В результате агрессии Т лимфоцитов, обнаруженной три с половиной года назад мой костный мозг был прочти уничтожен — апластическая анемия. Верю, что сейчас агрессия прошла, хотя и сейчас по назначению врача принимаю по 50мг Сандимун Неорал ежедневно (постепенно уменьшаем дозу этого лекарства, другие отменены давно)
Врач сказал, что костныц мозг восстанавливается (в случае если агресси нет)
Хотелось бы узнать приблизительные сроки за которые возможно самовосстановление костного мозга до того уровня, когда анализы крови будут в норме, 3 месяцев? 3 года? 20 лет? Никогда, так как организм нормы не знает и привык к новой норме.
Понимаю, что ответа нет, но хотелось бы получить правдивый, а не оптимистический ответ. Пусть даже он звучит от полу года до 20 лет или от 2 месяцев до всей жизни.
Просто мне надо знать минимальные реальные сроки.
В последние месяцы анализы
Леикоц. 3.3-4.5 (при этой же дозе лекарств было и 7)
Первоначально принемала: преднизалон (10 табл), антибиотики, сандимун 300 мг, эпрекс, антитимоцитарный глобулин (один курс полный и повторно половинчатый), переливание крови, через пол года лекарства понемногу начали отменять
По мере снижения сандиммуна до полной отмены, если «агрессия» не возобновится, то считайте, что Вы поправились: сеичас показатели периф. крови мало чем отличаются от здорового человека.
Согласен с мнением Вадима Валерьевича.
Спасибо за ответ. Означает ли это, что если агрессия не появится, то мои показатели крови (и состав костного мозга) может стать из «почти нормальных» «абсолютно нормальными» буквально за 2-3 месяца (или скорее за год)?
Насколько я поняла из анализов (трепанация?) сейчас заполненность костного мозга у меня в районе 0-20%, это ещё не 50%. и даже не 25%, как у пожилых людей.
Не принципиально, насколько «заполнен» КМ (какова его клеточность) — важна достаточность клеточных элементов в периферической крови и на ее нужно ориентироваться. С целью ликбеза: по сравнению с новорожденными, в детском возрасте клеточность КМ примерно 60-80%, у взрослых 40-70% и пожилых 25-30% — однако это нисколько никому не мешает иметь нормальный анализ периферической крови в любом возрасте.
Ну. Получается, что сейчас наполненность костного мозга у меня хуже чем у среднестатистического покойника
И анализы крови. Я понимаю, что и с этим можно выжить. Но с возрастом ситуация ухудшиться. и если у меня сейчас 0-20%, то потом будет 0-10% (и при такой наполненности у меня могут возникнуть проблемы). А я ещё рожать хочу!
Поэтому я нацелена на более хорошие результаты. А внутреннее желание и вера играет большую роль. Вы, как врач, это знаете.
Поэтому я и зациклена на вопросе — «когда» (как быстро восстанавливается костный мозг). Что бы желать (верить, ставить цели) что-то, что реально возможно.
То есть сроки (скорость) восстановления костного мозга не известны? Известно, только то, что он восстанавливается?
Что он восстанавливается я покрайней мере знаю потому, что состояние костного мозга 3 года назад у меня было 0-5%, теперь 0-20%. Наверное, это означает улучшение. Или это только потому, что анализ взят из немного другого места кости?
источник
Апластическую анемию можно определить как «физиологическую и анатомическую недостаточность костного мозга с выраженным снижением количества или отсутствием кроветворных элементов в костном мозге, периферической панцитопенией, без спленомегалии, гепатомегалии или лимфаденопатии».
Как дефицитные, так и апластические анемии характеризуются сниженной продукцией эритроцитов. Во то время как при гематологических дефицитах нарушаются функции эритробластов на биохимическом уровне, при апластических анемиях нарушение наблюдается на клеточном уровне, т. е. отсутствует или уменьшено количество эритробластов. При большинстве форм апластической анемии поражены также миелоидные и мегакариоцитарные ростки, что ведет к панцитопении, т. е. к нейтропении и тромбоцитопении наряду с анемией.
Патологоанатомически характерным поражением является замещение кроветворных элементов костного мозга бедной клетками жировой тканью, содержащей ретикулярные клетки, лимфоциты, плазмоциты и обычно тканевые тучные клетки. При панцитопенических формах отсутствуют мегакариоциты, миелоциты и нормобласты.
Американские авторы предполагают, что первичной причиной уменьшения количества костномозговых клеток является повреждение синусоидной микроциркуляции в костном мозге, которое вторично влияет на кроветворные стволовые клетки. Такие сосудистые поражения у крыс могут быть вызваны большими дозами местного ионизирующего облучения, а у человека могут явиться следствием иммунологических повреждений. При некоторых типах апластической анемии, однако, имеется наследственная основа с нестабильностью хромосом, что, по-видимому, проявляется в кроветворных стволовых клетках. Хороший лечебный эффект от пересадки костного мозга также указывает на то, что апластическая анемия — это нарушение костномозговых стволовых клеток и что первичное воздействие, вызывающее эту патологию, может быть кратковременным, хотя повреждение стволовых клеток часто является стойким.
Классификация. Апластические состояния могут быть конституциональными, о чем говорит семейная тенденция, или сопутствующими врожденными либо приобретенными пороками. При приобретенных формах может быть обнаружена причина — токсическая или инфекционная, а если причина не выявляется, заболевание классифицируют как «идиопатическое». При апластической анемии обычно наблюдается панцитопения с поражением всех трех линий кроветворных клеток, но в редких случаях поражается только одна линия клеток, т. е. гранулоциты или тромбоциты. Хотя изолированные формы описаны далее под рубрикой нейтропенических и тромбоцитопенических расстройств костного мозга, они включены в общую классификацию апластических анемий и близких к ней состояний.
Все эти заболевания редки. Частота летальной апластической анемии составляет около 1,1 случая на 1 млн. в год среди детей в возрасте моложе 9 лет, согласно недавно проведенному в Калифорнии обследованию. Однако приобретенные формы панцитопении встречаются в несколько раз чаще, чем конституциональные. Среди последних преобладает форма Фанкони. Из изолированных дефектов более или менее часто встречается только чистая эритроидная аплазия. Относительную частоту различных типов апластической анемии у детей отражает большой сводный материал, собранный за 11 лет в детской больнице Бостона и за 8 лет в Королевской Александровской больнице для детей в Сиднее:
— 140 случаев апластической анемии у детей;
— приобретенные-104, среди них: токсические — 70, среди токсических, вызванных хлорамфениколом — 40, противосудорожными средствами — 4, химическими агентами—6 и другие-10; вследствие инфекций-16 и идиопатических — 28;
— разные, среди них: сопровождаемые недостаточностью поджелудочной железы—1, сопровождаемые остеохондродистрофией — 1, предлейкозные состояния — 5.
источник
Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему: Эффективность циклоспорина А в лечении приобретенной апластической анемии у детей
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность циклоспорина А в лечении приобретенной апластической анемии у детей
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИКЛОСПОРИНА А В ЛЕЧЕНИИ ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ
14.00.29 — гематология и переливание крови 14.00.09 — педиатрия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в НИИ Детской Гематологии Мипздравмсдпрома РФ
(директор института: академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцсв)
академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Л.Г.Румянцев кандидат медицинских наук, доцент А.А.Масчан
член-корреспондент РЛМ11, завкафедрой Детских Болезней Российского Государственного Медицинского Университета, доктор медицинских наук, профессор Н.С.Кисляк
доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения миелотрансплангации НИИ онкологии им Н.Н.Петрова Б.В.Афанасьев.
Научно-исследовательский Институт педиатрии РАМН
Зашита состоится » «____1996 года
в_час. на заседании Специализированного Ученого Совета Д 084.61.01. в НИИ
Детской Гематологии МЗ и МП РФ (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ ДГ.
