В12-дефицитная анемия — клинико-гематологический синдром, обусловленный дефицитом витамина В,2. Суточная потребность витамина В,2 составляет 2—7 мкг. За сутки всасывается в кишечнике около 6—9 мкг витамина, при содержании в сточном рационе до 30 мкг. В депо организма здорового человека содержится около 2—5 мг витамина В12, которых хватает на 3—5 лет после прекращения его всасывания. Витамин В12 входит в состав двух коферментов — метилкобаламина и дезоксиаденозилкобала- мина. Метилкобаламин обеспечивает развитие и размножение клеток красного кроветворного ростка и эпителия ЖКТ, дезоксиаденозилкобаламин — обеспечивает превращение продукта метаболизма жирных кислот метилмалоновой кислоты в янтарную кислоту. Нормальный ход реакции получения янтарной кислоты обеспечивает оптимальный метаболизм миелина в нервной системе при участии фолиевой кислоты.
Частота витамин-В|2-дефицитной анемии в популяции увеличивается с возрастом независимо от пола, составляя 0,1 % у молодых, 1 % — среди пожилых и 4 % и более среди лиц старше 75 лет.
Основными причинами развития витамиин-В12-дефицитной анемии являются:
- 1) нарушение секреции желудком «внутреннего фактора Касла» при атрофическом аутоиммунном гастрите, тотальной гастрэктомии (реже — субтотальной резекции желудка), раке и полипозе желудка, токсическом действие высоких доз алкоголя;
- 2) нарушение всасывания витамина В,2 в тонкой кишке у больных с резекцией участка подвздошной кишки, при синдроме мальабсорбции различного генеза (ферментные энтеропатии, целиакия, тропическое спру, энтериты, болезнь Крона, амилоидоз кишечника), лимфоме тонкой кишки, хронический панкреатит, воздействие некоторых лекарственных средств (колхицин, неомицин, бигуаниды, циметидин и др.);
- 3) инвазии глистами (широкий лентец, власоглав и др.);
- 4) повышенный расход витамина В12 при многоплодной беременности, хронической гемолитической анемии, миелопролиферативных заболеваниях, новообразованиях, тиреотоксикозе;
- 5) недостаточное поступление витамина Bj2 с пищей вследствие неполноценного питания или строгой вегетарианской диеты;
- 6) истощение запасов витамина В|2 при выраженном ЦП. Большинство причин появляются в старческом возрасте.
Недостаток в организме витамина В[2 любого происхождения обусловливает нарушение синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и клетках других тканей.
Недостаток витамина В,2 в коферменте метилкобаламине приводит к нарушению синтеза тимидина, обеспечивающего, в свою очередь синтез ДНК и процессы митоза. Наиболее выраженно страдают клетки костного мозга и эпителий ЖКТ, которые утрачивают способность к нормальному созреванию. Нарушения красного костномозгового кроветворения проявляются метал областным эритропоэзом с характерной задержкой созревания ядер эритрокариоцитов, сокращением продолжительности жизни красных кроветворных клеток, повышенным распадом мегалобластов в костном мозге. Наблюдают несоответствие между повышенным количеством эритрокариоцитов в костном мозге и резким снижением содержания ретикулоцитов в периферической крови, увеличением сывороточного железа и уменьшением содержания железа в эритрокариоцитах. Одновременно происходит нарушение гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские формы тромбоцитов и гранулоцитов. Также происходит нарушение созревания эпителиальных клеток ЖКТ, что приводит к атрофии слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.
Недостаток витамина В!2 в коферменте дезоксиаденозилкобаламине приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы метилмалоновой и пропионовой кислот. При отсутствии витамина В12 метилмалоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. Это приводит к повреждению задних и боковых столбов спинного мозга, снижению синтеза миелина в нервных волокнах — развитию фуникулярнго миелоза.
Болеют преимущественно лица старше 50 лет. Больные предъявляют жалобы, характерные для анемического синдрома, слабость, головокружение, боли в области сердца, шум в ушах, одышка, сердцебиение. Кожа бледная, часто с лимонно-желтым оттенком (в связи с гипербилирубинемией, обусловленной гемолизом). Специфическая клиническая картина В12-дефицитной анемии характеризуется поражением пищеварительной, кроветворной и нервной систем и ретикулоцитарным кризом на
5—7 день лечения витамином В,2 — резко возрастает количество ретикулоцитов в периферической крови.
Симптомы поражения ЖКТ являются наиболее ранними признаками заболевания. Отмечают снижение или отсутствие аппетита, ощущение тяжести в подложечной области после еды, отрыжку съеденной пищей и воздухом, боль и жжение в языке, в области десен, губ, иногда в области прямой кишки. Указанные жалобы обусловлены развитием глоссита, атрофического гастрита и атрофическими изменениями слизистой оболочки кишечника. При осмотре полости рта выявляют воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки полости рта и языка: гладкий «лакированный» язык с атрофированными сосочками, нередко он потрескавшийся, с участками воспаления ярко-красного цвета, иногда с изъязвлениями. Слизистая оболочка полости рта бледная, могут быть отмечены явления афтозного стоматита. При пальпации живот может быть болезненным в эпигастральной области, нередко отмечают увеличение печени и селезенки.
