Меню Рубрики

Подходы к лекарственной коррекции анемий

Принципы лечения железодефицитной анемии:

— Диетой нельзя вылечить железодефицитную анемию.

— Применение лекарственных средств, строго соответствующих определенному патогенетическому варианту анемии, то есть используются только препараты железа.

— Используются преимущественно препараты орального применения.

— Лечение адекватно высокими суточными дозами одного препарата с хорошей переносимостью.

— Назначение трансфузии эритроцитов только по жизненным показаниям, в том числе больным старших возрастных групп с прогрессирующей стенокардией, декомпенсацией кровообращения и общемозговыми гипоксическими расстройствами.

— Оценка эффекта лечения по клинико-лабораторным признакам, в том числе по ретикулоцитарному кризу.

— Использование препаратов с оптимальным соотношением «затраты/эффективность» позволяет минимизировать затраты на лечение.

Рациональная терапевтическая тактика подразумевает:

— Начало лечения с момента выявления железодефицитной анемии до достижения полной клинико-гематологической ремиссии; при необходимости — проведение поддерживающей (профилактической) терапии.

— Устранение причин (заболеваний) железодефицитной анемии.

Основой заместительной терапии дефицита железа при лечении железодефицитной анемии являются препараты железа. В настоящее время используются две группы препаратов железа — содержащие двухвалентное и трехвалентное железо. В связи с тем что железо из большинства современных железосодержащих препаратов хорошо всасывается в кишечнике, в подавляющем большинстве случаев возможно применение лекарственных препаратов железа внутрь. Парентерально препараты железа назначаются только по специальным показаниям, к которым относятся:

— наличие патологии кишечника с нарушением всасывания (тяжелые энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника и др.);

— абсолютная непереносимость препаратов железа при приеме внутрь (тошнота, рвота) даже при приеме препаратов разных групп, не позволяющая продолжать дальнейшее лечение;

— необходимость быстрого насыщения организма железом, например, когда больным с железодефицитной анемией планируются оперативные вмешательства;

— лечение больных эритропоэтином, при котором лимитирующим фактором эффективности является недостаточное количество запасов и циркулирующего железа.

Из лекарственной формы всасывается не более 10 — 12% содержащегося в ней железа. При тяжелой степени дефицита железа показатель всасываемости железа может возрастать до трех раз. Повышению биодоступности железа способствует присутствие аскорбиновой и янтарной кислот, фруктозы, цистеина и других акселераторов, а также использование в ряде препаратов специальных матриц, замедляющих высвобождение железа в кишечнике (уровень убедительности доказательства В). Всасывание железа может уменьшаться под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция, молоко), а также при одновременном применении ряда медикаментов (тетрациклиновые препараты, альмагель, фосфалюгель, препараты кальция, левомицетин, пеницилламин и др.). Эти вещества не влияют на всасывание железа из полимальтозного комплекса гидроокиси железа. Для снижения вероятности побочных эффектов препараты солей железа принимают до еды.

Расчет суточного количества препарата (СКП) для пероральных препаратов железа выполняют по следующей формуле:

где НСД — необходимая суточная доза двухвалентного или трехвалентного

(не элементарного) железа (у взрослых — 200 мг в сутки, у

детей — 30 — 100 мг в сутки);

СЖП — содержание двухвалентного или трехвалентного (не

элементарного) железа в единице препарата (таблетке, капсуле,

капле раствора, миллилитре сиропа или раствора).

Расчет ориентировочной курсовой дозы препарата железа, назначаемого парентерально, может быть произведен по формуле с учетом массы тела больного и уровня гемоглобина, отражающего степень дефицита железа:

А = М х (Нb — Нb ) х 0,24 + D, (5)

где А — количество железа в мг;

Hb — нормативная величина гемоглобина для массы тела менее 35 кг

1 130 г/л, более 35 кг — 150 г/л;

HB — уровень гемоглобина у пациента в г/л;

D — расчетная величина депо железа для массы тела менее

35 кг — 15 мг/кг, для массы тела более 35 кг — 500 мг.

Оптимальная суточная доза для препаратов железа при лечении железодефицитной анемии должна соответствовать необходимой суточной дозе и рассчитывается:

— железа в составе препаратов солей железа, составляет для детей до 3-х лет — 5 — 8 мг двухвалентного железа на кг массы тела в сутки, старше 3-х лет — 100 — 120 мг двухвалентного железа в сутки, взрослых — 200 мг двухвалентного железа в сутки;

— железа в препаратах полимальтозатного комплекса гидроксида железа (трехвалентного железа) для недоношенных детей 2,5 — 5 мг на кг массы тела, детей до года — 25 — 50 мг, 1 — 12 лет 50 — 100 мг, старше 12 лет 100 — 300 мг, взрослых — 200 — 300 мг.

Применение меньших доз препаратов не дает адекватного клинического эффекта. При латентном дефиците железа или для насыщения депо после окончания курса терапии применяются половинные относительно лечебных дозы препаратов.

У взрослых больных парентерально вводится не более 200 мг железа в сутки, по особым показаниям, капельно, до 500 мг в сутки. У детей суточная доза 25 — 50 мг в зависимости от возраста, препарат вводят струйно, медленно — не менее 10 минут. Максимально допустимая разовая доза — 7 мг железа на кг массы тела вводится 1 раз в неделю.

Контроль эффективности терапии является обязательным компонентом рационального применения железосодержащих препаратов. В первые дни лечения проводится оценка субъективных ощущений, на 5 — 8-й день обязательно определение ретикулоцитарного криза (2 — 10-кратное увеличение числа ретикулоцитов по сравнению с исходным значением). На 3-й неделе оценивают прирост гемоглобина и числа эритроцитов. Отсутствие ретикулоцитарного криза свидетельствует либо об ошибочном назначении препарата, либо о назначении неадекватно малой дозы.

Нормализация уровня гемоглобина, исчезновение гипохромии происходит обычно к концу первого месяца лечения (при адекватных дозах препаратов). Однако с целью насыщения депо рекомендуется применение половинной дозы железосодержащих препаратов на протяжении еще 4 — 8 недель. Насыщение депо определяется с помощью комплексного биохимического исследования. При отсутствии этих методов лечение проводится эмпирически.

Среди побочных эффектов на фоне перорального применения препаратов железа наиболее часто возникают диспепсические расстройства (анорексия, металлический вкус во рту, чувство переполнения желудка, давления в эпигастрии, тошнота, рвота), запоры, иногда — диарея. Развитие запоров связано с образованием в кишечнике сернистого железа, являющегося активным ингибитором функции толстого кишечника. У некоторых больных, особенно у детей, при применении препаратов солей железа происходит коричневатое окрашивание эмали зубов. Не имеет клинического значения часто появляющееся темное окрашивание стула.

При парентеральном введении препаратов железа могут возникать реакции: местные — флебиты, венозный спазм, потемнение кожи в месте инъекции, постинъекционные абсцессы и общие — гипотония, загрудинные боли, парестезии, боли в мышцах, артралгии, лихорадка. При передозировке возможно перенасыщение железом с развитием гемосидероза. В месте инъекций возможна малигнизация.

Двухвалентное железо очень часто входит в состав комплексных витаминных препаратов. Однако доза железа в этом случае незначительна, и в связи с этим они не могут быть использованы для лечения железодефицитных состояний (уровень убедительности доказательства А).

источник

Опубликовано в журнале:
Лечебное дело 1, 2011

В.М. Чернов 1, 2 , И.С. Тарасова 1, 2 , А.Г. Румянцев 1, 2
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии 2 Кафедра онкологии и гематологии Педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В статье представлен обзор литературы по распространенности, причинам, механизмам развития и возможностям лечения анемического синдрома, сопровождающего различные внутренние болезни — хронические заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, злокачественные новообразования, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника. Отдельно обсуждаются причины анемии у лиц пожилого возраста. Коррекция анемии не только улучшает состояние больных и повышает качество их жизни, но и улучшает течение и исход основного заболевания. Рассматриваются возможности различных методов лечения анемии — трансфузий эритроцитов, применения эритропоэтина и препаратов железа.

Ключевые слова: анемия, внутренние болезни, трансфузии эритроцитов, эритропоэтин, препараты железа.

Анемия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом при различных болезнях. Мысль о необходимости лечения анемического синдрома при различных внутренних болезнях возникла задолго до проведения соответствующих исследований. Врачами давно было замечено, что лечение любой анемии благотворно сказывается на больном, улучшая его самочувствие, повышая защитные силы организма, работоспособность и качество жизни (КЖ). В последние годы было показано, что анемический синдром при различных заболеваниях и связанная с ним гипоксия не только отражаются на самочувствии больных, но и влияют на течение основного процесса. Течение некоторых хронических заболеваний сопровождается развитием анемии хронических болезней (АХБ), которая имеет сложный патогенез и рассматривается как самостоятельная нозологическая форма. Сейчас уже не вызывает сомнения, что коррекция анемии значительно улучшает течение хронических заболеваний почек (ХЗП) и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Для лечения анемии используют переливание эритроцитной массы, препараты железа (пероральные и парентеральные) и эритропоэтин (ЭП), а также их сочетание.