Автореферат разослан » «_____1996 года
Ученый секретарь Специализированною Совета доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Лечение приобретенных апластических анемий (АА) до настоящего времени остается неразрешенной проблемой детском гемато.югии. Оптимальным методом лечения, при использовании которого удается полностью вылечим, >70% больных , является аллогенная трансплантация костного MOiia (ТКМ) от I ILA-совместимого сиблинга (Bacigalupo А. 19X8)
Проведение трансплантации, однако, реально возможно только у 20-30 % пациентов, остальные не подлежат трансплантации в качесте лечения «первой линии» из-за отсутствия родственных HLA-совместимых допоров Использование для трансплантации альтернативных источников полппотенгных стволовых клеток (например, от HLA- идентичных неродственных доноров или гаплоидентпчных несовместим!,[к по 2-3 антигенам родственных допоров), сопряжены с высоким риском осложнений и пока не обеспечивают высокой выживаемости. Кроме того, поиск и подбор неродственного донора в системе национальных регистров доноров костного мозга занимает не менее полугода — время, которого у большинства пациентов с АА нет.
Применение иммуносупрессивной терапии с использованием антитимоцитарного глобулина (АТГ) началось после сообщения Mathe о восстановлении аутологичного гемопояа у больного, кондиционированного АТГ для ТКМ. АТГ оказался эффективным в 50% случаев при лечении больных с апластической анемией (Locasciulli А ,1990). Однако его исплользование свямпо со множеством проблем: препарат достаточно сложен в применении и может использоваться только в крупных гематологических центрах, имеющих опыт его применения; при введении препарата возможно развитие тяжелых осложнений; прспараi м, выпускаемые различными фирмами, не стандартизованы и последнее, чю также немаловажно, препарат достаточно дорогой и не всегда доступен в наших клиниках.
Таким образом, возникает острая необходимость в препарате, который был бы легко доступен, мог бы использоваться в клиниках раишчною уровня и ¡ффектигпосп, которого была бы сравнима с другими коиссриатшьг и «.ло.иг.ш з» tenw приобретенной апласт нческом и; ¡¿мил Такчм ¡т..’ ::v .о- i- па «и.М’К’м» и>
(СбА), действие которого является специфичным в отношении предполагаемых патогенетических механизмов развития апластической анемии.
Сообщения об эффективности циклоспорина А появились в середине 80-х годов и к настоящему времени результаты его применения при АА совпадают с таковыми для АТГ: у 40-50% , получавших монотерапию циклоспорином А, удается добиться полной или частичной гематологической ремиссии (Тогщ .1, 1991). Однако, несмотря на уже достаточно длительный опыт применения циклоспорина А при АА, остается множество нерешенных вопросов в тактике его использования. К этим вопросам относятся:
• эффективность циклоспорина А в педиатрической когорте больных
• оптимальные дозы циклоспорина А и концентрации его в крови
• тактика коррекции доз при возникновении побочных явлений
• необходимая длительность применения циклоспорина А и тактика снижения доз целесообразность комбинации с другими препаратами, потенциально активными в лечении АА
Цель и задачи исследования: Целью настоящего исследования является проведение клинико-лабораторной оценки эффективности использования циклоспорина А в лечении приобретенной апластической анемии у детей и разработка на основании этого оптимального режима его применения.
Поставленная цель определила необходимость решения следующих задач: 1.Оценить результаты лечения циклоспорином А детей с приобретенной АА (частоту гематологического ответа, скорость ответа на терапию, общую выживаемость, прогностические факторы, определяющие вероятность гематологического ответа , частота рецидивов АА у ответивших больных).
2.Выявить оптимальную длительность лечения СбА.
3.Изучить возможности терапии циклоспорином А при рецидиве АА и специфические особенности группы рецидивировавших пациентов.
4.Сравнить результаты лечения в группах больных, получавших монотерапию циклоспорином А и комбинированное лечение с использованием СбА, преднизолона и андрогенов.
5.0ценить токсичность терапии СбА.
Научная новизна. В проведенном исследовании впервые в мире оценена большая группа детей (40 больных) с приобретенной апластической анемией, которые получили полный курс лечения циклоспорином А или циклоспорином А в комбинации с низкими дозами преднизолона и метандросгенолона в Научно-Исследовательском Институте Детской Гематологии (НИИ ДГ) с момента начала применения циклоспорина Л в 1991 г. Проведенное исследование демонстрирует эффективность терапии ЛА циклоспорином А, впервые оценивает долгосрочную выживаемость на репрезентативной когорю б 2 — кратного повышения АлАТ и АсАТ при диагностике заболевания.
Обязательное обследование пациентов включало следующие методы исследования. I Клинический анализ крови.
2.Миелограмма из трех анатомически различных точек: заднего верхнего гребня подвздошной кости слева и справа и из грудины.
4. Проба с диэпоксибутаном (DEB).
5.Цитогепетическое исследование костного мозга.
Тяжесть апластической анемии оценивалась на основании стандартных критериев Camitta ВМ (Camitta В.М.,1988). Средняя тяжесть заболевания устанавливалась при снижении следующих показателей периферической крови: НЬ до 80-100 г/л, нейтрофилы до 5 лет 500-1000/мкл, после 5 лет 500-1500/мкл, тромбоциты 20-80 х 10’/л. Тяжелая апластическая анемия диагностировалась при клеточности костного мозга на основании данных трепанобиопени 110 г/л,тромбоциты> 100 х 10’7л, гранулоцигы >1500/мкл.
2. Частичная геммологическая ремиссия
I емо1■ .hi S5 -i .■1 г/л, тромооциi ы 30 х 1 о л — 100 х К)7л, i раиулоци: i.i 5U0-150( чкл.
3. Минимальный I ематологический ответ.
re.MOi .!• >чш 75-85];л, тромооциi м 10-20 \ ю7л,прп повышении указанных пока ,:челей по cpaiv тиио с базальным уровнем и отс\ ictbhh потребное ш в тратфччиях или более чем дв\ I ратном ее уменьшении по сравнению с инициальным уровнем Сопроье илелыи с лечение включало следующие мероприятия. Уровень гемо1 лобина во врем:: проведения протокола поддерживался на уровне >70 г/л, а при повышенных потреби.>ечях в кислороде (сепсис, пневмония, сердечная недостаточность) — «>1 И) г/л. При оте\ гствии i еморрагическото синдрома уровень тромбоцитов поддерживался на уровне 10 х Ю’/л. При наличии кровотечения проводились трансфузии для поддержания уровня тромбоцитов, обеспечивающего отсутствие кровоточивости. Возникавшие инфекционные осложнения лечились в соответствии с обшепршипычи правилами терапии инфекций у больных с i ранулоцитопенией, по возможности и ¡бегая назначения нефротоксичных препаратов При тенденции к снижению уровня Mg в сыворопх крови всем больным дополнительно назначались препараты магния 0,5-1 мзкв/кт еуг внутрь или в в.
При появлении признаков нефротоксичности CsA препарат отменялся до нормали ¡ации функции почек и повторно возобновлялся в половинной дозе. Контроль артериальной пшергензии осуществлялся с помощью блока троп кальциевых каналов пролонгированного действия типа ннкардипипа. при необходимое. (»строй коррекции гипертензии назначался нифедиппн 10 mi пол ч)ык. В случае неконтролируемой гипертензии CsA отменялся до нормализации АД, Матем:ппчсская обработка данных проводилась при помощи прочем мм ‘ статисп!»сск010 анализа Всрсяшосп» в:,г:тн.аемести оие- ‘ль •-•. > 1 м .
Майера. Различия между группами оценивались с помощью Мее! и методом оценки однородности выборок с критерием у> с уровнем достоверности 0.05.
Результаты исслсдошшпя и их обсуждение.
Характеристика больных. Всего с 1989 по 1995 год и ПИИ ДГ наблюдались 92 пациента с приобретенной апластической анемией. Применение циклоспорина Л для лечения апластической анемии было начато с 19911. Терапия 9-ти пацисшов, находившихся на лечении с 1989 по 1991 год, до начала применения СбА, включала преднизолон, мстандростенолон и у 5 из них — спленэктомию За период с 1991 по 1995 год наблюдались 83 пациента с АА. 1 больной с идиопат ической АЛ получал терапию преднизолоном и мстанлростенолоном в 1992 году. Пациенты, не вошедшие в исследование после 1991 года, получали терапию : Антшимоцитарным глобулином — 3 человека, АТГ с циклоспорином А — 4 человека, АТГ с циклоспорином А и ростовыми факторами — 3 человека . аллогенную ТКМ от НЬА-совмсстимых сиблингов — 4 человека. Из больных, первоначально планировавшихся па проведение лечения СвА, не получили терапии циклоспорином из-за отказа родителей 3 пациента. Один пациент с пароксизмалыюй ночной гемоглобинурией (ИНГ) и АА средней тяжести не получал терапии С$Л и потерян из-под наблюдения до се начала.