Поражение нервной системы при В ^-дефицитной анемии называется фунику- лярным миелозом и характеризуется вовлечением в патологический процесс задних и боковых столбов спинного мозга. Наступает демиелинизация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах. При преобладании поражения задних столбов больные жалуются на слабость в ногах, особенно при подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе, ощущение ползания мурашек по ногам, онемение ног. Больным кажется, что они не чувствуют под ногами твердой почвы, ноги наступают не на твердую землю, а на что-то рыхлое, мягкое, как вата, что обусловлено нарушением проприоцептивной чувствительности.
При поражения боковых столбов спинного мозга развивается нижний спастический парапарез с резким повышением сухожильных рефлексов и тонуса мышц нижних конечностей, нарушение функции тазовых органов с задержкой мочеиспускания и дефекации.
Проводят тщательный анализ жалоб, данных анамнеза и физикального обследования.
- • снижение количества эритроцитов;
- • снижение гемоглобина;
- • повышение цветового показателя (выше 1,05);
- • макроцитоз;
- • наличие в эритроцитах телец Жолли и колец Кэбота;
- • появление ортохромных мегалобластов;
- • снижение содержания ретикулопитов;
- • лейкопения;
- • тромбоцитопения;
- • снижение содержания моноцитов;
- • анэозинофилия.
Биохимический анализ крови:
- • низкое содержание витамина В,2 в крови (норма: 200—835 пг/мл; средние значения — 300—400 пг/мл);
- • гемолитический синдром, обусловленный распадом эритрокариоцитов в костном мозге и укорочением продолжительности жизни периферических эритроцитов, что проявляется неконъюгированной гипербилирубинемией;
- • повышение содержания в крови ЛДГ, и ЛДГ-2;
- • умеренное повышение содержания железа в сыворотке крови (при развитии гемолиза).
В окрашенных мазках крови наряду с характерными овальными макроцитами встречаются эритроциты нормального размера, микроциты и шизоциты — пойкило- и анизоцитоз.
Отличительными признаками В ^-дефицитной анемии, позволяющими верифицировать диагноз, являются:
- • гиперплазия красного кроветворного ростка;
- • преобладание клеток красного ряда над клетками белого ряда;
- • появление мегалобластного типа кроветворения;
- • изменение клеток миелоидного ряда. Они увеличиваются в размерах, встречаются большие метамиелоциты, палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы;
- • появление полисегментированных нейтрофилов;
- • нарушение созревания мегакариоцитов с задержкой отшнуровки тромбоцитов.
Исследование желудочного содержимого.
Выявляют уменьшение количества желудочного сока, отсутствие или снижение соляной кислоты, пепсина и гастромукопротеина.
При развитии гемолиза в моче появляется уробилин, в кале — стеркобилин.
ЭФГДС. Наблюдают атрофические изменения слизистой оболочки пищеварительного тракта. Характерно развитие диффузного атрофического гастрита, дуоденита, реже атрофического эзофагита.
Рентгеноскопия желудка. Обнаруживают нарушения эвакуаторной функции желудка, уплощение и сглаженность складок слизистой оболочки.
Пример формулировки предварительного диагноза:
• Хронический панкреатит, фаза ремиссии. В ^-дефицитная анемия, средняя степень тяжести.
Проводят с фолиеводефицитной анемией, для которой характерно снижение уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах.
Ведение больных В12-дефицитной анемией проводят на основе «медицины доказательств» под контролем участкового врача-терапевта.
Комплекс лечебных мероприятий при В12 — дефицитной анемии следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии, наличия неврологических и ЖКТ-нарушений.
При лечении следует ориентироваться на следующие положения:
- • непременным условием лечения В12-дефицитной анемии при глистной инвазии является дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают фенасал по определенной схеме или экстракт мужского папоротника);
- • при органических заболеваниях кишечника и поносах следует применять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом);
- • нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин), а также подбором диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии;
- • сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов, белка, запрещением приема алкоголя;
- • патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентерального введения витамина В]2 (цианокобаламин), а также нормализации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину («внутреннему фактору») или комплексу гастромукопротеин + витамин В12 с помощью кортикостероидной терапии (преднизолон по 20—30 мг/сут).
К лечению В|2-дефицитной анемии витамином В,2 можно приступать только после установления и верификации диагноза с помощью миелограммы. Даже 1—2 инъекции витамина В!2, не устраняя анемии, могут временно трансформировать мега- лобластическое кроветворение в нормобластическое и сделать стернальную пункцию неинформативной с возможными тяжелыми последствиями.
Купирование клинических и гематологических симптомов В12-дефипитной анемии проводят внутримышечными инъекциями витамина В12 — цианокобаламина и оксикобаламина. Цианокобаламин назначают по 400—500 мкг внутримышечно 1 раз в день, оксикобаламин по 1 мг/сут через день. На 3—4-й день после начала лечения витамином В12 начинается увеличение содержания ретикулопитов в крови. Длительность курса купирования симптомов составляет не менее 4—6 недель. Гемотрансфузии проводятся при значительном снижении гемоглобина и появлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуют вводить эритроцитарную массу по 250—300 мл (5—6 трансфузий).
Затем назначают курс закрепляющей терапии: цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2 месяцев. Оксикобаламин для закрепления эффекта вводят внутримышечно 1 раз в неделю в течение 3 месяцев.