В США важность этой проблемы привела к созданию в 2000 г. Национального комитета действия по анемии (National Anemia Action Council), в котором работают эксперты в области диагностики и лечения анемии (гематологи, нефрологи, онкологи, кардиологи и другие специалисты). Имеется насущная необходимость создания подобного комитета и в России.

Анемия при ХЗП

ХЗП развиваются постепенно, приводя рано или поздно (через несколько лет или несколько десятков лет) к нарушению функции почек. ХЗП возникают вследствие сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии, хронического гломерулонефрита, поликистоза почек и ряда других заболеваний [1]. В США насчитывается 19,5 млн. людей с ХЗП. Прогрессирование ХЗП приводит к развитию конечной стадии почечного заболевания (КСПЗ), требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки. СД и артериальная гипертензия являются основными причинами КСПЗ (45 и 27% всех новых случаев КСПЗ) [2].

Анемия служит частым осложнением ХЗП и возникает главным образом вследствие неспособности почек секретировать достаточное количество ЭП для стимуляции эритропоэза. Существуют и дополнительные факторы, способствующие развитию анемии: дефицит железа, острые или хронические воспалительные заболевания, отравление алюминием, дефицит фолиевой кислоты, гипотиреоз и др. [3—7].

Основной задачей терапии у пациентов с впервые установленным диагнозом ХЗП является замедление прогрессирования заболевания, для чего необходимо контролировать артериальное давление (АД), а у пациентов с СД — гликемию. Особое внимание следует уделять профилактике и лечению уремических осложнений, нарушений питания, заболеваний костей, ацидоза и сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Клинические последствия анемии при ХЗП изучены лучше, чем при других состояниях. Анемия приводит к поражению почти каждого органа, способствует развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), приводит к нарушению когнитивных функций, снижению переносимости физических нагрузок, ухудшению КЖ и ослаблению иммунного ответа [8—11]. У пациентов с КСПЗ тяжелая анемия ассоциируется с увеличением сроков госпитализации, стоимости лечения и смертности [12—17].

Программа исследования исхода заболеваний почек Национального фонда заболеваний почек (National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative — NKF-K/DOQI) США рекомендует поддерживать у пациентов с КСПЗ концентрацию гемоглобина в крови (КГГ) 110—120 г/л. Такую же КГГ надо поддерживать у пациентов с ХЗП, которые не имеют КСПЗ, несмотря на отсутствие исследований по долгосрочным эффектам поддержания такой КГГ у этих больных.

Консенсус в отношении оптимальной КГГ при различных стадиях ХЗП не достигнут. Современные медицинские центры рекомендуют начинать лечение анемии при КГГ 33% (в зависимости от режима терапии) [@]. Таким образом, использование препарата Венофер у пациентов с ХЗП позволяет значимо повысить эффективность терапии ЭП и одновременно снизить ее стоимость.

Анемия при ССЗ

Неблагоприятное влияние анемии на сердечно-сосудистую систему хорошо изучено при ХЗП, ЗСН и злокачественных новообразованиях (ЗН).

У больных ХЗП в преддиализном периоде показано, что анемия является независимым фактором риска развития ГЛЖ [20, 21]. Риск развития ГЛЖ увеличивается на 6—32% при снижении КГГ на каждые 5—10 г/л. Были выявлены 3 фактора риска развития ГЛЖ у пациентов с ХЗП: КГГ, систолическое АД и исходная масса левого желудочка. Снижение КГГ ассоциировалось с большим риском развития или повторного возникновения сердечной недостаточности и с увеличением смертности [22].

В исследовании, включавшем около 67000 пациентов с КСПЗ, которым был начат диализ, показано, что низкий гематокрит ассоциируется с увеличением риска госпитализации и смертности от ССЗ в течение одного года [23]. У больных с ХЗП, у которых анемия была скорригирована, наблюдался ряд благоприятных эффектов: снижение АД, уменьшение массы левого желудочка и ишемии миокарда [24].

Застойная сердечная недостаточность представляет собой серьезную проблему для индустриально развитых стран: в США около 5 млн. больных страдают от ЗСН и ежегодно регистрируется примерно 400 тыс. новых случаев [25—27]. При этом ЗСН ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности [28—30]. Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что снижение КГГ часто отмечается при ЗСН. У госпитализированных с ЗСН пациентов КГГ в среднем составляла 120 г/л и снижалась по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности [27]. Кроме того, концентрация эндогенного ЭП повышается с нарастанием тяжести ЗСН[27, 29, 30].

Предложено несколько механизмов, объясняющих взаимосвязь анемии и ЗСН. Сердечная недостаточность зачастую осложняется нарушением функции почек, которое может приводить к снижению продукции

ЭП. Низкий сердечный выброс, особенно при тяжелой ЗСН, может приводить к нарушению функции костного мозга [31]. Другим потенциальным механизмом развития анемии является правожелудочковая недостаточность, приводящая к венозному застою с синдромом мальабсорбции и недостаточностью питания [32]. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения ЗСН также может ингибировать синтез ЭП [33]. Кроме того, при ЗСН наблюдается системное воспаление с активацией ряда цитокинов, которые могут вовлекаться в развитие анемии.

В ряде крупных клинических исследований была показана взаимосвязь между анемией и неблагоприятными исходами при ЗСН. Более низкие значения КГГ и гематокрита у пациентов с ЗСН ассоциированы с повышенным риском смерти. Ретроспективный анализ исследований по дисфункции левого желудочка показал, что сниженный гематокрит был независимым фактором риска смерти [34]. У пациентов с прогрессированием ЗСН подтверждено наличие обратной корреляции между КГГ и смертностью. Кроме того, низкая КГГ ассоциировалась с необходимостью срочной трансплантации сердца [35].

источник

1 Анемия при ревматоидном артрите: клинико-патогенетическое значение и подходы к коррекции. ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (г. Краснодар Кафедра факультетской терапии Докладчик: доцент Оранский С.П. Ставрополь, 2014 г.

2 Анемия состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и(или) снижением содержания гемоглобина (Hb) в единице объема крови, т. е. либо абсолютным уменьшением эритроцитарной массы, либо ее функциональной недостаточностью из-за сниженного содержания Hb в каждом отдельном эритроците.

3 Анемия Является одним из наиболее частых гематологических нарушений у больных РА, ее частота колеблется от 30% до 70 %. При этом на первом году заболевания анемия выявляется у 25% пациентов

4 Критерии анемии (ВОЗ) значения Hb у женщин ниже 120 г/л, у мужчин ниже 130 г/л Три степени анемии: легкая( г/л) умеренная ( г/л) тяжелая (80 г/л и менее).

5 Распространенность анемии при ревматоидном артрите Hochberg M.C. et al. (2006): 2120 пациентов с РА частота анемии составила 51% (34% — у мужчин и 58% — у женщин). Муравьев Ю.В. и соавт. (2002) НИИ ревматологии РАМН анемия определялась более чем у 50% пациентов с РА, находившихся на стационарном лечении

6 Последствия анемии при РА Утомляемость, нарушение работоспособности (снижение качества жизни). Нарушение психического статуса. Тесная ассоциация с формированием «анемического сердца» и хронической сердечной недостаточности при РА. Формирование хронической болезни почек

7 Анемия и неблагоприятные исходы The anemia in chronic heart failure: outcomes and resource utilization (ANCHOR) study (Go A.S. et al., 2006) Включено пациентов с ХСН различной этиологии Анемия выявлена в 42% случаев. При наличии анемии риск смерти от ИБС увеличивался в 1,64 раза от ОНМК в 1,81 раза от других причин в 1,88 раз

8 Функция почек у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с анемией Показатель Контрольная группа (n=50) Группа пациентов РА без анемии (n=101) Группа пациентов РА с анемией (n=130) Гемоглобин, г/л 132 ( ) 120 ( ) 109 (97-116) * Эритроциты, /л 4,6 (4,0-5,2) 4,1 (4,2-4,5) 3,6 (3,1-4,0) * Гематокрит, % 39,1 (37,2-43,0) 36,1 (35,4-38,3) 32,2 (30,0;36,8) * Креатинин крови, мкмоль/л 72,1 (50,1-84,3) 81,1 (61,4-89,1) 92 (82-101)* СКФ (формула CKD- EPI), мл/мин. 85 (77-99) 116 ( )* 71 (65-81)* Примечание. Данные представлены в виде: медиана (25-75 процентиль). Значками * обозначены статистически значимые сравнения при уровне значимости р 9 Анемия при РА это анемия хронического заболевания (анемия воспаления) «A bag of unsolved questions» (N. Hansen, 1983) «A bag of cytokines» (G.D. Roodman, 1988)

Читайте также:  Какие могут быть последствия железодефицитной анемии

10 Схема патогенеза анемии при РА

11 Алгоритм диф. диагноза АХЗ и ЖДА Показатель (нормальные значения) Анемия хронического заболевания Железодефицитная анемия Цветовой показатель МСН (27 31 пг) Норма Норма или гипохромия Средний объем эритроцита MCV фл 12 Возможные подходы к коррекции анемии при ревматоидном артрите Симптоматический препараты железа и рекомбинантный эритропоэтин преимущественно при верифицированном железодефиците (сочетании ЖДА и АХЗ)

13 озможные ограничения для использования препаратов железа и эритропоэтина при лечении ревматоидной анемии Токсичность препаратов железа. Трудность дозирования обеих классов. Ответ на препараты эритропоэтина при РА хуже, чем у больных с ХБП Недостаточный объем данных по применению эритропоэтина при РА Опасность длительного лечения эритропоэтином определенных групп риска (пожилой возраст, наличие ОНМК в анамнезе).

