Пересадка костного мозга при апластической анемии

При апластической анемии терапией намечаются следующие цели (Берчану):
1) устранение обусловившей заболевание причины;

2) достижение наиболее полной ремиссии путем:
а) замещающего лечения, чтобы обеспечить необходимое время для восстановления костного мозга;
б) лечения инфекционных осложнений;

3) стимулирование кроветворения.

Отдельные гигиенические мероприятия представляются обязательными, в этой связи больным указывать на необходимость избегать кожные инфекции — применением антисептических веществ, инфекции дыхательных путей — избегая места большого скопления людей. Рекомендуется также избегать физическую травму вызывающую кровотечение.

Замещающее лечение при апластической анемии. Наиболее целесообразным представляется переливание крови. Всеми рекомендуется этот способ лечения когда показатель гемоглобина понижается до менее 8 г/100 мл. Перфузия тромбоцитной массой показана при тяжелом геморрагическом синдроме, в то время как переливание концентрата гранулоцитов необходимо при осложнении болезни инфекцией неподдающейся обычной антибиотикотерапии.

Терапия инфекций при апластической анемии. Рекомендуются культуры крови, мочи, желчи, кожных поражений, мокроты и пр. в целях выявления возбудителя. Однако в срочных случаях до получения результата от культур и антибиограммы, целесообразно назначать антибиотик широкого диапазона действия, например ампициллин. Полезно не забывать, что у таких больных довольно редкие инфекции как, например, гистоплазмой, кандидой, аспергиллом — частое явление.

Страдающих тяжелой формой агранулоцитоза или нейтропении (менее 500/мм3) изолировать, преимущественно в стерильные комнаты.

Лечение кортикостероидными гормонами при апластической анемии. Такое мероприятие оправдывает себя во многих случаях апластической анемии (для стимулирования кроветворения, при геморрагическом синдроме, сопутствующем расплавлении крови и пр.). Большинством авторов рекомендуется 1—2 -месячный курс лечения умеренными дозами (от 30 до 50 мг. в сутки). Если за этот срок не отмечаются положительные результаты, прекратить лечение.

Лечение, стимулирующее костный мозг при апластической анемии. До настоящего времени, в частности у больных детского возраста, наиболее эффективным представляется применение андрогенных гормонов.

Видимо мужские гормоны обусловливают выделение эритропоэтина и сенсибилизацию кроветворной ткани к этому веществу. С особым успехом, в частности детям, применяется синтетический тестостерон (оксиметолон), причем медикамент назначается внутрь, дозами от 2 до 4 мг на кг. веса тела в сутки. Когда этот медикамент отсутствует, может оказаться полезным и тестостерон-пропионат принимаемый также внутрь из расчета 0,25 мг/кг веса тела/сутки. Лечение проводить не менее 3 месяцев.

Отдельные авторы назначают это лечение на сроки, достигающие 9 месяцев. Разные статистические материалы и данные разведочных исследований не выявляют какой-либо существенной разницы между леченными андрогенами и иными способами.

Многочисленные эксперименты доказали роль карбоната лития в поощрении продукции моноцитами фактора, стимулирующего колонии. До настоящего времени не проводились разведочные работы, однако авторы, сделавшие попытки в этом направлении рекомендуют назначение карбоната лития из расчета 450—600 мг/сутки в течении 3—4 недель, при условии наличия в костном мозге гранулоцитных предшественников и периодической проверки уровня лития в крови. Отсутствие положительного результата вскрывает нецелесообразность дальнейшего применения этого лечения (Williams, Ward).

При костномозговой аплазии после облучения смертельными дозами Mathe применял пересадку костного мозга с весьма хорошими результатами. После успешного завершения этого эксперимента и до настоящего времени в технике пересадки органов — — вообще, и костного мозга — в частности, достигнуты существенные прогрессы.

В данный момент пересадка составляет терапевтический метод выбора в случаях заболевания молодых людей тяжелой апластической анемией (Geary).

Критерии для постановки диагноза тяжелой апластической анемии следующие: анемия с наличием 1% ретикулоцитов, 500/мм3 гранулоцитов, 20 000/мм3 тромбоцитов и в результате биоптического исследования пораженного гипоплазией костного мозга — 25% нормальной клеточной массы.

Статистические данные центров (Seattle), применяющих эту терапию, указывают на полную ремиссию у 50% больных, в противоположность 10% — леченных условными способами (Thomas D., Sterb).

При этом возникают следующие проблемы:
— отбор доноров костного мозга путем стандартизации по системе «Human Leucocytes Antigen» (HLA) и осуществеления смешанных культур лимфоцитов. По статистическим материалам в системе HLA, у половины какой-либо данной группы больных отмечено сходство с их родственниками, в то же время в пределах семьи шансы совместимости оцениваются до 25%;
— даже при строгой совместимости — отдача трансплантата наблюдается в 26% случаев.

Существует ряд способов годготовки больных в целях облегчения пересадки и избежания явления отдачи.

Применение циклофосфамида составляет стандартный метод лечения, но больным, в отношении которых тест лимфоцитотоксичности показывает предварительную сенсибилизацию к костному мозгу донора, назначаются прокарбазин, глобулин антитимоцит и общее облучение. Недавно в Seattle начало применяться циклофосфамид в сочетании с периферическими одноядерными клетками донора для дополнения клеток-штамм, при этом полученные результаты — обнадеживающие.

Известно, что у примерно 80% больных с предварительной сенсибилизацией наблюдается явление отдачи трансплантата.

После пересадки назначается метотрексат в целях предупреждения явления «трансплантат против хозяина», которое, в течение ближайших трех месяцев после операции, составляет причину 20% смертных исходов.

Однако тяжелые инфекции составляют причину остальных, быть может даже большинства, смертных исходов.

Отмечается также развитие интерстициальной пневмонии у 68% больных и заболевание вызываемое цитомегалическим вирусом или Pneumocystis carinii (Silver).

До настоящего времени результаты обнадеживающие. В этой связи отмечаются большая продолжительность выживаемости страдающих костномозговой аплазией с хорощо приживленным трансплантатом, чем у леченных условными способами (Storb и Thomas) и, как уже было сказано, более высокий процент полной ремиссии.

Иммуносупрессорная терапия (циклофосфамидом и пр. средствами) испробована при генуинной апластической анемии, поскольку были выявлены некоторые иммунологические механизмы (Ascensao). Недавно была сделана попытка лечения этого заболевания либо только антилимфоцитным глубилином, либо сочетая его с костномозговой пересадкой (Geary). Статистическими данными еще не подтверждена эффективность такого лечения, однако прогрессы, достигнутые в деле выявления иммунологических механизмов при апластической анемии сделают возможным отбор больных для иммуносупрессорной терапии.

С той же иммуносупрессорной целью проводилась спленэктомия, но лишь с частично положительными результатами (Берчану).

источник

Автор: Аверина Олеся Валерьевна, к.м.н., врач-патолог, преподаватель кафедры паталогической анатомии и патологической физиологии

Пересадка костного мозга относится к разряду сложнейших и весьма дорогостоящих процедур. Только эта операция может вернуть пациента с тяжелой патологией кроветворения к жизни.

Число проводимых в мире трансплантаций постепенно растет, но и оно не способно обеспечить всех нуждающихся в таком лечении. Во-первых, трансплантация требует подбора донора, во-вторых, сама процедура подразумевает большие затраты на подготовку и донора, и пациента, а также на последующее лечение и наблюдение. Только крупные клиники с соответствующим оборудованием и высококлассными специалистами могут предложить такую услугу, но не каждый больной и его семья «потянут» лечение в финансовом плане.

Трансплантация костного мозга (КМ)– очень серьезная и длительная процедура. Без пересадки донорской кроветворной ткани больной погибнет. Показания к пересадке:

• Острые и хронические лейкозы;
• Апластическая анемия;
• Тяжелые наследственные формы иммунодефицитных синдромов и некоторые виды нарушений обмена веществ;
• Аутоиммунные заболевания;
• Лимфомы;
• Отдельные виды внекостномозговых опухолей (рак груди, например).

Основную группу лиц, нуждающихся в трансплантации, составляют пациенты с опухолями кроветворной ткани и апластическими анемиями. Шансом на жизнь при лейкозе, не поддающемся терапии, становится пересадка донорского органа или стволовых клеток, которые, при благополучном приживлении, станут функционирующим костным мозгом реципиента. При апластических анемиях не происходит правильной дифференцировки и размножения кровяных клеток, костномозговая ткань истощена, а больной страдает от анемии, иммунодефицита, кровотечений.

На сегодняшний день существует три вида пересадки кроветворной ткани:

1. Пересадка костного мозга.
2. Трансплантация стволовых клеток крови (СКК).
3. Переливание пуповинной крови.

При трансплантации стволовых клеток последние отбираются из периферической крови донора во время соответствующей процедуры и подготовки. Пуповинная кровь – хороший источник стволовых клеток, подготовки донора и сложных мероприятий по забору материала при этом виде трансплантации не требуется. Самым первым способом пересадки кроветворной ткани была трансплантация именно костного мозга, поэтому зачастую и остальные виды операций именуют этим словосочетанием.

В зависимости от того, откуда получены стволовые клетки, различают пересадку:

Аутологичная трансплантация заключается в пересадке “родных” стволовых клеток больного, приготовленных заранее. Этот вариант лечения подходит лицам, чей костный мозг изначально не был поражен опухолью. Например, лимфома растет в лимфоузлах, но со временем способна внедриться в костный мозг, превратившись в лейкоз. В этом случае возможно произвести взятие неповрежденной костномозговой ткани в целях последующей трансплантации. Планируемая в будущем пересадка СКК позволяет прибегнуть к более агрессивной химиотерапии.

