I. Класс полипотентных клеток-предшественников;
II. Класс частично детерминированных полипотентных клеток-предшественников;
III.Класс унипотентных клеток-предшественников;
I, II, III классы – морфологически недифференцируемые;
IV. Класс морфологически распознаваемых пролиферирующих клеток;
V. Класс созревающих клеток;
VI. Класс зрелых клеток.
Содержание эритроцитов у мужчин в среднем 4.5-5.0·10 12 /л, у женщин – 4.0-4.5·10 12 /л. Соотношение Hb в 1 эритроците именуется цветовым показателем (ЦП) = количество гемоглобина, деленное на количество эритроцитов = 30 YY (это абсолютная величина), а при делении на 33 YY (должное содержание Hb в 1 эритроците) = 0.9 относительная величина. Норма 0.9-1.0.
Качественные изменения эритроцитов:
Показатели повреждения эритроцитов и нарушения их функции или патологические формы:
1. изменение окраски — означает нарушение содержания Hb. При окраске по Романовскому-Гимзе на предварительно фиксированный метиловым спиртом (3 мин.) или смесью Никифорова (15 мин.) мазок крови на предметном стекле наносится краска (щелочная Азур II — окрашивает кислые структуры — ядро и кислая краска Эозин — окрашивает щелочные структуры — Hb) на 15 мин., затем смыть водой, высушить и исследовать под микроскопом с иммерсионным увеличением.
а) гипохромия – эритроциты бледные с просветлением в центре (кольцевидные),
б) гиперхромия — из-за шарообразной формы или при мегалобластической анемии.
в) анизохромия — мишенефильные эритроциты.
Окраска протоплазмы эритроцитов по Романовскому-Гимзе может быть:
б) оксифильная — накопился Hb,
в) промежуточная — полихроматофильная.
2. размеры в среднем 7.5 (7.0-8.0) мкм — может быть микроцитоз — меньше 6.8 и макроцитоз — больше 8 мкм — мегалоциты. Большая вариабельность размеров – анизоцитоз.
3. изменение формы — пойкилоцитоз (чаще грушевидной формы или сфероцитоз).
4. появление ядерных форм эритроцитов — нормобласты и эритробласты (предшественники нормальных эритроцитов, могут быть мегалобласты.
5. патологические включения в эритроцитах — базофильная зернистость, тельца Жолли (остатки ядра), кольца Кабо (остатки ядерной оболочки).
Схема тяжести повреждения эритроцитов при анемии:
4. патологические включения в эритроцитах;
5. ядерные формы эритроцитов в периферической крови.
Показатели регенерации эритроцитов. Регенерация эритроцитов — защитная реакция системы эритрона на уровне целого организма при анемия в форме усиленного воспроизводства в костном мозгу полноценных эритроцитов. Показатели:
1. Содержание молодых безъядерных форм эритроцитов в периферической крови — ретикулоцитов (при суправитальной — прижизненной окраске) или полихроматофилов.
Количество полихроматофилов в крови отражает степень регенерации эритроцитов в КМ = 1%, они дозревают за сутки, но считать их трудно из-за множества оттенков и поэтому для выявления молодых форм эритроцитов применяют суправитальную— прижизненную окраску: мазок крови без предварительной фиксации красят щелочной краской Азур-1, 2, или 1% метиленовой синью в течение 15 мин. Выявляется синеватая зернистость: чем больше ретикулоцитов, тем выше степень регенерации эритроцитов в КМ и соответственно отсутствие ретикулоцитов говорит о подавлении регенерации.
2. Более точная и информативная оценка эритропоэза по состоянию костного мозга(КМ).
а) В норме в КМ соотношение эритроциты/лейкоциты = 1/4, а при усилении регенерации эритроцитов может быть сдвиг 1/2; 1/1; 2/1; 3/1.
Показатель полноценности эффективного гемопоэза — обраружение в КМ преимущественно оксифильных нормобластов и сам мазок розовый — «красный костный мозг«.
б) Увеличение ядерных форм эритроцитов (усиленное размножение ядерных форм эритроцитов, но протоплазма не дозревает → больше базофильных нормобластов — «синий костный мозг«.
в) Показатели подавления эритропоэза — отсутствие в КМ ядерных форм эритроцитов, есть только лейкоциты — апластическое состояние КМ.
(Лекция № XVIII) Часть 2.
Анемии (anaemiae) — это состояния, характеризующиеся уменьшением количества эритроцитов, или гемоглобина, или эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови.
Классификация анемий:
1. При сравнительной оценке снижения количества эритроцитов и количества Hb основным тестом является цветовой показатель (ЦП) — среднее содержание Hb в одном эритроците. По этому признаку различают следующие виды анемий:
а) Нормохромная А. — с нормальным (0.9-1.0) цветовым показателем. Этот вариант анемии свидетельствует о пропорциональном, равномерном снижении Hb и эритроцитов в единице объема крови.
б) Гипохромная анемия — со снижением (менее 0.9) ЦП. Этот вид анемии свидетельствует о том, что количество Hb снижено в большей степени, чем эритроцитов
в) Гиперхромная анемия — с повышением (более 1.0) ЦП. Этот вид анемии встречается в тех случаях, когда общее количество эритроцитов снижено в большей степени, чем общее количество Hb.
2. По регенераторной способности костного мозга:
3. По размеру клеточных элементов (эритроцитов) анемии бывают:
4. По типу кроветворения анемии подразделяют на:
а) анемии с эритробластическим типом кроветворения (нормобластическая);
б) анемии с мегалобластическим типом кроветворения (мегалобластическая).
5. По этиологии и патогенезу различают следующие группы анемий:
а) анемии вследствии кровопотерь – постгеморрагические;
б) анемии вследствии повышенного кроворазрушения – гемолитические;
в) анемии вследствии нарушения кровообразования — B12-дефицитная и фолиеводефицитная анемии, железодефицитная анемия.
Этиология, патогенез и картина крови отдельных видов анемий:
Постгеморрагические анемии могут быть острыми и хроническими.
Острая постгеморрагическая анемия возникает после одномоментной, быстрой массивной кровопотери. Такая ситуация возникает при ранении крупных сосудов, кровотечениях из внутренних органов. Стадии острой постгеморрагической анемии:
1) В первое время после острой кровопотери в крови наблюдается относительно равномерное уменьшение количества эритроцитов и Hb, цветовой показатель (ЦП) в пределах нормы (нормохромная анемия).
2) Через 2-3 дня после кровопотери количество эритроцитов немного уменьшается за счет поступления тканевой жидкости в сосуды ( относительная эритропения) и разрушение эритроцитов в клетках системы мононуклеарных фагоцитов (абсолютная эритропения).
3) На 4-5 день усиливается эритропоэз за счет возросшей при гипоксии выработки эритропоэтина. В крови увеличивается количество полихроматофильных эритроцитов, ретикулоцитов, появляются нормобласты (регенераторня анемия), ЦП снижается (гипохромная анемия), т.к. ускореннная регенерация опережает созревание клеток, которые не успевают потерять признаки своей незрелости (ядро, гранулы) и насытиться Hb. Кроме того острая кровопотеря приведет к дефициту железа и снижению синтеза гема.
Хронические постгеморрагические анемии возникают при небольших по объему, но частых и длительных кровотечениях (при язвенной болезни желудка, геморрое, гиперполименорее и т.д.), при нарушении гемостаза (геморрагический диатез). К этой категории анемии относится также анкилостомная анемия, развивающаяся при инвазии паразитами из класса нематод. Паразит прикрепляется к стенке тонкой кишки и питается кровью хозяина. Это вызывает травматизацию кишечной стенки и кровотечение.