14 Martí-Carvajal A. Erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis: Cochrane Database Syst Rev, 2013 Метаанализ 3 плацебоконтролируемых исследований эффективности ЭПО при ревматоидной анемии пациента с РА Назначение по схеме 150 МЕ/кг 2 раза в неделю п/к. Уровень Hb 112 (86-128) г/л в группе плацебо Уровень Hb при РА на фоне ЭПО 134 ( ) г/л «Information on withdrawals due to adverse events was not reported in two trials, and one trial found no serious adverse events leading to withdrawals». «The safety profile of EPO in patients with RA is unclear».

15 Профиль безопасности эритропоэтинов при лечении анемии при ХБП: значение исследования TREAT 623 центра, 24 страны (в том числе и в России) 4038 пациентов с СД 2 типа с СКФ 34 мл/мин.) с рандомизацией на две группы: дарбэпоэтинα (2012 человек) и группа плацебо (2026 человек), возраст 68 лет. Исходный уровень Нв (98-111) и 104 (98-109) г/л в группе дарбэпоэтина и плацебо соответственно Доза дарбэпоэтина 175 мкг в мес. Через 3 мес. был достигнут целевой уровень Нв 125 г/л в группе дарбэпоэтина.

16 Сенсационные результаты исследования TREAT по безопасности ЭПО Частота инсультов, который в группе дарбэпоэтине-α с очень высокой достоверностью (p 17 Результаты исследования TREAT привели к полному пересмотру протоколов ведения больных с ХБП на фоне диабетической нефропатии В частности для данной группы пациентов определен целевой уровень Нв г/л в отличие от более молодых пациентов Не рекомендовано использование высоких доз ЭПО у пожилых лиц

18 Безопасность препаратов ЭПО при РА Недостаточно данных Необходимо проведение масштабных клинических исследований

19 Экспериментальное применение препаратов эритропоэтина при анемии ассоциированной с РА Обязательное обследование для определения статуса обмена железа. При дефиците железа обязательный прием препаратов железа (предпочтительнее органические формы) Назначение эритропоэтина с обязательным контролем уровня гемоглобина не реже чем 1 раз в месяц

20 Возможные подходы к коррекции анемии при ревматоидном артрите Патогенетический при отсутствии ЖДА препараты железа нецелесообразны, более оправданным может быть применение препаратов уменьшающих активность РА и непосредственно влияющих на цитокиновое звено патогенеза(генноинженерные биологические препараты).

21 Материалы и методы В исследование включены 25 пациентов с РА в сочетании с АХЗ, последовательно получавшие терапию метотрексататом (22 недели), а затем комбинированное лечение метотрексатом и инфликсимабом (22 недели)

22 Режим дозирования препаратов Метотрексат в стандартной дозировке 10- мг в нед.) Инфликсимаб (ремикейд) в разовой дозе 3 мг/кг. Согласно существующим клиническим рекомендациям введения препарата повторялись через 2 и 6 нед. после первого и далее каждые 8 нед. (общее количество введений составило от 6 до 10).

23 Цель исследования Оценка показателей гемограммы, сывороточной концентрации эндогенного эритропоэтина, фактора-некроза опухоли-α, интерлейкина-6 на фоне комбинированной терапии РА в сочетании с АХЗ метотрексатом и инфликсимабом на фоне 22-недельного курса терапии (в исходном состоянии и после 5-й инфузии инфликсимаба).

24 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование Характеристика Значение Возраст 53,0±11,6 % женщин 89,2 Продолжительность РА, годы 4,2±2,0 Позитивность по РФ, % 86,1 Позитивность по АЦЦП, % 89,2 Боль (ВАШ), мм 6,9±2,1 Состояние (ВАШ), мм 7,1±2,5 СОЭ, мм/ч 40,1±12,1 СРБ, мг/л 33,7±12,4 DAS28 5,7±2,1 Низкая активность (DAS28 >2,6 5,1), % 66,1

25 Показатели обмена железа у пациентов с РА в сочетании с АХЗ включенных в исследование Показатель Метотрексат Метотрексат + инфликсимаб Исходно (n=25) Через 22 нед. (n=25) Исходно (n=25) Через 22 нед. (n=25) Ферритин, нг/мл 147 (93; 158) 189 (109; 192) 119 (45; 208) 172 (100; 206) Трансферрин, г/л 2,9 (2,5; 3,2) 2,5 (2,1; 2,7) 2 (1,6; 2,9) 2,7 (2; 2,8)

26 Уровень гемоглобина на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом у больных ревматоидным артритом с анемией г/л 22 нед * 6 нед. Исходно * Инфликсимаб + метотрексат Метотрексат * — значимость различий динамики сывороточной концентрации ФНО-α в на фоне применения инфликсимаба по сравнению с монотерапией метотрексатом (критерий Манна-Уитни)

27 мме/ мл Сывороточная концентрация эндогенного эритропоэтина у пациентов с АХЗ на фоне РА при лечении инфликсимабом 22 нед. 5,1 7* 6 нед. 5 5 Исходно 4 4,4 0 1 Инфликсимаб + метотрексат Метотрексат * — значимость различий динамики сывороточной концентрации ФНО-α в на фоне применения инфликсимаба по сравнению с монотерапией метотрексатом (критерий Манна-Уитни)

28 Сывороточная концентрация фактора некроза опухоли-α на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом у больных ревматоидным артритом с анемией пг/ мл * 321,4 182,1* Метотрексат Инфликсимаб + метотрексат Контроль Исходно 6 нед. 22 нед. * — значимые различия динамики сывороточной концентрации ФНО-α в на фоне применения инфликсимаба по сравнению с монотерапией метотрексатом (критерий Манна-Уитни)

29 Сывороточная концентрация интерлейкина-6 на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом у больных ревматоидным артритом с анемией пг/ мл ,2 63,9 58,2 53,1 Исходно 6 нед. 22 нед. 53,2 43,3* Метотрексат Инфликсимаб + метотрексат Контроль * — значимые различия динамики сывороточной концентрации ФНО-α в на фоне применения инфликсимаба по сравнению с монотерапией метотрексатом (критерий Манна-Уитни)

30 Выводы По полученным нами данным развитие АХЗ при РА ассоциировано с высокой активностью провоспалительных цитокинов и угнетением синтеза эндогенного эритропоэтина при меньшем значении дефицита железа. Курсовое применение инфликсимаба, наряду с уменьшением провоспалительной активации, приводило к коррекции анемии у пациентов с РА.

источник

Рассмотрены подходы к лечению железодефицитной анемии у женщин. Во многих случаях внутривенный путь введения железа является гораздо более эффективным, в отличие от перорального приема, так как обеспечивает возможность быстрого насыщения организма дефицит

Approaches to treatment of iron-deficiency anemia in women were considered. In many cases, the method of intravenous iron administration is much more effective than oral intake, as it provides for fast saturation of the organism with lacking iron. Most of all, it is important in treatment of anemia against the background of chronic diseases.

Анемия — патологическое состояние, характеризующееся уменьшением концентрации гемоглобина и нередко сопровождающееся снижением числа эритроцитов в единице объема крови [1]. Согласно данным Минздрава РФ за последние 10 лет частота анемий увеличилась в 6,3 раза, причем наиболее распространенной является железодефицитная анемия (ЖДА) (около 90% всех анемий). ЖДА — это гипохромная микроцитарная анемия, возникающая вследствие снижения содержания железа в организме и представляющая собой самостоятельную нозологическую форму [2].

В клинической практике наиболее распространена следующая классификация анемий:

1) анемия, обусловленная острой кровопотерей (постгеморрагические);
2) анемия вследствие нарушения продукции эритроцитов (апластические, железодефицитные, мегалобластные, сидеробластные и др.);
3) анемия вследствие повышенного разрушения эритроцитов (гемолитические).

В зависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии:

  • легкая — уровень гемоглобина выше 90 г/л;
  • средняя — гемоглобин в пределах 90–70 г/л;
  • тяжелая — уровень гемоглобина менее 70 г/л.

Распространенность у женщин детородного возраста железодефицитных состояний (ЖДС) в некоторых регионах Российской Федерации достигает 30–60%, а согласно данным Всемирной организации здравоохранения в мире общее число лиц с дефицитом железа составляет около 600 млн человек [3]. ЖДС выступают причиной увеличения восприимчивости к острым респираторным вирусным инфекциям и снижения работоспособности.

В гинекологии различают три стадии ЖДС в организме:

  1. Прелатентный дефицит железа — скрытый дефицит железа, организм аккумулирует железо при помощи ферритина — железосодержащего белка. Если его показатель низкий, то говорят о наличии прелатентного дефицита железа.
  2. Латентный дефицит железа — на данной стадии, наряду с ферритином, истощаются тканевые запасы железа при оптимальных показателях гемоглобина, не наблюдается клинических симптомов дефицита железа, в кишечнике происходит компенсаторное повышение всасывания железа, активность железосодержащих ферментов постепенно снижается.
  3. Явный дефицит железа характеризуется уменьшением числа эритроцитов и снижением уровня гемоглобина, который входит в состав эритроцитов и представляет собой вещество, транспортирующее кислород к тканям организма из легких, развитием дистрофических изменений в органах и тканях, а также повышенным количеством протопорфирина в эритроцитах [2, 4].

Высокая распространенность анемий среди женщин связана с тем, что женский организм испытывает всегда недостаток железа из-за регулярных кровопотерь. Человеческий организм устроен так, что может восстановить из пищи лишь 2 мг этого минерала в сутки, при условии полноценного питания (употребления в пищу достаточного количества овощей и мяса) [2]. Таким образом, менструальные кровопотери, несмотря на свою «объективность», могут послужить причиной развития дефицита железа в организме женщины. Во время менструаций нормальная кровопотеря составляет 30–50 мл, организм при этом теряет от 15 мг железа [4, 5]. А в случае если менструации обильные и длятся свыше 7 дней, то потери железа составляют более 50 мг. Как следствие, в таких случаях потребность в железе возрастает во много раз [6].

Дефицит железа наблюдается чаще у женщин в возрасте 30–40 лет. Как правило, это происходит в процессе беременности и кормления грудью (как плод, так и грудной ребенок непосредственно получают железо от матери). Также нельзя забывать о потере крови в течение родов. Женщины могут не подозревать о наличии у себя подобной проблемы, хотя регулярно сдают анализ крови во время беременности. Недостаток железа в организме диагностируется, к сожалению, лишь на третьей стадии. Большинство женщин достаточно быстро утомляются и чувствуют разбитыми себя уже при незначительном снижении уровня ферритина. В организме при недостатке железа возникает головокружение и головные боли.

Для того чтобы пополнить запасы железа и при нормальном эритропоэзе восстановить кровопотерю, достаточно содержащегося в пище железа. При заместительной гормональной терапии стимулирующими эритропоэз препаратами адекватное поступление в организм железа оптимизирует назначенное лечение. Следует отметить, что во многих случаях внутривенный путь введения железа более эффективен, чем пероральный, так как обеспечивает возможность быстрого насыщения организма необходимым ему железом [7]. Это особенно важно при лечении анемии, протекающей на фоне хронических заболеваний. Внутривенный путь введения железа помогает преодолеть блокировку всасывания железа из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и создать его запас в организме.

ЖДА в настоящее время является социальным заболеванием с достаточно широкой распространенностью. У беременных женщин представляет собой состояние, обусловленное сокращением содержания железа в костном мозге и сыворотке крови в связи с его большими затратами на формирование фетоплацентарного комплекса, а также перераспределением в пользу плода. Естественным следствием дефицита железа выступает нарушение образования гемоглобина с развитием как гипо­хромной анемии, так и трофических расстройств тканей.

ЖДА остается серьезной патологией в современной гинекологии, так как частота данного заболевания не снижается. У беременных частота анемии варьирует в пределах 15–80%, а у 98% женщин анемия во время беременности носит выраженный железодефицитный характер [2, 8].

Сбалансировать в женском организме содержание железа способны только железосодержащие препараты.

Нехватка ферментов, содержащих в своем составе железо, может в организме беременной женщины вызвать разнообразные трофические изменения. Наряду с этими изменениями наблюдается появление трещин в уголках рта, желтизна ладоней, ногти становятся хрупкими, выпадают волосы и др. Это заболевание иногда проявляется «экзотическими» гастрономическими пристрастиями. В тяжелой форме развития дефицита железа может наблюдаться понижение или повышение артериального давления, отечность, сердцебиение, а также сердечная недостаточность. Повышается объем циркулирующей крови, возрастает потребность в кислороде, и, как следствие, дефицит железа осложняет ход беременности и родов, что в свою очередь крайне негативно влияет на развитие плода.

К основным факторам риска возникновения и развития у беременных ЖДА относят наличие до беременности хронических заболеваний или анемии, хронические заболевания внутренних органов или инфекционные болезни, многоплодие, ранний токсикоз, уровень гемоглобина меньше 120 г/л в I триместре, длительность менструаций в течение нескольких лет до беременности более 5 дней [9].

Ежесуточно женщина потребляет с пищей от 10 до 20 мг железа, из которых полностью усваивается менее 2 мг, а за время менструации до 75% здоровых женщин теряют от 20 до 30 мг железа [10, 11]. Данное количество железа не может усвоиться даже при его большом содержании в пище. Таким образом, возникает дисбаланс, приводящий к развитию анемии.

При беременности, родах и кормлении грудью совокупная потеря железа составляет приблизительно 1 г, и для того чтобы пополнить запас железа исключительно из пищевых источников, женскому организму требуется примерно 4 года. Следовательно, если женщина рожает ребенка повторно в этот срок, у нее неизбежно развивается дефицит железа [5].

Современные клинические рекомендации включают в себя необходимость приема железосодержащих препаратов всем беременным во II и III триместрах гестации. Для взрослых небеременных женщин суточная доза (18 мг железа) в наиболее редких случаях покрывается исключительно за счет питания [4, 9]. Именно поэтому к началу беременности практически у половины всех женщин резервы железа минимальны.

Согласно современным данным, в конце гестационного процесса дефицит железа развивается без исключения у всех беременных как в скрытой, так и в явной форме. Главным образом это связано с тем, что беременность всегда сопровождается дополнительными потерями железа: 320–500 мг железа расходуется на возросший клеточный метаболизм и прирост гемоглобина, 50 мг железа — на увеличение размеров матки, 100 мг железа — на построение плаценты, 400–500 мг железа — на потребности плода [6].

В итоге плод с учетом запасного фонда обеспечивается в достаточном количестве железом, но у беременных при этом часто развиваются ЖДС различной степени тяжести. Для оценки соответствия запаса железа норме определяется уровень ферритина сыворотки крови, который при своих значениях менее 30 мкг/л считается сниженным.

Сниженная дородовая концентрация гемоглобина (особенно дефицит железа) выступает фактором риска послеродовых кровотечений, коррелируя с тяжестью состояния женщины на ее фоне. Применяя в дородовый период препараты внутривенного железа для коррекции ЖДА, врачи стремятся минимизировать как риск развития кровотечений, так и потребность переливания препаратов крови в перинатальный период. В постнатальный период (от 0 до 6 месяцев) дефицит железа отмечается у 13% матерей, а у 10% женщин диагностируют анемию. Пероральные формы препаратов железа при этом достаточно медленно действуют и часто не дают необходимого эффекта [2, 11].

Внутривенное железо, бесспорно, выступает безопасной альтернативой, снижая как необходимость переливаний крови, так и их объем. Лечение с помощью внутривенных препаратов железа позволяет достичь существенного увеличения запасов железа и значительно повысить концентрацию гемоглобина в крови.

За исключением тяжелых случаев, ЖДА лечится во время беременности амбулаторно. Врачи для ее лечения назначают прием лекарственных средств с содержанием данного элемента. Как правило, их употребляют длительное время (от 15 недель до 6 месяцев). Уровень гемоглобина в крови поднимается плавно, не ранее третьей недели от начала лечения. Показатель приходит в норму примерно через 2 месяца от начала терапии [9, 11]. Одновременно улучшается состояние здоровья и самочувствие женщины. Однако важно не прерывать курс лечения, так как при увеличении срока беременности плод также растет и его потребности в железе, соответственно, тоже повышаются.