Аутологичная трансплантация костного мозга

Аллогенная трансплантация означает пересадку костного мозга от донора, будь то родственника или чужого человека. Этот вид операции показан больным лейкозами и апластическими анемиями, когда «добыть» свой здоровый костный мозг не представляется возможным. На помощь таким пациентам приходят добровольцы, желающие поделиться своими тканями ради спасения жизни.

Основным видом трансплантации сегодня является пересадка донорского костного мозга, полученного от постороннего лица. Донор – это человек, добровольно согласившийся поделиться своей кроветворной тканью или СКК. Это серьезный шаг, поэтому большинство потенциальных доноров осознают всю степень ответственности и взятых на себя обязательств.

Донором может быть каждый желающий, достигший совершеннолетия и до 55 лет, никогда не болевший гепатитами В и С, не являющийся носителем ВИЧ-инфекции и не страдающий психическим заболеванием, туберкулезом, злокачественными опухолями. Сегодня уже созданы регистры доноров КМ, насчитывающие свыше 25 млн лиц. Наиболее их число – жители США, среди стран Европы лидирует Германия (около 7 млн человек), в соседней Беларуси их уже 28 тысяч, а в России банк доноров составляет лишь около 10 тысяч человек.

Поиск донора – очень сложный и ответственный этап. При подборе подходящего донора первым делом обследуются ближайшие родственники, степень совпадения с которыми по антигенам гистосовместимости наиболее высока. Вероятность совместимости с братьями и сестрами достигает 25%, но если таковых нет либо они не могут стать донорами, больной вынужден обращаться к международным регистрам.

Большое значение имеет расовая и этническая принадлежность донора и реципиента, поскольку европейцы, американцы или россияне имеют различающийся спектр антигенов гистосовместимости. Малым народностям и вовсе практически нереально подобрать донора среди иностранцев.

Принципы подбора донора основываются на совпадении по антигенам системы гистосовместимости HLA. Как известно, лейкоциты и многие другие клетки организма несут на себе строго специфический набор белков, определяющих антигенную индивидуальность каждого из нас. На основе этих белков организм распознает «свое» и «чужое», обеспечивает иммунитет к чужеродному и его “молчание” в отношении собственных тканей.

Лейкоцитарные антигены системы HLA кодируются участками ДНК, расположенными на шестой хромосоме и составляющими так называемый главный комплекс гистосовместимости. В момент оплодотворения плод получает половину генов от матери и половину от отца, поэтому степень совпадения с близкими родственниками наиболее высока. Однояйцевые близнецы обладают и вовсе одинаковым набором антигенов, поэтому они считаются самой лучшей парой донор-реципиент. Необходимость в пересадках между близнецами возникает очень редко, а абсолютному большинству больных приходится искать неродственный костный мозг.

Подбор донора подразумевает поиск лица, максимально совпадающего по набору антигенов HLA с реципиентом. Известны антигены, которые очень схожи между собой по строению, их называют перекрестно реагирующими, и они повышают степень совпадения.

Почему так важно подобрать максимально подходящий вариант донорского костного мозга? Все дело в иммунных реакциях. С одной стороны, организм реципиента способен распознать донорскую ткань как чужеродную, с другой – пересаженная ткань может вызвать иммунную реакцию в отношении тканей реципиента. И в том, и в другом случае возникнет реакция отторжения пересаженной ткани, что сведет результат процедуры к нулю и может стоить жизни реципиенту.

забор костного мозга у донора

Поскольку при пересадке костного мозга происходит полная ликвидация собственной кроветворной ткани и угнетение иммунитета, то при этом виде трансплантации более вероятна реакция «трансплантат против хозяина». В организме реципиента не происходит иммунного ответа на чужеродное, но зато пересаженный активный донорский костный мозг способен развить сильную иммунологическую реакцию с отторжением трансплантата.

Потенциальные доноры проходят типирование по антигенам HLA, проводимое с использованием сложнейших и дорогостоящих тестов. Перед процедурой пересадки эти тесты повторяют, чтобы убедиться в хорошей совместимости донора и реципиента. Обязательным считается определение так называемых предсуществующих антител, которые могли образоваться у потенциального донора при предшествующих переливаниях крови, беременностях у женщин. Наличие таких антител даже при высокой степени совпадения по антигенам гистосовместимости считается противопоказанием к трансплантации, так как вызовет острое отторжение пересаженной ткани.

Когда подходящий донор найден, ему предстоит пройти забор ткани для пересадки реципиенту. Само по себе донорство костного мозга предполагает сложные и даже болезненные процедуры, поэтому потенциальные доноры, будучи информированными о предстоящем развитии событий, уже осознают важность своего участия и степень ответственности в процессе трансплантации, и случаев отказа практически не случается.

Отказ от донорства недопустим на том этапе, когда пациент уже прошел стадию кондиционирования, то есть за 10 дней до планируемой трансплантации. Лишившись собственной кроветворной ткани, реципиент без пересадки погибнет, и донор должен это четко осознавать.

Для изъятия кроветворной ткани донора помещают в стационар на 1 день. Процедуру проводят под общей анестезией. Врач при помощи специальных игл пунктирует подвздошные кости (там костномозговой ткани больше всего), мест уколов может быть до ста и более. В течение примерно двух часов удается получить около литра костномозговой ткани, но этот объем способен дать жизнь реципиенту и обеспечить его новым органом кроветворения. При аутологичной пересадке полученный материал предварительно замораживается.

После получения костного мозга донор может чувствовать болезненность в участках прокола кости, но она благополучно снимается приемом анальгетиков. Удаленный объем кроветворной ткани восполняется на протяжении последующих двух недель.

При пересадке СКК методика получения материала несколько отлична. На протяжении пяти дней перед планируемым изъятием клеток доброволец принимает препараты, усиливающие их миграцию в сосуды, – ростовые факторы. В конце подготовительного этапа назначается процедура афереза, занимающая до пяти часов, когда донор находится на аппарате, «фильтрующем» его кровь, отбирая стволовые клетки и возвращая обратно все остальные.

За время афереза сквозь аппарат протекает до 15 литров крови, при этом удается получить не более 200 мл, содержащих стволовые клетки. После афереза возможна болезненность в костях, связанная со стимуляцией и увеличением объема собственного костного мозга.

Процедура трансплантации КМ происходит подобно обычному переливанию крови: реципиенту вводят жидкий донорский костный мозг или СКК, взятые из периферической или пуповинной крови.

Подготовка к трансплантации КМ имеет определенные отличия от других операций и является наиважнейшим мероприятием, направленным на обеспечение приживления донорской ткани. На этом этапе реципиент проходит кондиционирование, включающее в себя агрессивную химиотерапию, необходимую для полного уничтожения собственного КМ и опухолевых клеток в нем при лейкозах. Кондиционирование приводит к подавлению возможных иммунных реакций, препятствующих приживлению донорской ткани.

Тотальная ликвидация кроветворения требует обязательной последующей пересадки, без которой реципиент погибнет, о чем многократно предупреждают подходящего донора.

Перед планируемой трансплантацией костного мозга пациент подвергается тщательнейшему обследованию, ведь от состояния функции его органов и систем зависит и исход лечения. Процедура пересадки требует хорошего, насколько это возможно в данной ситуации, здоровья реципиента.

Весь подготовительный этап проходит в центре трансплантации под постоянным контролем высококвалифицированных специалистов. Ввиду подавления иммунитета, реципиент становится очень уязвимым не только к инфекционным заболеваниям, но и к обычным микробам, которые каждый из нас носит на себе. В связи с этим, для больного создаются максимально стерильные условия, исключающие контакт даже с самыми близкими членами семьи.

По истечении этапа кондиционирования, который длится всего несколько дней, приступают к собственно пересадке кроветворной ткани. Эта операция не похожа на привычные нам хирургические вмешательства, она производится в палате, где реципиенту вливают жидкий костный мозг или стволовые клетки внутривенно. Больной находится под контролем персонала, который следит за его температурой, фиксирует появление болезненности или ухудшение самочувствия.

После трансплантации костного мозга начинается приживление донорской ткани, которое растягивается на недели и месяцы, требующие постоянного наблюдения. Для приживления кроветворной ткани нужно около 20 дней, на протяжении который риск отторжения максимален.

Ожидание приживления донорской ткани – тяжелый этап не только физически, но и психологически. Пациент фактически без иммунитета, очень подверженный разного рода инфекциям, склонный к кровотечениям оказывается в почти полной изоляции, не имея возможности общения с самыми близкими ему людьми.

На этой стадии лечения принимаются беспрецедентные меры по предотвращению инфицирования больного. Медикаментозная терапия состоит в назначении антибиотиков, тромбоцитарной массы для препятствия кровотечениям, медикаментов, предотвращающих реакцию «трансплантат против хозяина».

Весь персонал, который входит в палату к пациенту, моет руки растворами антисептиков, надевает чистую одежду. Ежедневно производятся исследования крови в целях контроля приживления. Посещения родными и передача вещей запрещены. При необходимости покинуть палату, пациент надевает защитный халат, перчатки и маску. Нельзя передавать ему продукты питания, цветы, предметы обихода, в палате есть только все самое необходимое и безопасное.

После трансплантации больной проводит в клинике около 1-2 месяцев, по истечении которых в случае успешного приживления донорской ткани он может покинуть больницу. Не рекомендуется уезжать далеко, а если дом находится в другом городе, то лучше на ближайшее время снять квартиру близ клиники, чтобы в любой момент была возможность туда вернуться.

Во время трансплантации костного мозга и периода приживления пациент чувствует себя очень больным, испытывает сильную утомляемость, слабость, тошноту, отсутствие аппетита, вероятна лихорадка, нарушения стула в виде поносов. Особое внимание заслуживает психоэмоциональное состояние. Чувство подавленности, страх и депрессия – частые спутники пересадки донорских тканей. Многие реципиенты отмечают, что психологический стресс и переживания были для них более тяжелым испытанием, нежели физические ощущения нездоровья, поэтому очень важно обеспечить пациенту максимальный психологический комфорт и поддержку, а, возможно, потребуется помощь психолога или психотерапевта.

