с клинически выраженным гемолитическим синдромом и значительным повышением уровня билирубина, что может быть обусловлено длительно существующим заболеванием и предшествующей патологией печени. Вероятность ошибки еще более увеличивается, если исследование периферической крови проводится на фоне лечения витамином В12 или поливитаминами, содержащими фолиевую кислоту (на этом фоне отмечаются значительный ретикулоцитоз, нормальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов, умеренный нормоцитоз и полихромазия). В указанной ситуации правильной диагностике помогает своевременная оценка качественных изменений эритроцитов и нейтрофилов и исследование аспирата костного мозга.
В ряде случаев при В12-дефицитной анемии отмечается выраженная лейко- (до 1,5х10 9 /л) и тромбоцитопения ((до 20-30х10 9 /л), что заставляет предполагать апластическую анемию. Однако цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, а также динамика гематологических показателей (нормализация количества лейкоцитов и тромбоцитов через 7-10 дней лечения витамином В12) позволяют поставить правильный диагноз.
Характерные для В12-дефицитной анемии изменения периферической крови (панцитопения, макроцитоз) и костного мозга (мегалобластический эритропоэз) могут встречаться при остром лейкозе (эритромиелоз — М6 по FAB-классификации) и миелодиспластическом синдроме. В этих случаях правильной диагностике помогает комплексная оценка гематологических показателей (при остром эритромиелозе в периферической крови наблюдаются значительный ретикулоцитоз, нормоцитоз и бластемия, при миелодиспластическом синдроме — пельгеризация и моноцитоз; в миелограмме при остром лейкозе отмечаются бластоз и уродливые гигантские многоядерные клетки эритроидного ряда, при миелодиспластическом синдроме — морфологическая картина дисгемопоэза). Окончательно исключить острый лейкоз и миелодиспластический синдром помогают результаты цитохимического и цитогенетического исследований.
На последнем этапе дифференциальной диагностики необходимо установить причину В12-дефицитной анемии (заболевания тонкой кишки, глистная инвазия, опухоль желудка).
Для предупреждения развития дефицита витамина В12 т следует включать в рацион достаточное количество животной пищи (печень, говядина, почки, рыба, сыр, яйца, молоко).
При развитии В12-дефицитной анемии необходимо назначение витамина В12. При инвазии широким лентецом дополнительно необходимо проведение дегельминтизации. В настоящее время для лечения используются два препарата: оксикобаламин (Оxycobalamin) или цианкобаламин (Сyancobalamin). Правилом является парентеральное назначение этих препаратов, однако витамин В12 может назначаться и перорально в очень больших дозах (5-10 мг) в течение 4-6 недель. Оксикобаламин является более эффективным средством: в большинстве случаев достаточно 6 внутримышечных инъекций в дозе 1000 мкг с интервалом в 3-7 дней. В России обычно используется цианкобаламин, который назначается в дозе 400 мкг 1 раз в сутки (в тяжелых ситациях – 2 раза в сутки) в течение 4-6 недель. При фуникулярном миелозе ежедневная доза увеличивается до 1000 мкг. При адекватной терапии отчетливое улучшение самочувствия и нормализация картины костного мозга наступает на 2-3-й день лечение цианкобаламином, а ретикулоцитарный криз развивается на 5-8-й день.
Скорость нормализации показателей крови зависит от тяжести анемии, однако даже в тяжелых случаях восстановление содержания эритроцитов, гемоглобина и нормализации MCV происходит в течение 25-30 дней. Лечение витамином В12 приводит и к устранению неврологических изменений, в том числе и парестезий, которые купируются через 4-6 месяцев. В то же время развившийся фуникулярный миелоз до конца не регрессирует.
К возможным побочным эффектам при лечении цианкобаламином относится гипокалиемия, которая может способствовать развитию нарушений сердечного ритма, особенно у пожилых больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и недостаточностью кровообращения. У данной категории пациентов необходим контроль за уровнем калия, а в ряде случаев – и кардиомониторирование.
Во всех случаях дефицита витамина В12 применение окси- или цинанкобаламина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии. Неэффективность терапии свидетельствует о неправильном диагнозе.
Трансфузии эритроцитарной массы больным с тяжелой мегалобластной анемией проводятся только по жизненным показаниям (при гипоксических и циркуляторных расстройствах).
При достижении ремиссии в течение 2-х месяцев больным вводят по 400 мкг цианкобаламина один раз в неделю. После этого для предупреждения рецидивов заболевания необходима поддерживающая терапия, которая проводится в течение всей оставшейся жизни и включает ежемесячное введение 250 мкг оксикобаламина или 400-500 мкг цианкобаламина.
Диагностический алгоритм В12——дефицитной анемии.
1.Субиктеричность склер, кожи, слизистых оболочек.
2.Язык ярко-красного цвета (“лакированный”), сосочки сглажены.
3.Поражение нервной системы.
4.Повышение MCH более 35 пг и цветового показателя (гиперхромия).
5.MCV значительно больше нормы (более 96 фл, может быть и > 120 фл).
6.Макроцитоз, мегалоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха, базофильная пунктация эритроцитов.