Т.о. первоначально планировались па терапию СбА 64 пациента. Из них не включены в окончательный анализ из-за недостаточной длительности курса лечения 15 пациентов: 5 пациентов потеряны из-под наблюдения ранее 100 дней терапии циклоспорином А, 2 пациента не успели пачшь лечение из-за того, что поступили в клинику с тяжелыми септическими осложнениями и умерли от септического шока через 6 и 50 дней после госпитализации, 6 папистов начали терапию, но умерли до срока оценки, срок лечения у них составил от 10 до 30 дней; 2 пациента с синдромом ПНГ. Еще 9 пациентов находились на лечении на момент написания окончательного варианта работы и не подлежат включению в исследование из-за недостаточной длительности терапии СйА . Возраст пациентов от 1.3 до 15 лет, средний возраст 9.6.лет. медиана 10 лет. Соотношение М/Ж составило 1.2:1. Интервал от установления диагноза до начала терапии составил от 0 до 23 мес, средний — 5.9 мес, медиана — 4 мес. Среднее число трансфузий эритроцитариой массы на одного пациента до начала лечения было 7.4
трансфузий/чел, тромбовзвеси — 10 доз/чел. Средние значения начальных показателей крови и клеточности костного мозга для всей группы больных составили: гемоглобин 62 г/л, гранулоциты 430/мкл, тромбоциты 15 300 /мкл, корригированный ретикулоцитоз 0,32%, клеточность костного мозга 14,6 %.
В большинстве случаев решить вопрос об этиологии апластической анемии не представляется возможным. Лишь у трех из 40 пациентов, включенных в наше исследование, была выявлена ПНГ одновременно с диагнозом АА (7.5%) и у трех (7.5%) развитию апластической анемии предшествовал гепатит ни А -ни В (исследования на гепатит С в то время не проводились). В остальных случаях диагностирована ндиопатическая апластическая анемия.
При оценке тяжести АА в соответствии с критериями СатШа среди обследованных пациентов очень тяжелая апластическая анемия диагностирована у 6, тяжелая — у 30, средней тяжести апластическая анемия — у 4 пациентов.
Результаты лечения. Все представленные пациенты получали лечение циклоспорином А в соответствии с протоколом, описанным выше. Результаты лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты лечения циклоспорином А пациентов с приобретенной
из рецидивировавших 5 55.5
На сегодняшний день эффективность циклоспорина А при лечении АА у детей не вызывает сомнений. Его применение позволило достичь гематологического ответа в нашем исследовании у 47.5% больных, в том числе у 20% — полной клинико-гематологической ремиссии. Частичный гематологический ответ, который получен в нашем исследовании у 27.5% пациентов, также позволяет обеспечить достаточное качество жизни, без трансфузий препаратов крови и с невысоким риском развития инфекционных осложнений. Не ответили 21 (52.5%) пациент. Умерли 15 больных (37.5%). Нет сведений о 3 пациентах.
Скорость и вероятность ответа на терапию. Длительность применения циклоспорина А. Скорость ответа оценивалась как интервал от начала терапии до последней трансфузии. Следует отмстить, что гематологический ответ всегда отмечался одновременно со стороны всех трех ростков кроветворения: у всех пациентов в случае ответа на терапию параллельно отмечалось улучшение показателей гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов в анализе периферической крови. Ни у одно1 о пациента не было выявлено изолированного ответа со стороны какого-либо одного гемопоэтического ряда, без участия других. Ответ достигался в сроки от 2 до 12 недель, лишь в одном случае ответ достигнут после 28 недель (среди — 7,9 недель, медиана — 8 недель). Однако, этот поздний ответ является достаточным основанием для того, чтобы рекомендовать продление минимального курса терапии циклоспорином до 6 мес. Данные представлены на рис.1.
Рис. 1. Скорость ответа пациентов с АА на терапию СэА.
Вероятность ответа составила 47%±7.
Сравнение групп пациентов, ответивших и не ответивших на терапию циклоспорином А. С целью выяснения клинико-лабораторных прогностических факторов, влияющих на результаты терапии циклоспорином А , мы сравнили начальные показатели в группах пациентов с приобретенной АА, ответивших и не ответивших на терапию СэА. Сравнение проводилось с учетом следующих критериев: возраст, пол, начальные показатели периферической крови, начальные показатели миелограммы, клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии, интервал от постановки диагноза до начала терапии, предшествующее терапии число трансфузий препаратов крови, тяжесть заболевания.
Данные сравнения представлены в таблице 2.
Таблица 2. Сравнение начальных показателей пациентов, ответивших и не ответивших
на терапию циклоспорином А
показатели все пациенты ответившие не ответившие Р
возраст среди 9.64 10.9 8.4 0.02
интервал до лечения (мес) среди 5.85 5.2 6.4 0.56
трансфузии до лечения (среди)
Среди НЬ (г/л) 62 65.6 58.7 0.1
гран (/мкл) 430.6 573 301 0.005
эрнтроидн.ряд % 21 20 21.9 0.67
1 нептрофнльный % 21.6 28.4 15.3 0.000 7
лимфоилнмй % 50.1 45.6 54.2 0.17
трепан клеточность % 14.6 15.8 13.75 0.7
При сравнении начальных данных в группах ответивших и не ответивших пациентов и проведении моновариантного анализа для выявления прогностических факторов ответа на терапию циклоспорином, установлено, что группы не различались по следующим параметрам: соотношение полов, срок от постановки диагноза до начала терапии, начальные показатели гемоглобина и тромбоцитов периферической крови, процентное содержание эритроидного и лимфоидного ряда в миелограмме, клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии. Эти показатели не являются прогностическими факторами ответа на терапию циклоспорином Л, что показано во многих исследованиях регистра IBMTR ( Gluckman Е, 1992).
Достоверная разница выявлена со стороны числа гранулоцитов периферической крови (р=0.005) и нейтрофилыгого ряда в костном мозге (р=0.0007) (в то же время все включенные в исследование пациенты с очень тяжелой апластической анемией оказались в группе не ответивших на терапию, а все пациенты с апластической анемией средней тяжести — в группе ответивших на лечение). Оба этих показателя являются самыми достоверными критериями тяжести апластической анемии и неблагоприятными прогностическими факторами в плане ответа па иммуносупрессивную терапию. Из этого следует, что больные с очень тяжелой апластической анемией, т.е. уровнем гранулоцитов менее 200/мкл, имеют худший прогноз при монотерапии циклоспорином А. Такие же результаты получены при монотерапии АТГ (Marsh JCN, 1987). Это заставляет при невозможности проведения ТКМ рассматривать вопрос о применении для этих пациентов более интенсивной, комбинированной терапии с использованием АТГ, циклоспорина А и ростовых факторов. Исследования эффективности такой комбинированной иммуносупрессии показали блестящие результаты, не уступающие в плане достижения ремиссии ТКМ. (Fuhrer М, 1996, BacigalupoA, 1995).
