Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Рефрактерная анемия является одной из форм малокровия, которая характеризуется нарушениями в процессе образования эритроцитов. Происходит это в результате нарушений в костном мозге, который отвечает за производство красных кровяных телец. В связи с изменениями, в кровяное русло попадают незрелые кровяные клетки, которые не могут в полной мере справиться со своей задачей.

Миелодиспластический синдром (далее МДС) многие воспринимают за отдельную патологию. На самом деле такой термин объединяет сразу несколько заболеваний, которые поражают костный мозг. Если диагностируется миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия является первой его производимой.

Если человек здоров, то уровень кровяных клеток у него держится в норме. Происходит своего рода круговорот – селезенка уничтожает кровь, а костный мозг компенсирует потери. В случае нарушения процесса, уровень эритроцитов и других клеток стремительно падает. Это может привести к серьезным осложнениям.

В зависимости от разновидности МДС, могут наблюдаться конкретные симптомы. Основное количество симптомов является результатом дефицита клеток крови. Чаще всего на фоне отклонений диагностируется анемия, которая характеризуется сниженной концентрацией гемоглобина и низким количеством красных кровяных телец. Человек начинает испытывать общее недомогание, головные боли, быструю утомляемость, учащенное сердцебиение и прочее.

Также у больных может быть диагностирована нейтропения, которая характеризуется сниженным количеством зрелых нейтрофилов. В результате этого организм теряет большую часть своей защиты против различных инфекций.

Виды миелодиспластического синдрома:

• Железорефрактерная анемия. Состояние, которое характеризуется избыточным содержанием сывороточного железа, костной жидкости, а также рефрактерностью к железосодержащим препаратам.
• Рефрактерная анемия с сидеробластами. В результате нарушения процесса дозревания эритроцитов, у человека значительно снижается концентрация гемоглобина, а также образуются сидеробласты в костном мозге.
• Рефрактерная анемия без сидеробластов. Это нарушение входит в группу новообразований, определить характер которых невозможно. Чаще всего диагностируется у представителей сильного пола.

Стоит отметить, что рефрактерная анемия с избытком бластов, прогноз который будет зависеть от своевременности лечения и возможных осложнений, возникает чаще всего при диагностировании МДС.

Когда у пациента наблюдается миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия в частности, патологические процессы начинают протекать в костном мозге, нарушая процесс творения эритроцитов. В результате этого снижается уровень красных кровяных телец, тромбоцитов и лейкоцитов. Помимо этого существенно снижается концентрация гемоглобина, а все патологии, которые начинают протекать в зрелых эритроцитах, переход на молодые клетки, тем самым нарушая их функциональность.

Опасность такой формы малокровия заключается в том, что долгое время она может протекать бессимптомно, что в результате не позволяет провести оперативное вмешательство в процесс развития недуга, и может привести к возникновению острого лейкоза. Стоит отметить, что диагностировав у пациента миелодиспластический синдром, лечение рефрактерной анемии не может быть осуществлено на приеме железосодержащих препаратов.

Изначально необходимо обозначить несколько основных причин, которые могут положить начало к развитию данного типа малокровия:

• Нарушения в хромосомном уровне или генетические отклонения.
• Радиационное облучение организма.
• Затяжное курение.
• Работа с химическими реактивами без должной защиты.
• Новообразования.
• Туберкулез и другие заболевания легких.
• Тяжелая экологическая ситуация в регионе проживания.
• Лечение онкологических заболеваний с использованием химио- и радиотерапии.

Само лечение рефрактерной анемии будет зависеть от ее стадии, а также состояния организма пациента. Наиболее эффективным методом является пересадка костного мозга, но при этом такой вариант одновременно является и самым радикальным. В любом случае, он позволяет пресечь развитие острого лейкоза. Во время операции, поврежденный участок костного мозга будет облучен. В таком случае он прекращает функционировать и позволяет пересадить донорский орган. Эффективность данного метода имеет и вторую сторону медали: есть большой риск отторжения донорского органа, что приводит к смерти пациента. Помимо этого, такая операция отличается высокой стоимостью, а также сложностью найти подходящего донора.

Существуют и менее радикальные методы лечения:

• Химиотерапия – пожилым пациентам такой метод лечения назначают крайне редко, так как он может привести к летальному исходу. Касательно других пациентов, то у них также могут возникнуть серьезные последствия, в частности повреждение здоровых клеток, выпадение волос или поражение внутренних органов.
• Пересадка стволовых клеток.
• Систематическое переливание крови. Для этого используется эритроцитарная масса. Параллельно пациент использует препараты, которые помогают справиться с переизбытком железа в крови.

В зависимости от риска возникновения побочных эффектов, а также своевременности лечения недуга, специалист определяет прогноз рефрактерной анемии. В зависимости от количества бластных клеток, хромосомных аномалий и других факторов, отмечается один из пяти исходов лечения. Первый гарантирует пациенту выживаемость в течение ближайших 5-11 лет. Самый последний не гарантирует и полугода жизни.

Необходимо понимать, что рефрактерная анемия является очень опасной формой малокровия. Оно может не только принести массу дискомфорта, но и легко перейти в рак. При выявлении первых симптомов, необходимо срочно обратиться к специалисту.

источник

Термин «миелодиспластические синдромы» объединяет гетерогенную группу клоновых опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается полипотентная столовая клетка.

Миелодиспластические синдромы (МДС) характеризуется сочетанием дисплазии и неэффективного гемопоэза одного, двух или трех ростков миелопоэза, что проявляется соответствующей цитопенией (анемия, нейтропения, тромбоцитопения или их комбинации) в сочетании с гиперклеточным костным мозгом.

Типичным, но необязательным признаком является пролиферация бластных клеток и трансформация миелодиспластических синдромов в острый лейкоз.

Заболеваемость в среднем составляет 3 случая на 100 000 населения в год, увеличиваясь с возрастом и достигая 20 на 100 000 лиц старше 70 лет в год. Мужчины и женщины заболевают примерно с одинаковой частотой. Длительность заболевания различна — от нескольких месяцев до 10 лет и более. Основные причины смерти больных — инфекции и развитие острого лейкоза.