Картина крови. Основным гематологическим признаком хронической постгемаррогической анемии является сильная гипохромия эритроцитов, которая свидетельствует о резком снижениии синтеза Hb из-за дефицита железа. Хронические потери крови приводят к истощению депо железа, поэтому хронические постгемаррогические анемии всегда железодефицитные. Для такой анемии характерен микроцитоз. При угнетени кроветворения эта анемия может быть гипо — и арегенераторной.
Гемолитические анемии — характеризуются преобладанием процессов разрушения эритроцитов над процессом их образования. Усиление распада эритроцитов может быть обусловлено приобретенными или наследственными изменениями метаболизма и структуры мембраны, стромы эритроцитов или молекул Hb; повреждающим действием физических, химическхе, биологических гемолитических факторов на мембрану эритроцитов; замедлением движения эритроцитов в межсинусовых пространствах селезенки, что способствует их разрушению макрофагоцитами; усилением активности макрофагоцитов.
a) нарушение структуры оболочки с изменением формы (наследственный микросфероцитоз или А.Минковского-Шоффара, наследственный овалоцитоз);
б) энзимопатии – дефицит ферментов пентозо-фосфатного цикла, гликолиза и др. (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа А).
а) наследственный дефект синтеза цепей глобина (d- и b-талассемия);
б) наследственный дефект первичной структуры глобина (серповидноклеточная анемия).
а) токсическая (гемолитические яды: соединения мышьяка, свинца; токсины возбудителей инфекций: гемолитический стрептококк, анаэробный малярийный плазмодий);
б) имунная (переливание несовместимой крови, Rh-несовместимость матери и плода; образование аутоантител против собственных эритроцитов при изменении их антигенных свойств под влиянием лекарств, вирусов);
в) механическая (механическое повреждение эритроцитов при протезировании сосудов, клапанов);
г) приобретенная мембранопатия (соматическая мутация под действием вирусов, лекарств с образованием патологической популяции эритроцитов, у которых нарушена структура мембраны).
Рассмотрим одну из форм наследственной гемолитической анемии — наследственный микросфероцитоз или болезнь Минковского-Шоффара. Неполноценность эритроцитов при болезни Минковского-Шоффара обусловлена генной недостаточностью синтеза АТФ, необходимого для поддержания двояковыпуклой формы эритроцитов. Между уровнем энергетического обмена эритроцитов и их формой существует тесная связь, определяемая концентрацией в них АТФ. При падении содержания АТФ ниже 10% от нормы эритроциты теряют ионы калия, в них поступает избыточное количество ионов Nа и воды. При этом эритроциты теряют ионы калия, изменяют свою форму и превращаются в сфероциты. Кроме того, понижается их осмотичесая резистентность, что связано с уменьшением содержания в мембране актомиозиноподобного белка, падением количества фосфолипидов и холестерина.
Картина крови при наследственных гемолитических анемиях. Отмечается усиленная регенерация эритроцитарного ростка, но эритропоэз часто может быть не эффективным (когда в костном мозге разрушаются ядерные формы эритроцитов). При частых гемолитических кризисах может быть регенераторная анемия. В мазке крови, наряду с регенеративными формами (высокий ретикулоцитоз, полихроматофилия, единичные ядерные формы эритроцитов),находится дегенеративно измененные клетки (например, микросфероциты при болезни Минковского-Шоффара).
Картина крови при приобретенных гемолитических анемиях. Приобретенная гемолитическая анемия может быть по типу кроветворения нормобластической, по регенераторной способности костного мозга — регенераторный, по ЦП — нормо — или гипохромной.
Степень уменьшения количества эритроцитов и гемоглобина зависит от интенсивности гемолиза. В мазке крови обнаруживают клетки физиологической регенерации и дегенеративно измененные эритроциты (пойкилоцитоз, анизоцитоз). Появление большого количества эритробластов и нормобластов характерно для гемолитической болезни новорожденных.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Лучшие изречения: При сдаче лабораторной работы, студент делает вид, что все знает; преподаватель делает вид, что верит ему. 8975 — 
| 7163 — 
или читать все.
193.124.117.139 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.
Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно
источник
Серповидно-клеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидно-клеточной анемии.
Серповидно-клеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидно-клеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке.
Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, наряду с серповидными эритроцитами, несущими гемоглобин S, в крови наличествуют и нормальные, несущие гемоглобин А. При этом болезнь менее выражена клинически, протекает легче, а иногда вообще не вызывает симптомов, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.
Если оба родителя несут ген серповидно-клеточной анемии, то у их детей с 25% вероятностью может быть серповидно-клеточная анемия и существует 50% вероятность унаследовать только предрасположенность к ней. Если ген серповидно-клеточной анемии есть только у одного родителя, нет абсолютно никакого риска, что у ребенка будет серповидно-клеточная анемия, хотя есть 50% шанс, что ребенок унаследует один ген серповидно-клеточной анемии.
Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.
Серповидно-клеточная анемия клинически характеризуется симптомами, вызванными, с одной стороны, тромбозом сосудов различных органов серповидными эритроцитами, а с другой — гемолитической анемией. Степень тяжести анемии зависит от концентрации HbS в эритроците: чем она больше, тем ярче и тяжелее симптоматика. Кроме того, в эритроцитах могут присутствовать и другие патологические гемоглобины: HbF, HbD, НЬС и др. Иногда серповидно-клеточная анемия сочетается с талассемией, при этом клинические проявления могут уменьшаться или, напротив, нарастать.
В первоначальном периоде болезни поражается преимущественно костномозговая система: появляется припухлость, а также боль за счет тромбоза сосудов, питающих сустав и кость. Возможен асептический некроз головки бедренной кости с присоединением в дальнейшем инфекции и остеомиелита. Гемолитические кризы развиваются обычно после перенесенных инфекций, имеют регенераторный либо гипорегенераторный характер и являются основной причиной смерти этих больных. В редких случаях наблюдается секвестрационный криз за счет депонирования крови в селезенке и печени, который выражается болевым абдоминальным синдромом за счет быстрого увеличения этих органов и сопровождается коллапсом; при этом гемолиз может отсутствовать, встречается легочный инфаркты в связи с нарушением микроциркуляции на уровне легочных сосудов.
Во втором периоде постоянный симптом — гемолитической анемии. Развивающаяся в трубчатых костях гиперплазия костного мозга (в них совершается активное кроветворение как компенсаторная реакция на гемолиз) сопровождается характерными изменениями скелета: тонкие конечности, искривленный позвоночник, башенный череп с выпуклостями в области лба и теменной кости. Гепато- и спленомегалия развиваются за счет активации в них эритропоэза, а также вторичного гемохроматоза и тромбоза; у части больных формируется желчнокаменная болезнь. Гемосидероз сердечной мышцы приводит к сердечной недостаточности, а гемосидероз печени, поджелудочной железы — к циррозу печени и сахарному диабету.
Тромбоз сосудов почек протекает с гематурией и последующей почечной недостаточностью. Неврологическая симптоматика обусловлена инсультом, параличом черепных нервов и др. Характерны трофические язвы на нижних конечностях. Большинство больных с тяжелой формой серповидно-клеточной анемии погибает в течение 5 лет, а пережившие этот срок вступают в третий период, который характеризуется признаками нерезко выраженной гемолитической анемии. Селезенка у них обычно не прощупывается, так как повторные инфаркты приводят к ее сморщиванию — аутоспленэктомии. Печень остается увеличенной, неравномерно уплотненной, а частые инфекции принимают нередко септическое течение.
Гетерозиготные больные чувствуют себя практически здоровыми; анемию и морфологические изменения эритроцитов обнаруживают у них только в условиях гипоксии (подъем в горы, тяжелая физическая нагрузка, полет на самолетах и т.п.). Однако гемолитический криз и у них может закончиться летально.