Несмотря на малочисленность группы пациентов с апластической анемией средней тяжести (4 человека), можно отметить, что все они ответили на терапию. Однако у одного из четырех пациентов в рецидиве отмечалась прогрессия заболевания в тяжелую АА. Это еще раз подтверждает необходимость лечения и применения тех же схем терапии для пациентов со средней тяжестью аплазии, как и для пациентов с тяжелой апластической анемией. Вопрос о сроке начала лечения для больных с АА средней тяжести является предметом дискуссии — встречаются, в частности,
рекомендации выжидательной позиции, в расчете на спонтанное восстановление гемопоэза. На наш взгляд эта тактика приемлема только при независимости больного от трансфузий препаратов крови, поскольку спонтанное восстановление наблюдается гораздо реже, чем ремиссии при таком относительно безопасном лечении как монотерапия CsA, который в этой когорте может рассматриваться как препарат выбора. Достоверная разница между группами выявлена в возрасте. Это положение соответствует мировому опыту — по данным европейского регистра по трансплантации костного мозга младший возраст пациентов (менее 5 лет) считается неблагоприятным прогностическим фактором (Locasciulli Л, 1990). Несмотря на то, что средний возраст больных в двух группах совпадает, разница в возрасте между двумя группами оказалась достоверной (р=0.02). В группе ответивших только один больной младше 5 лет, тогда как в группе не ответивших на лечение — 6 пациентов.
Мы сравнили также средние концентрации циклоспорина А у пациентов, у которых была и не была получена ремиссия. Средние концентрации циклоспорина у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение, достоверно не отличались (р=0.7). Рецидивы апластической анемии и их терапия с использованием циклоспорина А. Для оценки результатов терапии циклоспорином А важно изучить не только наличие или отсутствие ответа, но и отсроченные результаты лечения. Данные нашей работы совпадают с более крупными исследованиями (Schrezenmeier Н, 1993) и доказывают высокую (47.3%) вероятность рецидивов у пациентов, получающих терапию циклоспорином А. Такая ситуация, когда больные оказываются обречены на длительную терапию CsA, нежелательна по многим причинам, в частности из-за опасностей иммуносупрессии, выраженных побочных действий препарата в виде нефротоксичности, артериальной гипертензии, гипертрофии десен, гипертрихоза, а также достаточно высокой стоимости препарата.
Из 19 ответивших больных у 9 (47,3%) отмечался рецидив после отмены или на фоне снижения дозы циклоспорина, 2 из них умерли от рефрактерного к лечению антибиотиками широкого спектра сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями (Ps. Aeruginosa), одной больной проведена успешная аллогенная ТКМ от HLA-совместимого сиблинга, у 5 больных получен повторный гематологический ответ после возобновлении лечения CsA.
Для пациентов, у которых отмечались рецидивы после отмены или на фоне снижения дозы циклоспорина, мы оценили скорость повторного ответа. Повторный ответ определялся как время до последней после возобновления терапии трансфузии (у больных с вновь возникшей трансфузионной зависимостью), или до возвращения показателей крови к значениям, соответствующим частичному или полному гематологическому ответу.
Таблица 3. Характеристика рецидивов и повторного ответа
N скорость интервал доза CsA конц CsA скорость общая
(мвета 1 до рецидива во времн во время повторного длительность
рецидива рецидива ответа терапии***
нед нед нед мг/кг нг/мл нед мес
10 1 1 6/22* 2.3/1 0/25 3/10 29
15 9 6 3 115 нет 4 мес ТКМ
* у пациента 10 как рецидив на фоне снижения дозы циклоспорина А, так и повторный ответ, отмечались дважды, данные представлены для обоих случаев
** результаты повторной терапии пациента 26 не рассматривались как повторный ответ, так как ответ был минимальным и выражался лишь в уменьшении частоты трансфузий препаратов крови *** общая длительность терапии оценивалась только у пациентов, окончивших лечение к моменту завершения исследования
****не — продолжают получать повторный курс терапии в настоящее время
Таким образом, не у всех пациентов, ответивших на терапию CsA удавалось достичь повторного ответа после рецидива (5 из 9, т.е. 55.5%). Сравнить сроки первичного и повторных ответов трудно из-за малочисленности группы. Первый ответ наблюдался у рецидивировавших пациентов на 2-12 неделе (медиана 6 нед), во всей группе на 2-28 неделе (медиана 8 нед), повторные ответы отмечены на 3-26 неделе (медиана 8 нед). Рецидивы AA выявлялись как после полной отмены лечения, через 3-10 недель после окончания, так и на фоне постепенного снижения дозы CsA , через 4-35 недель от начала снижения. Следует также отметить, что рецидивы встречались не только на фоне низких доз и концентраций циклоспорина (min 1 мг/кг и 0 нг/мл), но и при дозах и концентрациях, близких к терапевтическому уровню (5 мг/кг и 115 нг/мл).
Из-за малочисленности группы невозможно оценить факторы риска для развития рецидива. Нам также не удалось выявить зависимости между ранним сроком ответа на терапию и ранним развитием рецидива, которая по данным литературы является достоверной. Это, по всей вероятности, связано с тем что в нашем исследовании все ответившие пациенты кроме одного могут быть отнесены к категории больных с «ранним ответом».
Ранний ответ на иммуносупрессию может быть доказательством того, что в патогенезе заболевания в этом случае в основном задействованы механизмы иммунной ингибиции, и ранняя отмена терапии или снижение ее эффективности с течением времени является результатом реактивации лимфокин-оносредованной супрессорной активности Т-лимфоцитов. Развитие рецидивов в таком случае не является удивительным. Кроме того, в исследованиях in vitro показано, что резидуальные аномалии гемопоэза, включая значительно сниженный пролиферативный потенциал клеток-предшественников гемопоэза (Ruvidic R, 1985), сниженную способность роста в длительных костномозговых культурах (Marsh JCW, 1991), и повышенную продукцию гемопоэтических ростовых факторов (Nissen С, 1986) можно обнаружить у пациентов с АА и после ответа на иммуносупрессию.
Рецидив может возникать даже при очень медленном снижении дозы циклоспорина А (5% от лечебной дозы 1 раз в 2 недели) и через длительный промежуток после начала снижения, как у пациента 33 (35 недель). При возобновлении терапии или повышении дозы до достижения терапевтического уровня удается достичь повторного ответа у большинства рецидивировавших пациентов (в нашем исследовании — 55.5%). У двух пациентов, завершивших к настоящему времени повторные курсы терапии, после повторного частичного ответа показатели периферической крови продолжали улучшаться и после завершения терапии отмечалась полная гематологическая ремиссия.
Повторный ответ после возобновления терапии CsA может наблюдаться в сроки как ранее, так и позже первого гематологического ответа (в нашем исследовании максимально — на 26 нед), поэтому повторный курс лечения циклоспорином также должен быть длительным.
Все эти наблюдения заставляют рекомендовать продление курса терапии циклоспорином А до 3-6 месяцев после достижения гематологического ошета.
максимально медленное снижение дозы и повторное повышение дозы при рецидиве панцитопении до достижения терапевтической концентрации, с последующей постепенной отменой.
Оценка вероятности выживаемости. Для всей группы вероятность выживания в течение 60 мес (5 лет) составила 62%+-8 (рис. 2).
Рис.2. Вероятность 5-лстней выживаемости больных с АА, получавших терапию СбА.
Кривые вероятности общей выживаемости для групп ошегивших и рефрактерных пациентов представлены на рис.3.
Рис.3. Вероятность выживаемости пациентов с ЛА, ответивших и не ответивших на терапию СэА.
Вероятность 5-летней выживаемости составляет 89% +-7 для ответивших больных против 35% +-11 у рефрактерных. Наличие или отсутствие ответа на терапию достоверно коррелируй с выживаемостью (р ецидивы(%) 9(47) 4(57) 5(42) 0.8607
_\мсрли(%) 15(37.5) 4(23 5) 11(48) 02154
пег сведеннй(%) 3(7 5) 1(6) 2(9, 0 7847
‘ в связи с малочисленноен.ю групп оценка однородности выборок проводилась с использованием критерия х
Для больных, получавших моногсрапию вероятность выживания в течение 25 мес составила 76%+-10, а для больных, получавших комбинированную терапию — 52%’-10.5 (р=0.36). Разница не является достоверной. Кривые вероятное!и выживания пациентов, получавших комбинированною и ионотерапию СбА представлены на рисунке 4.