Этиология МДС остается неизвестной в 80-90 % случаев. Считается, что факторами риска могут быть бензин, выхлопные газы, курение, пестициды, органические растворители, аммиак, кварц, асбест, олово, никель, радиация, химиопрепараты и др. К отдельной группе относят миелодиспластические синдромы, развившиеся после химиотерапии (XT) и/или лучевой терапии предшествующих заболеваний (преимущественно, онкологических). Они составляют 10-15% от ежегодно выявляемых случаев МДС и называются вторичными миелодиспластическими синдромами.

Клинические проявления миелодиспластических синдромов неспецифичны, в связи с чем диагноз устанавливают на основании лабораторных исследований. Анемия — самый частый симптом МДС, она обнаруживается у 85-90% больных, и жалобы пациентов чаще всего обусловлены ею. Не менее чем у 50 % больных обнаруживается лейкопения, которая иногда служит причиной склонности к развитию инфекционных заболеваний. Тромбоцитопения встречается примерно у 50% пациентов, и некоторые впервые обращаются к врачу в связи с геморрагическим синдромом. Увеличение органов (лимфоузлов, селезенки и печени) встречается крайне редко.

В 2007 г. были опубликованы стандарты диагностики МДС (табл. 10.1).

Таблица 10.1. Минимальные диагностические критерии миелодиспластических синдромов

Международная группа экспертов выделила три группы признаков:

А) необходимые (prerequisitetype) критерии;
В) убедительные (decisive) критерии;
С) дополнительные (co-criteria) критерии.

Цитопения одного и более ростков миелопоэза в течение 6 мес. и более: эритроидного (Нb 9 /л, мегакариоцитарного (тромбоциты 9 /л) — в сочетании с отсутствием минимальных критериев миелодиспластических синдромов, которая не может быть обусловлена другими гематологическими или негематологическими заболеваниями, обозначается термином «идиопати-ческая цитопения неясного (неопределенного) значения (ICUS — idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance). Эта категория больных должна находиться под внимательным наблюдением с проведением регулярных исследований для подтверждения или исключения миелодиспластических синдромов.

Ранее МДС обозначались как гемопоэтическая дисплазия, малопроцентный лейкоз или тлеющий острый лейкоз.

В 1982 г. Франко-американо-британская (FAB) группа ввела термин «МДС» и выделила пять его вариантов:

• рефрактерная анемия (РА);
• рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);
• рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);
• рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации в острый лейкоз (РАИБ-Т);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

В 1997 г. ВОЗ предложила внести поправки в FAB-классификацию, которые были приняты и опубликованы в 2001 г. Сравнение классификаций FAB и ВОЗ представлено в табл. 10.2.

Таблица 10.2. Сопоставление классификаций FAB и ВОЗ миелодиспластических синдромов

Варианты миелодиспластических синдромов (классификация ВОЗ, 2001):

1. Рефрактерная анемия характеризуется анемией и дисплазией только клеток эритроидного ряда.
2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами отличается от предыдущего варианта обнаружением среди эритробластов более 15 % кольцевых сидеробластов.

3. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, для которой характерна двух- или трехростковая цитопения с чертами дисплазии в двух или трех линиях миелопоэза.
4. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеро-бластами отличается от предыдущего варианта наличием более 15 % кольцевых сидеробластов в костном мозге.

5. Рефрактерная анемия с избытком бластов 1 характеризуется цитопенией, одно-, двух- или трехростковой дисплазией и обнаружением в костном мозге 5-9% бластных клеток, в крови — менее 5 % бластных клеток.
6. Рефрактерная анемия с избытком бластов 2 отличается от предыдущего варианта количеством бластных клеток в костном мозге (10-19%) и в крови (5-19%) и возможностью обнаружения палочек Ауэра.

7. Неклассифицируемый миелодиспластический синдром характеризуется ней-тропенией или тромбоцитопенией и дисплазией гранулоцитарного или мегакариоцитарного ростка.
8. МДС с изолированной хромосомной аномалией 5q- — делецией части длинного плеча хромосомы 5 (син.: синдром 5q-), который характеризуется выраженной, как правило макроцитарной, анемией с дисплазией клеток эритроидного ряда, иногда умеренной нейтропенией, увеличенным или нормальным количеством тромбоцитов, высокой продолжительностью жизни больных и низкой вероятностью трансформации в острый лейкоз.

В этой классификации отсутствует «рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации в острый лейкоз», т.к. этот вариант устанавливался при числе бластных клеток в костном мозге или в крови 20-30%.

В классификации ВОЗ случаи с числом бластных клеток в костном мозге или в крови 20% и более расцениваются как острый лейкоз, исключения составляют:

1) острый миелоидный лейкоз с t(8;21)(q22;q22), в результате которой образуется слитный ген AMLJ/ETO;
2) острый миелоидный лейкоз с inv(16)(p13;q22) или t(16;16)(p13;q22) с образованием слитного гена CBF/3/MYH11;
3) острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12) с образованием слитного гена PML/RARa и другие варианты острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

При выявлении у больных этих транслокаций и/или генов даже при числе бластных клеток в костном мозге менее 20% устанавливается диагноз острого миелоидного лейкоза.

Кроме того, в этой классификации ХММЛ рассматривается в группе заболеваний, обозначенных термином «миелодиспластические/миелопролиферативные болезни», поскольку они имеют черты как миелопролиферативных заболеваний (увеличение количества лейкоцитов или тромбоцитов), так и миелодисплазий.

В 2008 г. классификация ВОЗ была модифицирована.

Предложены следующие варианты МДС:

• рефрактерная цитопения с одноростковой дисплазией (рефрактерная анемия, рефрактерная нейтропения и рефрактерная тромбоцитопения);
• рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией;
• рефрактерная анемия с избытком бластов (рефрактерная анемия с избытком бластов 1, рефрактерная анемия с избытком бластов 2)
• миелодиспластические синдромы с изолированной хромосомной аномалией del (5q);
• МДС неклассифицируемый;
• детский вариант МДС (рефрактерная цитопения у детей).