Постоянную поддерживающую терапию пианокобаламином проводят введением внутримышечно 2 раза в месяц по 400—500 мкг пожизненно, оксикобаламином — пожизненно 1 раз в месяц по 500 мкг.
При фуникулярном миелозе назначают витамин В12 по 1000 мкг внутримышечно ежедневно в сочетании с коферментом витамина В,2 кобамамидом (по 500 мкг 1 раз в день внутримышечно), который участвует в обмене жирных кислот и улучшает функциональное состояние спинного мозга и нервных волокон. Лечение указанными дозами витамина В12 проводят до исчезновения клинических проявлений фуникуляр- ного миелоза.
Аналогично обучению больных ЖДА.
Первичная: рациональное питание, исключение вредных привычек, достаточная двигательная активность, закаливание организма, здоровый ОЖ.
Вторичная: динамичный контроль за состоянием больных, показателями гемограммы; диетическое питание, заместительная терапия препаратами витамина В!2.
При своевременном распознавании и адекватной терапии прогноз благоприятный. При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный, больные погибают от пернициозной комы.
источник
Назва | Методические рекомендации для студентов Учебная дисцлина Внутренняя медицина Модуль № |
Сторінка | 2/8 |
Дата конвертації | 27.01.2014 |
Розмір | 1.16 Mb. |
Тип | Методические рекомендации |
джерело |
Biz-дефицитной анемии (В12ДА) состоит в нарушении образования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в связи с нехваткой в организме витамина Bi2 (цианокобаламина), что приводит к нарушению кроветворения, появлению в костном мозге мегалобластов, внутри-костномозговому разрушению эритрокариоцитов, снижению количества эритроцитов и гемоглобина, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении, а также к изменению ряда органов и систем (пищеварительный тракт, ЦНС). |
Этиология. В12ДА встречается значительно реже, чем ЖДА, и может быть вызвана следующими причинами:
450
- нарушением секреции гастромукопротеина («внутренний фактор»)
при наследственно обусловленной атрофии желез желудка (пернициозная
анемия, или болезнь Аддисона — Бирмера), при органических заболева
ниях желудка (полипоз, рак), после гастрэктомии; - повышением расхода витамина Bi2 (инвазия широкого лентеца, ак
тивация кишечной микрофлоры при дивертикулезах тонкой кишки); - нарушением всасывания витамина Bi2 (органические заболевания
кишечника — спру, илеит, рак, состояние после резекции кишки, наслед
ственное нарушение всасывания — болезнь Имерслунд—Гресбека); - нарушением транспорта витамина Вп (дефицит транскобаламина);
- образованием антител к «внутреннему фактору» или комплексу
«внутренний фактор» + витамин В12-
Сходную с В12ДА гиперхромную анемию вызывает дефицит фолиевой кислоты, который возникает при: 1) повышенном расходе (беременность); 2) вскармливании детей козьим молоком; 3) нарушении всасывания (органические заболевания кишечника, алкоголизм); 4) приеме некоторых лекарственных препаратов (противосудорожные, противотуберкулезные препараты, фенобарбитал, контрацептивы и др.).
Патогенез. Витамин В(2 состоит из двух коферментов — метилкоба-ламина и дезоксиаденозилкобаламина. Дефицит первого кофермента обусловливает нарушение синтеза ДНК, вследствие чего деление и созревание клеток красного ряда нарушаются, они избыточно растут, не утрачивая ядра. Большие клетки, содержащие ядра, называются мегалобласта-ми, они не созревают до мегалоцитов (гигантские эритроциты без ядер), легко гемолизируются, еще находясь в костном мозге. Дефицит витамина В(2 вызывает нарушение роста клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов, но это не так заметно сказывается на морфологии и количестве клеток, как нарушения эритропоэза.
При недостатке второго кофермента нарушается обмен жирных кислот, вследствие чего в организме происходит накопление токсичных продуктов пропионовой и метилмалоновой кислот: развивается поражение заднебоко-вых канатиков спинного мозга — фуникулярный миелоз (схема 26).
^ Клиническая картина. Проявления В^ДА, как это вытекает из схемы патогенеза, складываются из следующих синдромов: 1) циркуляторно-ги-поксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного голодания тканей); 2) гастроэнтерологического; 3) неврологического; 4) гематологического (анемия гиперхромного типа).
Кроме этих синдромов, клиническая картина будет определяться также заболеванием, на основе которого развилась В^ДА.
На I этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии могут наблюдаться симптомы, обусловленные циркуляторно-ги-поксическим синдромом (слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, болевые ощущения в области сердца, сердцебиения). В случае нерезкого кислородного голодания тканей эти жалобы могут отсутствовать. Снижение аппетита, отвращение к мясу, боли в кончике языка и жжение, чувство тяжести в эпигастрии после еды, чередование поносов и запоров обусловлены поражением пищеварительного тракта и, в частности, выраженной секреторной недостаточностью желудка. При поражении ЦНС больные жалуются на головную боль, неустойчивую походку, зябкость, чувство онемения в конечностях, ощущение «ползания
Схема 26. ^ Патогенез В12-дефицитной анемии
мурашек». Выраженность этих жалоб не всегда соответствует степени анемии, в период ремиссии заболевания жалобы могут отсутствовать. Весьма существенно, если все перечисленные жалобы предъявляет немолодой человек, в этих случаях вероятность В12ДА повышается.