7.Количество лейкоцитов может быть снижено, сдвиг лейкоцитарной формулы вправо, возможно уменьшение уровня тромбоцитов.
8.Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга, мегалобластический тип кроветворения (резкое уменьшение количества оксифильных форм мегалобластов и увеличение базофильных — “синий костный мозг”).
9.Нормальное или повышенное содержание сывороточного железа.
10.Содержание витамина В12 в сыворотке снижено, повышен уровень метилмалоновой кислоты в моче.
Принципы профилактики и лечения.
1. Пища должна содержать животные продукты.
2. При развитии В12— дефицитной анемии назначается цианкобаламин в дозе 400 мкг 1-2 раза в сутки в течение 4-6 недель.
3. Через 5-8 дней лечения развивается ретикулоцитарный криз.
4. Отсутствие эффекта от применения витамина В12 свидетельствует о неправильном диагнозе.
5. После достижения ремиссии необходимо введение поддерживающих доз препарата на протяжении всей оставшейся жизни.
источник
Мегалобластные анемии являются результатом дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. Неэффективный гемопоэз поражает все клеточные линии, но в особенности эритроидную. Диагноз базируется на общем анализе крови, мазке периферической крови, в которых определяется макроцитарная анемия с анизоцитозом и пойкилоцитозом, большие овальные эритроциты (макроовалоциты), гиперсегментация нейтрофилов и ретикулоцитопения. Лечение направлено на устранение основной причины.
Макроцитами называют увеличенные эритроциты (MCV > 95II). Макроцитарные эритроциты обнаруживаются при различных заболеваниях, многие из которых не связаны с мегалобластозом и развитием анемии. Макроцитоз может быть обусловлен мегалобластами или другими увеличенными эритроцитами. Мегалобласты — это большие ядросодержащие предшественники эритроцитов, содержащие неконденсированный хроматин. Мегалобластоз предваряет развитие макроцитарной анемии.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Наиболее частой причиной межобластного кроветворения является нарушение утилизации витамина В12 или фолиевой кислоты. Другими причинами являются употребление лекарственных препаратов (обычно цитостатических или иммунодепрессантов), нарушающих синтез ДНК, и реже метаболические заболевания. В некоторых случаях этиология мегалобластоза неизвестна.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]
Мегалобластный тип кроветворения является результатом нарушения синтеза ДНК, приводя к появлению больших клеток с крупными ядрами. Во всех клеточных линиях имеет место нарушение созревания, при котором созревание цитоплазмы опережает созревание ядер, это приводит к появлению мегалобластов в костном мозге, прежде чем происходят изменения в крови. Нарушение гемопоэза вызывает костномозговую гибель клеток, делая эритропоэз неэффективным, и непрямую гипербилирубинемию и гиперурикемию. Поскольку нарушение созревания поражает все клеточные линии, определяется ретикулоцитопения, в более поздних стадиях лейкопения и тромбоцитопения. Большие овальные эритроциты (макроовалоциты) появляются в кровотоке. Характерны гиперсегментированные полиморфноядерные нейтрофилы, механизм образования которых неясен.
[17], [18], [19], [20], [21]
Анемия развивается исподволь и может быть бессимптомной, пока не станет выраженной. Дефицит витамина В12 может приводить к манифестации неврологической симптоматики, включая периферическую нейропатию, деменцию и подострую комбинированную дегенерацию. Дефицит фолиевой кислоты может вызвать развитие диареи, глоссита, потери веса.
Большинство макроцитарных (MCV > 95 fl/клетку) анемий являются межобластными. Немегалобластный макроцитоз проявляется при различных клинических состояниях, не все из которых ясны. Анемия обычно развивается по механизмам, не зависящим от макро-цитоза. Макроцитоз, обусловленный избытком мембраны эритроцитов, проявляется у больных с хроническим заболеванием печени, при котором нарушается этерификация холестерина. Макроцитоз с MCV от 95 до 105 95А/клетку проявляется при хроническом алкоголизме с отсутствием дефицита фолиевой кислоты. Умерено выраженный макроцитоз встречается при апластической анемии, особенно в период восстановления. Макроцитоз типичен и для миелоидисплазии. Вследствие того что эритроциты модифицируют свою форму в селезенке после выхода из костного мозга, макроцитоз может наблюдаться после спленэктомии, хотя эти изменения не ассоциированы с анемией.
Немегалобластный макроцитоз подозревается у больных с макроцитарной анемией, у которых после проведения исследований исключен дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты. Макроовалоциты в мазке периферической крови и повышение RDW, что является типичным для классической мегалобластной анемии, могут отсутствовать. Если немегалобластный макроцитоз необъясним клинически (например, при наличии апластической анемии, хроническом заболевании печени или употреблении алкоголя) или при подозрении на миелодиплазию, необходимы выполнение цитогенетических исследований и изучение костного мозга, чтобы исключить наличие миелодисплазии. При немегалобластном макроцитозе в костном мозге мегалобласты не определяются, но при миелодисплазии и выраженном поражении печени характерны мегалобластоидные предшественники эритроцитов с плотными конденсатами хроматина, которые отличаются от обычных тонких нитей, характерных для мегалобластных анемий.
источник