К наиболее важным прогностическим факторам выживаемости и трансформации в острый лейкоз относятся FAB-варианты миелодиспластических синдромов и прогностические группы, выделяемые международной прогностической системой оценки (IPSS, 1997) (табл. 10.3).

Таблица 10.3. Оценка прогностических признаков миелодиспластических синдромов по шкале IPSS (1997)

Примечание: Цитопенией считается уровень гемоглобина менее 10 г/дл, нейтрофилов — менее 1,8 х 10 9 /л, тромбоцитов — менее 100 х 10 9 /л. IPSS была разработана на основании анализа больных только с первичными МДС, не получавших интенсивную XT (допускалось предшествующее лечение малыми дозами химиопрепаратов для приема внутрь и ростовыми факторами). Из анализа были исключены случаи пролиферативного варианта ХММЛ с числом лейкоцитов в крови более 12 х 10 9 /л. Приемлемость градации IPSS для пациентов со вторичными МДС достаточно спорная. Большинство исследователей единодушно относят случаи миелодиспластических синдромов, развившиеся после предшествующей XT и/или лучевой терапии по поводу других заболеваний (например, МДС после химиолучевого лечения РМЖ или других опухолей), к прогностически крайне неблагоприятной группе

Каждый прогностический признак оценивается в баллах. В соответствии с суммарным числом баллов больных объединяют в четыре группы: низкого (0 баллов), промежуточного-1 (0,5-1 балл), промежуточного-2 (1,5-2 балла) и высокого (2,5 балла и более) риска. Общая выживаемость и вероятность трансформации в острый лейкоз в разных прогностических группах представлены в табл. 10.4.

Таблица 10.4. Прогностическое значение групп риска по шкале IPSS

В связи с тем, что цитогенетическое исследование может быть недоступным или неинформативным, предлагается использовать какую-либо из ранее предложенных прогностических систем или крайне упрощенное разделение больных на две группы, при котором учитывается только число бластных клеток в костном мозге и/или крови, с благоприятным ( 10% бластов) прогнозом.

С 2007 г. обсуждается новая числовая прогностическая система, адаптированная к ВОЗ-классификации МДС (WHO classification-based prognostic scoring system, WPSS). Она учитывает вариант миелодиспластического синдрома по классификации ВОЗ, кариотип и необходимость проведения гемотрансфузий. Несмотря на новые предложения, «золотым стандартом» по-прежнему остается IPSS.

При оценке результатов терапии следует пользоваться стандартизованными критериями Международной рабочей группы (IWG), которые были впервые предложены в 2000 г. и модифицированы в 2006 г. Полной ремиссией считается нормализация показателей всех ростков кроветворения костного мозга с или без признаков дисплазии (следует указывать) и при количестве бластных клеток менее 5%, отсутствии бластных клеток с или без признаков дисплазии в крови при сохранении гемоглобина более 10 г/л, нейтрофилов не менее 1,0 х 10 9 /л, тромбоцитов не менее 100 х 10 9 /л на протяжении не менее 2 мес. без лечения, в т.ч. без применения ростовых факторов.

Частичная ремиссия констатируется при уменьшении количества бластных клеток в костном мозге не менее чем на 50% от исходного, но сохранении их на уровне 5% и более. Все остальные признаки должны соответствовать полной ремиссии. Клеточность костного мозга и его морфологические изменения не учитываются.

Длительность частичной ремиссии должна составлять не менее 2 мес. Костномозговая полная ремиссия устанавливается при количестве бластных клеток в костном мозге менее 5% и может сопровождаться определенными улучшениями гемограммы (следует отмечать наличие или отсутствие гематологического улучшения).

Стратегия лечения больных миелодиспластическими синдромами определяется, прежде всего, принадлежностью больного к той или иной прогностической группе. К группе благоприятного прогноза относят случаи низкого и промежуточного-1 риска (по IPSS), к группе неблагоприятного прогноза — промежуточного-2 и высокого риска.

При благоприятном прогнозе и минимальных проявлениях заболевания (цитопения, не требующая гемозаместительного лечения и не нарушающая качества жизни) целесообразно ограничиться наблюдением за больным до тех пор, пока показатели крови и костного мозга остаются стабильными. При цитопении, угрожающей осложнениями, необходимости в гемотрансфузиях и при нестабильном течении МДС (увеличение выраженности цитопении или потребности в гемотрансфузиях) решается вопрос о выборе терапии.

По показаниям осуществляется сопроводительная терапия. К сопроводительной терапии при МДС относят гемотрансфузии эритроцитов и тромбоцитов, антимикробную терапию, в т.ч. в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ), использование комплексонов железа, лечение осложнений специфической терапии.

К сопроводительной терапии зачастую относят применение эритропоэзстимулирующего препарата (ЭСП), в т.ч. в сочетании с Г-КСФ. Следует учитывать, что у больных, которым требуется проведение трансфузий эритроцитов, имеется риск развития гемосидероза. В этих случаях рекомендуется лечение комплексонами железа (хелаторами): препарат для парентерального введения (дефероксамин, Десферал) или для приема внутрь (деферазирокс, Эксиджад).

В Руководстве по терапии хелаторами при миелодиспластических синдромах (2008 г.) показаниями для использования препаратов этой группы являются:

• уровень ферритина сыворотки 1000 мкг/л и более;
• частота гемотрансфузии, проводимых больному, — 2 и более дозы эритроцитов в месяц на протяжении более одного года;
• невозможность проведения или отсутствие эффекта первичной лекарственной терапии для коррекции анемии.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса составляет 20 мг/кг в сутки. Коррекция дозы проводится каждые 3-6 мес. Максимальная доза составляет 30 мг/кг в день. Целевой уровень ферритина — менее 1000 мкг/л. Концентрацию ферритина рекомендуется контролировать ежемесячно.