Читайте также:  Какого цвета стул при анемии

Не стоит забывать и о предстоящих женщине родах, которые, в свою очередь, влекут значительную растрату сил и кровопотерю. Далее наступает период грудного кормления ребенка, вызывающий также нехватку железа. Поэтому специалисты рекомендуют в послеродовой период продолжать поддерживающее лечение с помощью препаратов железа еще 6 месяцев [11, 12]. Для того чтобы определить недостаток железа в женском организме вовремя, симптомы следует рассматривать как в комплексе, так и по отдельности.

Современные исследования показали высокую потребность в переливании компонентов крови пациенткам с тяжелыми маточными кровотечениями, что повышает стоимость госпитализации и снижает в целом качество жизни. Пероральный прием железосодержащих препаратов в целях устранения ЖДС у женщин с меноррагиями позволяет избежать трансфузий эритромассы во всех известных случаях, кроме выраженного падения уровня гемоглобина, когда пероральные формы не могут полностью компенсировать потери железа [12].

На сегодняшний день в России, к сожалению, широкое распространение получили лекарства, содержащие большое количество железа при расчете на одну таблетку. Токсические эффекты терапии, проявляющиеся при этом, считались неизбежными, и с целью их предотвращения, как правило, рекомендовался прием лекарственного средства во время еды для связки свободных ионов железа и предотвращения тем самым их отрицательного влияния на ЖКТ. Парадокс очевиден: рекомендовались значительные дозы железа, связывание железа белками пищи одновременно с этим снижало во много раз его поступление. Терапевтический эффект в результате не зависел никаким образом от высокой дозы железа в лекарстве [5, 6].

При выборе содержащего железо препарата необходимо учитывать ряд факторов. Так как ионизированное железо из ЖКТ всасывается исключительно в двухвалентной форме и огромную роль в данном процессе играет аскорбиновая кислота, то крайне важно наличие ее в препарате. В гемопоэзе большое значение принадлежит фолиевой кислоте, которая усиливает нуклеиновый обмен. Также для нормального обмена фолиевой кислоты важен цианокобаламин, выступающий ключевым фактором при формировании из нее активной формы.

Дефицит данных веществ, возникающий достаточно часто при связанных с кровопотерями анемиях, приводит к нарушениям синтеза ДНК в кроветворных клетках, в то время как включение данных компонентов в лекарственное средство повышает активную абсорбцию в кишечнике железа и его дальнейшую утилизацию, освобождает дополнительное число ферритина и трансферрина [13]. Как следствие, скорость синтеза гемоглобина увеличивается, а эффективность терапии как ЖДА, так и других ЖДС повышается.

Единственным препаратом железа для внутривенного введения в СССР был Феррум Лек. В России для внутривенного восполнения дефицита железа разрешены следующие препараты: Венофер, КосмоФер и Ликферр (из них отечественный Венофер). Во многих странах используются препараты нового поколения с усовершенствованными характеристиками — Феринжект (железа карбоксимальтозат), Ферумокситол (наночастицы оксида супермагнитного железа) и Монофер (железа (III) гидроксид олигоизомальтозат 1000) [5, 13, 14].

Датская фармацевтическая компания, являющаяся мировым экспертом в разработке железосодержащих препаратов, создала новый высокоэффективный препарат железа для внутривенного использования, с минимальными ограничениями при назначении. Организация работает над клиническими программами с целью дальнейшего подтверждения безопасности, эффективности и удобства применения Монофера как современного средства лечения ЖДА.

Препарат Монофер (железа (III) гидроксид олигоизомальтозат 1000) был создан на базе технологии матричной структуры с чередующимися фрагментами олигоизомальтозата 1000 и железа (III) гидроксида, за счет чего обеспечивается низкая токсичность препарата [14, 15]. Благодаря низкой токсичности Монофер может быть назначен в высокой дозе, создавая возможность коррекции ЖДС всего за один визит.

К основным факторам безопасности Монофера можно отнести: отсутствие тест-дозы, низкий риск анафилактических реакций, минимальный риск токсичности, обусловленный наличием в составе препарата свободного железа. Удобство применения Монофера основано на возможности высокой (до 20 мг/кг) и быстрой (до 60 мин) скорости инфузии за счет низкой токсичности препарата [15].

Матричная структура препарата включает прочно связанное и стабильное железо, способствуя медленному и контролируемому высвобождению железосодержащих белков биоактивного железа с минимальным риском токсичности из-за присутствия свободного железа (рис.) [10].

Препараты железа нового поколения имеют в своем составе меньшее содержание свободного железа, в отличие от старых препаратов железа. Монофер предоставляет для каждого пациента с ЖДА удобную дозировочную линейку в виде:

  • внутривенной капельной инфузии: 200–1000 мг (назначается 1 раз в неделю до полного достижения восстановления дефицита железа):

а) 11–20 мг/кг — 60 минут (необходимо добавить от 100 до 500 мл стерильного раствора NaCl 0,9%);
б) 6–10 мг/кг — 30 минут;
в) 0–5 мг/кг — 15 минут;

  • внутривенной болюсной инъекции: 100–200 мг в неделю до 3 раз (скорость — 50 мг/мин). Может быть также растворен в 10–20 мл стерильного раствора 0,9% NaCl [12].

Если необходимость пациента в восполнении железа превышает показатель 20 мг/кг, доза Монофера должна быть обязательно разделена и назначена с временным интервалом, как минимум, в одну неделю. Инфузии препарата более 1000 мг назначаются исключительно в госпитальных условиях. Препарат должен назначаться больным с диагнозом ЖДА, подтвержденным соответствующими лабораторными данными (результаты определения концентрации гематокрита и гемоглобина, ферритина сыворотки, количества эритроцитов и их параметров — среднего содержания в эритроците гемоглобина, среднего объема эритроцита или средней концентрации в эритроците гемоглобина).

Следует отметить, что в одном шприце Монофер можно смешивать исключительно со стерильным физиологическим раствором. Другие терапевтические препараты и растворы для введения добавлять запрещено, так как существует риск не только преципитации, но и другого фармацевтического взаимодействия.

Важно избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, поскольку его попадание за границы сосуда приводит к коричневому окрашиванию кожи и некрозу тканей. В случае развития подобных осложнений для ускорения вывода железа и предотвращения его более глубокого проникновения в близлежащие ткани рекомендуется нанести гепаринсодержащий препарат на место инъекции (мазь или гель наносят не втирая, легкими движениями) [16].

Противопоказания к применению препарата:

  • не связанная с дефицитом железа анемия (например, гемолитическая анемия);
  • высокая чувствительность к активному веществу и входящим в состав препарата вспомогательным веществам;
  • наличие различных признаков перегрузки железом (гемосидероз, гемо­хроматоз) или нарушение процессов утилизации железа;
  • ревматоидный артрит в сочетании с симптомами активности воспалительных процессов;
  • цирроз и гепатит печени (стадия декомпенсации);
  • бактериемия;
  • детский возраст менее 18 лет (по причине недостаточности доказанных данных о безопасности и эффективности) [3].

Препараты железа, вводимые парентерально, могут вызвать реакции повышенной чувствительности, в частности анафилактический шок, в связи с риском развития аллергических реакций у больных экземой, поливалентной аллергией, бронхиальной астмой, аллергическими реакциями на другие парентеральные препараты железа, с системной красной волчанкой, острыми и хроническими инфекционными заболеваниями, ревматоидным артритом и др. применение препарата ограничено. Также возможны эпизоды внезапного значительного снижения артериального давления при высокой скорости введения Монофера.

Таким образом, применение препарата рекомендовано в клинически оправданных случаях. Важно тщательно оценить отношение польза/риск для решения вопроса о использовании Монофера при беременности. Если для матери предполагаемая польза превышает риск для плода, то лечение можно проводить во II и III триместрах беременности. Не рекомендуется применение препарата в I триместре беременности [3, 17].

Выделение Монофера с грудным молоком на сегодняшний день не установлено. Следовательно, препарат в период лактации можно применять.

Монофер не должен одновременно назначаться с различными лекарственными формами железа для приема внутрь, так как их совместное употребление способствует сокращению всасывания железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа начинают не ранее чем спустя 5 дней после последней инъекции. Препарат отличается хорошей переносимостью и обладает низкой токсичностью. В связи с этим риск передозировки минимален. Однако передозировка может развиваться из-за острой перегрузки железом или кумуляции железа и выражается симптоматикой гемосидероза. Контроль содержания в организме железа проводят, определяя степень концентрации ферритина.

Полученные результаты исследований показали, что профилактика анемии у женщин препаратом Монофер способствует сокращению частоты развития различных заболеваний, ассоциированных с дефицитом железа [18]. Кроме того, на фоне отсутствия ЖДА исчезает циркуляторная и гемическая гипоксия, что, в свою очередь, предупреждает развитие метаболических расстройств и приводит к уменьшению частоты осложнений, таких как фетоплацентарная недостаточность, гестоз, прежде­временные роды и аномалии родовой деятельности. Отсутствие у препарата тяжелых побочных эффектов и удобный режим дозирования указывают на хорошую переносимость Монофера.