Таким образом, клиника серповидно-клеточной анемии характеризуется полисимптомностью: желтушностью кожных покровов, гипоксическим синдромом, гепатоспленомегалией, деформацией скелета, повторным тромбозом органов; из гематологических симптомов: анемией регенераторного характера, серповидностью эритроцитов, выявляемой при специальных пробах, гипербилирубинемией за счет свободной фракции. Принадлежность человека к определенной этнической группе дает основание заподозрить это заболевание и начать целенаправленное обследование для подтверждения или исключения этой анемии.
Серповидно-клеточный криз включает следующее; тромботический криз (вазоокклюзивно-инфарцирующий); гемолитический криз, характеризующийся резким усилением гемолиза и сопровождающийся катастрофическим падением гематокрита при одновременном развитии желтухи; апластический криз, часто провоцируемый интеркуррентной инфекцией, вызывающей угнетение костного мозга или дефицит фолиевой кислоты при жизнеугрожающем снижении гематокрита и количества ретикулоцитов в периферической крови; секвестрационный криз (необычный признак серповидно-клеточной анемии у детей), клинически проявляющийся внезапным болезненным увеличением печени и селезенки при сопутствующей панцитопении.
Тромботический серповидно-клеточный криз, наблюдаемый, безусловно, чаще, чем гемолитический или апластический, влечет за собой ряд прогрессирующих патологических изменений, кульминацией которых является клиническое состояние с некупируемыми болями, прострацией и тревожностью больного. Вначале грызущая боль может возник нуть локально — в большеберцовой кости, в периартикулярных областях, в спине, животе или груди. Пароксизмальная боль может сохраняться лишь несколько часов, но впоследствии она возобновляется с большей силой и бывает более продолжительной. Описанное состояние надвигающегося криза, по-видимому, может иметь место у больных серповидно-клеточной анемией, испытывающих неопределенный дискомфорт при скудности данных объективного исследования (осмотр) и наличии симптомов, которые поначалу представляются легко устранимыми анальгетиками и внутривенным введением жидкостей. Всякий опытный врач, несомненно, видел таких больных, неоднократно обращающихся за помощью в течение 48-72-часового периода перед кульминацией нарастающих болей, требующих госпитализации. Диагноз тромботического криза ставится на основании клинических данных (до получения лабораторного подтверждения); значимость недавних сообщений о повышении в крови активности альфа-гидроксибутиратде-гидрогеназы у таких больных пока не доказана. О нарастании гемолитической активности можно судить (при доступности исходных данных) по увеличению количества ретикулоцитов в периферической крови и по снижению гематокрита. Последующие лабораторные исследования направлены на выявление провоцирующих факторов, включая пневмонию, мочевую инфекцию, фарингит, ацидоз и дегидратацию.
Основой терапии при вазоокклюзивном кризе остаются обезболивание, регидратация, коррекция ацидоза и лечение инфекции. Возможно дополнительное введение кислорода, однако оно незначительно влияет на напряжение кислорода в стагнированном микроциркуляторном русле. Переливание эритроцитарной массы резервируется для больных со значительной анемией (гематокрит менее 17-18 %), так как свободная трансфузия при гематокрите более 30 % может повысить вязкость крови и усилить агрегацию эритроцитов с увеличением окклюзии микроциркуляторного русла. Показано постоянное дополнительное введение фолиевой кислоты с учетом усиленной продукции эритроцитов при укорочении срока их жизни. Клиническая целесообразность препаратов, подавляющих образование серповидно-клеточных эритроцитов (мочевина, цианат натрия), не доказана.
В основе диагностики серповидно-клеточной анемии лежит анализ физических свойств гемоглобина. Первым и самым старым методом такого анализа является исследование т.н. «влажного мазка». При смачивании мазка крови метабисульфитом натрия эритроциты отдают кислород и под микроскопом можно увидеть характерное изменение их формы. Для большей точности через 24 часа исследование повторяют. Другой, более распространенный метод основан на выявлении гемоглобина серповидных клеток по его сниженной растворимости в некоторых буферных растворах, что определяют по мутности раствора, содержащего такой гемоглобин. Широкое использование этого метода связано с возможностью быстрого получения результатов (уже через 10–15 минут).
К сожалению, указанные методы не позволяют отличить гетерозиготное состояние от гомозиготного. В настоящее время это можно сделать только с помощью электрофореза гемоглобина, т.е. анализа его подвижности в электрическом поле. Без такого анализа невозможны ни точная диагностика, ни надежное консультирование, но для массовых обследований он слишком дорог и занимает много времени.
На сегодняшний день серповидно-клеточная анемия – неизлечимая болезнь. Однако ее выявление крайне важно для правильного лечения других заболеваний у данных больных, а также для оказания им адекватной хирургической и акушерской помощи. Правильное ведение больных с хронической серповидно-клеточной анемией способствует предотвращению тяжелых обострений (кризов) и продлению жизни.
В ряде случаев развитие тяжелого криза удается предотвратить быстрым введением антибиотиков на ранних его стадиях (для купирования инфекции) и вливанием жидкости (гидратацией). Для лечения развившегося криза обычно используют кислород, обезболивающие средства, внутривенное введение жидкости и антибиотиков. Иногда приходится прибегать к переливанию эритроцитарной массы, а также применять многие другие средства, например противосудорожные препараты, для купирования отдельных симптомов.
Серповидно-клеточную анемию нельзя предупредить. Однако супружеским парам с признаком серповидно-клеточности целесообразно обратиться за генетической консультацией.
Как можно уменьшить воздействие серповидно-клеточной анемии?
Воздействие серповидно-клеточной анемии можно эффективно уменьшить посредством установления стратегического баланса между программами ведения и профилактики болезней.
Серповидноклеточная анемия неизлечима, но ее воздействие можно облегчить с помощью следующих мер:
• Большого потребления жидкостей
• Здорового питания
• Добавок фолиевой кислоты
• Медикаментозного лечения боли
• Лечения инфекций с помощью антибиотиков
Самая экономически эффективная стратегия снижения бремени серповидно-клеточной анемии состоит в дополнении лечения болезни профилактическими мерами. Недорогостоящие и надежные анализы крови могут выявить супружеские пары, подвергающиеся риску иметь пораженных этим заболеванием детей. Такой генетический скрининг является особенно уместным перед заключением брака или решением завести ребенка и дает возможность супругам обсудить вопросы, связанные со здоровьем их семьи. Последующее генетическое консультирование информирует носителей характерных генов о рисках, которые могут быть переданы их детям, и о необходимом лечении, если ребенок будет поражен серповидно-клеточной анемией. Дородовый скрининг на генетические заболевания поднимает конкретные этические, юридические и социальные вопросы, которые требуют надлежащего рассмотрения.
источник
Анемия – гематологический синдром или самостоятельное заболевание, для которого характерно уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови, что сочетается с качественными изменениями эритроцитов.
1) По этиологии анемии делятся на две группы: наследственные; приобретенные (алиментарная, медикаментозная, инфекционная, иммунная).
2) По патогенезу анемии делятся на три группы: постгеморрагические (анемии вследствие кровопотери); гемолитические (вследствие усиленного разрушения эритроцитов); анемии вследствие нарушения эритропоэза (дисэритропоетичные).
3) По типу кроветворения выделяют: анемию с эритробластным типом эритропоэза (эритробластная ), анемию с мегалобластным типом эритропоэза (мегалобластная ).
4) По цветовому показателю (ЦП) выделяют: нормохромную анемию (ЦП 0,85-1,15); гипохромную анемию (ЦП меньше 0,85); гиперхромную анемию (ЦП более 1,15).
5) По клиническому течению: острая анемия, хроническая анемия.