В семейном анамнезе у больных с предполагаемой В12ДА могут быть больные с данным заболеванием. Злоупотребление алкоголем может быть одной из причин развития анемии.
Данные анамнеза могут помочь в предположении патогенетического варианта анемии. Развитие анемии после пребывания больного возле больших водоемов и употребления в пищу сырой или недостаточно обработанной рыбы заставляет предположить в качестве возможной причины дифилло-ботриоз. Если заболевание возникло у пожилого человека, страдающего хроническим гастритом, и развивается медленно, то можно думать о В12ДА. В случае, если симптомы со стороны пищеварительного тракта сочетаются со снижением массы тела и быстро прогрессируют, следует предположить в качестве причины заболевания злокачественное новообразование.
Наконец, сведения об успешном лечении больного витамином Bf2 позволяют с большой уверенностью рассматривать имеющуюся симптоматику как проявление В^ДА.
На II этапе диагностического поиска симптомы могут быть обусловлены поражением пищеварительного тракта и ЦНС. Кроме того, ряд неспецифических признаков повышает вероятность предположения о наличии у больного В12ДА. Так, бледность кожных покровов в сочетании с небольшой иктеричностью склер и одутловатостью лица наблюдается при В12ДА. Масса тела таких больных, как правило, нормальная или повышенная. Однако снижение массы тела может указывать на злокачествен-
ную опухоль как возможную причину ВпДА. Аналогичное значение имеет обнаружение увеличенного плотного лимфатического узла (метастаз опухоли?). Циркуляторно-гипоксический синдром проявляется так же, как и при ЖДА (расширение границ сердца влево, тахикардия, систолический шум, шум «волчка» на яремных венах).
Несомненное диагностическое значение имеет обнаружение при исследовании пищеварительного тракта признаков глоссита: сглаженные сосочки вплоть до полной их атрофии («полированный» язык). Печень несколько увеличена, может прощупываться селезенка. Однако все эти симптомы не являются обязательными для В12ДА. Отмечаются нарушения глубокой чувствительности, нижний спастический парапарез (картина псевдотабеса). Следует заметить, что изменения нервной системы наблюдаются далеко не во всех случаях, так что их отсутствие не исключает диагноза В12ДА.
Таким образом, данные II этапа в сочетании с анамнестическими данными и жалобами больного, хотя и выявляют ряд основных симптомов В12ДА, но дают основание лишь заподозрить эту форму болезни. Окончательный диагноз ставят после проведения серии лабораторных исследований.
На III этапе диагностического поиска при исследовании периферической крови выявляют следующие признаки: снижение количества эритроцитов (менее 310 12 /л), повышение цветового показателя (более 1,1), среднего содержания гемоглобина в эритроците (более 34 пг) и среднего объема эритроцита (более 120 мкм 3 ). Эритроцитометрическая кривая сдвинута вправо — увеличено количество макроцитов, появляются мега-лоциты — эритроциты диаметром более 12 мкм. Форма эритроцитов изменена — пойкилоцитоз. Встречаются единичные мегалобласты.
Дополнительный признак — появление нейтрофилов с гиперсегмен-тированными ядрами.
Если в картине периферической крови не обнаруживают характерных признаков, то производят стерналъную пункцию. Последняя позволяет выявить в костном мозге мегалобластический тип кроветворения.
Важным является определение содержания сывороточного железа: при ВпДА оно может быть в норме или повышено в связи с усиленным гемолизом эритроцитов. В этих случаях увеличено содержание непрямого билирубина. При исследовании желудочного сока часто выявляется гиста-миноустойчивая ахилия (характерный признак анемии Аддисона — Бирме-ра), эндоскопически — атрофия слизистой оболочки желудка.
Другие инструментальные методы исследования помогают обнаружить признаки миокардиодистрофии (развивается на фоне выраженной анемии), а также уточнить этиологию заболевания.
Диагностика. В диагностике В12ДА выделяют два этапа: 1) доказательство дефицита витамина Вп как причины анемии; 2) выявление причин дефицита витамина Bi2.
Критериями ВпДА являются: 1) снижение содержания эритроцитов (менее 3,0-10 12 /л); 2) повышение цветового показателя (более 1,1); 3) повышение содержания гемоглобина в эритроцитах (более 34 пг); 4) увеличение среднего объема эритроцита (более 120 мкм 3 ); 5) сдвиг эритроцитомет-рической кривой вправо (увеличение количества макроцитов, появление ме-галоцитов — эритроцитов диаметром более 12 мкм); 6) появление в мазках пунктата костного мозга элементов мегалобластного кроветворения; 7) по-
вышение содержания сывороточного железа (более 30,4 мкмоль/л); 8) снижение радиоактивности мочи после приема витамина Bi2, меченного радиоактивным кобальтом.
Для выявления причины анемии следует проводить рентгенологическое и эндоскопическое исследование пищеварительного тракта (опухоль желудка, дивертикулез тонкой кишки), гельминтологическое исследование (инвазия широким лентецом), функциональное исследование печени с биопсией (хронический гепатит, цирроз), исследование нейтрального жира в кишечнике (спру).