Почти половина пациентов, нуждающихся в пересадке КМ, – дети, больные злокачественными опухолями крови. У детей пересадка костного мозга подразумевает проведение тех же этапов и мероприятий, что и у взрослых, но лечение может потребовать более дорогостоящих препаратов и оборудования.

Жизнь после пересадки костного мозга накладывает определенные обязательства на реципиента. В ближайшие полгода после операции он не сможет вернуться к трудовой деятельности и привычному образу жизни, должен будет избегать посещения многолюдных мест, поскольку даже поход в магазин может быть опасным из-за риска инфицирования. В случае успешного приживления трансплантата продолжительность жизни после лечения не ограничена. Известны случаи, когда после пересадки костного мозга у детей, маленькие пациенты благополучно вырастали, создавали семьи и заводили детей.

Около года после процедуры пересадки костного мозга пациент находится под наблюдением врачей, регулярно сдает анализы крови и проходит другие необходимые обследования. Этот срок обычно необходим для того, чтобы пересаженная ткань начала работать как своя собственная, обеспечивая иммунитет, правильное свертывание крови и работу других органов.

По отзывам пациентов, перенесших успешную трансплантацию, их жизнь стала после операции лучше. Это вполне естественно, ведь до лечения больной находился в шаге от смерти, а пересадка позволила вернуться к нормальной жизни. Вместе с тем, чувство беспокойства и тревоги может еще долгое время не покидать реципиента из-за страха развития осложнений.

На выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, оказывает влияние возраст, характер основного заболевания и его продолжительность до операции, пол. У больных до 30 лет, женского пола, при длительности болезни не более двух лет до пересадки, выживаемость более 6-8 лет достигает 80%. Другие исходные характеристики снижают ее до 40-50%.

Пересадка костного мозга весьма дорогостояща. Пациенту придется заплатить за все подготовительные этапы, медикаменты, саму процедуру и последующее наблюдение. Стоимость в Москве начинается от 1 млн рублей, в Санкт-Петербурге – 2 млн и выше. Зарубежные клиники предлагают эту услугу за 100 и более тысяч евро. Доверием пользуется трансплантология в Беларуси, но и там лечение для иностранцев по стоимости сравнимо с таковым в европейских клиниках.

Бесплатно в России трансплантаций проводится ничтожно мало ввиду ограниченности бюджета и отсутствия подходящих доноров из числа соотечественников. При поиске иностранных доноров или направлении на пересадку в другую страну оно только платное.

В России трансплантацию КМ можно произвести в крупных клиниках Москвы и Санкт-Петербурга: Институте детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой в Санкт-Петербурге, Российской детской клинической больнице и гематологическом научном центре Минздрава РФ в Москве и некоторых других.

В России основной проблемой трансплантологии костного мозга является не только малое количество стационаров, проводящих такое лечение, но и огромный недостаток доноров и отсутствие собственного регистра. Расходы на типирование не несет государство, равно как и на поиск подходящих кандидатов за рубежом. Только активное привлечение волонтеров и высокий уровень сознательности граждан могут в какой-то степени улучшить ситуацию донорства.

источник

Апластической анемией (АА) называют заболевание, при котором костный мозг больного перестает производить достаточные количества всех основных видов клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Отсюда и название болезни: она сочетает в себе анемию (недостаточное число эритроцитов, низкий уровень гемоглобина) и аплазию кроветворения (угнетение выработки всех клеток крови).

Апластическая анемия – редкая болезнь: ее частота составляет порядка 2-6 случаев на миллион жителей в год. АА может возникнуть как у детей, так и у взрослых; считается, что пики заболеваемости наблюдаются в молодом возрасте (15-30 лет) и затем в пожилом (свыше 60 лет). Мужчины и женщины заболевают одинаково часто.

В подавляющем большинстве случаев причина заболевания неизвестна – в этом случае говорят об идиопатической АА. Но иногда развитие болезни связано с некоторыми врожденными патологиями или с внешними факторами: использованием определенных лекарств (хинин, хлорамфеникол и др.), работой с токсичными веществами (гербициды, инсектициды, некоторые растворители, включая бензол), облучением или перенесенными инфекциями (инфицирование вирусами гепатитов, вирусом Эпштейна-Барр, ВИЧ; возможно, также цитомегаловирусом).

Считается, что идиопатическая АА обычно имеет аутоиммунную природу, то есть возникает тогда, когда иммунная система организма по какой-то причине начинает бороться против его собственных клеток костного мозга.

Проявления апластической анемии связаны с панцитопенией – дефицитом всех разновидностей клеток крови.

• Недостаток эритроцитов – бледность, слабость, одышка, учащенное сердцебиение, головокружения, головные боли.
• Недостаток тромбоцитов – кровотечения, в том числе из носа и десен; появление синяков и петехий (мелких подкожных кровоизлияний).
• Недостаток лейкоцитов – слабая сопротивляемость инфекциям. Могут возникнуть инфекционные заболевания, плохо поддающиеся терапии или часто повторяющиеся.

Апластическая анемия бывает разной степени тяжести: различают легкую, средней тяжести, тяжелую и сверхтяжелую формы АА.

Заподозрить АА можно при появлении у ребенка перечисленных жалоб и симптомов, а подтвердить – на основании результатов клинического анализа крови, где резко снижены количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Производятся также другие клинические и лабораторные исследования, но окончательный диагноз ставится только по результатам анализа образца костного мозга, полученного с помощью пункции и/или трепанобиопсии. Исследование костного мозга необходимо для того, чтобы исключить другие возможные причины дефицита клеток крови, такие как лейкоз, миелодиспластические синдромы, миелофиброз и др.

При апластической анемии исследование костного мозга указывает на аплазию или гипоплазию кроветворения – то есть костный мозг практически не производит клетки крови или же производит их, но существенно меньше нужного. Таким образом специалисты могут сделать вывод, что дефицит клеток крови связан именно с их недостаточным образованием в костном мозге, а не, например, с их ускоренным разрушением в крови.

В ходе диагностических исследований необходимо также надежно отличать АА от врожденной анемии Фанкони, так как лечение этих болезней (включая протоколы трансплантации костного мозга) заметно различается. Для подтверждения или исключения анемии Фанкони могут использоваться цитогенетические исследования.

Лечение тяжелой и сверхтяжелой АА должно быть начато сразу после постановки диагноза, так как состояние серьезного дефицита всех клеток крови опасно для жизни. Если развитие АА вызвано определенной внешней причиной (лекарства, радиация), то в первую очередь надо убрать эту причину. Однако, как уже говорилось, какой-то внешний фактор развития болезни удается установить лишь в очень небольшом числе случаев.

Так как АА предположительно имеет аутоиммунную природу, то для ее лечения широко применяется иммуносупрессивная терапия – то есть терапия, которая направлена на подавление иммунной системы, «атакующей» клетки костного мозга. Обычно такая терапия включает в себя антитимоцитарный глобулин (АТГ) или антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) в сочетании с циклоспорином; для профилактики побочных действий АТГ могут использоваться стероидные гормоны, такие как метилпреднизолон. Ответ на эту терапию, как правило, возникает медленно: в случае успеха костный мозг постепенно восстанавливается через несколько недель или месяцев после введения лекарств и начинает производить здоровые клетки.

Для проведения курса иммуносупрессивной терапии АА обычно необходима госпитализация. Основные осложнения в ходе лечения – это инфекции и кровотечения. Если нет ответа на первый курс терапии, могут быть проведены повторные курсы. Иммуносупрессивная терапия эффективна приблизительно в 70% случаев. К сожалению, у части больных после нее возникают рецидивы болезни.

Аллогенная трансплантация костного мозга в случае успеха приводит к полному излечению. Трансплантация особенно предпочтительна в случаях, когда больной молод и у него есть полностью совместимый родственный донор (брат или сестра). В отсутствие родственного донора допустимо использование совместимого неродственного донора, хотя результаты при этом в среднем хуже. Аллогенная трансплантация связана с серьезными рисками, включая возможное отторжение трансплантата или реакцию «трансплантат против хозяина».

В ходе лечения АА нужна интенсивная заместительная терапия компонентами крови (переливания донорских тромбоцитов, эритроцитов, в случае тяжелых инфекций – иногда и гранулоцитов). Однако если планируется трансплантация костного мозга, то нужно помнить, что множественные переливания перед трансплантацией повышают вероятность отторжения трансплантата.

Очень важны профилактика и лечение бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, которые представляют большую опасность для больных АА. Для лечения применяют сочетания эффективных антибиотиков и противогрибковых препаратов, иногда на протяжении долгого времени.

В качестве дополнительной терапии используются также факторы роста – препараты, помогающие костному мозгу производить нужные клетки. Среди них можно назвать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (нейпоген, лейкостим, граноцит), который стимулирует выработку лейкоцитов, и эритропоэтин, стимулирующий выработку эритроцитов.

Без лечения больные тяжелыми формами апластической анемии погибают в течение нескольких месяцев. Однако при современном адекватном лечении прогноз достаточно хороший.

Как уже говорилось, во многих случаях эффективна иммуносупрессивная терапия. Больные после такой терапии могут продолжительное время чувствовать себя хорошо, однако у некоторых из них возникает рецидив (возвращение) болезни. Для своевременного обнаружения рецидива необходимы регулярные проверки, в первую очередь анализы крови.

Среди детей и молодых взрослых, получивших трансплантацию костного мозга от полностью совместимых родственных доноров, полностью излечиваются более 80%. При использовании неродственных доноров вероятность успеха в среднем ниже и зависит от многих факторов. Однако следует отметить, что в последние годы результаты неродственных трансплантаций при АА улучшились.

источник

заведующий отделением внутренних болезней

Лечение апластической анемии в Израиле в клинике Топ Ихилов отличается новаторским подходом и применением новейших достижений медицины.