6) По диаметру эритроцитов: нормоцитарная (средний диаметр эритроцитов 7,2 мкм); микроцитарная (средний диаметр эритроцитов менее 6,5 мкм); макроцитарная (средний диаметр эритроцитов более 8,0 мкм);
Постгеморрагическая анемия . Острая постгеморрагическая анемия возникает в результате разрыва или разъедания сосудистой стенки при механической травме, язвенной болезни желудка, туберкулезе легких, бронхоэктатической болезни, злокачественных опухолях, портальной гипертензии. Первые дни после кровопотери она нормохромная, то есть заряд гемоглобина в эритроцитах не уменьшен. Цветовой показатель равняется 0,85-1,1. Качественные изменения эритроцитов отсутствуют. Внезапное уменьшение количества циркулирующих эритроцитов вызывает гемическую гипоксию, на которую почки реагируют усиленным синтезом эритропоэтина. Этот пептид считают гормоном эритропоэза, он стимулирует образование и дозревание эритробластов в костном мозге. Пролиферация эритропоэтичного ростка становится заметной на 4-5-й день после кровопотери. В крови растет количество ретикулоцитов и полихроматофильных эритроцитов, появляется одиночные нормоциты. Эти изменения свидетельствуют о высокой регенераторной способности костного мозга. Он становится ярко-красным, сочным. Желтый (жировой) костный мозг превращается в красный и становится богатым на клетки эритропоэтичного ряда. Появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, лимфатических узлах, загрудинной железе, печени, почках, слизистых и серозных оболочках. В условиях быстрого дозревания эритроциты не успевают накопить достаточного количества гемоглобина. Цветовой показатель постепенно опускается до 0,8 и ниже, нормохромная анемия переходит в гипохромную. Имеет значение и то, что после кровопотери истощаются резервы железа, необходимого для синтеза гемоглобина. На этом этапе в крови появляются эритроциты с низким содержанием гемоглобина, гипохромные эритроциты.
Хроническая постгеморрагическая анемия – следствие длительных повторных кровопотерь у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, раком желудка, геморроем, гемофилией, у женщин с маточными кровотечениями. В костном мозге наблюдаются явления выраженной регенерации, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. В результате истощения запасов железа анемия постепенно приобретает гипохромный характер. В кровь выбрасываются гипохромные эритроциты и микроциты. Со временем эритропоэтичная функция костного мозга подавляется, и анемия становится гипорегенераторной. В связи с гипоксией, развивается жировая дистрофия миокарда, печени, почек, возникают дистрофичные изменения в клетках головного мозга. Появляется множественные кровоизлияния в коже, слизистых и серозных оболочках, внутренних органах.
Гемолитическая анемия. Гемолитическая анемия возникает при преобладании процесса разрушения эритроцитов над их образованием. Различают наследственные и приобретенные формы гемолитических анемий.
В физиологических условиях продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 дней. Эритроциты, стареют, подлежат секвестрации в синусах селезенки, а также в костном мозге. Вследствие физиологического распада эритроцитов образуется пигмент билирубина, который циркулирует в крови в виде свободного (неконъюгированного) билирубина и транспортируется в печеночную клетку, где при участии ферментов соединяется с глюкуроновой кислотой. Билирубин — глюкуронид (конъюгированный) попадает с печеночных клеток в желчные ходы и выделяется вместе с желчью в кишечник. При гемолитической анемии вследствие усиленного распада эритроцитов продолжительность их жизни сокращается до 12 — 14 дней. Патологический гемолиз по механизму может быть внутриклеточным и внутрисосудистым. Внутриклеточный распад эритроцитов происходит в клетках ретикулогистиоцитарной системы, главным образом в селезенке, и сопровождается повышенным содержанием в сыворотке крови свободного (неконъюгированного с глюкуроновой кислотой) билирубина, увеличением экскреции уробилина с мочой и калом, наклонностью к образованию камней в желчном пузыре и протоках.
При внутрисосудистом гемолизе (гемолиз происходит в сосудистом русле с участием комплемента) гемоглобин поступает в повышенном количестве в плазму и выделяется с мочой в неизмененном виде или в виде гемосидерина. Последний может откладываться во внутренних органах с последующим развитием гемосидероза. Наследственные гемолитические анемии за локализацией генетически предопределенного дефекта разделяют на три группы: а) мембранопатии — связанные с нарушением структуры и обновления белковых и липидных компонентов мембран эритроцитов; б) ферментопатии — связанные с дефицитом эритроцитарных ферментов, которые обеспечивают пентозо-фосфатный цикл, гликолиз, синтез АТФ и порфирина, обмен нуклеотидив и глютатиона; в) гемоглобинопатии — связанные с нарушением структуры или синтеза цепей гемоглобина.
К наследственным мембранопатиям принадлежит болезнь Минковского-Шофара с аутосомно-доминантным типом наследования. Мембранный дефект заключается в высокой проницаемости эритроцитарных оболочек для ионов натрия. Невзирая на активацию калий-натриевого насоса, они пассивно диффундируют внутрь эритроцита и повышают осмотическое давление внутриклеточной среды. В эритроциты направляется вода, и они набирают сферической формы. Причиной высокой пропускной способности мембран для натрия считают нарушение их белковой и липидной структуры. В частности, обнаружено отсутствие или аномальное строение одного из мембранных белков — спектрина, а также уменьшение содержания липидов. Разрушение эритроцитов происходит, преимущественно, в макрофагах селезенки (внутриклеточный гемолиз). Это связано с особенностями селезеночного кровообращения. В красной пульпе часть крови выходит за пределы кровеносных сосудов (синусов) в межсинусовые пространства. Здесь эритроциты попадают в неблагоприятную среду с низким содержанием глюкозы и холестерина, а потому еще больше набухают. Их мембрана теряет эластичность, а эритроциты — свойство деформироваться при переходе через узкие щели. Движение их резко замедляется, и они застаиваются в межсинусовых пространствах. Проходя сквозь узкие отверстия, эритроцит может потерять часть своей поверхности. Если не наступил гемолиз, то после закрытия мембранного дефекта уменьшенный в размерах эритроцит опять возвращается в кровяное русло. Так возникает микроцитоз. В процессе повторных пассажей через межсинусовые пространства селезенки микросфероциты поглощаются макрофагами или разрушаются без их участия. Потому при этой болезни эффективна спленэктомия. К группе наследственных мембранопатий принадлежат также: наследственный элиптоцитоз, наследственный пиропойкилоцитоз, наследственный стоматоцитоз, наследственный акантоцитоз, наследственный эхиноцитоз.
Примером ферментопатии может быть анемия на основе дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Болезнь наследуется доминантно, сцеплено с Х-хромосомой. Постоянную анемию наблюдают редко. Как правило, болезнь проявляется гемолитическими кризисами после приема некоторых лекарств: сульфаниламидных препаратов (норсульфазола, сульфодиметоксина, бисептола), и противотуберкулезных средств (фтивазида). Названые препараты способны окислить гемоглобин и исключить его из дыхательной функции. У здоровых лиц это не происходит благодаря существованию антиоксидантной системы, важным компонентом которой является возобновленный глютатион. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогенази количество возобновленного глютатиона уменьшается. Потому медикаменты с окислительными свойствами даже в терапевтических дозах окисляют и разрушают гемоглобин. От его молекулы отрывается гем, а цепи глобина выпадают в осадок (тельца Гейнца). Эти включения элиминируются в селезенке, но в процессе их удаления теряется часть поверхности эритроцита, который после этого быстро распадается в кровеносном русле.