0.00 5 Ю га 25 ЗО 40 45 50 55
Рис. 4. Вероятность выживаемости больных, получавших монотерапию циклоспорином А и комбинированную терапию циклоспорином А+преднизолон+метандростенолон
Таким образом, комбинация циклоспорин А+метандростенолон+преднизолон не дает преимуществ в выживаемости и частоте гематологического ответа по сравнению с монотерапией циклоспорином А. При комбинированной терапии отмечено более быстрое достижение ответа (данные не показаны), но из-за малочисленности групп различие не является достоверным. Различие в выживаемости, пусть и на уровне тенденции, с нашей точки зрения объясняется различными возможностями в обеспечении адекватной сопроводительной терапии, а именно трансфузионной поддержки и современной антибактериальной терапии в период 1991-1992, когда мы применяли комбинированное лечение СбА + метандростенолон + низкие дозы преднизолона. Учитывая одинаковую выживаемость в двух группах и выраженные побочные эффекты глюкокортикондов и андрогенов, мы не рекомендуем применение последних в качестве препаратов первого ряда при лечении АА у детей. Оценка токсичности терапии. С целью изучения безопасности применения циклоспорина, на основании клинических и лабораторных данных были оценены проявления токсичности циклоспорина А: наличие или отсутствие гипертрофии десен, отеков, гипертрихоза, неврологических нарушений (головные боли, тремор, судоро! и);
артериальной гипертензии и нефротоксичности. Нефротоксичностью считалось любое повышение уровня креатинина или мочевины в биохимическом анализе крови выше возрастной нормы. Побочные эффекты циклоспорина А отмечены у 33 пациентов (82,5%). Из них
• артериальная гипертензия у 13
• неврологическая симптоматика у 6, причем у 2 пациентов — отмечались осложненные клонико-тонические судороги, у одного ребенка потребовавшие искусственной вентиляции легких. Оба этих эпизода зарегистрированы в 1991 году, когда не было возможностей адекватного мониторинга концентраций СбА и магния в крови.
У 12 пациентов потребовалось временное прекращение приема циклоспорина А из-за выраженных проявлений нефро- или нейротоксичности. Всего у этих 12 нацистов циклоспорин А отменялся в 26 случаях. Наиболее частым осложнением, требовавшим временной отмены препарата, была нефротоксичность. Появление нефротоксичности в 29% случаев было связано с превышением порога терапевтической концентрации, в остальных случаях ее возникновение совпадало с лечением другими нефротоксичными препаратами (амфотерицип В, аминогликозиды, ваикомицин) и наступало на фоне концентраций ниже 300 нг/мл. Явления нефротоксичности всегда были обратимы и исчезали после завершения лечения и во время перерывов в терапии. Артериальная гипергензия оказалась причиной временной отмены циклоспорина в 4 случаях. Остальные эпизоды артериальной гипертензии купировались с помощью кальциевых блокагоров (нифедигиш и никардипин) и не требовати отмены терапии циклоспорином. Другие побочные реакции никогда не требовали отмены препарата и исчезали после прекращения лечения. Данные представлены в таблице 5.
Таблица 5.Частота встречаемости различных видов токсичности СвА
вид токсичности число пациентов частота отмены СяА (число эпизодов) сопутствующие факторы
иефро 17(42.5%) 22 Тконц 5 (29%) Тконц +а/б 5 (29%) сепсис +а/б 11(64%)
артериальная гипертензия 13 (32.5%) 4 Тконц 3 (23%)
Всего побочных эффектов 33 (82.5%) 26 (у 12 больных)
Как видно из приведенных данных о частоте побочных явлений при лечении Се А, его применение должно быть весьма осторожным и адекватно мониторироваться как в отношении биохимических маркеров, так и клинических признаков токсичности препарата. Следует также учитывать, что множество лекарственных препаратов либо модулируют микросомапьный метаболизм СэЛ, либо усугубляют его органную (главным образом почечную) токсичность. В связи с этим, а также учитывая весьма вариабельные дозы препарата, необходимые для достижения его терапевтической концентрации, рекомендуется проводить регулярный мониторинг его концентрации. Те или иные проявления токсичности в нашем исследовании отмечались у подавляющего большинства пациентов (82,5%), но лишь в 29% случаев она была связана с превышением концентрации циклоспорина А. Не все проявления токсичности циклоспорина А являются опасными для жизни пациентов. Ни у одного из пациентов в нашем исследовании токсичность циклоспорина А не была причиной смерти. Таким образом, использование циклоспорина А является достаточно безопасной в отношении побочных явлений терапией.
Причины смерти пациентов с АА. Из 21 рефрактерных больных 13 умерли в течение 2.5-20 мес от начала терапии: • 8 от бактериального сепсиса и септического шока
• 4 от внутричерепного кровоизлияния
Еще 2 пациемта (9 и 18) умерли от бактериального сепсиса на фоне рецидпиа тяжелой ап кчстической анемии после отмены терапии.
Преобладание тяжелых инфекций -главным образом грибковых,в качеетт • причины с\: :рги пациентов при невозможности обеспечить адекватную заместительн\ .о терапию гр. пчлоцитами не удивительно. Для нацистов с АЛ сопроводитель!! терапия яв ‘яется принципиально важным звеном, влияющим на продолжительность сизни. И; пациентов, ответивших на терапию циклоспорином А, умерли диое бо.жиых — оба по -.те рецидивов АА. Остальные пациенты, ошешвшне на терапию циклос.юрином. в то, числе 7, имевших рецидивы, живы. Максимальный срок наблюдения после пс’ ной отмены терапии составляет 51 мес (пациент 2).
1. Циклоспорин А является эффективной терапией при лечении приобретенной ап ¡аегической анемии у детей, позволяющей достичь гематологического оп.ета V 47% больных и 5-летней выживаемости 62%
2. Средняя скорость гематологического ответа на терапию СбА составляет 7,9 недель с колебаниями от 2 до 28 недель.
3. Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении ответа на терапию циклоспорином являются возраст пациентов менее 5 лет и очень тяжел..я аплазия (грлнулоциты менее 200/мкл).
4. 11реднизолон и метандростенолон в сочетании с циклоспорином А не дают преимуществ в выживаемости, обладают рядом побочных эффектов и П01енциалыю увеличивает вероятность развития токсичности С^А .
5. Побочные эффекты лечения циклоспорином А выявляются \ Х6% больных но являются контролируемыми при обратимыми и регрессируют после 01 мены препарата. Час юта жизнеугрожающих осложнений составила 5%
6. Рецидивы после ответа на циклоспорин встречаются у 55% пациентов . Снизить риск развития рецидива возможно при длшельном лечении и очень медленном снижении дозировки СвА.
7. В случае развития рецидива апластической анемии достижение повторного ответа при возобновлении терапии СбА или возвращения первоначальной дозы возможно в 55%.
1. Для лечения детей с приобретенной апластической анемией, не подлежащих трансплантации костного мозга, может быть использована терапия циклоспорином А в начальной дозе 4 мг/кг, с поддержанием концентрации на уровне 150-350 нг/мл, длительностью не менее 100 дней
2. При отсутствии ответа к дню 100 и невозможности провести другие курсы иммуносупрессии (АЛГ) показано продолжение лечения циклоспорином А до 6 месяцев
3. Т.к. при превышении терапевтической концентрации циклоспорина А возможно развитие потенциально опасных токсических проявлений, а при снижении концентрации ниже терапевтического уровня есть риск не получить гематологический ответ, необходим постоянный мониторинг концентрации циклоспорина А в крови .
4. При выявлении признаков нефротоксичности циклоспорина А показана временная отмена лечения с возобновлением и продолжением лечения циклоспорином А в редуцированной дозе после нормализации функции почек.
5. При рецидиве АА на фоне отмены терапии или снижения дозы циклоспорина А, показан повторный курс лечения или повышение дозы до достижения терапевтической концентрации. При повторном ответе продолжительность лечения полной терапевтической дозой СбА должна составлять не менее 100 дней и доза циклоспорина А должна снижаться максимально медленно (5% дозы в 2 недели). При любых ухудшениях показателей периферической крови рекомендуется временно прекратить снижение дозы.
6. Детям со сверхтяжелой АА монотерапия циклоспорином А не показана вследствие низкой эффективности.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Cyclosporin A in the treatment of aplastic anemia in children. The Moscow study. British Journal of Haematol, 87 Suppl, 1994 (соавторы А.А.Масчан, О.И.Крыжановский, А.Г.Румяпцеи).