Врачи, практикующие в клинике Топ Ихилов, – настоящие профессионалы, которым в диагностике и лечении редких и сложных заболеваний нет равных в мире. Гематологи в Израиле, применяя в своей повседневной практике бесценный опыт и навыки, безошибочно выявляют и эффективно вылечивают малоизученные патологии крови и кроветворной системы, такие как апластическая анемия.

Лечение апластической анемии в Израиле осуществляется с использованием новейшего оборудования и инновационных технологий, часть которых разработана израильскими врачами. Внедрение революционных лечебно-диагностических методик и уникального оборудования позволяет врачам в Израиле эффективно бороться даже с тяжелыми болезнями и возвращать пациентам высокое качество жизни.

• Медикаментозное лечение апластической анемии в Израиле предусматривает угнетение иммунного ответа и подавление иммунных клеток, которые осуществляют атаку на костный мозг. С этой целью применяют иммуносупрессоры нового поколения и кортикостероиды, подавляющие функцию иммунной системы. Такое лечение позволяет оградить костный мозг от воздействия клеток иммунной системы и дать ему время восстановиться и восстановить нормальный процесс кроветворения.
• Пересадка костного мозга. На первом этапе подыскивают донора. Далее подготавливают костный мозг пациента к процедуре трансплантации – подвергают воздействию химиопрепаратами и радиации в высоких дозах. Выполняют фильтрацию стволовых клеток донорского костного мозга и вводят его в организм пациента. Новые стволовые клетки, пройдя этап адаптации, начинают вырабатывать здоровые клетки крови. Таким образом восстанавливается нормальный процесс кроветворения.
• Переливание крови. Кровь донора переливают в случае низкой концентрации тромбоцитов и эритроцитов в крови пациента. С помощью переливания крови восстанавливают состав крови – при апластической анемии костный мозг не способен вырабатывать самостоятельно нормальные кровяные тельца в достаточном количестве. Используют препараты крови с повышенным содержанием тромбоцитов и эритроцитов.

Лечение апластической анемии в Израиле начинается с безошибочной диагностики, которую специалисты в Топ Ихилов проводят очень быстро – в течение 3 дней – и качественно.

Ведущий гематолог клиники производит осмотр пациента, оценивает его общее состояние, результаты диагностического обследования и составляет план диагностики. Изучив историю болезни и собрав жалобы, составляет новый анамнез заболевания на иврите.

• Апластическая анемия: лабораторные исследования. Развернутые анализы крови и мочи. Биохимический анализ крови. Делают мазок крови, по которому исследуют содержание кровяных телец. Делают выводы о состоянии процесса кроветворения.
• Апластическая анемия: компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Данные методы инструментальной диагностики позволяют определить состояние внутренних органов, участки поражения в них и состояние костной ткани.
• Апластическая анемия: биопсия костного мозга является самым информативным методом диагностики апластической анемии. При биопсии, которую выполняют под анестезией, берут образец ткани костного мозга с целью его изучения путем гистологического и цитологического анализов. Данные анализы позволяют обнаружить патологические изменения процесса кроветворения и состава крови.
• Апластическая анемия: молекулярно-генетическая диагностика. С помощью новейших молекулярно-генетических тестов обнаруживают клетки с мутациями ДНК и определяют степень таких изменений, а также выявляют перерождение нормальной клетки в злокачественную на всех этапах этого патологического процесса.

По итогам проведенной диагностики экспертная группа врачей разрабатывает индивидуальную программу лечения пациента с таким редким заболеванием, как апластическая анемия. Апластическая анемия в Израиле – лечебная программа подбирается индивидуально с учетом не только результатов диагностики, но и общих жизненных показателей. Схема лечения может корректироваться в зависимости от эффективности назначенной терапии и ответа организма пациента на проводимые лечебные процедуры при патологии апластическая анемия.

Цены на лечение апластической анемии в Израиле значительно ниже в сравнении с европейскими странами и США – на 30-50%. Лечебная программа при заболевании апластическая анемия составляется индивидуально и ее стоимость зависит от нескольких факторов: реакции пациента на лечение, общего состояния его организма и жизненных функций, периода адаптации после трансплантации костного мозга и сроков приживления донорского костного мозга, а также от того, насколько быстро костный мозг начинает вырабатывать здоровые кровяные клетки.

Если вы хотите узнать стоимость вашей лечебной программы при болезни апластическая анемия, оставьте заявку на лечение. Наш медицинский консультант рассчитает приблизительные цены на лечение апластической анемии, но точную стоимость терапевтической программы может сказать только врач после тщательной и высокоточной диагностики.

источник

Апластическая анемия – это состояние, при котором организм перестает вырабатывать достаточное количество новых кровяных телец.

Апластическая анемия вызывает у больных слабость и утомляемость, а также делает их очень подверженными инфекциям и кровотечениям.

Апластическая анемия, редкое и серьезное состояние, может возникнуть в любом возрасте.

Апластическая анемия может развиться внезапно, но может прогрессировать медленно, месяцами ухудшая состояние больного. Современное лечение апластической анемии включает переливания крови, лекарственные препараты и трансплантацию костного мозга.

Апластическая анемия возникает при повреждении костного мозга, которое приводит к замедлению или полному прекращению выработки клеток крови. Костный мозг представляет собой красное губчатое вещество внутри костей, которое постоянно вырабатывает новые клетки крови – эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. При апластической анемии больной костный мозг описывают терминами «апластический» или «гипопластический», что означает либо полное отсутствие в нем молодых кровяных телец, либо очень малое их количество.

Факторы, которые временно или необратимо нарушают кроветворную функцию костного мозга, включают:

• Радиоактивное облучение. Человек может стать жертвой радиации как в результате аварий на атомных объектах, так и в результате медицинского облучения – например, при лечении рака.
• Химиотерапия при раке. Воздействие многих химиотерапевтических препаратов плохо сказывается не только на раковых клетках, но и на других интенсивно делящихся клетках организма.
• Токсичные вещества. Воздействие токсинов из окружающей среды, таких как инсектициды, пестициды, лабораторные реактивы, может пагубно повлиять на костный мозг. При этом больному иногда становится лучше, если воздействие химикатов прекратится.
• Некоторые лекарства. Препараты для лечения ревматоидного артрита, некоторые антибиотики могут вызывать апластическую анемию. Данный побочный эффект обязательно должен быть указан в инструкции к препарату.
• Аутоиммунные заболевания. Это большая группа заболеваний, при которых иммунная система организма ошибочно атакует клетки хозяина. Жертвами иммунитета могут стать и клетки костного мозга.
• Вирусная инфекция. Некоторые вирусы играют роль в развитии апластической анемии. Последние исследования позволяют причислить к таким опасным организмам вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Беременность. Апластическая анемия, которая возникает при беременности, может быть связана с аутоиммунной проблемой – иммунная система беременной иногда ошибочно атакует костный мозг.
• Неизвестные факторы. Во многих случаях врачи не могут установить точную причину апластической анемии. Тогда говорят о так называемой идиопатической апластической анемии.

Апластическую анемию не стоит путать с миелодиспластическим синдромом.

Это группа заболеваний, при которых костный мозг вырабатывает новые кровяные клетки, но они деформированы или недоразвиты. При миелодиспластическом синдроме костный мозг иногда характеризуют как «гиперпластический» — это означает, что в нем содержится много кровяных телец. Но у некоторых больных с этим синдромом костный мозг почти пуст, поэтому болезнь иногда путают с апластической анемией.

Апластическая анемия связана с некоторыми другими заболеваниями. У части больных с апластической анемией имеется другая редкая болезнь – пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Эта болезнь характеризуется слишком быстрым разрушением эритроцитов.

Анемия Фанкони – это редкая, наследственная болезнь, которая приводит к апластической анемии. Дети с болезнью Фанкони могут иметь различные врожденные дефекты, такие как недоразвитие конечностей. Болезнь диагностируется при помощи генетического анализа.

Апластическая анемия встречается редко.

• Лучевая или химиотерапия рака в прошлом.
• Воздействие токсичных веществ на производстве и в быту.
• Использование рецептурных препаратов, таких как хлорамфеникол (Левомицетин) и некоторые средства против ревматоидного артрита.
• Некоторые заболевания кроветворной системы.
• Тяжелые инфекционные заболевания.
• Аутоиммунные процессы.
• Беременность (редко).

Признаки болезни появляются в результате снижения количества тех или иных кровяных телец.

Признаки апластической анемии могут быть следующими:

• Слабость.
• Одышка при напряжении.
• Быстрое или нерегулярное сердцебиение.
• Бледность кожных покровов.
• Частые и тяжелые инфекции.
• Склонность к появлению синяков.
• Кровотечения из десен и носа.
• Длительные кровотечения после порезов.
• Кожная сыпь.
• Головокружение.
• Головные боли.

Апластическая анемия может прогрессировать медленно, неделями и месяцами. Болезнь может быть короткой и проходящей, а может стать хронической. Апластическая анемия требует серьезного отношения, потому что в тяжелых случаях она заканчивается фатально.

Для диагностики этого заболевания врач может назначить следующее:

• Анализы крови. В крови здорового человека уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов находится в определенных пределах. Эти пределы могут варьировать в зависимости от возраста, пола, расы и других особенностей организма. Но если в анализах обнаружится очень низкий уровень всех трех классов клеток крови, то врач заподозрит апластическую анемию.
• Биопсия костного мозга. Для подтверждения диагноза больному придется пройти болезненную, но необходимую процедуру биопсии. Во время биопсии врач введет специальную иглу в одну из костей и возьмет образец костного мозга. Клетки костного мозга изучат под микроскопом, чтобы увидеть признаки апластической анемии или других заболеваний. При апластической анемии костный мозг будет содержать мало кровяных клеток.

После того, как подтвердится апластическая анемия, врачи назначат дополнительные обследования, чтобы выяснить причину болезни. Это может быть длительный и сложный процесс.