Из гемоглобинопатий наиболее распространена серповидноклеточная анемия. У таких больных вместо гемоглобина А синтезируется гемоглобин S. Отличается он тем, что глютаминовая кислота в нем замещена валином в шестом положении ß-цепи. Эта замена резко снижает растворимость гемоглобина в условиях гипоксии. Возобновленный гемоглобин S в 100 раз менее растворим, чем окисленный, и в 50 раз менее растворим, чем гемоглобин А. В кислой среде он выпадает в осадок в виде кристаллов и деформирует эритроциты, предоставляя им серповидную форму. Мембрана их теряет прочность, и наступает внутрисосудистый гемолиз. Когда заторможен синтез α — или ß-цепей гемоглобина, развивается талассемия. Для нее характерны мишенеподобные эритроциты.
Приобретенные гемолитические анемии разделяют на токсичные, иммунные и механические. Токсичная анемия вызывается гемолитическими ядами. Мышьяковистый водород, нитробензол, фенилгидразин, фосфор, соли свинца окисляют липиды или денатурируют белки оболочек и частично стромы эритроцитов, что приводит к их распаду. Яды биологического происхождения (пчелиная, змеиная, грибная, стрепто- и стафилолизины) имеют ферментативную активность и расщепляют лецитин эритроцитарных мембран. Некоторые паразиты размножаются в эритроцитах и разрушают их.
Иммунные гемолитические анемии — это группа заболеваний с общим патогенезом: в повреждении и гемолизе эритроцитов принимают участие антитела или иммунные лимфоциты. Различают изоимунные, гетероиммунные и аутоиммунные гемолитические анемии. Под изоимунными анемиями понимают такие, при которых в организм извне проникают антитела против эритроцитов или же сами эритроциты, против которых у больного есть собственные антитела. Пример — гемолитическая анемия плода и новорожденного. Она возникает в связи с неоднородностью антигенной структуры матери и ребенка. Механизм ее таков: во время родов в организм матери попадает некоторое количество крови плода. Если плод резус-позитивний, а мать — резус-негативна, то в ее организме начинают продуцироваться антитела против резус антигенов плода. Во время повторной беременности они сквозь плаценту проникают в организм плода и фиксируются на его эритроцитах. Эти комплексы разрушаются макрофагами, и развивается анемия. Опасность появления гемолитической анемии на основе несовместимости резуса растет с каждой беременностью. Изредка иммунизация женщины бывает после переливания резус-позитивной крови. Еще один пример изоимунной гемолитической анемии — гемолиз после трансфузии групо- или резус-несовместимых эритроцитов.
Гетероиммунными гемолитическими анемиями называют такие, которые связаны с появлением на поверхности эритроцита нового антигена, который является комплексом “гаптен-эритроцит”. Чаще всего такие комплексные антигены образуются в результате фиксации на эритроцитах медикаментозных препаратов: пеницилина, цепорина, фенацетина, хлорпромазина, парааминосалициловой кислоты. Гаптенами могут быть и вирусы. При аутоимунных гемолитических анемиях антитела образуются против собственных неизмененных эритроцитов. Гемолизом осложняются такие болезни, как хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит, злокачественные опухоли.
Гемолитическая анемия, которая связана с механическим повреждением эритроцитов, встречается после протезирования межпредсердной перегородки, аортального и митрального клапанов. Изредка гемолитические кризисы наступают после длительной ходьбы или бега по твердой поверхности (маршевая гемоглобинурия). Эритроциты разрушаются в капиллярах ступней. В периферической крови при наследственных гемолитических анемиях находятся клетки нормальной регенерации (большое количество ретикулоцитов, полихроматофилов, нормоцитов) и дегенеративные формы (анизоциты, пойкилоциты, анулоциты, эритроциты с базофильной пунктацией, микросфероциты при анемии Минковского-Шоффара, серповидные эритроциты при гемоглобинопатии S, мишеневидные — при талассемии). Приобретенные гемолитические анемии характеризируются наличием в крови элементов физиологичной регенерации, а также дегенеративных форм: анизоцитов, пойкилоцитов, анулоцитов, фрагментируемых эритроцитов.
Анемии от нарушения эритропоэза разделяют на дефицитные, гипопластические, метапластические, дизрегуляторные. Дефицитные анемии – это анемии, развивающиеся вследствие недостаточности гемостатических факторов. Дефицитные анемии разделяют по виду веществ, дефицит которых приводит к развитию заболевания. Встречается сочетание дефицитов нескольких веществ, но обычно дефицит одной из них является ведущим и за ним классифицируют анемию. Выделяют железодефицитные, белководефицитные, 12- фолиеводефицитные анемии. Железодефицитная анемия составляет 80 % всех анемий и принадлежит к наиболее распространенным заболеваниям в мире. Это результат дисбаланса железа, когда темпы его пополнения извне отстают от затрат. В этиологии болезни главную роль играют повторные кровотечения, которые опустошают резервы железа в депо и уменьшают его содержание в крови и костном мозге. У женщин, особенно в возрасте свыше 40 лет, причиной анемии чаще всего бывают значительные (90-100 мл) и длительные менструальные кровопотери. Многоразовые беременности и лактации увеличивают потребность в железе и также приводят к анемии. У мужчин первое место занимают кровотечения из пищеварительного канала при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, опухолях желудка или кишечника, эрозийном гастрите, неспецифическом язвенном колите, дивертикулезе толстой кишки. Ежемесячная потеря 100-125 мг железа за полтора года приведет к железодефицитной анемии. Меньшее значение имеет потеря эритроцитов через мочевыводящие пути. Железодефицитную анемию находят у части доноров, которые постоянно сдают кровь. Реже железодефицитные анемии вызываются внутренними кровотечениями. Железодефицитная анемия – гипохромная, цветовой показатель снижается до 0,6. В крови уменьшено содержание железа и гемоглобина, мало эритроцитов. Характерны анизоцитоз и пойкилоцитоз с преобладанием эритроцитов малых размеров (микроцитоз). Гипохромные эритроциты имеют вид теней или анулоцитов.
В12— и фолиєводефицитная анемии. В12- и фолиєводефицитная анемии имеют много общего в этиологии и патогенезе, потому рассматриваются вместе. Дефицит витамина В12 возникает в результате трех причин: отсутствия внутреннего фактора Кастля, поражения тонкого кишечника и конкурентного поглощения витамина глистами и кишечной флорой. Во всех случаях ограничивается его всасывание в кровь. Внутренний фактор – это гликопротеид с молекулярной массой 50-60 кД, который секретируется париетальными клетками желудка и обеспечивает всасывание витамина В12 в кишечнике. Он объединяется с витамином в один комплекс, который связывается со специфическими рецепторами подвздошной кишки. Всасывание витамина происходит медленно (6-9 мкг/сутки), а в случае недостаточности фактора Кастля этот процесс еще больше ухудшается. Фактор Кастля не синтезируется во всех случаях атрофии слизистой желудка, которая чаще всего возникает на наследственной основе за механизмом аутоагрессии (пернициозная анемия). Аутоантитела образуются против мембраны пари е тальных клеток и разрушают их при участии комплемента. Синтез внутреннего фактора тормозится также в результате токсического поражения слизистой желудка неразведенным спиртом и после гастроектомии. Всасывание витамина В12 всегда нарушено у больных хроническим энтеритом или с резекцией тонкой кишки. Всасывание фоллиевой кислоты задерживается, кроме того, у лиц, которые употребляют протисудорожные препараты: дифенин, люминал. За использование витамина В12 конкурирует кишечная микрофлора, которая в большом количестве находится в дивертикулах толстого кишечника и в участке тонкой кишки, через который не проходит еда после наложения анастомоза. Использует витамин В12 также Diffilobotrium latum .