Таким образом, среди основных преимуществ Монофера в гинекологии можно выделить следующие: широкий спектр показаний для назначения, удобное дозирование и высокий профиль безопасности. Применение Монофера обеспечивает высокую эффективность как профилактики, так и лечения ЖДА.

На сегодняшний день существует большая доказательная база различных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность внутривенного введения железа при разнообразии клинических ситуаций, связанных с различными ЖДС. Анализ исследований, позволяющих сравнить результаты пероральной и внутривенной форм приема железа, свидетельствует о равной или более высокой эффективности последней формы. Также в современных исследованиях подчеркиваются такие недостатки пероральной формы введения железосодержащих препаратов, как побочные эффекты, несоблюдение предписаний врача, низкий уровень всасывания, а также и невозможность оперативного возмещения потери железа и поддержания его адекватной концентрации, характерных для пациенток с продолжающейся кровопотерей.

Внедрение в клиническую практику гидроксида изомальтозата 1000, не требующего тестовой дозы, с возможностью парентерального введения за короткое время высоких доз, несет в себе дополнительные преимущества в терапии препаратами, вводимыми внутривенно железа. Также, в отличие от пероральной формы, именно внутривенный путь введения препаратов железа позволяет преодолеть анемию, развивающуюся на фоне хронических заболеваний.

  1. Куликов А. Ю., Скрипник А. Р. Фармакоэкономический анализ лекарственного препарата «Монофер» в лечении железодефицитной анемии // Фармакоэкономика: теория и практика. 2016, 4: 183–186.
  2. Лебедев В. А., Пашков В. М. Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных // Трудный пациент. 2013, 11: 3–7.
  3. Nordfjeld K., Andreasen H. Pharmacokinetics of iron isomaltoside 1000 in patients with inflammatory bowel disease // Drug. Des. Devel. Therapy. 2012, 6: 43–51.
  4. Малкоч А. В., Анастасевич Л. А., Филатова Н. Н. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия у женщин детородного возраста // Лечащий Врач. 2013; 4: 37–41.
  5. Мубаракшина О. А., Сомова М. Н., Любавская С. С. Фармакологическая коррекция дефицита железа и магния в период беременности. Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко. 2014; 4: 52–60.
  6. Подзолкова Н. М., Нестерова А. А. Железодефицитная анемия беременных // Русcкий медицинский журнал. 2003, 5: 326–331.
  7. Morrison J., Patel S. T., Watson W. Assessment of the prevalence and impact of anemia on women hospitalized for gynecologic conditions associated with heavy uterine bleeding // J. Reprod. Med. 2008, 5: 323–330.
  8. Протопопова Т. А. Железодефицитная анемия и беременность // Русский медицинский журнал. 2012; 17: 862–867.
  9. Чушков Ю. В. Современные возможности коррекции дефицита железа в акушерстве и гинекологии // Гинекология. 2011; 6: 44–47.
  10. Bhandari S. A hospital-based cost minimization study of the potential financial impact on the UK health care system of introduction of iron isomaltoside 1000 // Clin Risk Manag. 2011, 7: 103–113.
  11. Дворецкий Л. И. Алгоритмы диагностики и лечения анемий // Русcкий медицинский журнал. 2003, 8: 427–433.
  12. Coyne D. From anemia trials to clinical practice: understanding the risks and benefits when setting goals for therapy // Semin Dial. 2008, 21: 212–216.
  13. Лебедев В. А., Пашков В. М. Принципы терапии железодефицитной анемии у гинекологических больных // Трудный пациент. 2013, 11: 3–7.
  14. Gupta D. R., Larson D. S., Thomsen L. L. Pharmacokinetics of Iron Isomaltoside1000 in Patients with Stage 5 Chronic Kidney Disease on Dialysis Therapy. 2013, 03: 4172/2157–7609.
  15. Hildebrant P., Brunn N. et al. Effects of administration of iron isomaltoside 1000 in patients with chronic heart failure. A pilot study. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine // 2010, 11: 131–137.
  16. Locatelli F. Iron treatment and the TREAT trial // NDT +. 2011, 4: 13–15.
  17. Pasricha S. R., Flecknoe-Brown S. C. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. 2010, 9: 50–62.
  18. Philip A. Kalra, Sunil Bhandari, Sanjiv Saxena. A randomized trial of iron isomaltoside 1000 versus oral iron in non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients with anaemia // Nephrol Dial Transplant. 2015, 3: 1–10.

А. З. Хашукоева* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. И. Агаева*
М. З. Дугиева*, доктор медицинских наук
Т. Н. Сухова**
Л. И. Абдурахманова*

* ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ОСП РГНКЦ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Современные подходы к лечению железодефицитной анемии у больных с гинекологической патологией/ А. З. Хашукоева, М. И. Агаева, М. З. Дугиева, Т. Н. Сухова, Л. И. Абдурахманова

Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 23-29

Теги: женщины, железо, внутривенные препараты

источник

Ирина Кучма

27 января в помещении Харьковского медицинского общества состоялось заседание общества терапевтов и кардиологов. С докладом о нетрадиционных методах лечения анемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) выступил к. м. н., сотрудник Института терапии АМНУ Несен А. А.

К хронической недостаточности функции почек приводит целый ряд заболеваний. Как правило, ХПН вызывают хронический гломерулонефрит и пиелонефрит. При ХПН страдают практически все органы и системы организма. Наиболее ранним и частым проявлением почечной недостаточности, классическим осложнением ХПН является анемия — нормохромная (реже гипохромная), нормоцитарная с низким ретикулоцитозом; крайне сложно поддающаяся лечению. Основными причинами анемии при нарушении функции почек является усиленный гемолиз, токсическое действие на костный мозг креатинина и других азотистых шлаков, нарушение синтеза гемоглобина, снижение утилизации железа эритроцитами, снижение продукции эритропоэтина. Эритропоэтин (ЭРП) — это гликопротеид, который, воздействуя на стволовые клетки костного мозга, способствует их пролиферации и дифференцировке в зрелые эритроциты. Предшественник ЭРП — эритрогенин — синтезируется в основном почками (в небольших количествах он образуется также в печени) и при контакте с a-глобулинами плазмы крови превращается в ЭРП. При ХПН количество этого фермента в сыворотке резко снижается. В 1989 г. генноинженерным путем был синтезирован рекомбинантный человеческий эритропоэтин, на который возлагались большие надежды в плане лечения анемии у больных ХПН. Но, к сожалению, препараты ЭРП (например, рекормон и эпрекс) обладают многочисленными побочными эффектами, резко ограничивающими их применение (повышение АД, тромбозы, аллергические реакции и т. д.).

Анемия при ХПН крайне тяжело поддается коррекции. Обычно терапия включает в себя препараты железа, анаболические стероиды, витамины (С, В12, фолиевую кислоту), переливание донорской крови и эритроцитарной массы и гемодиализ. Сейчас от замещающей терапии донорской кровью в большинстве клиник уже отказались, так как эффект от этих мероприятий крайне непродолжительный. Лечение препаратами железа при анемии почечного генеза малоэффективно: Нb повышается незначительно, и уровень его падает буквально через несколько дней после отмены препарата. Анаболические стероиды более эффективны, однако они обладают многочисленными побочными эффектами (вирилизация, аменорея, задержка жидкости в организме и т. д.)

Одной из главных причин анемии при ХПН является гемолиз. Он обусловлен повышенным уровнем продуктов азотистого обмена в сыворотке, ацидозом, а также понижением ригидности мембран эритроцитов. Такие эритроциты недолговечны и быстро гемолизируются. Это происходит потому, что при ХПН наблюдается дефицит полиненасыщенных жирных кислот, которые являются основными элементами в структуре клеточных мембран. Врачи Института терапии АМНУ попробовали отказаться от традиционных схем лечения и предприняли попытку для борьбы с анемией у больных ХПН реализовать компенсаторные возможности их собственных эритроцитов. Японские медики довольно успешно лечат больных нефритами диетой, богатой морскими продуктами, содержащими в больших количествах фосфолипиды. Для укрепления клеточных мембран эритроцитов врачи ИТАМНУ решили использовать хорошо известный препарат — эссенциале, в состав которого входят линолевая, линоленовая и олеиновая кислоты, а также витамины. Кроме того, эссенциале, улучшая функциональное состояние печеночных клеток, способствует усилению синтеза экстраренального печеночного ЭРП. Эссенциале давали группе больных с выраженной анемией, вызванной ХПН в течение месяца. Никакие другие препараты больные не принимали. В результате лечения у всех больных выросли цифры Нb в среднем на 25%, увеличилась продолжительность жизни эритроцитов, уменьшилась азотемия. Препарат хорошо переносится, побочные реакции не отмечались ни у одного больного.