Лечение апластической анемии в легких случаях может состоять в простом наблюдении за пациентом. При более тяжелой форме болезни могут применяться переливания крови, трансплантация костного мозга и специальные препараты, которые стимулируют кроветворение. Тяжелая апластическая анемия угрожает жизни человека и требует обязательной госпитализации.

При низком уровне тромбоцитов или эритроцитов больным переливают донорскую кровь. Это не вылечит апластическую анемию, но поможет контролировать ее симптомы, восполняя кровяные клетки, которые не вырабатывает больной костный мозг. Для переливания могут использовать отдельную массу, состоящую из эритроцитов или тромбоцитов – в зависимости от потребностей больного.

Обычно нет ограничения количества переливаний для одного больного. Но у такой процедуры могут быть осложнения. Переливаемые кровяные тельца содержат железо, которое высвобождается при их разрушении и накапливается в теле. При многократном переливании в организме откладываются большие запасы железа, которые повреждают жизненно важные органы, если не назначить специальные препараты для его выведения.

Другое осложнение заключается в том, что организм может вырабатывать антитела к переливаемым клетках. А это сделает лечение менее эффективным.

Пересадка стволовых клеток, чтобы «перезапустить» костный мозг больного – это иногда единственный способ успешного лечения апластической анемии. Трансплантация стволовых клеток, иногда называемая пересадкой костного мозга, является методом выбора для больных молодого возраста, имеющих подходящего донора. Чаще всего подходящим донором выступает брат или сестра.

Если донор найден, то костный мозг больного сначала истощают высокими дозами радиации или химиотерапией. Далее здоровые стволовые клетки донора фильтруют из его крови, после чего вводят их в кровоток больного. Клетки сами мигрируют в полости костей и начинают там вырабатывать кровяные тельца, как это предусмотрено природой. Но вся процедура очень сложная, дорогостоящая и требует длительного пребывания в больнице. После трансплантации больной должен получать лекарства для профилактики отторжения донорских клеток.

Трансплантация влечет за собой риски. Есть вероятность, что организм начнет отторгать трансплантат. Эта реакция может быть фатальной для реципиента. Кроме того, не каждому больному удается найти донора, который совместим по всем параметрам.

Больные с аутоиммунными заболеваниями, которые повредили костный мозг, нуждаются в лечении иммуносупрессорами – препаратами, подавляющими иммунитет.

Препарат циклоспорин (Генграф, Неорал) и антитимоцитарный глобулин (Тимоглобулин) могут использоваться в качестве примера. Эти лекарства подавляют активность иммунных клеток, которые атакуют костный мозг. Лечение помогает восстановить костный мозг и повысить уровень клеток крови. Два названных выше препарата нередко используют в комбинации.

Кортикостероидные гормоны, такие как метилпреднизолон (Солу-Медрол, Медрол, Метипред), также назначают для подавления иммунитета, иногда наряду с другими лекарствами.

Иммуносупрессоры могут быть очень эффективными при апластической анемии. Обратной стороной медали является то, что подавление иммунитета приводит к риску инфекций. Кроме того, есть возможность, что после отмены лекарств апластическая анемия вернется.

Некоторые препараты помогают усилить кроветворение в костном мозге. Среди них колониестимулирующие факторы, такие как сарграмостин (Лейкин), филграстим (Нейпоген), пегфилграстим (Нейласта) и эпоэтин-альфа (Прокрит, Эпоген). Эти препараты разработаны относительно недавно, их получение является очень дорогим и трудоемким процессом, поэтому стоимость препаратов для среднестатистического больного просто фантастическая. Колониестимулирующие факторы нередко назначают наряду с иммуносупрессорами.

Апластическая анемия сопровождается понижением уровня лейкоцитов и ослаблением иммунной защиты организма. Это делает организм больного очень восприимчивым к различным бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям.

При первых признаках инфекций, таких как жар, следует сразу же обращаться к врачу. У человека с ослабленным иммунитетом мало шансов на то, что банальная простуда пройдет «просто так». Безобидная для других людей инфекция может стать опасной для жизни, поэтому врач будет использовать антибиотики, противовирусные и другие препараты для лечения и профилактики.

Апластическая анемия, вызванная радиацией или химиотерапией рака, обычно улучшается после отмены лечения. То же самое касается многих лекарств и токсинов, которые поражают костный мозг.

Беременные женщины с апластической анемией получают переливания крови, потому что другие способы лечения нанесут непоправимый вред ребенку. У многих беременных апластическая анемия проходит сама по себе вскоре после родов. Если этого не произошло, требуется дальнейшее лечение.

Советы для больных апластической анемией:

• Отдыхайте, когда вам это нужно. Анемия может вызвать утомляемость и одышку, даже при незначительной нагрузке. Делайте перерывы в работе, если вы устали, берегите свои силы.
• Избегайте контактных видов спорта. Из-за высокого риска кровотечений, связанных с тромбоцитопенией, контактный спорт может вызвать проблемы. Незначительный порез, синяк, падение – и кровь будет трудно остановить.
• Защитите себя от микробов. Вы можете уменьшить риск инфекций, если будете чаще мыть руки, избегать больных людей и соблюдать правила гигиены. При первых незначительных признаках инфекции немедленно обращайтесь к врачу.

источник

Новые медикаменты и пересадка костного мозга помогут людям с апластической анемией жить полноценной жизнью гораздо дольше.

Кровь — это жизнь. Но редкая болезнь под названием апластическая анемия лишает организм жизни, лишая организм крови. (23.03.2008 — HealthDay Новости). Кровь пациентов с апластической анемией становится обедненной клетками крови, так как костный мозг замедляет их производство. Симптомы заболевания могут варьироваться в зависимости от того, какого типа клеток крови больше всего не хватает. Это может быть хроническая усталость, болезни сердца, бесконечные инфекций, понижение свертываемости крови.
Но есть надежда. Не смотря на то, что как два десятилетия назад, так и как в последнее время, болезнь часто оканчивается смертельным исходом, в настоящее время апластическая анемия становится гораздо более управляемым заболеванием. Достижения в области медикаментозной терапии и успехи в области трансплантации позволили сократить число летальных исходов, что позволяет пациентам жить полноценной жизнью гораздо дольше.
«Мы совершенствуем методы лечение апластической анемии — либо полностью вылечиваем заболевание, либо лечим ее симптомы», говорит д-р Ярослав П. Мациежевский (Dr. Jaroslaw P. Maciejewski, Cleveland Clinic’s Department of Hematologic Oncology and Blood Disorders). И эти успехи помогают врачам лучше понять другие, имеющие более широкое распространение заболевания, такие как болезни сердца и лейкемия.
По данным Национальных институтов здравоохранения ежегодно в США регистрируется 50 тысяч случаев апластической анемии и 20-30 тысяч случаев миелодиспластического синдрома (миелодиспластический синдром или МДС — это подобное апластической анемии заболевание крови, которое возникает тогда, когда костный мозг начинает производить плохо функционирующие или незрелые клетки крови).
Важно отметить, что многие симптомы апластической анемии, такие как усталость и инфекции, также могут быть вызваны другими заболеваниями, говорит д-р Роналд Пакетт (Dr. Ronald Paquette, a blood disease researcher with the University of California, Los Angeles’ Jonsson Comprehensive Cancer Center) специалист по заболеваниям крови в Калифорнийском университете.
Костный мозг — это губчатый материал внутри кости, который производит стволовые клетки, которые в свою очередь превращаются в три типа клеток крови — эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. «По существу, костный мозг – это завод крови», — говорит Мациежевский. У больных с апластической анемией, стволовые клетки повреждаются, вследствие чего происходит замедление или остановка производства всех клеток крови.
Причина повреждения стволовых клеток остается неизвестной в более чем половине случаев заболеваний апластической анемией. Согласно научным исследованиям Национального института здоровья есть предположение, что стволовые клетки повреждаются, когда иммунная система человека атакует свои собственные клетки организма по ошибке.
Некоторые случаи апластической анемии были связаны с воздействием токсинов, таких как пестициды, мышьяк и бензол. Инфекционные заболевания также могут привести к нарушениям приводящим к апластической анемии. Это инфекционные заболевания как гепатит, вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, парвовирус B19, ВИЧ, а также аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Наконец, некоторые генетические нарушения могут привести к апластической анемии.

Симптомы апластической анемии зависят от типа клеток крови, которых больше всего не хватает в организме:
— Недостаток эритроцитов может привести к нехватке кислорода в организме. Люди, у которых низкий уровень эритроцитов нередко чувствуют себя усталыми. Из-за того, что сердце должно работать быстрее и напряженнее, чтобы снабдить органы и ткани кислородом, со временем могут развиться сердечно-сосудистые заболевания.
— Недостаток лейкоцитов может ослабить иммунитет человека. Человек может чаще болеть инфекционными заболеваниями, и обычные болезни могут проходить в тяжелой форме.
— Недостаток тромбоцитов, снижает способность крови свертываться. Пациенты с низким уровнем тромбоцитов могут иметь большое количество синяков и гематом. Возможны кровотечения, которые трудно остановить.