В12ДА следует дифференцировать от фолиеводефицитной анемии. При дефиците фолиевой кислоты наблюдается макроцитарная гиперхром-ная анемия, а в костном мозге могут обнаруживаться мегалобласты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты встречается значительно реже. В отличие от В12ДА при фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в сыворотке, а также в эритроцитах снижено. Кроме того, при окраске препарата костного мозга ализарином красным окрашиваются только мегалобласты, связанные с дефицитом В^, и не окрашиваются мегалобласты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.
Течение. Заболевание может резко обостриться. В таких случаях развивается коматозное состояние: потеря сознания, снижение температуры тела и АД, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматозного состояния и падением уровня гемоглобина нет четких коррелятивных отношений (у больных с резко сниженным содержанием гемоглобина не наблюдается комы). Главную роль в патогенезе комы играют быстрый темп и степень снижения гемоглобина, резкая ишемия и гипоксия ЦНС.
^ Формулировка развернутого клинического диагноза учитывает: 1) этиологию В12ДА (отдельно следует выделять такую форму анемии, как болезнь Аддисона — Бирмера); 2) стадию процесса (рецидив — ремиссия); 3) выраженность отдельных синдромов (обычно при наличии неврологических расстройств, обусловленных фуникулярным миелозом).
Лечение. Комплекс лечебных мероприятий при В12ДА следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и наличия неврологических нарушений. При лечении следует ориентироваться на следующие положения:
- Непременным условием лечения В12ДА при глистной инвазии явля
ется дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают
фенасал по определенной схеме или экстракт мужского папоротни
ка). - При органических заболеваниях кишечника и поносах следует при
менять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а
также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дер-
матолом). - Нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных
препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин), а также подбором
диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или
бродильной диспепсии. - Сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов
белка, безусловным запрещением алкоголя — непременное условие
лечения Bir и фолиеводефицитной анемии.
454
• Патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентерального введения витамина Bi2 (ликвидация его дефицита), а также нормализации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину («внутреннему фактору») или комплексу гастромукопротеин + витамин В^ (корти-костероидная терапия). Цианкобаламин (витамин Вп) вводят ежедневно внутримышечно в дозе 200 — 500 мкг 1 раз в день в течение 4 — 6 нед до наступления гематологической ремиссии. Критериями гематологической реакции являются резкое увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови — ретикулоцитарный криз, трансформации мегалобластического кроветворения в нормобласти-ческое. Появление ретикулоцитарного криза на 5 —б-й день лечения является ранним критерием эффективности его. В процессе лечения цианкобаламином количество эритроцитов нарастает быстрее, чем содержание гемоглобина, в связи с этим цветовой показатель обычно снижается. После нормализации костномозгового кроветворения и состава крови (обычно через 1,5 — 2 мес) витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2 — 3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем больных ставят на диспансерный учет; профилактически им вводят витамин Bi2 1 — 2 раза в год короткими курсами по 5 — 6 инъекций или ежемесячно по 200 — 500 мкг (пожизненно).
При симптомах фуникулярного миелоза витамин Вп вводят в значительных дозах — 500 — 1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем 1—3 раза в неделю до исчезновения неврологической симптоматики.
Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вводить эритроцитную массу по 250 — 300 мл (5 — 6 трансфузий).
Преднизолон (20 — 30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной природе заболевания.
Прогноз. В настоящее время применение витамина Bt2 сделало прогноз В12ДА благоприятным. При адекватной терапии больные живут длительное время.
Профилактика. Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих перечисленные ранее этиологические факторы, следует периодически исследовать кровь для своевременного выявления анемии.
Гемолитические анемии (ГА) составляют обширную группу заболеваний, значительно различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине и лечению. Основным патологическим процессом, объединяющим эти заболевания в одну группу, является повышенный гемолиз. Гемолиз может происходить внутриклеточно (в селезенке как обычный физиологический), так и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный). В норме продолжительность жизни эритроцита составляет 100—120 дней, а при гемолитических анемиях она сокращается до 12—14 дней.
^ Повышенный гемолиз, происходящий в клетках мононуклеарно-фаго-цитарной системы (главным образом в селезенке) проявляется следующими симптомами:
- в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билиру
бина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых обо
лочек, выраженное в различной степени; - избыточное количество непрямого билирубина перерабатывается ге-
патоцитами в прямой билирубин, вследствие чего желчь интенсивно
окрашивается (плейохромия) и возникает склонность к образова
нию камней в желчном пузыре и протоках; - в кишечнике, куда поступает желчь, образуются в увеличенном ко
личестве стеркобилиноген и уробилиноген, в связи с чем каловые
массы интенсивно окрашены;
- в моче увеличивается содержание уробилина;
- общее количество эритроцитов уменьшается, увеличивается ретику-
лоцитоз в периферической крови, а также содержание эритроблас-
тов и нормоцитов в костном мозге.
Проявления повышенного гемолиза, происходящего в сосудах:
- в крови увеличивается количество свободного гемоглобина;
- свободный гемоглобин выделяется с мочой в неизмененном виде
или в виде гемосидерина (моча при этом имеет красный, бурый или
почти черный цвет); - гемосидерин может откладываться во внутренних органах (гемоси-
дероз).
Классификация. Все ГА делятся на две большие группы — наследственные и приобретенные. Наследственные ГА обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноценными и легко разрушаются. Приобретенные ГА являются следствием воздействия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, гемолитических ядов, механические воздействия и пр.).