К ЭСП относятся эпоэтин (ЭПО) а/в и дарбэпоэтин-а. До 2007 г. Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендовала использовать ЭПО 150-300 МЕ/кг/сут п/к в течение 2-3 мес. На настоящий момент в рекомендациях NCCN фигурирует доза ЭПО 40 000-60 000 ME п/к 1-3 раза в неделю с оценкой ответа через 6-8 нед. Кроме того, имеются рекомендации по терапии дарбэпоэтином-а (Аранесп): 150-300 мкг/нед. п/к.

При отсутствии улучшения показателей красной крови через 2-3 мес. лечение ЭПО возможно дополнить Г-КСФ (обычно в дозе 1-2 мкг/кг п/к в сутки, 1-3 раза в неделю. Наилучший эффект достигается у больных МДС с низкой концентрацией эндогенного ЭПО ( 500 ЕД/л лечение ЭСП не показано.

Г-КСФ и ГМ-КСФ самостоятельного значения в лечении МДС не имеют, поскольку повышение числа нейтрофилов после прекращения лечения обычно сохраняется не более нескольких недель, эта терапия не увеличивает продолжительности жизни больных и не предотвращает развития инфекций. Г-КСФ и ГМ-КСФ рекомендуется применять совместно с антибиотиками и противогрибковыми препаратами при терапии инфекционных осложнений.

В патогенезе миелодиспластических синдромов (по крайней мере, у некоторых больных) признается роль аутоиммунного механизма разрушения кроветворных клеток, в связи с чем применяют различные виды иммуносупрессивной терапии. В последние годы чаще всего используется циклоспорин А, при лечении которым описаны не только частичные, но и полные ремиссии продолжительностью более года. Начальная суточная доза препарата составляет 5 мг/кг, которая делится на 2 приема с интервалом 12 ч, а в дальнейшем подбор дозы осуществляется в зависимости от концентрации препарата в крови, которая должна составлять 100-400 нг/мл.

Окончательная оценка эффективности лечения осуществляется не ранее 4 мес. терапии. При получении ремиссии или гематологического улучшения лечение может проводиться длительно — 1-2 года. Наилучшие результаты достигаются у молодых больных с гипоклеточным костным мозгом при числе бластных клеток менее 5%, нормальном кариотипе, скоплениях лимфоидных клеток в трепанобиоптате, наличии клона клеток, составляющих субстрат пароксизмальной ночной гемоглобинурии, и у HLA-DR-15-позитивных больных.

В результате применения другого иммунодепрессивного препарата — антитимоцитарного иммуноглобулина 40 мг/кг/сут в течение 4 дней подряд отмечено гематологическое улучшение трех ростков кроветворения, преимущественно выражающееся в прекращении необходимости в гемотрансфузиях.

На практике при МДС нередко применяют кортикостероидные гормоны, иногда в высоких дозах и длительно. Следует подчеркнуть, что отмечаемый в некоторых случаях эффект увеличения количества эритроцитов и тромбоцитов оказывается временным, а применение препаратов этой группы может провоцировать инфекционные осложнения.

Ряд препаратов обладает свойством ингибировать ангиогенез. Этот механизм действия и иммуномодулирующий эффект рассматриваются в качестве основных у тал идо-мида. В среднем, по данным разных исследований, частота ликвидации зависимости от гемотрансфузии при его использовании составляет 25%.

Леналидомид (Ревлимид) — производное талидомида — в 2005 г. был зарегистрирован FDA для лечения МДС, протекающих с анемией, которая требует проведения гемотрансфузии, и хромосомной аномалией 5q- с или без дополнительных цитогенетических аномалий, особенно при низком и промежуточном-1 риске по шкале IPSS. У этой категории больных ликвидация трансфузионной зависимости отмечена в 67% случаев, а в 44% — достижение полной цитогенетической ремиссии. В настоящее время леналидомид зарегистрирован в России, но только для лечения множественной миеломы.

При неудаче лечения ЭСП, циклоспорином А, леналидомидом или при уровне эндогенного ЭПО > 500 ЕД/л рекомендуется лечение децитабином (Дакоген) или азацитидином (Вайдаза). Децитабин и азацитидин являются единственными препаратами, одобренными FDA и зарегистрированными в России для терапии миелодиспластических синдромов. Децитабин может назначаться при всех FAB-вариантах МДС.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Перед инфузией следует провести премедикацию противорвотными препаратами. Циклы лечения повторяют каждые 6 нед. Для получения эффекта рекомендуется минимум 4-6 циклов терапии, но может потребоваться и более длительная терапия.

Введение децитабина можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Дозы или отсрочка очередного введения препарата определяются результатами общего клинического анализа крови, биохимических показателей, наличия инфекции. Наиболее частый побочный эффект — миелосупрессия. Высокую эффективность (частота общего ответа 43-81 %) показала следующая схема лечения: 20 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 1 раз в сутки в течение 5 дней. Циклы лечения повторяют каждые 28 дней.

В России азацитидин зарегистрирован для лечения больных МДС из высокой или промежуточной-2 групп риска (по IPSS), однако группа NCCN рекомендует использовать азацитидин или децитабин в качестве второй линии терапии при неудаче терапии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных с низким и промежуточным-1 риском. Перед введением азацитидина рекомендуется назначать противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза азацитидина при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2, которая вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Препарат вводится подкожно. Для получения эффекта рекомендуют провести не менее 6 циклов лечения.

Терапию продолжают до сохранения достигнутого эффекта или до прогрессирования миелодиспластических синдромов. Во время лечения могут возникнуть осложнения, требующие снижения дозы или увеличения продолжительности перерывов между курсами. Наиболее частыми осложнениями являются гематологическая токсичность и тошнота. Частота общего ответа не терапию азацитидином и малыми дозами цитарабина составила 84 и 37%, а продолжительность ответа 20,9 и 7 мес. соответственно.

Исследование эффективности азацитидина и других видов лечения (объединенная группа: сопроводительная терапия, или малые дозы цитарабина, или стандартная терапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)) также показало преимущество азацитидина: медиана выживаемости в этих группах составила 24,5 и 15 мес, а 2-летняя выживаемость — 50,8 и 26,0% соответственно.