«После того, как человеку поставлен диагноз апластическая анемия необходимо сразу начать лечение», — говорит д-р Пакетт. «Очень важно, чтобы лечение было в специализированном центре, так как это очень редкое заболевание» — сказал он. «Самое главное заключается в том, чтобы вас наблюдал специалист с большим опытом лечения заболеваний на ранней стадии».
Для пациентов моложе 30 лет трансплантация стволовых клеток является предпочтительным методом лечения. Для тех, у кого есть родственный донор (подходящие брат или сестра), проводят трансплантацию стволовых клеток, здоровые стволовые клетки донора заменяет дефектные клетки костного мозга больного человека. По данным Международного фонда апластической анемии и МДС более 80% процентов пациентов полностью выздоравливают (Aplastic Anemia & MDS International Foundation Inc.)
По мнению д-ра Пакетта достижения в области исследования стволовых клеток и препаратов против отторжения донорских клеток привели к тому, что трансплантации от неродственных доноров также становятся все более успешными.
Одним из перспективных направлений лечения является трансплантация стволовых клеток пуповинной крови. «Стволовые клетки пуповинной крови новорожденных младенцев можно замораживать и сохранять в банке клеток, чтобы позже использовать как донорские клетки, как для новорожденного (в случае возникновения у него тяжелых заболеваний), так и для неродственной трансплантации», говорит д-р Пакетт. — «Это очень обнадеживает».
Для пациентов с апластической анемией важно начать лечение как можно скорее. «Как показывают исследования, чем раньше была сделана пересадка костного мозга с момента постановки диагноза, тем лучше результат» — считает Пакетт.
Больные, у которых нет донора, или те, для которых трансплантация невозможна по медицинским показаниям, часто получают иммуносупрессивную терапию такими препаратами как антитимоцитарный глобулин и циклоспорин. По данным Международного фонда апластической анемии и МДС положительная динамика в результате иммуносупрессивной терапии наблюдается в 70-80% случаев.
Переливание крови от подходящего донора также помогает поддержать показатели крови на высоком уровне. Это помогает облегчить симптомы заболевания, хотя этот метод не является эффективными при длительном лечении.
«Так или иначе, вылечиваем ли мы болезнь или нет, в любом случае состояние пациента можно улучшить «, говорит д-р Ярослав П. Мациежевский. — «Теперь мы можем сохранить жизнь людям с апластической анемией или продлить им жизнь на долгие годы».

источник

Статья просмотрена: 3920 раз

Айсариева Б. К., Раймжанов А. Р., Айтбаев К. Апластическая анемия: современные представления о патогенезе и терапии // Молодой ученый. — 2011. — №9. — С. 228-235. — URL https://moluch.ru/archive/32/3637/ (дата обращения: 16.06.2019).

В обзоре представлены данные литературы за последние два десятилетия, касающиеся вопросов изучения патогенеза и терапии приобретенной апластической анемии (АА). Дан анализ сравнительной эффективности таких патогенетических стандартных методов лечения тяжёлой АА, как иммуносупрессивная терапия (ИСТ) и трансплантация костного мозга (ТКМ). Сделано заключение, что преимущества ИСТ заключаются в лёгкости её выполнения и доступности для всех пациентов, а недостатки — она менее эффективна. В то же время ТКМ обладает высокой эффективностью, способствуя быстрой и длительной гематологической ремиссии, однако требует подходящего донора и значительных финансовых средств.

Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, трансплантация костного мозга.

The review highlights the data respect to pathogenesis and treatment aplastic anemia (AA), that have appeared in the literature in the past two decade. It presents the analysis the comparative effectiveness such standard pathogenetic methods treatment of severe AA as immunosuppressive therapy (1ST) and bone marrow transplantation (BMT). The conclusion was made, that 1ST can be readily administered to all patients but is not curative. At the same time BMT have high effectiveness producing rapid and long-lasting hematologic recovery, but requires a suitable donor and considerable financial resources.

Key words: aplastic anemia, immunosuppressive therapy, bone marrow transplantation.

Приобретенная апластическая анемия (АА) является редким (в среднем 2-5 случаев на 1 млн. населения в год) и одним из самых тяжёлых заболеваний системы крови. По данным двух эпидемиологических исследований, выполненных в Европе и Азии с использованием одинаковой методологии, частота этой болезни оказалась в 2-3 раза выше в Азии, чем в Европе (1). Вариабельность в частоте болезни может отражать различия в воздействии средовых факторов, включая такие как вирусы, лекарства, химикаты, наследственность, диагностические критерии и дизайн исследования.

Несмотря на определённые успехи в изучении этого заболевания ряд важнейших вопросов остаётся всё ещё открытым. К ним, прежде всего, относится отсутствие достаточно полных сведений о механизмах развития АА, что делает актуальным проблему поиска оптимальных методов лечения болезни. Смертность при тяжёлой АА высокая, однако за последние 25 лет в терапии АА достигнуты значительные успехи, в результате которых у большей части больных удалось добиться существенного улучшения показателей кроветворения, стойко сохраняющихся в течение многих лет. Эти достижения связаны, главным образом, с совершенствованиями технологий пересадки костного мозга (ТКМ) и проведения иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые, на сегодняшний день, являются наиболее оптимальными методами лечения пациентов с АА. Благодаря лечению посредством аллогенной ТКМ или ИСТ, прогноз при тяжёлой АА удалось значительно улучшить и в настоящее время более 75% пациентов, подвергнутых вышеуказанным видам терапии, имеют длительные сроки выживания. На исход АА могут влиять такие факторы, как тяжесть болезни и возраст, а также выбор первоначальной терапии (2).

Настоящий обзор имеет целью осветить данные литературы за последние годы, касающиеся вопросов изучения патогенеза, а также совершенствования стандартных патогенетических методов терапии АА, каковыми на сегодняшний день являются ТКМ и ИСТ.

Диагностика . Апластическая анемия характеризуется панцитопенией периферической крови и редукцией клеточности костного мозга. Диагноз приобретённой АА требует исключения других состояний, связанных с панцитопенией, в частности, анемии Фанкони (наследственная недостаточность костного мозга) и миелодиспластического синдрома (МДС). Анемия Фанкони может быть заподозрена, если пациентом является ребёнок или подросток. Исключить анемию Фанкони можно на основании теста на ломкость хромосом: клетки больных анемией Фанкони демонстрируют повышенную частоту хромосомных аберраций в соматических клетках. МДС может быть исключён посредством проведения соответствующего цитогистологического и цитогенетического анализа. Очень важно отдифференцировать эти три патологические состояния, так как лечение каждого из них имеет свои особенности. При наличии недостаточности костного мозга, панцитопении и трансфузионной зависимости, классификация тяжести АА основывается на подсчёте числа нейтрофилов ( PMN ): нетяжёлая АА (нТАА) — число нейтрофилов более 0,5-10%; тяжёлая АА (ТАА) — 0,2-0,5-10% и очень тяжёлая АА (оТАА) -менее 0,2-10%.

Патофизиологические механизмы. Нормальный гемопоэз зависит от сложного взаимодействия нескольких видов клеток, включающих гемопоэтические стволовые клетки (зерно) и клетки микросреды (почва). В этой связи возникает вопрос: болезнью чего является АА — зерна или почвы (3)? В последние годы получены данные о том, что при АА нарушены функции как зерна, так и почвы. Однако проблема заключается в том, что пока неясно, какой из этих факторов является первичным: дефекты стволовой клетки вызывают вторичные нарушения микросреды или, напротив, экспансия супрессорных Т-клеток вызывает истощение и клональные нарушения в клетках костного мозга?

В последние годы удалось найти некоторые ответы на эти вопросы. Так, показано, что значительная часть пациентов с приобретенной АА (от 30% до 80%), получающая иммуносупрессивную терапию, демонстрируют длительную ремиссию показателей периферической крови. Из этого следует, что респондёры имеют иммуноопосредованную супрессию гематопоэза, а не-респондёры — либо недостаточность костного мозга, вызванную первичным дефектом стволовых клеток костного мозга, либо иммуноопосредованную аплазию с полным истощением пула стволовых клеток.

Дальнейшим аргументом в пользу первичности иммуноопосредованного патогенеза приобретенной АА является тот факт, что у этих больных имеется дефицит регуляторных Т-клеток (СД4 + СД25 + FOXP 3 + ), как это обычно наблюдается при других аутоиммунных заболеваниях (4). Недостаточность регуляции Т-клеток может привести к повышению содержания T — bet белка (является медиатором IFN — y ) в Т-клетках (5) и, соответственно, к росту уровня интерферона ( IFN )- y (6), что способствует, в конечном итоге, деструкции стволовых клеток. Полиморфизм генов цитокинов, связанных с повышенным иммунным ответом, включая фактор некроза опухоли-а, IFN — y и интерлейкин-6 также преобладает у пациентов с АА (6). Степень истощения клеток-предшественников у этих пациентов составляет порядка 99%, и отмечается в течение десятилетий после успешного лечения иммуносупрессантами (7). Теломеры укорочены у 1/3 больных АА, однако это не может быть обусловлено исключительно истощением стволовой клетки (6). Вклад в изучение иммунных механизмов патогенеза АА внесли также исследования ряда поверхностных протеинов, связанных с клетками через якорь гликозил-фосфатидил-инозитола ( GPI ), являющегося сложным гликозилфосфолипидом. Нормальные гемопоэтические клетки являются, как правило, GPI + , но редко у того или иного индивидуума могут встречаться и GPI » клетки (8). Они возникают у здоровых лиц, как и у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией ( PNH ), в результате мутации гена PIG — A , сцепленного с Х-хромосомой. Одним из примеров GPI -сцепленного белка является CD 52, мишень препарата Alemtuzumab ( Campath ): когда CD 52 + клетки уничтожаются при интравенозном введении Campath у больных с лимфомой, то первоначальными восстановленными клетками оказываются CD 52 (9). Это является доказательством того, что антитела, способные уничтожать GPI + клетки, селекционируют GPI клетки и у пациентов, не имеющих пароксизмальной ночной гемоглобинурии. У пациентов с приобретенной АА описано наличие незначительного клона GPI клеток и это является позитивным предиктором ответа на ИС-терапию (10). Возможно, что при АА GPI стволовые клетки избавлены от аутоиммунных атак и это может свидетельствовать о том, что одним из предполагаемых «ауто-антигенов» могут быть белки, связанные с GPI . Это может объяснять интригующую связь между АА и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (11).Тест на экспрессию белков с GPI -якорем на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах и эритроцитах является в настоящее время частью рутинной диагностики и дальнейших процедур при ведении пациентов с АА. Так, Sugimori и соавт. (10) исследовали клиническое значение минорной популяции GPI (РМН)-клеток у пациентов с приобретенной АА. Оказалось, что наличие нескольких PNH -клеток имеет большое значение при ведении пациентов с АА. Хотя PNH пациенты и отмечали улучшение в состоянии своего здоровья под воздействием ИС-терапии, тем не менее, результаты терапии у них были намного хуже (ответ на терапию 50% и свободная от эпизодов выживаемость в течение 5 лет — менее 20%) по сравнению с PNH + пациентами (соответствующие показатели составили 91% и 64%).