Наследственные ГА: 1) связанные с нарушением мембраны эритроцитов (гемолитическая микросфероцитарная анемия или болезнь Минков-ского — Шоффара, овалоцитоз, стоматоцитоз);
- связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах
[глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД), пируваткиназа, глутатион-ре-
дуктаза и др.]; - связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (та-
лассемия, серповидно-клеточная анемия и др.).
Приобретенные ГА: 1) связанные с воздействием антител (изоиммун-ные, аутоиммунные);
- связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов вслед
ствие соматической мутации (пароксизмальная ночная гемоглобинурия
или болезнь Маркиафавы — Микели); - связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита
(протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия); - обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемо
литические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты); - обусловленные недостатком витамина Е;
456
6) связанные с воздействием паразитов (малярия).
Частота тех или иных ГА весьма различна. Так, наследственный микросфероцитоз в Европе встречается с частотой 0,03 %, а в Японии и Африке значительно реже; частота анемии, обусловленная дефицитом Г-6-ФД, высока в странах Средиземноморского бассейна, на Ближнем Востоке и на Кавказе; ночная пароксизмальная гемоглобинурия представляет собой редкое заболевание. Далее рассматривается диагностический поиск при трех видах ГА, встречающихся наиболее часто: наследственном микросфе-роцитозе, талассемии и аутоиммунной ГА.
В основе гемолитической микросфероцитарной анемии (наследственный микросфероцитоз) лежит дефект оболочки эритроцита, наследуемый аутосомно по доминантному типу. Эритроциты сферические и не могут менять форму при продвижении по узким капиллярам, особенно в синусах селезенки. При продвижении в узких частях сосудистого русла часть оболочки эритроцита теряется и происходит гемолиз. Мембрана эритроцита пропускает внутрь повышенное количество ионов натрия, которые, накапливаясь в эритроците, способствуют повышенной трате АТФ и глюкозы для своего последующего выведения из клетки. Это также ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцита.
^ Клиническая картина. Проявления болезни определяются гемолитическим синдромом и наличием часто сопутствующих врожденных аномалий скелета и внутренних органов. Болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерываются гемолитическими кризами, во время которых гемолиз резко интенсифицируется и все симптомы болезни усиливаются.
На I этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на периодически возникающую легкую желтушность кожных покровов, преходящую слабость. При тяжелом течении заболевания наблюдаются гемолитические кризы, возникающие обычно спонтанно либо под влиянием переутомления, травмы, переохлаждения; отмечаются озноб, повышение температуры тела, боли в мышцах, области печени и селезенки. Резко усиливается желтуха, моча и кал темнеют. Если симптомы криза выражены не столь резко, но желтуха выражена вполне отчетливо, то таких больных часто госпитализируют в инфекционные больницы с подозрением на вирусный гепатит (диагноз не подтверждается). Постоянная желтушность у таких больных вне кризов может явиться основанием для предположения о хроническом гепатите.
На II этапе диагностического поиска выявляется лимонно-желтое окрашивание кожи, усиливающееся до более интенсивной желтухи в период гемолитического криза. У части больных можно отметить врожденные аномалии (башенный череп, заячья губа, пороки сердца). При выраженной анемии выявляют циркуляторно-гипоксический синдром (анемический систолический шум, тахикардия, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах и пр.). Гемолиз происходит в селезенке, поэтому со временем выявляется ее увеличение. В целом данные II этапа скорее исключают ряд заболеваний печени, могущих быть причиной желтухи, а не подтверждают наследственный микросфероцитоз.
Решающим является III этап диагностического поиска, во время которого выявляют синдром гемолиза и его особенности у больных наследственным микросфероцитозом.
^ Общий анализ крови помогает установить снижение содержания гемоглобина, эритроцитов. Основной морфологический признак болезни — наличие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (микро-сфероцитов). Диаметр их уменьшен, осмотическая резистентность значительно понижена (начало гемолиза при концентрации хлорида натрия 0,6 — 0,8 %, а при 0,4 % происходит полный гемолиз; в норме гемолиз начинается при концентрации 0,42 — 0,46 %, а полный гемолиз — при 0,30 — 0,32 %).
Повышен аутогемолиз: при инкубации эритроцитов в течение 48 ч при температуре 37 °С гемолизируется не менее 30 %, тогда как в норме — лишь 3 —4 %. Положительны пробы с АТФ и глюкозой: их добавление к эритроцитам уменьшает аутогемолиз. Продолжительность жизни эритроцита, определяемая с помощью эритроцитов, меченных 51 Сг, при наследственном микросфероцитозе укорочена.
В крови определяются и другие признаки гемолиза: ретикулоцитоз, увеличение непрямого бирубина. В кале повышено содержание стеркоби-лина, а в моче — уробилина. При длительном течении болезни холецисто-графия, а также эхография могут выявить в желчном пузыре и протоках конкременты.
Диагностика. Распознавание болезни основывается, как и при других видах анемии, преимущественно на данных III этапа диагностического поиска: желтуха гемолитического типа и микросфероцитоз. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов в сочетании с повышением аутоге-молиза и ингибиции его путем добавления к крови АТФ или глюкозы окончательно подтверждают диагноз. Отсутствие органных изменений не влияет значительно на диагноз (увеличение селезенки, обнаружение холе-литиаза, врожденные нарушения строения тела и пр.), но их обнаружение подтверждает достоверность диагноза.