Известны две ферментативных реакции, которые требуют участия витамина В12. Первая из них — превращение уридин-монофосфата в тимидин-фосфат, который необходим для синтеза ДНК. Эта реакция осуществляется с помощью 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты, источником которой является тетрагидрофолиевая кислота, а для образования последней нужен витамин В12. При его дефиците, как и при дефиците фоллиевой кислоты, нарушается синтез ДНК и деление клеток. Вторая В12-зависимая реакция — превращение метилмалоновой кислоты в янтарную. Эта реакция обеспечивает включение жирных кислот в цикл Кребса, при дефиците витамина В12 она блокируется. Пропионовая и метилмалоновая кислоты накапливаются в токсичных для нервной системы концентрациях. Нарушается синтез жирных кислот и миелина. Блокада В12-зависимых реакций больше всего влияет на деятельность костного мозга, пищеварительного канала и нервной системы. В костном мозге искажается эритропоэз — еритробластный тип кроветворения заменяется на мегалобластный. Замедляется дозревание эритроцитов, наблюдается костномозговая гибель молодых форм, в кровь выбрасываются дегенеративные формы. Уменьшается продукция лейкоцитов и тромбоцитов. Эти патологические явления объясняются тимидиновой недостаточностью, которая влечет задержку синтеза ДНК и деления костно-мозговых клеток.
Поражение пищеварительного канала проявляются генерализироваными атрофическими и воспалительными изменениями слизистой рта, желудка и кишечника: стоматитом, гастритом, энтеритом, колитом. Это предотвращает всасывание витамина В12 и углубляет его дефицит. Причина атрофии — угнетение пролиферации эпителия пищеварительного канала в связи с тимидиновой недостаточностью. Дегенеративные процессы в задних и боковых рогах спинного мозга (фуникулярний миелоз) — третий характерный признак дефицита витамина В12. В основе атрофических изменений лежат демиелинизация и повреждение чувствительных волокон спинного мозга. Об этом свидетельствует появление парестезий в виде онемения конечностей, ползания муравьев, ощущения холода.
В12-дефицитная анемия — гиперхромная, цветовой показатель может превышать 1,3. Кроветворение происходит по мегалобластическому типу. Мегалобласт — самая характерная клетка крови и костного мозга при этой анемии. Она большая по размеру (диаметр — 12-15 мкм), имеет базофильную, полихроматофильную или оксифильную цитоплазму и ядро на разных этапах инволюции — от большого, сочного к малому, плотному, эксцентрически расположенному. Если мегалобласт будет лишаться ядра, он превращается в мегалоцит немного меньшего размера (диаметр 10-12 мкм). Обе клетки принадлежат к элементам патологической регенерации. Кроме того, в периферическую кровь выбрасываются дегенеративные формы эритроцитов: анизоциты, пойкилоциты, эритроциты с базофильной пунктацией, остатками ядра (тельца Жоли) и ядерной оболочки (кольца Кебота).
Гипо- и апластические анемии. Гипо- и апластические анемии объединяют группу заболеваний, основным признаком которых является функциональная недостаточность костного мозга. В основе патологического процесса лежит нарушение пролиферации и дифференциации клеток костного мозга. Характерным признаком этого заболевания системы крови является полное истощение (аплазия) костного мозга и глубокое нарушение его функции, сопровождается резко выраженной анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Между гипопластической и апластической анемией является как количественные, так и качественные различия. При апластической анемии отмечается более глубокое угнетение кроветворения. Гипопластическая анемия характеризуется умеренно выраженным нарушением процессов пролиферации и дифференциации клеток костного мозга. Этиология апластической и гипопластическая анемии разнообразна и до конца еще не установлена. В 50 % случаев причина заболевания остается неизвестной. По этиологическому признаку различают врожденные и приобретенные формы. Среди приобретенных выделяют идиопатическую апластическую анемиею и формы с известной этиологией, связанные с воздействием различных внешних факторов. К последним относятся различные химические и физические агенты: лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и анальгетики — индометацин, анальгин; антибиотики — левомицетин, стрептомицин; антитиреоидные — мерказолил, пропилтиоурацил; цитостатики — 6 — меркаптопурин, циклофосфамид, винкристин, мелфалан, антидиабетические — хлорпропамид, гипотензивные — каптоприл, эналаприл, антиаритмические — хинидин, токаинид, препараты золота, сульфаниламидные препараты, химические вещества (бензол и его производные, неорганические соединения мышьяка, тяжелые металлы — ртуть, висмут, хлорорганические соединения, инсектициды, пестициды), физические факторы (ионизирующая радиация и рентгеновское облучение), инфекционные агенты (вирусы — инфекционного мононуклеоза, гепатита, цитомегаловирус, эпидемического паротита), микобактерии туберкулеза, грибы (аспергиллы) иммунные заболевания (болезнь «трансплантат против хазяина «, эозинофильный фасциит, тимома и карцинома тимуса).
При гипопластических анемиях картина периферической крови характеризуется разной степенью анемии, лейкопенией, лимфопенией, тромбоцитопенией. Костно-мозговое кроветворение характеризуется угнетением без выраженной аплазии, умеренным уменьшением количества элементов с задержкой их созревания. Среди элементов красного ряда преобладают полихроматофильные и базофильные нормобласты. Задержка созревания миелоидных форм происходит на стадии промиелоцитов и миелоцитов. Мегакариоцитарный росток плохо пролиферирует, оказываются дегенеративные формы. В случае апластической анемии при исследовании периферической крови отмечается панцитопения, резко выраженная анемия с низким ретикулоцитозом, отсутствием нормобластов. Содержание гемоглобина снижается до 15-20 г / л, количество эритроцитов — до 1,5-1,10 г / л с выраженным анизо — пойцилоцитозом. Отмечается лейкопения, главным образом за счет зернистых форм с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения различной степени. Исследование костномозгового кроветворения при апластической анемии обнаруживает картину почти полного опустошения костного мозга. Метапластической анемией называют такую, которая возникла в результате замещения красного костного мозга опухолевыми клетками (рак, лейкоз). Примером дизрегуляторных анемий может быть угнетение эритропоэза у больных гипотиреозом.
Лейкоз – это опухоль, которая возникает из кроветворных клеток и первично повреждает костный мозг. В этом определении подчёркнуто, что субстратом заболевания обязательно являются клетки кроветворной системы костного мозга, а не другие клетки, которые метастазировали в костный мозг и стали причиной появления вторичной опухоли (например раковые клетки). Ударение делается также на первичности повреждения костного мозга. Дело в том, что болезни, похожие на лейкозы, могут возникать экстрамедуллярно, то есть когда первичный очаг опухолевых клеток заложен вне костного мозга. К таким опухолям относятся лимфомы и гематосаркомы. Сам ым характерным признаком лейкоза является заполнение костного мозга опухолевыми клетками местного происхождения. Это могут быть лейкоциты и их предшественники, мегакариобласты. Они размножаются в большом количестве, преодолевают естественный барьер между костным мозгом и кровью и попадают в сосудистое русло. Возникает лейкоцитоз – частый, хотя и необязательный симптом лейкоза. Лейкозные клетки по многим показателям отличаются от своих нормальных гомологов. Их называют атипичными, как при обычных солидных опухолях.
По клинической картине лейкозы делят на две группы – острые и хронические. Это давнее деление. Оно введено в клиническую практику и в научный оборот в конце ХІХ века Ру (1890) и Кеботом (1894). Классификация основывалась на продолжительности болезни. Если продолжительность жизни пациента с момента установления диагноза измерялась месяцами, лейкоз относили к острым, если годами – к хроническим. Таким образом, диагноз острого или хронического лейкоза устанавливали ретроспективно. В 1964 году в Кембридже была создана новая классификация, согласно которой к острым лейкозам стали относить такие формы их, когда имели место нарушения дифференциации клеток. При острых лейкозах дифференциация кроветворных клеток в основной массе не идёт дальше ІV класса. Разрастание клеток, которые не созревают, приводит к накоплению бластных клеток ІІ, ІІІ и ІV классов. Они всё больше оккупируют территорию костного мозга за счёт объёма, который должен быть занят нормальными гемопоэтическими элементами. В конце концов клетки определённого ростка, которые накопились в избытке в костном мозге, выходят в кровь. В конце 70-х – начале 80-х годов прошлого века французскими, американскими и британскими специалистами была создана современная, так называемая ФАБ-классификация острых лейкозов. Она построена на стабильных морфологических и цитохимических характеристиках лейкозных клеток.