В настоящее время при МДС продолжают изучать комбинации гипометилирующих препаратов (децитабин, азацитидин) и ингибиторов гистондеацетилазы (вальпроевая кислота). Децитабин и азацитидин относятся к тем немногим препаратам, которые позволяют увеличить выживаемость больных и уменьшить риск трансформации МДС в острый лейкоз.

Применение индукторов дифференцировки ГСК (производные витамина D3, ретиноиды, интерферон (ИФН)-а, интерлейкины) позволяет улучшить показатели крови лишь у незначительного числа больных и на короткое время. Схема ПЦД (пентоксифиллин, ципрофлоксацин и дексаметазон), направленная на ингибирование апоптоза, не продемонстрировала высокого эффекта.

При неблагоприятном прогнозе прежде всего решается вопрос о проведении аллогенной трансплантации ГСК. В отсутствие трансплантации показана терапия децитабином или азацитидином, лечение по программам терапии острого миелоидного лейкоза, а при невозможности этих видов терапии, в т.ч. из-за соматического состояния больного, — малыми дозами цитостатических препаратов.

Лечение децитабином и азацитидином проводится аналогично схемам, используемым при благоприятном прогнозе. В качестве альтернативы лечению децитабином и азацитидином выступают программы терапии острого миелоидного лейкоза: схемы «3+7», «3+7+этопозид», НАМ, FLAG. Может применяться комбинация топотекан 1,25 мг/м2/сут в виде длительной инфузий в течение 5 дней + цитозин-арабинозид 1 г/м2 2-часовая инфузия ежедневно в течение 5 дней. При интенсивных режимах химиотерапии удается получить от 34 до 79 % полных ремиссий, однако такая терапия сопровождается частым развитием инфекционных и геморрагических осложнений. Профилактика нейролейкоза при миелодиспластических синдромах не проводится.

Для терапии цитостатическими препаратами в малых дозах используется цитозин-арабинозид по 10 мг/м2 п/к 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом (или по 20 мг/м2 п/к 1 раз в день) на протяжении 14-28 дней, перерыв между курсами 14-30 дней. Для получения ремиссии зачастую необходимо не менее 2-3 циклов терапии. После получения ремиссии проводятся аналогичные курсы или 7-дневные в тех же дозах длительно — 2-3 года. Менее распространенным препаратом при терапии МДС является мелфалан, который назначают в дозе 2 мг внутрь ежедневно до достижения полной ремиссии, развития неприемлемой токсичности или до прогрессирования.

Многие препараты проходят клинические испытания: инфликсимаб, этанерсепт, типифарниб, лонафарниб, триоксид мышьяка, бортезомиб, вориностат и др.

источник

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

МДС – миелодиспластический синдром

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ПИ – протромбиновый индекс

МНО – международное нормализованное отношение

ALIP –атипичное скопление миелоидных предшественников

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

РАИБ – рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB)

РАКС — рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

РЦМД — рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

РЦМД и КС — рефрактерная цитопения с умльтилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

HLA – лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости

Рефрактерная анемия (РА) — Составляет 5-10% от всех случаев МДС у взрослых [55], встречается в основном у пожилых людей.Заболевание характеризуется монолинейной дисплазией, затрагивающей эритроидную линию. Степень дисплазии варьирует и может быть выражена минимально. Неэффективный дизэритропоэз ведет к развитию анемии. Эритроциты имеют нормохромные/нормоцитарные либо нормохромные/макроцитарные характеристики. Уровень бластных клеток в периферической крови не превышает 1%. Количество эритроидных предшественников в к/м колеблется от выраженного снижения до значимого повышения. Дизэритропэз манифестирует, главным образом, с поражения ядер, в виде «выбухания», внутриядерных мостиков и кариорексиса, многоядерности и мегалобластоидных изменений. Цитоплазматические изменения включают вакуолизацию, а также положительную реакцию на кислую фосфатазу как диффузную, так и гранулярную. Цитогенетические аномалии встречаются в 25% случаев и не являются специфическими (del 20q, +8, аномалии 5-й и/или 7-й хромосом) [68]. Клинические проявления обусловлены анемией. Медиана выживаемости равна приблизительно 66 месяцам; частота прогрессии в ОЛ — 6% [55].

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС) — РАКС составляет приблизительно 10-12% случаев от всех форм МДС у взрослых [55]. Встречается в основном у пожилых людей с преобладанием мужчин.

Клинические проявления обусловлены анемией и/или симптомами, связанными с перегрузкой железом в результате частых трансфузий.

Большая популяция эритроцитов представлена в основном нормохромными клетками, а также небольшой популяцией гипохромных клеток; отмечается анизохромия. К/м гиперклеточный: отмечается гиперплазия эритроидного ростка. 15% и более эритроидных предшественников относятся к кольцевидным сидеробластам (кольцевидные сидеробласты представляют собой эритроидные предшественники, в которых 1/3 и более ядра окружены 10 и более железосодержащими гранулами). Дисплазия изолированно затрагивает эритроидную линию и проявляется не только наличием кольцевидных сидеробластов, но и дольчатостью ядра и мегалобластоидностью. Число бластных клеток не превышает 5%.

Необходимо отметить, что кольцевидные сидеробласты, иногда свыше 15%, могут наблюдаться и при других формах МДС, в том числе при РАИБ.

Клональные хромосомные аномалии наблюдаются менее, чем в 10% случаев [25]. Приблизительно 1-2% случаев с монолинейной дисплазией эволюционируют в ОЛ. Медиана общей выживаемости составляет приблизительно 6 лет [55].

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) — РЦМД составляет приблизительно 24% от всех форм МДС у взрослых [55]. Данная форма МДС встречается в основном у пожилых людей.

РЦМД – это форма МДС с би- или панцитопенией, диспластическими изменениями в 10% и более клеток, затрагивающими две или более миелоидные линии [26]. Бластные клетки в периферической крови составляют менее 1% и менее 5% в к/м; палочки Ауэра отсутствуют, уровень моноцитов в периферической крови всегда составляет менее 1х109/л.

Клинические проявления заболевания обусловлены степенью цитопении.