Лечение приобретенной АА. Пациентам с приобретенной АА могут быть предложены три различных варианта лечебной стратегии, основанных на уровне цитопении. При этом, больным с умеренной цитопенией (гипопластическая анемия), не нуждающимся в трансфузиях, может быть предложена поддерживающая терапия или амбулаторное лечение анаболическими стероидами и/или низкими дозами стероидов или циклоспорина (ЦС). Механизм терапевтического эффекта андрогенов, иногда весьма значительного у некоторых пациентов, недавно удалось частично прояснить: оказалось, что андрогены повышают активность теломеразы (фермента, наращивающего теломеры на концах хромосом) в человеческих СД34 + клетках (6). Пациентов с цитопенией, нуждающихся в трансфузиях, необходимо лечить исключительно в условиях стационара. Им может быть предложено два варианта лечения: иммуносупрессивная терапия (ИСТ) или трансплантация костного мозга (ТКМ). У этих больных решение начинать лечение нельзя откладывать, ибо это может значительно снизить шансы на успех (12). Выбор между этими двумя последними видами терапии основан на тяжести болезни и возрасте пациента: молодые пациенты ( Иммуносупрессиеная терапия. Выживаемость у пациентов, находящихся на терапии антитимоцитарным глобулином (АТГ), значительно выше, чем у пациентов, получающих поддерживающую терапию (13). Ответ на терапию значительно повышается, если комбинировать АТГ с андрогенами (14) или циклоспорином (15), однако на показателе выживаемости это не отражается. Свободная от эпизодов выживаемость при комбинированной терапии (АТГ+циклоспорин) также была достоверно выше, чем при монотерапии АТГ: пациенты, получающие монотерапию АТГ, нуждались в дополнительных курсах ИСТ в отличие от пациентов, находящихся на комбинированной терапии, однако 15 летняя выживаемость при этом достоверно не различалась между группами (15). Свободная от эпизодов выживаемость является важным показателем, потому что она характеризует выживаемость без дополнительных трансфузий и курсов АТГ и относится к категории качества жизни (16). Среднее время достижения ответа на терапию составило 120 дней и, таким образом, второе лечение нужно планировать не раньше, чем через 4 месяца после первого лечения (17).

Ответы на терапию могут быть подразделены на полный (гемоглобин > 10 г/100 мл, нейтрофилы > 2х10 9 /л, тромбоциты > 100х10 9 /л) или частичный (достижение, по крайней мере, трансфузионной независимости) (17). Вероятность достижения трансфузионной независимости может варьировать от 40% до 80%.

АТГ: лошадиный или кроличий? Как лошадиный, так и кроличий АТГ успешно используются при лечении пациентов с приобретенной АА (6). Стандартом иммуносупрессивной терапии первой линии является лошадиный АТГ+ЦС и второй линии терапии -кроличий АТГ+ЦС (18), хотя последний эффективно используется и в качестве терапии первой линии (19). Инфузия АТГ может вызвать аллергические реакции, но при соответствующей премедикации стероидами/антигистаминами и медленной инфузии (вплоть до 24 часов для каждой дозы) почти все пациенты могут завершить предписанный полный курс АТГ, обычно длящийся 5 дней. Инфекции, геморрагии и лихорадка абсолютно противопоказаны для лечения АТГ; хотя эти антитела ухудшают цитопению в первые недели, они должны рассматриваться как необходимая терапия, подобно химиотерапии у больных лейкемией, имеющих цитопению.

Циклоспорин и риск рецидива. Современные схемы ИСТ включают использование полной дозы ЦС (5 мг/кг) в течение 6 месяцев; после этого времени доза ЦС уменьшается, однако неясно, как быстро это необходимо делать. В исследовании итальянской педиатрической группы изучалась зависимость частоты рецидива от скорости снижения дозы ЦС (20). Рецидив устанавливали, как только пациент, будучи независимым от трансфузий в течение, по крайней мере, 3 месяцев, требовал трансфузий красной крови и/или тромбоцитов (21). Все 42 детей были разделены (в зависимости от скорости снижения дозы ЦС) на 3 группы: очень медленное снижение ( 0,8 мг/кг/месяц). Кумулятивная частота рецидива составила 8% в группах «медленное» и «очень медленное» и 60% в группе «быстрое» (20). Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют, что снижение дозы ЦС следует проводить очень медленно (менее чем 10% от месячной дозы) в течение, по меньшей мере, одного года, чтобы минимизировать риск рецидива. В другом, японском проспективном исследовании (22), риск рецидива был значительно выше у пациентов, получающих АТГ+ЦС (42%) по сравнению с пациентами, получающими АТГ+ЦС+гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (15%), хотя 4-х летняя выживаемость между группами не различалась значительно (88% против 94%). В исследовании российских учёных частота рецидивов составила 9,4% при использовании комбинированной ИСТ (АТГ+ЦС+Г-КСФ) (23). Следует отметить, что рецидив болезни может быть успешно пролечен путём назначения дополнительного курса АТГ (24).

Ростовые факторы. Как известно, ростовые факторы и, в частности, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ( G — CSF ), продуцируемый стромальными клетками костного мозга, усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зрелых гранулоцитов. В этой связи предполагалось, что использование G — CSF в комбинации с антилимфоцитарным глобулином ( ALG ) снизит вероятность развития ранних инфекционных осложнений и, следовательно, повысит число выживших пациентов. Чтобы проверить возможность такого варианта развития событий было проведено пилотное исследование (25), которое показало, что добавление G — CSF к ALG и циклоспорину хорошо переносится больными, связано с низким риском смертности и даёт хорошие шансы на гематологический ответ. В дальнейшем G — CSF был использован в комбинации с ALG и циклоспорином в качестве первой линии терапии (17).

Потенциальные преимущества использования G — CSF заключаются в быстром восстановлении числа гранулоцитов (26), что даёт возможность проверить прирост клеток белой крови и, тем самым, прогнозировать развитие болезни (17). Так, установлено, что пациенты, у которых число лейкоцитов не достигает 5х10 9 /л в первые три месяца G — CSF -терапии, в 72% случаев могут стать не-респондёрами на ИС-терапию, в 79% имеют вероятность неудачи первичной терапии, и в 84% — риск смерти (27). Другими словами, использование G — CSF позволяет провести раннюю идентификацию не- респондёров на иммуносупрессивную терапию и, тем самым, своевременно направить таких пациентов для пересадки им костного мозга.

Однако ежедневное введение G — GSF в течение 4 месяцев имеет и отрицательные стороны: это, во-первых, дорого, а во-вторых, по данным двух проспективных рандомизированных трайлов, не улучшает показатели 3-х летней выживаемости (26). В то же время в обоих рандомизированных трайлах не показано различий в риске поздних клональных нарушений между пациентами, которые получали и не получали G — GSF (26). Между тем в других исследованиях, в частности Европейском ретроспективном (28) и Японском ретроспективном (29) исследованиях риск клональных нарушений у пациентов, которые получали G — GSF , был достоверно выше по сравнению с пациентами, не получавшими G -С SF . Кроме того, отмечена чёткая корреляция между продолжительностью экспозиции к О-С8Р и развитием клональной болезни (29). Наконец, повышение дозы О-С8Р до 10 мг/кг/день не показало преимуществ над стандартной дозой в 5 мг/кг/день (27).

Клональная эволюция болезни и вторичная малигнизация.

Имеется несколько возможных путей эволюции болезни, которые могут или не могут коррелировать с её этиологией, патогенезом и лечением. Появление ОР1 клона или эволюция в направлении РМН, с повышением уровней ЬОН и увеличением объёма селезёнки, может подтверждать связь между двумя патологиями (11). Развитие цитогенетических клональных нарушений (например, трисомии 8) может свидетельствовать о существовании этого клона до диагноза, или появления +8 клона в период стрессового гемопоэза. Некоторые пациенты могут эволюционировать в направлении острой лейкемии. Суммарный риск развития клонального цитогенетического нарушения/МВ8 за 10 лет составляет от 5% до 20% и зависит от степени ответа на 18-терапию (17). Значительный вклад в изучение данной проблемы был сделан исследованием, опубликованным в 1993 г. (30). Авторы данной работы сравнили частоту малигнизаций у пациентов с АА, леченных либо ИСТ, либо ТКМ. Оказалось,что риск М DS /АМ L значительно выше у пациентов, которые подвергались ИСТ по сравнению с таковыми, подвергавшимся ТКМ. Полученные результаты имеют очень важное значение, так как являются доказательством возникновения М DS /АМ L после ИСТ, а не присутствия их ещё при постановке диагноза. Очевидно, такой результат был предсказуем, ибо доза в 200 мг/кг циклофосфамида, используемое при трансплантации, не в состоянии ускорить развитие неопластического клона. Вторичные опухоли часто встречаются у пациентов, получавших облучение до ТКМ, поэтому облучение в настоящее время не рекомендуется при Н L А-идентичной родственной трансплантации. Тотальное облучение тела изучалось у пациентов, подвергнутых ТКМ от неродственных доноров (31).

Факторы, предсказывающие выживаемость после ИСТ.