2. Эффективное!i. циклоспорина А в лечении гипопластических анемий у детей. Педиатрия 1995, 2, 37-40 (соавторы А.А.Масчан, О.И.Крыжановский, М В Тимакова, Е.В.Самочатова, А.Г.Румянцев).
3. Применение Циклоспорипа Л при приобретших апластических анемиях у детей. Клиническая фармакология 1995,4(4),21-23.
4. «Циклоспориноная -зависимость» при лечении тяжелых апластических анемий у детей. Гематология и трансфизиология 1996.41(2), 18-21 (соавторы М.М Шнейдер, А.А.Масчан)
5. Treatment with cyclosporin A of aplastic anaemia in children: an updated Moscow experience. International Congress on lmmunointervention. Abstracts. Rome, Italy. 1996,196-1971 соавтор А.А.Масчан).
6. Синдром пароксизмалыюй ночной гемоглобинурией у детей с приобретенной апластической анемией Гематолог ия и трансфузиология. Принято в печать (соавторы А.А.Масчан, Л.В.Байдуп, А.В Логинов, О В.Куликова, А.Г.Румянцев).
Список сокращений, используемых в автореферате
АД — артериальное давление
АлАТ — ала! 1 и и-аминотра! юфераза
АН — аититимоцитарный глобулин
ДК1> N1 — лет екая клиническая больница N1 г.Москвы
НИИ Д1 — 1 ^учно-исследовательский институт детской гематолог ии
ПИ Г — пароксизмальная ночная гемоглобинурия
РДКБ — Республиканская детская клиническая больница
ТКМ — т рансплантация костного мозга
III.Л — антигены лейкоцитов человека
1ВМГК — Международный регистр трансплантации костного моз!а
источник
О халатности врачей, о влиянии связей на выздоровление и о стрессе, который помог справиться с болезнью без операции
Апластическая анемия — крайне редкое заболевание кровеносной системы. В Европе на миллион человек приходится двое больных. В Азии же апластическая анемия встречается в три раза чаще. Каждый год погибает не менее 2/3 заболевших. Примерно половина больных может прожить более пяти лет без трансплантации костного мозга, но с полноценным современным медикаментозным лечением. В 50% случаев причина недуга неизвестна.
Февраль 2014 года. Все началось с того, что в десятом классе меня ударила своим тяжелым сапожищем одноклассница. До сих пор не понимаю, что на нее нашло. Было невероятно больно. На ноге размером с кулак появился синяк, который долгое время не проходил.
Через неделю возле синяка появились красные точки на ноге. Я стал жаловаться на плохое самочувствие, и мама дала мазь, которая «должна помочь». Результата не было. Тогда мы пошли в поликлинику.
Стоит сказать, что из себя представляют казахстанские медицинские заведения. Наши поликлиники – та еще параша. Там сидел самый ******** (непрофессиональный) хирург. Он взглянул на мои ноги и смог определить плоскостопие, когда я был в зимних сапогах. Огромные зимние сапоги на широкой подошве. Во время приема он не мог оторваться от планшета. Наконец, когда врач решил сделать осмотр ноги, он выдал: «Видишь, у тебя синяк. Пространство загноилось. Нужно резать и чистить. Красные точки пройдут, когда вы все прочистите».
После мы направились в другую поликлинику, где меня должны были прооперировать. Врачи той больницы посмотрели мою ногу и уверили, что красные точки — не последствие синяка. Если быть точнее, назвали точки «системным сбоем» в кровоснабжении. Однако мама не поверила и настояла на том, чтобы мне сделали рентген ноги. Они очень долго спорили, но все же пришли к компромиссу: я пошел и на рентген, и на сдачу крови.
На снимке ноги ничего страшного не было: ни воспалений, ни явных нарушений. Самое интересное было в анализе крови, потому что спустя 15 минут после сдачи к нам подошли врачи и предупредили: «Наш аппарат сломался. Он показывает совершенно невероятные цифры». Когда прибор починили, я сдал кровь заново. Оказалось, что проблема не в устройстве. Результаты анализа очень печальные. Мама без лишних слов сказала: «Все, сынок, мы уходим».
Мама звонила всем знакомым, родственникам в поиске правильных врачей; она отказывалась верить результатам. Я же еще не до конца понимал, что происходит. Когда она предложила поехать в суперкрутую частную клинику для важных людей, все, что я сказал — «завтра же школа».
В графе с элементами крови есть показатели нормы: у меня же в некоторых ячейках были нули. Практически половина нужных для жизни клеток отсутствовала
В той клинике договорились о полном обследовании: провели анализ крови и осмотрели не только ногу, но и брюшную полость, сердце, голову. Взяли кровь — их аппарат тоже «дал сбой». Я чувствовал неладное. Врачи сделали повторный забор. Нам принесли анализы, и это был первый раз, когда я успел выхватить листочек с анализами и просмотреть его до мамы. Стало понятно, в какой ситуации я оказался. В графе с элементами крови есть показатели нормы: у меня же в некоторых ячейках были нули. Практически половина нужных для жизни клеток отсутствовала.
Наши поиски хороших врачей этим не закончились. Мы поехали в Центр детской хирургии. Я к тому времени просто запарился ездить и ждать; я устал. Мама разговаривала с бесконечным количеством врачей центра. Однако позиция заместителя главного врача была довольно ясна: не могут принять меня. Затянулось бы надолго, если бы мама не позвонила человеку, которому можно было позвонить. Только тогда больница согласилась меня принять, и врач уверил мою маму, что мной займутся профессионалы.
Именно в этом центре и поставили предварительный диагноз — апластическая анемия. Костный мозг перестал производить достаточные количества всех основных видов клеток крови. Никто так и не понял, почему недуг у меня появился. Я не подходил ни по одной из причин развития болезни. Опять-таки диагноз был пока только догадкой. Для того чтобы поставить точное заключение, нужно было меня оперировать, но этого они сделать не могли. Анализы выявили 3 тысячи тромбоцитов из нужных 180 тысяч. Это означало: кровь практически не свертывается. Поэтому мне начали переливать кровь, чтобы подготовить к операционному столу, но вены не выдерживали тех объемов, что вливали. Нужно было ставить катетер, а для этого нужна операция. Получался замкнутый круг. В итоге мои руки стали похожи на руки отпетого наркомана из-за синяков, появлявшихся каждое переливание.
Походы на процедуры, бесконечные кабинеты — всё это надоело. Я делал на автомате то, что мне говорили, и перестал следить за действиями врачей. Контролировала мама. Дошло до того, что она проверяла каждую ампулу. Иммунитет начал стремительно лететь к чертям. Организм стал воспринимать костный мозг как враждебный и чужеродный орган, поэтому включил все ресурсы для его ликвидации. Вся ирония в том, что иммунные клетки вырабатывает именно костный мозг. Мой организм боролся сам с собой. Отказывать стала печень. Началась поддерживающая терапия. Так долго продолжаться не могло, еще немного и организм бы просто не выдержал. Родственники морально готовили маму к моей смерти. Врачи же решили разорвать этот круг. Влили мне большее, чем обычно, количество крови. Провели операцию, чтобы поставить катетер в вену и узнать процент оставшегося костного мозга.
После операции выяснилось, что в организме всего десять процентов незараженного участка костного мозга. Местные и даже республиканские врачи отказывались меня лечить. Все ссылались на то, что не потянут. Предупредили: «Если хотите, чтобы сын выжил, нужно искать врача за пределами страны». Мы решили обратиться в другие клиники. Когда я выписывался из больницы в Алматы, мне дали пройтись без катетера целые сутки. То был блаженный день: не нужно было таскаться с огромным штативом, на котором висела куча препаратов. Наконец, я принял ванну как нормальный человек.
Вообще, у нас был выбор: Россия, Литва или Беларусь. Мы решили поехать в Россию.
В Москве есть клиника, которая строилась под надзором Путина. Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва. Невероятно элитарная больница в Москве, куда мы и отправились. Изначально они нас не приняли. Тогда мы через знакомых вышли на директора этой клиники. Как оказалось, что в Казахстане, что в России, всё решают связи.