Диспластические изменения имеют различную степень выраженности. В нейтрофилах может обнаруживаться гипогрануляция и/или ядерная гипосегментация (псевдопельгеровская аномалия). В эритроидных предшественниках выявляются: цитоплазматическая вакуолизация и выраженная ядерная дисплазия, включающая в себя многодольчатость, многоядерность и мегалобластоидность. В эритроидных предшественниках иногда выявляется позитивная реакция на кислую фосфатазу. В некоторых случаях отмечается значимая эритроидная гиперплазия. При РЦМД могут выявляться кольцевидные сидеробласты, но их процент не превышает 15 от всех ядросодержащих эритроидных клеток. Если кольцевидные сидеробласты составляют более 15%, то заболевание классифицируется как РЦМД с кольцевидными сидеробластами (данный вариант РЦМД составляет 15% от всех форм МДС). В мегакариоцитарном ростке могут отмечаться гиполобуляция ядер и/или микроформы МКЦ.

Клональные хромосомные аномалии встречаются в 50% случаев и включают в себя трисомию 8-й хромосомы, моносомию 7-й, del 7q, моносомию 5-й хромосомы, del 5q и del 20q, а также комбинированные цитогенетические аномалии.

Прогноз заболевания во многом определяется степенью цитопении и дисплазии. Эволюция в ОЛ возникает приблизительно в 11% случаев [55].

Медиана общей выживаемости составляет приблизительно 33 месяца. Выживаемость у больных с комбинированными цитогенетическими аномалиями приближается к таковой при РАИБ.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) — Форма МДС, при которой уровень бластных клеток составляет от 5 до 19% и делится на две категории: РАИБ-1 (уровень бластных клеток в к/м составляет от 5 до 9%) и РАИБ-2 (уровень бластных клеток в к/м от 10 до 19%) [57]. Пациенты с числом бластных клеток в периферической крови от 5 до 19% и менее 10% в к/м также классифицируются как РАИБ-2. Случаи с наличием палочек Ауэра в бластных клетках при уровне последних в к/м менее 20% также классифицируются как РАИБ-2. РАИБ составляет приблизительно 40% от всех форм МДС у взрослых.

Клинически заболевание проявляется симптомами, связанными с к/м недостаточностью, включая анемию и/или тромбоцитопению, и/или нейтропению.

В периферической крови отмечается вовлечение в диспоэз всех трех ростков кроветворения: анизопойкилоцитоз с макроцитами, атипичные тромбоциты, гипогрануляция и гипосегментация ядер в нейтрофилах. Уровень бластных клеток в крови составляет от 0 до 19%. К/м в большинстве случаев гиперклеточный (лишь в 10-15% отмечается гипоклеточность), выявляется аномальная локализация незрелых миелоидных предшественников (ALIP). Диспоэз может затрагивать все клеточные линии.

В 30-50% случаев отмечаются клональные цитогенетические аномалии, такие как +8, -5, del 5q, -7, del 7q, del 20q, комбинированные цитогенетические аномалии.

Иммунофенотип бластных клеток характеризуется экспрессией 1 или более миелоидных анитигенов, включая CD 13, CD33, CD 117.

РАИБ сопровождается прогрессией к/м недостаточности; приблизительно 25% случаев РАИБ-1 и 33% РАИБ-2 прогрессируют в острый лейкоз; остальные пациенты погибают от к/м недостаточности. Медиана выживаемости составляет приблизительно 18 месяцев для РАИБ-1 и 10 месяцев для РАИБ-2 [55].

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н) — Данная форма МДС не соответствует критериям РА, РАКС, РАИБ, РЦМД. Уровень бластов в периферической крови и в к/м не превышает норму. Встречается во всех возрастных группах; частота встречаемости неизвестна. Нередко в анамнезе – терапия цитостатиками или радиотерапия. Клинические проявления сходны с таковыми при других формах МДС.

Специфические морфологические находки отсутствуют. Отмечается нейтропения или тромбоцитопения. Дисплазия ограничена одной клеточной линией, однако может быть значимой. К/м обычно гиперклеточный. Специфических цитогенетических находок нет. Выживаемость, а также количество случаев с эволюцией в ОЛ неизвестны.

МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром) — Эта форма МДС ассоциируется с изолированной цитогенетической аномалией – делецией длинного плеча 5-й хромосомы. Количество бластных клеток в крови и в к/м не превышает 5%. Заболевание преимущественно развивается у женщин среднего и пожилого возраста [21].

Клинически заболевание проявляется анемией, которая может быть очень тяжелой. В редких случаях отмечается значимое повышение числа тромбоцитов.

Анемия носит макроцитарный характер. Может отмечаться легкая лейкопения. Уровень тромбоцитов в основном нормальный, в редких случаях повышен. К/м обычно гиперклеточный; выраженность диспоэза в эритроидном ростке представлена в разной степени. Нередко диспоэз отмечается в тромбоцитарном ростке (гиполобулярность ядер; микроформы).

Единственная цитогенетическая аномалия представлена делецией в области q 31 и q33 5-й хромосомы. Размер делеции и точка разрыва варьируют. При обнаружении дополнительных аномалий заболевание относят к другой категории.

Дополнительные цитогенетические аномалии ассоциированы с эволюцией в острый лейкоз.

В педиатрической практике крайне редко встречаются рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами, которая у взрослых составляет 25% от всех форм МДС, и синдром 5q-; в то время, как моносомия 7-й хромосомы, наоборот, является наиболее частой цитогенетической аномалией у детей с этой патологией. Комбинированные аномалии также чаще наблюдаются у детей – до 1/3 случаев в отличие от взрослых.

Миелодиспластический синдром (МДС) – это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако, их уровень не превышает 20%. [1-5].

Этиология МДС мультифакторная,, не исключена роль внешних факторов окружающей среды (ионизирующее излучение, химические агенты и др.), но основную роль играет генетическая предрасположенность. Описаны различные синдромы у детей, ассоциированные и предрасполагающие к развитию МДС, например, нейрофиброматоз I типа, анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана [6,7]. Этиологические факторы, специфичные для МДС, на сегодняшний день не установлены.