Читайте также:  Какие продукты полезны при железодефицитной анемии

Другой группе больных с той же патологией врачи ИТАМНУ проводили коррекцию анемии препаратом «Байкамин», который разработан Государственным научным центром лекарственных средств, г. Харьков. Препарат одобрен Фармкомитетом Украины и прошел вторую фазу клинических испытаний. Байкамин содержит комплекс из 3-х аминокислот — лизина, аргинина и гистидина, а также флавоноид байкамин. Эти аминокислоты незаменимы в процессе кроветворения (гистидин является связующим звеном между гемом и глобином, аргинин и лизин способствуют превращению бластных форм в зрелые эритроциты). Аналогом байкамина (в некотором роде) является дорогостоящий немецкий препарат инфезол (содержит 13 аминокислот). После 30-дневного курса терапии больных байкамином отмечено повышение эритроцитов и Нb у всех больных. Препарат обладает антианемическим и азотемическим эффектом, хорошо переносится. Таким образом, новый препарат «Байкамин» может с успехом применяться при лечении азотемии и анемии у больных ХПН.

источник

Железодефицитная анемия (ЖДА) является общенациональной проблемой здравоохранения многих стран. Распространенность латентного дефицита железа (ЛДЖ) в странах Европы и в России составляет 30–40%, а в некоторых российских регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) достигает 50–60% [1]. В высокоразвитых странах примерно 12% женщин страдают ЖДА, а частота развития ЖДА у беременных составляет от 20 до 80%. Распространенность дефицита железа зависит от возраста, пола, экологических и социально-экономических условий, наличия сопутствующих заболеваний. Железо является незаменимым микроэлементом, абсолютно необходимым для нормальной жизнедеятельности живых организмов [2].

Железо входит в состав дыхательных ферментов и участвует в окислительно-восстановительных процессах, а в составе гема эритроцитов – в оксигенации органов и тканей. Многие метаболические процессы протекают с участием железа: синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, пролиферация и дифференцировка клеток, регуляция активности генов [2, 3]. Основные патологические изменения, возникающие при ЖДА, связаны со снижением участия железа в тканевом дыхании. Количество железа в организме человека в среднем составляет 3–4 г. Основная часть железа (65%) находится в гемоглобине. Железо содержится в миоглобине (3,5%), тканевых ферментах (0,5%), плазме (0,1%) и различных депо (костном мозге, селезенке, печени – 30%).

Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его всасыванием в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Ежедневно с пищей поступает 10–20 мг этого микроэлемента, однако усваивается не более 2,5 мг. Железо всасывается только в двухвалентной форме, наиболее интенсивно этот процесс происходит в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки. В пище в основном содержится трехвалентное железо, то есть железо в окисленном состоянии; при взаимодействии с аскорбиновой кислотой и другими органическими кислотами (соляной, янтарной, пировиноградной) оно переходит в двухвалентное. Усвоение железа из продуктов снижается после их тепловой обработки, замораживания, длительного хранения.

В кровяном русле железо соединяется с транспортным белком – трансферрином, который доставляет железо в костный мозг или тканевые депо. Функцией белка ферритина является депонирование запасов железа в тканях. Депонированное железо используется в синтезе гемоглобина, миоглобина и других железосодержащих соединений. ЖДА является самым распространенным анемическим синдромом, на ее долю приходится 80–90% всех анемий [3]. По определению Л.И. Идельсона (1981), ЖДА – это заболевание, при котором снижается уровень железа в сыворотке крови, костном мозге и других депо, в результате чего нарушается образование гемоглобина, эритроцитов, возникает гипохромная анемия с расстройством трофики [4]. Причины железодефицитных состояний условно разделяются на 3 группы [5].

  • интенсивный рост (первый год жизни ребенка, беременность, лактация), когда повышается потребность в железе вследствие возрастания его утилизации.

2. Различные патологические состояния:

  • кровопотери:
  • из ЖКТ (диафрагмальные грыжи, варикоз вен пищевода, язвы, опухоли, дивертикулез, геморрой, глистные инвазии);
  • из органов мочевыделительной системы;
  • из дыхательных путей;
  • мено- и метроррагии;
  • вследствие применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидов (ГКС), антикоагулянтов;
  • длительное донорство;
  • программный гемодиализ;
  • травмы;нарушения всасывания и утилизации железа:
  • резецированные желудок и кишечник;
  • снижение желудочной секреции;
  • синдром мальабсорбции;
  • длительное применение антибиотиков;злокачественные новообразования;применение гормональных контрацептивов.

3. Неблагоприятные воздействия:

  • недостаточное питание (вегетарианство, анорексия);
  • хроническая алкогольная интоксикация;
  • избыточные физические нагрузки.

Диагностика и лечение ЖДА

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), общим признаком анемии является уменьшение концентрации гемоглобина у мужчин и женщин до уровня ниже 110 г/л. Тяжесть анемии оценивают по степени снижения уровня гемоглобина:

  • легкая – 90–100 г/л;
  • средней тяжести – 70–89 г/л;
  • тяжелая – менее 70 г/л.

Диагностика ЖДА обычно осуществляется с помощью регистрации изменений в общем анализе крови и биохимических показателях. В общем анализе крови определяется снижение гемоглобина (Hb) и количества эритроцитов, нормальное количество ретикулоцитов (молодых форм эритроцитов), уменьшение цветового показателя, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Для ЖДА характерно снижение среднего объема эритроцита (МСV), снижение среднего содержания Hb в эритроците (МСН) и средней концентрации Hb в эритроците (МСНС). С помощью биохимических исследований можно выявить снижение сывороточного железа (СЖ), повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), снижение коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) и уровня сывороточного ферритина (СФ) [5, 6].

Во всех случаях ЖДА необходимо установить причину возникновения данного состояния и по возможности устранить ее. Лечение должно быть комплексным и включать диету в сочетании с препаратами железа. Поскольку железо из пищи усваивается в ограниченном количестве, медикаментозная терапия для пациентов с ЖДА является обязательной. Гемотрансфузия в лечении тяжелой анемии может применяться только по жизненным показаниям (железо плохо утилизируется из перелитых эритроцитов). Показанием к проведению гемотрансфузии является не столько уровень гемоглобина, сколько состояние гемодинамики.

Основным источником железа для человека являются продукты животного происхождения (мясо, свиная и телячья печень, почки, сердце, индюшиное мясо). В рацион включают зелень, овощи, фрукты, так как усвоение железа улучшается при наличии в пище витамина С. Всасывание железа ухудшают: танин (содержится в чае и кофе), фитин (содержится в рисе, соевой муке), а также молоко и творог из-за высокого содержания кальция. Выбор содержащего железо препарата является прерогативой врача. Имеется множество железосодержащих препаратов, соответствующих требованиям, призванным обеспечить наибольшую эффективность лечения. Основными требованиями к проведению лечения препаратами железа являются:

  • достаточное содержание элементарного железа в препарате;
  • использование соли железа, обеспечивающей его наибольшую биодоступность;
  • введение с препаратом железа аскорбиновой кислоты, повышающей биодоступность препарата, а также витаминов – фолиевой кислоты, цианокобаламина, играющих важную роль в гемопоэзе; недостаток этих витаминов вызывает нарушение синтеза ДНК в кроветворных клетках, что негативно влияет на скорость синтеза Hb.

Препараты железа следует преимущественно назначать внутрь, до еды, так как при применении инъекционных форм возможны побочные эффекты (например, анафилактический шок) и высок риск лекарственного отравления. Исключение делается в случаях выраженного нарушения всасывания железа в ЖКТ и при абсолютной непереносимости энтерального приема железа. Многие таблетированные препараты железа оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и кишечника, вызывая изжогу, тошноту, боли в эпигастрии, рвоту, запор, диарею, окрашивание эмали зубов в черный цвет. Лечение препаратами железа должно быть длительным. Улучшение показателей крови еще не означает, что в организме восстановлен запас железа. После нормализации уровня Hb следует продолжить прием железа в течение 1–2 месяцев с уменьшением суточной дозы наполовину. Общая продолжительность лечения зависит от исходной тяжести анемии (табл. 1).

В настоящее время пероральные препараты железа разделены на 2 основные группы: ионные и неионные (последние представлены протеиновым и гидроксидполимальтозным комплексом трехвалентного железа) [2, 7]. Ионные препараты представлены солями двухвалентного железа, в том числе сульфатом железа (Тардиферон, Фенюльс, Ферроплекс, Сорбифер, Ферро-Фольгамма и др.); хлоридом (Гемофер); глюконатом, фумаратом (Хеферол, Ферронал, Мегаферин). В случае непереносимости солевых препаратов двухвалентного железа, являющихся на сегодняшний день наиболее эффективными в лечении анемии и восполнении депо железа, возможно использование препаратов трехвалентного железа в виде гидроксидполимальтозного комплекса.