В этом центре врач решил заново подтвердить диагноз и поставить катетер. Это значит — новая операция. Когда диагноз подтвердился, на удивление, врачи не стали пугать меня. Прогнозировали 70 % полного выздоровления. Не было разговоров о том, что я останусь инвалидом или умру. Они сказали забыть о всяческих терминах и специальных словах, потому что в процессе выздоровления я и мое стремление будут играть огромную роль.
На дворе был апрель. Лечение долго не могли начать. Показатели кровяных клеток оставались на минимальном уровне, иммунитет крайне ослаб. Количество лейкоцитов стало меньше допустимого в четыре раза. Если рядом со мной кто-то чихал, я мог слечь с температурой под 40. Мне давали жаропонижающее, но препарат помогал только в течение получаса. А потом температура вновь поднималась и меня лихорадило. Именно из-за такого состояния химиотерапию начали только через полторы недели после приезда в Москву.
Химиотерапия — процесс, когда я в принципе не чувствовал ничего. Мне было стабильно нормально. Вот после терапии стало намного хуже: если раньше хватало пол-литра крови на три дня, то после мне стали вводить это количество в день, затем — 750 мл, 850 мл и так далее. Я практически потреблял по литру крови в сутки. Параллельно с этим печень стала сильно сдавать от этого количества крови и от препаратов. Чтобы хоть как-то помочь организму, мне выписали строжайшую диету: нельзя жареное из-за нагрузки на печень, нельзя мучное или кисломолочное. За две недели я похудел практически на 15 килограмм.
Через месяц после химиотерапии показатели крови стали расти. Конечно, они не доходили даже до 50 % нужной цифры, но жить уже было можно. Прогресс был. Поэтому процесс переливания завершился. Меня переселили в корпус для тех, у кого была ремиссия, и я смог выбираться гулять по Москве. В июне было состояние, когда я мог передвигаться сам. Правда, всего 20 метров, но и это была маленькая победа. Я попросил врачей выписать меня, и мы улетели в Алматы.
Два месяца я довольно хорошо себя чувствовал, пока в августе на очередном обследовании мои показатели крови опять не упали. Две недели подряд после этого вновь началось: врачи, анализы, бесконечные звонки. За это время на фоне стресса показатели крови повысились, но местные врачи опасались таких скачков. Они предложили полететь в Турцию, чтобы сделать пересадку костного мозга. Опять стресс — количество кровяных клеток поднялось почти до нормы. Можно было остаться здесь, но в Турцию мы все же поехали. Правда, там операцию проводить отказались, бессмысленно было делать трансплантацию при нормальных результатах. Мы вернулись уверенные в том, что теперь все нормально. Такое чудесное выздоровление не редкость: одному знакомому не помогали таблетки, но сильный стресс нормализовывал результаты.
Мы платили за процесс лечения сами, потратили за три месяца 5 миллионов рублей по старому курсу. Государство никак не участвовало в этом, хотя просьбы были. Финансово помогали друзья и знакомые. Они перечисляли деньги на наш счет.
Трусость казахстанских врачей и их нежелание браться за трудные кейсы могут привести к быстрой смерти. Связи — главный показатель, по которому они оценивают болезнь
В Казахстане болеть вообще зашкварно. Если у вас нет денег лечиться за границей, то мне вас искренне жаль. Трусость казахстанских врачей и их нежелание браться за трудные кейсы могут привести к быстрой смерти. Связи — главный показатель, по которому они оценивают болезнь.
Сейчас мне 20 лет, и вот уже три года чувствую себя нормально. По сей день рецидивов не было. Я постоянно на дорогостоящих таблетках; это и поддерживает мою жизнь. Кратчайшее прекращение курса лечения может привести к скачку в анализе крови. Прогнозы говорят, что скоро заболевание может проявиться вновь, но я не живу в ожидании очередного черного периода и стараюсь радоваться каждому благополучно прожитому дню.
источник
Апластической анемией (AA) называют заболевание кровяной системы, которое характеризуется глубокой панцитопенией, которая развивается из-за угнетения костномозговоro кроветворения . В числе главных механизмов поражения кроветворения при апластической анемии является иммунная агрессия, обращенная на клетки-предшественники гемопоэза.
AA — уникальная болезнь, которая, с частотностью всего несколько раз на один миллион, бывает у взрослого населения. АА обитает практически у всех возрастных категориях , но, несмотря на это, особенно выделяются две группы — в десять — двадцать пять лет и в преклонном возрасте, обычно шестидесяти лет. Еще одна особенность — встречается у мужчин реже, чем у женщин.
У пятидесяти процентов зараженных причины появления болезни неизвестны. Обычно это называется идиопатической формой болезни.
Известны несколько причин риска, которые индуцируют появление и развитие апластической анемии:
химические соединения : дозозависимые ( в определенной дозе наносят повреждения в костном мозге, нарушая образование клеток крови ) -цитостатики, иммунодепрессанты;
вещества, действие которых на костный мозг изъясняется индивидуально высокой чувствительностью больного — антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, ртуть, препараты золота, бензин, бензол, нитроэмали, пестициды;
К главным патогенетическим факторам апластической анемии относят:
поражение полипотентной стволовой гемо — поэтической клетки;
поражение клеточного микроокружения стволовой
гемопоэтической клетки и опосредованное нарушение ее функции;
иммунная депрессия и индукция апоптоза стволовых кроветворных клеток;
укорочение жизни эритроцитов;
нарушение метаболизма кроветворных клеток.
Точкой поражения кроветворения при апластической анемии является имунная агрессия, которая направлена на клетки — предшественники гемоэпоза. Также при АА может развиться костномозговая недостаточность. Она возникает из-за подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами.
К нарушению процессовов пролиферации и к стимуляции аптоза приводят активация Т-лимфоцитов, выброс медиаторов имунной супрессии кроветворения, экспансия цитотоксических Т-клонов . Из-за этого сильно уменьшается количество пулагемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга.
Обычно ученые по этиологии разделяют наследственные и приобретенные формы АА.
1.Наследственная гипопластическая анемия с поражением трех кроветворных ростков :
с наличием врождённых аномалий развития (анемия Фанкони); без врождённых аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека);
2.Наследственная парциальная анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Джозефса-Блекфена-Даймонда);
Приобретенная анемия с поражением всех трёх кроветворных ростков;
Приобретённая парциальная анемия с избирательным поражением эритропоэза :
Идиопатическая ( форма Эрлиха);
Также разделяют по такому критерию, как степень тяжести:
тяжёлую апластическую анемию — определяется при наличии двух любых из ниже перечисленных критериев периферической крови: гранулоциты 9 /л, тромбоциты 9 / л, ретикулоциты 9 /л;
нетяжелую АА — гранулоцитопения > 0,5х10 9 /л.
Обычно почти все симптомы апластической анемии можно интегрировать в 3 главных синдрома: геморрагический, анемический и синдром инфекционных осложнений. Резкое начало апластической анемии встречается у пятнадцати процентов зараженных и характерно появлением носовых, десневых и маточных кровотечений.
Анемическому синдрому обычно характерны следующие симптомы: плохое самочувствие, кружение головы, обморок, шум в ушах, «мушки» перед глазами, затрудненное дыхание и сердцебиение при несильных движениях.
Геморрагическому синдрому характерно появление кровоизлияний на коже и слизистых оболочках, носовых
кровотечений, кровотечений из десен, почечных кровотечений и кровоизлияний в головной мозг.
У зараженных агранулоцитозом могут развиваться язвенный стоматит,пневмонии, гингивит, синусит.
Гемолитическому синдрому у больных апластической анемией характерны несколько иные признаки: желтуха, увеличение содержания непрямого билирубина, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов; при внутрисосудистом гемолизе возможно появление гемосидеринурии,
гемоглобинурии, повышение содержания в крови свободного гемоглобина, появление в моче уробилина, отсутствие билирубина.
В общем анализе крови определяется выраженное снижение гемоглобина и количества эритроцитов; анемия нормохромная,
нормоцитарная характерно отсутствие или резкое снижение ретикулоцитов, наблюдается лейкопения за счёт гранулоцитопении с относительным лимфоцитозом, характерна тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов обычно увеличена.Содержание сывороточного железа повышено, процент насыщения трансферрина существенно увеличен.