Согласно современным представлениям, всё кроветворение на уровне ІІ класса (класса частично детерминированных полипотентных клеток-предшественниц) разделяется на два ростка – миелоидный и лимфоидный. Поэтому все острые лейкозы делят на две группы – миелобластные и лимфобластные. Они представлены многими нозологическими формами. Острые миелобластные лейкозы дифференцируют по пяти цитохимическим признакам – наличию или отсутствию в лейкозных клетках следующих веществ: пероксидазы, кислой фосфатазы, неспецифических эстераз, липидов и гликогена. К ним принадлежат: 1. Мо – острый недифференцированный лейкоз. 2. М1 – острый миелобластный лейкоз без признаков созревания (≤3 % промиелоцитов). 3. М2 – острый миелобластный лейкоз с признаками созревания (>3 % промиелоцитов). М3 – острый промиелоцитарный лейкоз (> 30 % промиелоцитов). М4 – острый миеломонобластный лейкоз (≥ 20 % промиелоцитов и ≥20 % промоноцитов). М5 – острый монобластный лейкоз. М6 – острый эритробластный лейкоз. М7 – острый мегакариобластный лейкоз.
Острые лимфобластные лейкозы различают и по цитохимическим, и по морфологическим признакам: острый лейкоз общего типа – из клеток-прешественниц В-лимфоцитов, Т-лимфобластный лейкоз, В-лимфобластный лейкоз. Согласно ФАБ-классификации, все острые лимфобластные лейкозы делятся на три группы – L 1 , L 2 , L 3 . Это деление базируется на следующих морфологических характеристиках лейкозных клеток: размеры клеток, характер хроматина, форма ядра и ядрышек, интенсивность базофилии, вакуолизация цитоплазмы: L 1 – лейкоз, при котором преобладают малые лимфоидные клетки. L 2 – лейкоз с типичными лимфобластами. L 3 – макролимфобластный лейкоз.
В ФАБ-классификации, в отличие от Кембриджской, необычным является то, что острый недифференцированный лейкоз принадлежит к группе миелоидных лейкозов. Раньше его выделяли отдельно или даже относили к лимфоидным. Перестановка объясняется тем, что сейчас количество острых недифференцированных лейкозов резко сократилось в связи с выделением в качестве отдельной нозологической формы лейкоза общего типа из клеток-предшественниц В-лимфоцитов. А те лейкозы, которые остались в группе недифференцированных, очень похожи на лейкозы миелоидной линии. Хронические лейкозы отличаются от острых тем, что клетки костного мозга созревают нормально (до VІ класса), но пролиферируют в очень большом количестве. Хронический лейкоз проходит в своём развитии три этапа: 1. Хронический этап, в течение которого болезнь представляет собой доброкачественную опухоль и поддаётся лечению. 2. Этап ускоренного развития болезни (не всегда заметный), во время которого болезнь прогрессирует в сторону малигнизации. Динамика болезни всё больше и больше выходит из-под контроля. Лечение становится всё менее эффективным. 3. Этап кризиса бластных клеток, во время которого болезнь подвергается коренной трансформации: хронический лейкоз переходит в острый (в 70 % – в острый миелобластный, в 30 % – в острый лимфобластный). Кризис бластных клеток надвигается внезапно и становится причиной смерти большинства пациентов. Таким образом, продолжительность жизни больных с хроническим лейкозом зависит от того, когда наступит криз бластных клеток. К сожалению, прогнозировать этот момент пока не удаётся.
Хронические лейкозы также делятся на миелоидные и лимфоидные. К миелоидным принадлежат: хронический миелоцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический эритробластный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, эозинофильный лейкоз. К лимфоидным лейкозам принадлежат: В-лимфоцитарный лейкоз, Т-лимфоцитарный лейкоз (редкостный, 1,5 %), ворсинчатоклеточный лейкоз.
Механизмы активации протоонкогенов. По современным представлениям, лейкозы возникают на генетической, мутационной основе. Речь идёт о специфических мутациях кроветворных клеток, которые приводят к суперэкспрессии (суперактивации) клеточных онкогенов, или протоонкогенов. Эти гены являются неотъемлемой частью клеточного генома и отвечают за пролиферацию клеток. Клеточные онкогены жизненно необходимы. Без них стало бы невозможным восполнение изношенных и утерянных в процессе жизнедеятельности клеток. Вместе с тем клеточные онкогены, как оказалось, обладают скрытыми бластомогенными потенциями. Чрезмерная экспрессия их обусловливает перерождение нормальных костномозговых клеток в лейкозные. К этиологическим факторам, которые способны превратить протоонкогены в активные онкогены, относятся химические агенты, ионизирующие лучи и ретровирусы. Дальше мы детальнее остановимся на механизмах активации протоонкогенов и усиления их экспрессии в виде синтеза специфических мРНК и онкобелков. Таких механизмов известно несколько: точечные мутации, хромосомные аберрации, вирусная трансдукция, инсерция провируса, генная амплификация, трансактивация транскрипции.
Точечные мутации. Считают, что в большинстве случаев протоонкогены активируются в результате структурных изменений их под влиянием химических и физических агентов. Из химических веществ в этом плане лучше всех изучен бензол. Существует повышенный риск заболеть лейкозом на производствах, где используется бензол: химическая очистка материалов с использованием бензолсодержащих растворителей, бумажная и деревообрабатывающая промышленность. Механизм химического лейкозогенеза заключается в том, что химические лейкозогены вызывают хромосомные и генные мутации. Некторые из этих мутаций захватывают клеточные онкогены или же их регуляторное генное окружение и инициируют лейкозную трансформацию костномозговых клеток.
Из физических агентов самым сильным лейкозогенным действием обладают ионизирующие лучи. Точно доказано, что возрастание частоты лейкозов имело место после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 году. Например, хронический миелоцитарный лейкоз среди потерпевших пришёлся на две возрастные группы – детей до 9 лет и взрослых после 30 лет (на момент взрыва бомб). Проблема экологических нарушений остро стоит и в мирное время. Чернобыльская авария дала ещё более трагические последствия.
Появление лейкозов зафиксировано также в случаях использования ионизирующего излучения с лечебной целью – у больных с анкилозирующим спондилитом (болезнью Бехтерева), миеломной болезнью, лимфогрануломатозом, аутоиммунными заболеваниями, некоторыми дерматозами. Замечено, что рентгенологическое обследование беременных женщин сопровождается возрастанием острого лейкоза у детей. Примерно 25-35 % клеток, преимущественно лимфоцитов, после терапевтического облучения содержат хромосомные аберрации в виде кольцевых хромосом, дицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. Известно лейкозогенное действие радиоактивных изотопов. Радиоактивный фосфор, который широко используется для лечения эритремии, вызывал острый лейкоз у 15-18 % больных. При других методах лечения бластная трансформация не превышала 3 %. Обнаружены также хромосомные аберрации у специалистов в результате профессионального облучения. Сюда, прежде всего, принадлежит персонал, который обслуживает атомные реакторы. Хромосомные аберрации у этих лиц проявляются кольцевыми и дицентрическими хромосомам. Похожие аномалии хромосом найдены у людей, попавших в аварии с выбросом радиации. При сочетанном применении облучения и цитостатиков острые лейкозы возникают чаще.