^ Формулировку развернутого клинического диагноза осуществляют в следующей последовательности: 1) наименование ГА; 2) фаза обострения (гемолитический криз) или ремиссии; 3) состояние внутренних органов (спленомегалия, желчнокаменная болезнь, возможные аномалии скелета, других органов).
Лечение. Единственным эффективным методом является спленэкто-мия, после чего патологический гемолиз прекращается, хотя эритроциты и имеют дефектную оболочку. Спленэктомия показана при тяжелом течении болезни и частых гемолитических кризах. При резкой анемии допустимо переливание эритроцитной массы.
Препараты железа, витамин Bi2, а также кортикостероидные препараты применять не следует вследствие их неэффективности (механизмы анемии не связаны с дефицитом железа и витамина В12), а механизм гемолиза не связан с наличием противоэритроцитарных антител).
В основе талассемии лежит нарушение синтеза одного вида цепей глобина, что связано с наследственным дефектом транспортной РНК или гена-регулятора. Может быть нарушен синтез различных цепей глобина, в
связи с чем различают а-талассемию, р-талассемию и у-талассемию; возможно сочетание нарушения синтеза различных цепей. Чаще всего наблюдается нарушение р-цепей, в связи с этим содержание нормального НЬА (в состав которого входят две а-цепи и две р-цепи) уменьшается, содержание HbF и НЬАг увеличивается. Эритроциты, содержащие аномальные гемог-лобины, легко разрушаются, секвестрируются и гемолизируются в узких капиллярах селезенки. Этому способствует повышение проницаемости мембраны эритроцита.
^ Клиническая картина. р-Талассемия протекает в двух вариантах: 1) большая талассемия (анемия Кули), наблюдающаяся в детском возрасте (гомозиготная форма); 2) малая талассемия, встречающаяся у взрослых (гетерозиготная форма). Ниже рассматриваются этапы диагностического поиска при малой талассемии.
На I этапе диагностического поиска можно выявить жалобы на повышенную утомляемость, слабость, головные боли. Эти жалобы неспецифичны для данного вида ГА, как и преходящая желтушность, которая тем не менее должна обратить на себя внимание врача. В анамнезе — указания на периоды повышения уровня билирубина, обнаружение увеличенной селезенки, а также безуспешность лечения препаратами железа. Такие же симптомы могут быть и у родственников больного, что указывает на наследственный характер болезни.
На II этапе диагностического поиска возможно выявление в периоды обострения умеренной желтушности кожных покровов, у половины больных — увеличение селезенки. В связи с этим у таких больных предполагают наличие хронического заболевания печени (чаще всего хронического гепатита).
Основным для постановки диагноза является III этап диагностического поиска. Лабораторные исследования выявляют признаки гемолиза (увеличение уровня непрямого билирубина, ретикулоцитов, уробилину-рия), а также характерные признаки талассемии: 1) гипохромную анемию в сочетании с высоким уровнем сывороточного железа; 2) характерные мишеневидные эритроциты; 3) увеличение количества малых фракций гемоглобина (НЬА2 и HbF).
Диагностика. Распознавание талассемии основывается на выявлении следующих критериев: 1) признаков гемолиза; 2) гипохромной анемии в сочетании с повышенным уровнем железа и мишеневидными эритроцитами; 3) увеличенного количества малых фракций гемоглобина (НЬАг, HbF).
Лечение. Терапию талассемии схематически можно представить следующим образом:
- гемотрансфузии + прием десферала (во избежание развития гемо-
сидероза); - фолиевая кислота по 0,005 г 1 — 2 раза в день при снижении уров
ня гемоглобина в связи с инфекционными заболеваниями, при беремен
ности; - витамины группы В (Вб, Bi2), С для улучшения эритропоэза (хотя
подобное назначение небесспорно); - спленэктомия при значительной спленомегалии и распаде в ней
эритроцитов.
459
^ АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Аутоиммунная гемолитическая анемия (ЛИГА)является частой формой приобретенных ГА. Выделяют два варианта болезни:
- симптоматическую форму (анемия развивается на фоне какого-то
определенного заболевания: гемобластоза, системного заболевания соеди
нительной ткани, хронического активного гепатита, опухоли, неспецифи
ческого язвенного колита и пр.); - идиопатическую форму, когда выявить определенное заболевание
не удается (острая инфекция, беременность, роды и травма в анамнезе,
после которых возникла ГА, не являются причиной болезни, а лишь про
воцируют ее обострение).
При АИ ГА вырабатываются антитела к собственному антигену эритроцитов. Первым этапом патогенеза АИ ГА является изменение антигена под влиянием лекарственных препаратов, вирусов, бактерий; возможна также соматическая мутация единичного иммуноцита. Далее реакция антител и антигенов эритроцитов обусловливает развитие гемолиза и анемии.
АИ ГА может развиваться при участии различного вида аутоантител, вызывающих гемолиз при различной температуре. Выделяют формы АИ ГА, обусловленные наличием:
1) неполных тепловых агглютининов; 2) Холодовых агглютининов; 3) тепловых гемолизинов; 4) двухфазных Холодовых гемолизинов.
Наиболее часто встречаются АИГА, обусловленные тепловыми аутоантител ами. Эти аутоантитела принадлежат к IgG и являются неполными тепловыми агглютининами, максимально проявляющими свое действие при температуре 37 °С. Гемолиз происходит внутриклеточно (существенно реже внутри сосудов).