В миелограмме наблюдается выраженное уменьшение клеток эритроцитарного и гранулоцитарного рядов, редукция мегакариоцитарного ростка, количество ретикулоцитов снижено, появляется сидероцитоз и сидеробластоз.
Гистологическое исследование трепанобиоптата гребня подвздошной кости обнаруживает сильное снижение количества костномозговых кроветворных элементов и замещение кроветворного мозга жировой тканью.
Диагноз апластической анемии ставится только лишь на основании результатов лабораторного исследования и клинических проявлений: Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин 9 /л), тромбоцитопения(тромбоциты 9 /л);
снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;
аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости, преобладание жирового костного мозга.
Апластическую анемию необходимо отличать от болезней, которые обычно сопровождаются цитопенией: миелодиспластическим синдромом (МДС), острым лейкозом, болезнь Маркиафавы-Микеле(при развитии АА с гемолозом) ,агранулоцитозом.
Для МДС гипоплазией также присущи панцитопения и опустошение костного мозга, но в масках крови встречаются и незрелые нейтрофилы или ядросодержащие эритроциты. В кроветворных клетках костного мозга можно обнаружить диспластические изменения, а цитогенетическое исследование обнаруживает клональные хромосомные аномалии.
Острый лейкоз с гипоплазией можно перепутать с апластической анемией, если в единичных мононуклеарах, присущих в костном мозге, не были распознаны бласты. Волосатоклеточный лейкоз, проходит обычно и без спленомегалии гиперплазии костного мозга, который обычно характерен для него. Диагноз устанавливают только лишь после появления «волосатых» клеток, которых можно узнать по типичным морфологическим (отростки цитоплазмы), цитохимическим (устойчивая к тартрату кислая фосфатаза) и фенотипическим (клоны В-лимфоцитов, экспрессирующих CD25 ) симптомам.
При Маркиафавы-Микеле характерны гемосидеринурия и гемоглобинурия, высокий уровень свободного гемоглобина в плазме.
Однако эффективность вылечивания апластической анемии повышается при появлении совершенствованной иммуносупрессивной терапии. Но длительная выживаемость зараженных тяжёлой апластической анемией все так же невысока: всего лишь семьдесят — восемьдесят процентов переживают пять лет.
Эффективность лечения напрямую связана с тяжестью заболевания. Также она тесно связана и с возможностью реализации программы комбинированной иммуносупрессивной терапии или трансплантации костного мозга (ТКМ) при первых стадиях болезни. ТКМ показана в следующих случаях: наличие гистосовместимого донора костного мозга, молодой возраст пациента, короткий гемотрансфузионный анамнез и тяжёлая форма болезни.
Однако огромным минусом этого метода считается ограниченная возможность применения, которое обычно связано с отсутствием донора костного мозга у большого количества больных. Однако, ТКМ теперь считается терапией выбора на первом этапе вылечивания юных пациентов тяжёлой апластической анемией только, если он имеет гистосовместимого родственного донора костного мозга.
Главным средством лечения апластической анемии считается программная иммуносупрессивная терапия. Это система лечебных процедур, которые проводятся этапами в течение всего года и даже больше. Она включает в себя антитимоцитарный глобулин ( АТГ), циклоспорин А (ЦсА), по необходимости (рефрактерной АА) — повторные курсы АТГ и прочие процедуры иммуносупрессивной терапии, позволяющие добиться дольшей выживаемости больных.
Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия проводится больным с подтвержденным диагнозом апластической анемии, которую поставили на основании данных анализа периферической крови, миелограммы и гистологических препаратов костного мозга (билатеральная трепанобиопсия ), и также если отсутствуют противопоказания.
Противопоказаниями же к проведению комбинированной иммуносупрессивной терапии являются тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой ,почечной, печёночной, дыхательной недостаточностью. Геморрагический синдром инфекционные осложнения рассматривают как временные противопоказания ,которые должны быть купированы до начала иммуносупрессивной терапии АТГ или до проведения спленэктомии. В случае тяжелых инфекционных осложнений (сепсис, пневмония) иммуносупрессивной терапии должна предшествовать интенсивная противоинфекционная терапия , проводимая с учетом возбудителя ( бактерии ,грибы, вирусы ). АТГ или циклоспорин назначаются не ранее, чем через пяти-семи дней после нормализации температуры и исчезновения клинической симптоматики.
Если имеется геморрагический синдром, циклоспорин прописывается вместе с заместительной терапией донорскими тромбоцитами.
Длинное применение глюкокортикоидов (ГКС) при апластической анемии сопровождается развитием тяжелых осложнений (кушингоидный синдром, артериальная гипертензия, стероидный диабет, остеопороз, асептический некроз костей, язвенное поражение слизистой желудочно-кишечного тракта и др.) при отсутствии стойкого терапевтического эффекта.
Длинная гранулоцитопения вместе с использованием ГКС, а в особенности с преднизолоном обычно приводит к развитию тяжелейших инфекционных сложностей, которые требуют интенсивной антибактериальной терапии , создающих неблагоприятные условия для начала иммуносупрессивной терапии и ухудшающих его эффективность.
Вот почему в настоящее время ГКС лучше не пользоваться как стартовой терапии апластической анемии.
При наличии нейтропении и температуры выше 38 тридцати восьми градусов зараженным с апластической анемией прописана антибактериальная терапия. Антибиотики широкого спектра действия, с воздействием на грамотрицательные бактерии, в особенности — на синегнойную палочку, назначают максимальных или субмаксимальных дозах. Используются комбинации цефалоспаринов третьего — четвертого поколения (цефоперазон, цефепим, цефтазидим) с амикацином. Внутримышечное введение антибиотиков у пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией недопустимо. Антигрибковая терапия у больных апластической анемией (амфотерицин B , вориконазол, каспофунгин) устраивается на третий-седьмой день фебрильной нейтропении, сохраняющейся при терапии антибиотиками широкого спектра действия.
Главное место в вылечивании апластической анемии занимает заместительная терапия препаратами крови. Обычно чтобы купировать анемический синдром при апластической анемии используется эритроцитарная масса. Трансфузию донорских тромбоцитов проводят с использованием тромбоконцентрата. При тяжёлом геморрагическом синдроме, развитии ДВС-синдрома показано введение свежезамороженной плазмы.
При трансфузиях эритроцитарной массы срочно нужен контроль показателей обмена железа, в первую очередь ферритина. Содержание ферритина в крови более 1000 нг/мл требует дополнительного назначения дефероксамина (десферала) или деферазирокса (эксиджада).
Комбинированная иммуносупрессивная терапия
1 этап. АТГ устанавливается на первой стадии лечения. Спустя две-три недели от начала курса АТГ (после купирования симптомов сывороточной болезни) начинают терапия циклоспорином А. Начальная доза в сутки ЦсA -10 мг/кг. Коррекция суточной дозы проводится с учетом индивидуальной переносимости препарата и содержания ЦсА в сыворотке крови.
2 этап. Спустя три-шесть месяцев после начала иммуносупрессивной терапии и отсутствие положительной клинико-геологической динамики в программу лечения начинается второй курс терапии АТГ. При нетяжелой апластической анемии может быть проведена спленэктомия.Терапия – ЦсА продолжена.
3 этап. Спустя шесть-двенадцать месяцев начиная с начала иммуносупрессивной терапии при рефлекторном течении апластической анемии и сохраняющиеся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится второй или третий курс АТГ или спленэктомия, если она не была сделана на предшествующих стадиях лечения.
Курс терапии ЦсА у больных апластической анемией продолжается в восемнадцать — двадцать четыре месяца и может быть даже дольше (однако не меньше, чем двенадцать месяцев после достижения ремиссии).
При первых двадцати одного-двадцати восьми днях лечебной терапии зараженный помещен в асептические условия палаты (одноместной). Следует установить подключичный катетер после начала лечения. Пункция подключичной вены должна осуществляться под контролем количества тромбоцитов периферической крови после трансфузии тромбоконцентрата (но не менее шести доз).
источник