Хромосомные аберрации. В начале 70-х годов были разработаны новые методы дифференциальной окраски хромосом. Они дали возможность выявить в опухолевых клетках (в том числе лейкозных) примерно 30 хромосомных аберраций. Самую большую группу среди них составляют транслокации. Отмечена чёткая корреляция между расположением онкогенов и специфическими транслокациями хромосом. Установлено, что клеточные онкогены часто располагаются именно в тех участках хромосом, где легко и закономерно происходят их разрывы с последующей транслокацией делетированных фрагментов. Отсюда и возникло предположение, что транслокации могут выступать своеобразными активаторами протоонкогенов. К настоящему времени в хромосомах опухолевых клеток зарегистрировано более 80 точек, где наблюдаются разрывы. Анализ распределения этих опухолеспецифических точек и локализации протоонкогенов в геноме человека показал, что большинство протоонкогенов располагается в зонах специфических разрывов хромосом.
Значительный практический интерес в плане анализа роли хромосомных аберраций в активации протоонкогенов представляют хромосомные и генные болезни, которые характеризуются повышенной нестабильностью хромосом. К ним принадлежат болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдром Блюма, синдром Луи-Бар. В основе болезни Дауна лежит трисомия по 21-й хромосоме или же транслокация 21-й хромосомы на другую: 13-15/21 у женщин и t 22/21 у мужчин. В 1961 году установлено, что среди этих больных частота лейкозов в 20 раз выше, чем среди лиц без болезни Дауна. Анемия Фанкони – это детская миелопатия. Она связана с дефицитом костного мозга и приводит к панцитопении. Больные дети отличаются, как правило, скелетными аномалиями большого пальца и лучевой кости, а также гиперпигментацией кожи. Наследование – аутосомно-рецессивное. У таких больных найдены разнообразные отклонения кариотипа от нормы: хроматидные разрывы, дицентрические хромосомы, хроматидные обмены.
Данные о роли хромосомных аберраций в этиологии лейкозов можно обобщить следующим образом. Аномалии кариотипа только тогда вызывают лейкозы, если они захватывают локусы хромосом, где расположены протоонкогены. Активация этих протоонкогенов обусловливает патологическую пролиферацию и лейкоз. Каждая хромосома имеет так называемые ломкие участки, которые можно идентифицировать с помощью дифференциальной окраски. Именно здесь чаще всего происходят делеции, инверсии и транслокации, которые стают инициаторами активации протоонкогенов. Следовательно, все наследственные синдромы, которым свойственна высокая хромосомная нестабильность, должны рассматриваться как причинные факторы лейкозогенеза.
Вирусная трансдукция. Для большинства лейкозов грызунов, птиц и млекопитающих доказана их вирусная этиология. У животных с лейкозами удалось выделить вирусные частицы, которые после введения здоровым животным воспроизводили ту же болезнь. Это было продемонстрировано, например, в опытах Рауса с куриным лейкозом, в опытах Moloney с лейкозом у мышей. Положительные результаты опытов на животных подтолкнули исследователей заняться поиском вирусов, которые вызывали бы лейкозы у людей. До конца 70-х годов эти поиски оставались безуспешными. Только в 1982 году был выделен ретровирус от больного хроническим Т-лимфоцитарным лейкозом. Его назвали Т-клеточным вирусом человека. По лейкозогенным свойствам ретровирусы делят на две группы – быстротрансформирующие (вирусы острого лейкоза) и медленнотрансформирующие (вирусы хронического лейкоза). Ретровирусы острого лейкоза отличаются тем, что их геном имеет дополнительный ген. Кроме трёх репликационных генов ( gag , pol , onv ), они имеют ещё ген src . Дополнительный ген представляет собой клеточный онкоген, который был выхвачен из генома клетки и вмонтирован в вирусную РНК. Только теперь его стали называть уже не клеточным, а вирусным онкогеном. Именно этот ген считают специфическим фактором, который вызывает злокачественную трансформацию клетки, а процесс массажа клеточного онкогена через вирус называется вирусной трансдукцией.
После повторного попадания в клетку вирусный (бывший клеточный) онкоген проявляет высокую склонность к экспрессии. Причина, прежде всего, в том, что он захватывается вирусом без окружающих регуляторных (репрессорных) генов. Вторая причина в том, что ДНК-копия ретровируса не совсем точно считывается обратной транскриптазой. Другими словами, РНК-геном в процессе копирования ДНК подвергается мутациям. Когда вновь созданные вирусные частицы внедряются в следующую клетку, их ДНК-копии с дополнительным геном src (вирусным онкогеном) встраиваются в клеточный геном и легко экспрессируются – либо потому что мутантный вирусный онкоген становится недоступным репрессорному генному окружению, либо потому что это окружение вообще отсутствует. Высокоонкогенные ретровирусы – наиболее эффективные онкогены. Объясняется это тем, что наличные в них онкогены имеют клеточное происхождение и в норме отвечают за пролиферацию клеток. Поэтому в условиях утраты геномного и эпигеномного контроля они подвергаются более сильной экспрессии, чем при физической мутации.
Инсерция провируса. Большинство вирусов лейкоза принадлежит не к быстротрансформирующим, а к медленнотрансформирующим ретровирусам. Они не содержат онкогенов и индуцируют экспериментальные лейкозы у животных менее эффективно, чем быстротрансформирующие. Медленнотрансформирующие ретровирусы вызывают трансформацию клеток потому, что их ДНК-копии вставляются в клеточный геном рядом с клеточным онкогеном. Присутствие чужой ДНК каким-то образом активирует клеточный онкоген до очень высокого уровня экспрессии. Установлено, что при однотипных лейкозах медленнотрансформирующие вирусы локализованы вблизи одного и того же онкогена. При Т-клеточном лейкозе онкогены человека чаще всего активируются вирусами лейкоза мышей и крыс ( pim -1, tck). При эритробластных лейкозах ген c — erb B часто прерывается встроенным провирусом. В результате этого синтезируются совсем новые транскрипты и белки erb B . Механизм активации онкогенов с помощью инсерции провируса принципиально не отличается от механизма вирусной трансдукции. В основе обоих этих явлений лежит один и тот же процесс – потеря клеточного контроля онкогена и переход его под вирусный контроль.
Генная амплификация. Это увеличение копий отдельных генов в ответ на изменения внешней среды. В лейкозных клетках обнаружены амплифицированные копии некоторых протоонкогенов. Впервые амплифицированный онкоген c — myc был зарегистрирован в клетках острого промиелоцитарного лейкоза человека – в 8-32 раза. В клетках хронического миелоцитарного лейкоза человека выявлен амплифицированный сегмент онкогена с- abl (Абельсона). Сама по себе амплификация онкогена не относится к инициирующим событиям в лейкозогенезе. Она связана с прогрессией уже инициированных клеток. Увеличение количества продукта онкогена (онкобелка) может обусловить злокачественную трансформацию клетки, даже если этот белок не изменён.
Трансактивация транскрипции. В последнее время открыт ещё один механизм активации клеточных онкогенов – трансактивация. Этот механизм характерный для семейства Т-лимфотропных вирусов человека, сходных с ними вирусов обезьян, В-лимфотропного вируса крупного рогатого скота. Т-лимфотропные вирусы человека – единственные известные к настоящему времени вирусы, этиологическая роль которых к настоящему времени точно доказана. Они вызывают хронический Т-лимфоцитарный лейкоз и лимфому Беркита. Они не имеют онкогенов и принадлежат к группе вирусов хронического лейкоза. Сущность транскрипционной трансактивации состоит в том, что названные вирусы синтезируют специфические белки. Эти белки, во-первых, стимулируют экспрессию провируса, а во-вторых – активируют гены, которые принимают участие в клеточном росте.
источник