Сидерал в монотерапии дефицита железа

В данной статье авторы делятся опытом использования биологически активной добавки (БАД) к пище Сидерал (производство компании «Фарма Нутра», Италия), которую применяли в режиме монотерапии с целью коррекции ЖДА. В отличие от классических препаратов на основе солей железа, БАД Сидерал представляет собой продукт на основе липосомного железа (Липофер) в сочетании с витаминами С и В12, которые способствуют его усвоению. Липофер всасывается напрямую из кишечника, не оказывая раздражающего действия на желудок и кишечник. Липосомы (замкнутые пузырьки, самопроизвольно образующиеся в смесях фосфолипидов с водой) способны быть переносчиками лекарственных средств. Липосомное железо в ЖКТ находится в защитном окружении липосом, которые в тонкой кишке связываются с хиломикронами и транспортируются в лимфатическую систему, а оттуда поступают в кровь и печень, благодаря чему при низких дозировках обеспечивается высокая биодоступность железа.

В капсуле Сидерала (350 мг) содержатся следующие активные компоненты: витамин С (60 мг), Липофер (14 мг железа в виде пирофосфата, кукурузный крахмал, лецитин сои), витамин В12 (0,3 мкг); вспомогательные вещества: пищевой желатин, фосфат кальция, стеарат магния, диоксид кремния, диоксид титана. Продукт выпускается в блистерах по 20 капсул в упаковке. Прием Сидерала не зависит от приема пищи и назначается по 1 капсуле в сутки, продолжительность приема 30 дней. Сидерал занимает первое место в рейтинге железосодержащих препаратов в стране-изготовителе – Италии. БАД Сидерал разрешен к применению в России (зарегистрирован 11.02.2011) для коррекции дефицита железа, в том числе при беременности и кормлении грудью. Однако до сих пор в нашей стране не проводилось работ по изучению применения Сидерала для коррекции ЖДА.

Материалы и методы исследования

Мы провели наблюдательное проспективное несравнительное исследование, в котором участвовало 30 больных: 19 женщин и 11 мужчин. Возраст больных составил от 18 до 79 лет; средний возраст – 46,9 ± 4,6 года. Всем больным был поставлен диагноз ЖДА на основании уровня Hb менее 110 г/л (но не менее 70 г/л), снижения содержания сывороточного железа менее 9 ммоль/л. Лечение Сидералом осуществлялось в режиме монотерапии. В случае наличия у пациентов сопутствующих заболеваний эти заболевания были в фазе ремиссии. Эффективность БАД Сидерал оценивалась по следующим критериям:

  • динамика клинических синдромов (анемического и сидеропенического) в процессе лечения;
  • динамика уровня Hb в крови через 2 и 4 недели приема Сидерала по сравнению с исходным значением;
  • доля больных с нормализацией уровня Hb в крови (для женщин –
  • более 120 г/л, для мужчин –
  • более 130 г/л) через 4 недели приема Сидерала;
  • доля больных с ответом на терапию Сидералом через 2 недели лечения (повышение уровня Hb на ≥ 10 г/л по сравнению с исходным значением);
  • доля больных с ответом на терапию Сидералом через 4 недели лечения (повышение уровня Hb на ≥ 20 г/л по сравнению с исходным значением);
  • динамика уровня ретикулоцитов крови через 2 и 4 недели приема Сидерала по сравнению с исходным значением;
  • динамика уровня сывороточного ферритина через 2 и 4 недели приема Сидерала по сравнению с исходным значением;
  • динамика биохимических показателей крови (общего и связанного билирубина, аланин-
  • аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-ГТ)), определяемых с целью оценки безопасности и переносимости БАД Сидерал.

Причинами анемии у наблюдаемых больных были, как правило, острые кровопотери (только в 2 случаях выявлены хронические кровопотери на протяжении 1,5–2 лет): геморроидальное кровотечение (7 больных), меноррагии различного генеза (8 женщин), кровотечения из ЖКТ (13 больных), комбинации различных факторов в сочетании с алиментарной недостаточностью железа (вегетарианство) (3 больных). Анемия легкой степени тяжести (Hb 90–109 г/л) наблюдалась у 18 пациентов (средний уровень Hb 102,3 ± 2,4 г/л); анемия средней тяжести (Hb 70–89 г/л) – у 12 человек (средний уровень Hb 79,0 ± 3,8 г/л). Средний уровень гемоглобина в целом по группе (30 человек) составил 93,0 ± 3,1 г/л. Уровень сывороточного железа исходно по группе в среднем составил 7,04 ± 0,9 ммоль/л.

Сидерал назначался внутрь по 1 капсуле в сутки на протяжении 30 дней. До начала участия в исследовании пациенты подписывали и датировали письменное информированное согласие. Были соблюдены все критерии включения и невключения в исследование в соответствии с протоколом исследования N C и D B3.2012. Контрольные визиты (2-й и 3-й) проводились через 2 и 4 недели от начала приема Сидерала. На визитах проводился физикальный осмотр (с измерением артериального давления и пульса на сонной и лучевой артериях), сбор данных о сопутствующей терапии, оценка и регистрация нежелательных явлений, клинический и биохимический анализы крови, выдача и возврат упаковок Сидерала с оценкой приверженности пациентов терапии. Забор венозной крови для определения показателей ферростатуса проводился через сутки после прекращения приема Сидерала.

В результате проведенного исследования было установлено, что при лечении ЖДА купирование клинических признаков заболевания было достигнуто менее чем за 14 дней. Общая слабость, головокружение, потливость, одышка при нагрузке в среднем были купированы на 10,4 ± 1,2 день. Такие объективные симптомы, как бледность кожных покровов, тахикардия, артериальная гипотония, сохранялись дольше (16 ± 0,9 дня). Ни субъективные жалобы, ни отклонения от нормы при физикальном осмотре, приведенные выше, не были отмечены при обследовании на 3-м контрольном визите (через 4 недели лечения). Через 2 недели лечения средний уровень Hb составил 101,3 ± 3,8 г/л, количество больных с повышением уровня Hb на 10 и более г/л составило 14 человек (47%) (табл. 2). В динамике уровень ретикулоцитов через 2 недели составил 6,3 ± 2,3‰ (исходно 8,3 ± 2,6‰). Уровень сывороточного ферритина через 2 недели равнялся 39,0 ± 20,2 мкг/л (исходно 85,8 ± 27,4 мкг/л).

Концентрация ферритина сыворотки колебалась у одних и тех же больных и по группе в целом в широких пределах. Достоверных изменений средней величины не получено. Отмечался высокий уровень ферритина у отдельных больных (от 99 до 707 мкг/л), что, возможно, связано с характером основного заболевания, обусловившего развитие ЖДА у этих больных, в частности с лежащим в основе заболевания воспалением, для которого характерно увеличение такого показателя, как ферритин (будучи «белком воспаления», ферритин недостаточно специфично отражает запасы железа в организме человека). Через 4 недели приема Сидерала средний уровень Hb равнялся 108,5 ± 2,9 г/л, количество больных с повышением уровня Hb ≥ 20 г/л по сравнению с исходным значением составило 15 человек (50%). Величина прироста Hb через 4 недели равнялась в среднем по группе 15,5 г/л. Наиболее активный прирост Hb имел место у больных с анемией средней тяжести (величина прироста Hb через 4 недели в этой группе составила 22,6 г/л).

Нормализация уровня Hb в крови через 4 недели приема Сидерала отмечена у 6 больных (у 2 мужчин и 4 женщин). В динамике уровень ретикулоцитов через 4 недели составил в среднем 7,6 ± 3,4‰ (через 2 недели равнялся 6,3 ± 2,3‰). У 10 человек наблюдался выраженный ретикулоцитарный криз. Уровень сывороточного ферритина в динамике через 4 недели составил в среднем 33,5 ± 18,6 мкг/л (при исходном уровне 85,8 ± 27,4 мкг/л). Нарастание концентрации Hb на фоне приема Сидерала сопровождалось повышением уровня сывороточного железа до 9,65 ± 1,2 мкмоль/л (исходно 7,04 ± 0,9 мкмоль/л). Однако это не сопровождалось достоверными изменениями концентрации ферритина в сыворотке крови (функцией ферритина является депонирование запасов железа в тканях) и увеличением числа ретикулоцитов в крови. Побочных эффектов при приеме Сидерала не было зарегистрировано ни в одном случае. Все пациенты отмечали хорошую переносимость БАД Сидерал. При биохимическом анализе крови (уровни общего и прямого билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ, гамма-ГТ) неблагоприятных изменений не выявлено (табл. 3). Биохимические показатели крови, оцененные исходно и в динамике, находились в пределах нормальных величин, что свидетельствовало об отсутствии побочных эффектов.

источник