Патогенез МДС является результатом многоступенчатого процесса, характеризующегося аккумуляцией генетических повреждений. Хотя природа инициальных и последующих мутаций в данной группе не известна, при цитогенетическом и молекулярном анализе у пациентов с МДС обнаруживаются аберрации [8-12].

МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет [1,16,17].

D 46 – Миелодиспластический синдром

Классификация миелодиспластического синдрома [1,6,18-20]:

Рефрактерная анемия

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1

Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2

Необходимо отметить, что МДС, развившиеся на фоне врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям.

В классификации, предложенной ВОЗ (Стокгольм, 2001) выделены 3 группы синдромов [6,15,18,20-22]:

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

А. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Б. Хронический миеломоноцитарный лейкоз

В. Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный

Синдром Дауна

А. Транзиторное нарушение миелопоэза

Б. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

МДС sui generis (своеобразный)

А. Рефрактерная цитопения (менее5% бластов в костном мозге)

Б. Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов)

Основными жалобами при МДС являются слабость, утомляемость, бледность кожных покровов, слизистых, головокружения, повышенная кровоточивость (носовые, десневые), симптомы интоксикации (в частности, повышение температуры, повышенное потливость, снижение массы тела), наличие очагов инфекции, но в ряде случаев жалобы могут отсутствовать [1,2,4-6,17].

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез (семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико- лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте отмечаются одно/двухлинейные цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапии, гормональной терапии, терапии препаратам железа [1,4,17].

Общий осмотр на первом этапе постановки диагноза позволяет с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции [1,17]. При различных формах МДС характерных симптомов нет, диапазон клинических проявлений определяется сочетанием и выраженностью вовлечения тех или иных ростков кроветворения в патологический процесс.

• Рекомендуется при оценке клинического статуса больных обратить внимание на:

физическое и психомоторное развитие ребенка;

наличие стигм дисморфогенеза;

наличие аномальной пигментации кожных покровов;

наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии;

паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.

Рекомендуется общий клинический анализ крови [1,5,17,23]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Одним из важнейших диагностических исследований МДС является общий клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества и морфологической характеристикой форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов), выявления бластных форм. Возможны любые вариации цитопении всех гемопоэтических линий . Наиболее часто встречаемой патологией при МДС является анемия.

Рекомендуется биохимический анализ крови [17,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: биохимическое исследование крови должно проводится всем пациентам, несмотря на отсутствие специфических для МДС изменений. Необходимо исследовать уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевины, креатинина, глюкозы, К+, Na+, Са+, сывороточного железа с целью исключения сопутствующей патологии, которые могут выявляться в рамках врожденных или наследственных заболеваний/синдромов.

Рекомендуется морфологическое и цитохимическое исследование костного мозга [10,17,21,23-24].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование является обязательным и выполняется пациентам под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели: клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный); соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень); клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии; наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда; наличие диспоэза (дисплазия должна быть выявлена в 10 и более % клеток, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.

Рекомендуется цитогенетическое исследование костного мозга [1,17]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выполняются в обязательном порядке всем пациентам, в том числе с целью исключения наследственных форм апластической анемии, выявлении изменений характерных для острого лейкоза и солидных опухолей.

Аномальный кариотип встречается у 60-70% детей с МДС. Преобладают количественные аномалии и только в 10% случаев выявляются транслокации или делеции в качестве единиственной аномалии. Структурные аномалии чаще являются частью комплексного кариотипа с количественными аномалиями в отличие от ОМЛ. Моносомия 7 является наиболее частой генетической аномалией при детских формах МДС (30%; моносомия 7 не относится к неблагоприятным фактором при детских формах МДС). На втором месте по частоте встречаемости — трисомия 8-ой и 21-ой хромосомы. Достаточно часто встречаются минорные отрывы хромосом: del 17 (p12); del 8 (p22); del 2 (p24); del 9 (p20), некоторые из них сопровождаются определенными морфологическими и клиническими чертами. Нормальный кариотип не исключает диагноз МДС [9,25]. В ходе эволюции МДС, вплоть до развития ОЛ отмечается изменения кариотипа: изменение исходно нормального, присоединение дополнительных поломок, исчезновение исходной аномалии и появление патологического клона либо увеличение числа клеток с исходным хромосомным дефектом, что во многом будет определять прогноз заболевания.

Рекомендуется трепанобиопсия костного мозга [4,6,10,23]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выполняется всем пациентам из верхнего гребняподзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить наличие ретикулиновых волокон; атипичное скопление миелоидных предшественников ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs); соотношение основных ростков кроветворения; наличие бластных клеток; наличие и степень выраженности диспоэза .

Рекомендуется определение группы крови и резус-фактора

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование является обязательным при любой соматической патологии, особенно со стороны кроветворной системы. Поскольку МДС сопровождается различной степенью цитопении, пациенту может потребоваться заместительная терапия препаратами крови.

Рекомендуется HLA-типирование пациентов и родственников

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выбор донора гемопоэтических стволовых клеток, оптимально соответствующего реципиенту, является одним из основных условий успешности проведения ТГСК. Среди потенциальных доноров, помимо аллогенного, могут рассматриваться родители, сиблинги (братья и сестры), другие ближайшие родственники (тети, дяди, двоюродные братья и сестры) с учетом результатов HLA-типирования.

Рекомендуется коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, ПИ, МНО)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Представленный набор скрининговых показателей достаточен для оценки гемостаза на начальном этапе. При наличии изменений представленных показателей следует проводить более детальное исследование (факторы, агрегация и др.).

Рекомендуется серологическое исследование маркеров гепатитов B,C,D

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: скрининговый тест

• Рекомендуется определение уровня сывороточных иммуноглобулинов, а также иммунофенотипирование периферической крови

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Необходимые исследования, которые выполняются с целью исключения врожденных иммунодефицитных состояний, которые могут сопровождаться цитопениями и диспоэзом.