Холодовые аутоантитела принадлежат к IgM и представляют собой агглютинины. Гемолиз возникает в результате соединения их с эритроцитами и комплементом. Действие антител проявляется при низкой температуре (ниже 32 °С): в мелких сосудах дистальных отделов тела (пальцы рук, ног, кончики ушей, носа) образуются крупные конгломераты из агглютинированных эритроцитов, сами сосуды спазмируются. Гемолиз происходит преимущественно внутриклеточно, однако обнаружение гемогло-бинурии указывает также и на внутрисосудистый гемолиз. При переходе пациента в теплое помещение гемолиз прекращается.
Значительно реже наблюдаются АИГА, обусловленные действием двух других типов аутоантител — тепловых гемолизинов и двухфазных Холодовых гемолизинов. При обоих вариантах агглютинации эритроцитов не происходит, гемолиз возникает при осаждении аутоантител (гемолизинов) на эритроцитах, в связи с чем гемолиз происходит внутрисосудисто и сопровождается выделением черной мочи (гемоглобинурия).
При тепловых гемолизинах гемолиз происходит в обычных условиях (пребывание на холоде не является обязательным). При двухфазных гемолизинах во время пребывания больного на холоде гемолизины осаждаются на эритроцитах, но сам гемолиз начинается лишь после перехода больного в теплое помещение.
^ Клиническая картина. Проявления АИГА в достаточной степени полиморфны и обусловлены: О быстротой развития гемолиза (кризовое
течение или более «спокойное»); 2) преобладающим патогенетическим механизмом гемолиза (те или иные аутоантитела ведут к гемолизу при различных внешних условиях: холод, тепло и др.); 3) изменением органов (в частности, печени и селезенки); 4) местом, где происходит гемолиз (селезенка, сосудистое русло); 5) фоновыми заболеваниями (при вторичных АИ ГА). В связи с этим при конечном сходном результате — гемолизе эритроцитов и развитии всех признаков ГА, на всех трех этапах диагностического поиска могут быть получены совершенно различные данные.
На I этапе диагностического поиска больные с гемолитическими кризами, развивающимися обычно после травм, инфекций и пр., предъявляют жалобы на повышение температуры тела, боли в пояснице, озноб, а затем появление желтушности. При АИГА, спровоцированных воздействием холода, отмечается непереносимость низких температур: у больных синеют дистальные части конечностей, нос, уши (такие больные плохо чувствуют себя в холодное время года).
На II этапе диагностического поиска (без учета симптомов основного заболевания при вторичных формах АИГА) принципиально наблюдаются две ситуации:
- в период ремиссии, кроме легкой желтушности, нерезкого увеличе
ния селезенки (иногда печени), можно ничего больше не обнаружить; - в период криза симптоматика более яркая: повышенная температу
ра тела, более интенсивная желтуха, сосудистые изменения по типу син
дрома Рейно, особенно при АИГА, провоцируемой действием низких тем
ператур.
Вся информация I и II этапов не дает оснований для постановки диагноза АИГА (тем более идентификации ее серологического варианта). Может возникнуть (особенно при наличии несомненных гемолитических кризов, синдроме Рейно или выделении черной мочи в период криза) лишь предположение об АИГА. Для уточнения диагноза необходимо доказать аутоиммунность ГА и отвергнуть ряд заболеваний печени и желчных путей, могущих дать синдромно сходную симптоматику.
На III этапе диагностического поиска обнаруживается синдром гемолиза (выраженный в большей или меньшей степени в зависимости от наличия или отсутствия гемолитического криза). Чрезвычайно важно выявление аутоантител. Основным методом выявления неполных тепловых агглютининов является проба Кумбса, основанная на агглютинации анти-глобулиновой сывороткой эритроцитов больного с фиксированными на них антителами (прямая проба Кумбса) или агглютинации с помощью антиглобулиновой сыворотки эритроцитов здорового человека, «нагруженных» антителами, содержащимися в сыворотке больного (непрямая проба Кумбса). Аутоантитела также обнаруживают с помощью агрегат-гемагглютинационной пробы, которая во много раз чувствительнее пробы Кумбса.
Полные холодовые агглютинины выявляют путем инкубации при различных температурах эритроцитов донора и сыворотки больного. Агглютинация происходит при определенных разведениях сыворотки и температуре (чем выше температура, при которой возможна агглютинация, тем тяжелее протекает болезнь).
Двухфазные гемолизины выявляют с помощью эритроцитов донора, фиксирующих на себе антитела больного при низкой температуре; в даль-
нейшем при инкубации такой смеси происходит гемолиз эритроцитов. Иногда для обнаружения гемолизинов используют пробу Кумбса (чем более высокая температура требуется для гемолиза, тем тяжелее протекает заболевание).
В моче при формах ЛИГА, протекающих с выработкой гемолизирую-щих аутоантител (гемолизинов), определяют гемоглобин и гемосидерин, так как гемолиз протекает внутрисосудисто. Моча имеет темную (вплоть до черной) окраску.
На III этапе при симптоматических формах АИГА можно также получить информацию, обусловленную основным заболеванием: опухолью, гемобластозом, диффузным заболеванием соединительной ткани, поражением печени и пр.
источник