Рекомендуется Проба Кумбса

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Данное исследование позволяет исключить аутоиммунную гемолитическую анемию как самостоятельное заболевание, так и развивающееся в рамках врожденных иммунодефицитных состояниях.

Рекомендуется Проба с ДЭБ

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Проба с диэпоксибутаном (ДЭБ) является золотым стандартом исключения анемии Фанкони. Определяет частоту и спектр спонтанных и индуцированных in vitro хромосомных аббераций.

Рекомендуется Электрофорез гемоглобина

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: повышение HbF возможно при различных формах МДС, что может дополнительно указывать на вовлеченность эритроидного ростка в патологический процесс с перестройкой на фетальный тип эритропоэза. Кроме того, данное исследование позволяет исключить иные формы недостаточности костного мозга.

Инструментальная диагностика необходима с целью исключения других заболвеаний, в том числе, онкологических, а также сопутствующей патологии для проведения грамотной сопроводительной терапии.

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Проведение исследования необходимо всем пациентам с целью выявления гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, портальной гипертензии и иной патологии.

Рекомендуется рентгенография органов грудной клетки

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Рентгенография органов грудной клетки проводится в двух проекциях для исключения инфильтративных изменений легочной ткани. Рентгенография отдельных участков скелета выполняется по показаниям.

Рекомендуется компьютерная рентгеновская томография грудной клетки

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование необходимо при наличии патологических изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Стандартная ЭКГ проводится с целью исключения сердечной патологии, в том числе нарушений ритма и проводимости в сердечной мышце.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Проводится при наличии признаков сердечной недостаточности, снижении сократимости, легочной гипертензии, пороков сердца, а также перед проведением высокодозной химиотерапии с использованием кардиотоксичных препаратов.

Иная диагностика не предусмотрена.

Цель лечения: Выздоровление [4,6,27]

Единиственным эффективным методом терапии при МДС являеться ТГСК, и именно этот метод должен рассматриваться в качестве терапии выбора при всех формах МДС. Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA-совместимого донора.

• Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции [6,17,28,29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Заместительная терапия компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами);

Хелаторная терапия (при перегрузке железом после множественных трансфузий) – дефероксамин, деферазирокс;

Факторы роста – Г-КСФ, эритропоэтин, тромбопоэтин

Противомикробная (антибактериальная, противогрибковая).

Необходимость и длительность сопроводительной терапии определяет врач.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендована при наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС [30-31].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

• При отсутствии HLA-совместимого родственного донора рекомендован поиск неродственного HLA-совместимого донора. При отсутствии HLA-совместимого донора при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК [30, 32-33].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Не рекомендуется хирургическое лечение при МДС у детей (за исключением случаев с сопутствующей хирургической патологии).

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении детей с МДС не разработано.

Специфических профилактических мероприятий в отношении детей с МДС не разработано.

Объем необходимого обследования определяется наличием возникших осложнений в ходе проведенного основного лечения (в частности, наличия реакции трансплантат против хозяина).

• Рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога в течение 5 лет по достижению ремиссии, у педиатра – до 18-летнего возраста.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Большинство классификаций в качестве прогностических факторов учитывают, прежде всего, недостаточность к/м кроветворения и относительное содержание бластных клеток.

Ранее предложенная система прогнозирования IPSS не позволяет прогнозировать заболевание у детей. Проанализированные данные по МДС у детей показали, что с плохой выживаемосью коррелирует двух-трехлинейная цитопения и уровень бластных клеток свыше 5% в к/м, в то время как цитогенетические аномалии имеют меньшую прогностическую значимость.

Прогрессия заболевания может происходить быстро, в случаи ее развития прогноз очень плохой. В связи с этим рекомендуется проведение ранней ТГСК.

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Выполнен общий клинического анализ крови

Выполнен биохимический анализ крови с обязательным определением уровня ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевины, креатинина, глюкозы, К+, Na+, Са+

Выполнено определение группы крови и резус-фактора

Выполнена коагулограмма с определением следующих показателей: уровня фибриногена, АЧТВ, ПИ, МНО

Выполнено HLA – типирование пациента и сиблингов

Выполнено серологическое исследование маркеров гепатитов B,C,D

Выполнено УЗИ органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза

источник

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа разнородных онкологических (клональных) заболеваний, которая характеризуется нарушением воспроизведения одного или нескольких типов клеток крови. Воспроизводящий клетки крови костный мозг при миелодиспластическом синдроме не производит клетки крови в нужном количестве, поэтому у больных возникает анемия, кровоточивость, усталость, одышка или сердечная недостаточность, возрастает риск инфекций.

Входящие в данную группу заболевания отличаются по распространенности, симптоматике, вероятности и предполагаемым срокам трансформации в лейкоз.

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.

В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.

В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.

Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, анемия Фанкони и др.).

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:

• Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
• Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
• Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

• рефрактерную анемию;
• рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
• рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;
• рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
• рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
• синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
• МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

• воздействие радиации;
• контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
• курение;
• наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
• прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
• пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

• алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
• ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
• антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
• подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.

Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

• Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
• Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
• Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

• слабостью и постоянным чувством усталости;
• бледностью;
• снижением работоспособности;
• проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

• учащенного сердцебиения;
• затруднения дыхания;
• сонливости;
• головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

• появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
• носовыми кровотечениями;
• кровоточивостью десен;
• более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

• кожные инфекции;
• заболевания лор-органов;
• бронхо-легочные инфекции;
• инфекции мочевыводящих путей;
• стоматиты и др.

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

• Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
• Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
• Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

• определяют уровень гемоглобина;
• проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
• выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
• определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

• ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
• щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
• мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
• витамина В12 (пернициозная анемия);
• K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

• Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
• Соотношения основных ростков кроветворения ( гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.
• Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
• Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
• Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
• Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

• более точно определить клеточность;
• выявить ретикулиновые волокна;
• обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
• установить точное соотношение ростков кроветворения;
• обнаружить бластные клетки;
• определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

• Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
• Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
• Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

• побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
• возможный рецидив;
• неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

• антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
• циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

• децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
• леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

источник