У больных с АА определение предиктивных факторов выживаемости имеет очень важное значение, ибо панцитопения, обусловливая ежедневные риски развития инфекционных осложнений или церебральной геморрагии, представляет собой весьма серьёзную угрозу для жизни. По данным исследования, проведённым в Европе почти на 1000 пациентах, наиболее сильным негативным предиктором оказался возраст старше 16 лет, за ним следовали ИСТ-протокол и интервал между диагнозом и лечением более 23 дней (12). Год проведения иммуносупрессивной терапии ( до или после 1997 г.) имел пограничный негативный эффект, свидетельствуя лишь о незначительном улучшении в проведении ИСТ за последние годы. Интересным является тот факт, что тяжесть болезни, идентифицированная путём подсчёта числа нейтрофилов ( 0,5х10 9 /л) не влияла на выживаемость, в противоположность результатам из ЕВМТ, показавшим, что показатель РМ N является наиболее сильным предиктором выживаемости (32). И, действительно, результаты терапии значительно улучшились у детей с оТАА от 37% в 1980-х годах до 83% в 1990-х годах (12), но это улучшение не касалось больных с ТАА; фактически это означает, что нетяжёлые пациенты имеют склонность к наихудшему исходу. Выживаемость в настоящее время можно предсказать на основании возраста пациентов: 10-летняя выживаемость для пациентов моложе 20 лет составляет 73%, для пациентов от 21 до 30 лет — 75% , 31-40 лет — 66% и старше 40 лет — 47%.

ИСТ для пожилых пациентов. Пациенты с АА старше 70 лет также могут лечиться АТ G и С s А, хотя частота ответов на терапию и выживаемости будет ниже по сравнению с молодыми пациентами (33). При этом 10-летняя выживаемость может составлять 45% для пациентов от 51 до 70 лет и 25% — для пациентов старше 70 лет (33). Тем не менее, стандартизованный показатель смертности, указывающий на отношение смертности пациентов к смертности в сравниваемой по возрасту популяции, составил 33, 14 и 9 для возрастных групп моложе 50 лет, 50-70 и старше 70 лет, соответственно (33). Эти данные свидетельствуют о том, что скорректированный риск смерти больных АА значительно выше у молодых пациентов и прогрессивно снижается с повышением возраста.

Беременность после ИСТ. Может ли молодая женщина, которая восстановила свою периферическую кровь после ИСТ, решиться на беременность? В одном исследовании, посвящённом изучению данного вопроса, успешная беременность была найдена возможной, но за счёт риска рецидива аплазии (приблизительно 25%); в этом исследовании один из рецидивов был фатальным (34). Рецидивы более часты у частичных респондёров по сравнению с полными респондёрами.

Поэтому, если женщина находится в полной ремиссии, свободна от терапии, и осведомлена о риске рецидива болезни, беременность возможна.

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга для пациентов с АА в возрасте до 30 лет на сегодняшний день может быть наилучшим выбором лечения и, в зависимости от индивидуальных особенностей, успешно излечивает заболевание в 70-90% случаев. Анализ выживаемости пациентов, которым пересадили гемопоэтические стволовые клетки в период с 1991 по 2002 год показал, что благоприятными предикторами выживаемости были год трансплантации после 1997 года, совместимость родственных доноров, возраст моложе 16 лет, интервал между диагнозом и трансплантацией менее чем 83 дня, и схема пересадки без облучения (12).

Трансплантация от родственных доноров.

Обычная выживаемость пациентов с АА моложе 16 лет, подвергшихся ТКМ от родственных доноров (брата или сестры) после режима кондиционирования с 200 мг/кг циклофосфамида, составляет 91% (12). Для более старших по возрасту пациентов результаты оказались менее благоприятными и, в этой связи, с целью редуцирования случаев отторжения и инфекционных осложнений, применялась также трансплантация стволовых клеток периферической крови (ТСКПК). Однако данная технология пересадки менее эффективна и снижает показатель выживаемости по сравнению с трансплантацией костного мозга: у пациентов с А А моложе 20 лет от 85% до 75% и у пациентов старше 20 лет от 64% до 52% (35). Основной причиной повышенной смертности при ТСКПК явилось развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Авторы данного исследования считают, что ТСКПК не может быть рекомендована пациентам с приобретенной АА вследствие того, что хроническая РТПХ повышает риск развития лейкемии. С целью профилактики РТПХ необходимо комбинировать циклоспорин А с метотрексатом, так как данная комбинация, как показали исследования, более эффективна, чем применение только одного циклоспорина (36). Поэтому использование циклофосфамида в течение 4 дней (50 мг/кг/день) до пересадки и комбинации ЦС+метотрексат после пересадки костного мозга является стандартной терапией для пациентов с АА, подвергшихся Н L А-совместимой родственной трансплантации. Использование облучения, трансплантации стволовых клеток периферической крови, или других режимов кондиционирования необходимо проверить в проспективных трайлах вследствие недоказанности их эффективности для больных.

Трансплантация Н L А-совместимого костного мозга для пациентов старше 30 лет.

Несмотря на довольно хорошие результаты стандартной трансплантации костного мозга у больных АА, влияние возраста на выживаемость всё же нельзя не учитывать. Так, суммарная 10-летняя выживаемость за 1991-2002 годы для пациентов, подвергшихся трансплантации костного мозга от НЬА-совместимых сибсов, составила 83%, 73%, 68% и 51%, соответственно для пациентов в возрастных группах 1-20, 21-30, 31-40 и старше 40 лет. Представляют интерес результаты исследования по использованию низких доз циклофосфамида в комбинации с низкими дозами флударабина: первоначальные данные оказались удовлетворительными с трансплантационной смертностью около 30% вместо ожидаемых 50%. Также получены данные о том, что комбинация флударабин-циклофосфамид и АТГ может снизить связанную с трансплантацией токсичность по сравнению с монотерапией циклофосфамидом (37).

Трансплантация костного мозга от неродственных доноров.

В последние годы сделан значительный прогресс в технологии пересадки пациентам с АА костного мозга от неродственных доноров. По крайней мере три исследования посвящены проблеме кондиционирования режимов пересадки костного мозга от неродственных доноров (31,38,39). В первом из них оценивали эффективность снижения доз облучения от 6 G у (грей) до 2 G у и пришли к заключению, что наилучшие результаты отмечаются у пациентов, получивших 2 G у с выживаемостью 8 из 13 (38). В исследовании, выполненном в Японии, сообщается о 154 пациентах, подвергнутых трансплантации от неродственных доноров: 11% отторжений, 20% испытали острую РТПХ, 30% -хроническую РТПХ, и 64% выжили (31). Неблагоприятными факторами для выживания оказались возраст старше 20 лет, режим кондиционирования без АТС, и длительный интервал (>3 лет) от постановки диагноза до проведения трансплантации. Японское исследование также включало большое число пациентов, которые получали низкие дозы облучения (З G у).

В исследовании ЕВМТ (Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга) оценивалась и программа трансплантации без облучения: суммарные результаты оказались достаточно хорошими (70% выживаемости), хотя у лиц старше 20 лет случаи отторжения встречались чаще (39). В настоящее время ЕВМТ проводит исследование, режим кондиционирования которого очень напоминает японский: флударабин-циклофосфамид-АТГ и низкие дозы тотального облучения тела (2 G у).

Как следствие улучшения в подборе доноров, выживаемость почти удвоилась, составив в 1997-2002 гг. 65% против 38% в 1991-1996 гг. (12,40). Таким образом, показатели эффективности трансплантации от неродственных доноров улучшились до такой степени, что лечебные стратегии, существовавшие до этого, необходимо, по всей вероятности, менять. Так, у детей, не имеющих соответствующих доноров-сибсов, поиск неродственного донора необходимо начинать сразу же после постановки диагноза АА, и после одного курса ИС-терапии серьёзно рассматривать проведение трансплантации костного мозга (при наличии соответствующего донора) в качестве наиболее эффективного метода лечения. Подобный подход может быть целесообразен и для лиц от 20 до 30 лет. Что касается лиц старше 30 лет, то в настоящее время пока нет достоверных данных, подтверждающих эффективность использования ранних неродственных трансплантаций у данной возрастной категории пациентов.

З аключение: Таким образом, приобретенную тяжёлую АА можно успешно лечить либо ИСТ, либо ТКМ. Достоинства ИСТ заключаются в том, что она легко выполнима и доступна для всех пациентов, а недостатки — она недостаточно эффективна. В то же время ТКМ обладает высокой эффективностью, способствуя быстрой и длительной гематологической ремиссии без риска МВ8, однако требует подходящего донора и больших финансовых ресурсов. Кроме того, ТКМ может быть причиной развития хронической РТПХ.

Следует также отметить, что на пути совершенствования технологии ТКМ достигнуты значительные успехи, которые особенно демонстративны при ТКМ от неродственных доноров и у юных пациентов. В то же время меньше достижений в стратегии лечения пациентов с АА посредством ИСТ (за исключением детей младшего возраста с очень тяжёлой АА).

В заключение хотелось бы ещё раз обратить внимание на тот факт, что чем короче будет интервал между диагнозом и лечением, тем результаты терапии будут успешнее. Однако несмотря на довольно заметные успехи в терапии АА посредством ИСТ и ТКМ, позволяющими достигать полной клинико-гематологической ремиссии заболевания, нельзя не отметить значительную дороговизну этих методов лечения, а также необходимость создания достаточно стерильных условий для их выполнения. И, естественно, в таких условиях поиск любых, более дешёвых и доступных методов альтернативного лечения такого тяжёлого недуга, каким является апластическая анемия, приобретает крайне важное значение. В этой связи, одним из альтернативных, но довольно дешёвых и в то же время достаточно эффективных методов терапии апластической анемии является использование в этих целях высокогорного климатолечения (41,42).

1. Issaragrisil S., Sriratanasatavom C., Piankijagum A. et al. Incidence of aplastic anemia in Bangkok. Blood 1991; 77:2166-2168.

2. Bacigalupo A., Brand R., Oneto R. et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Sem. Hematol. 2000; 37:69-80.

3. Aplastic anemia: seed or soil (editorial). Lancet 1997; 8041:748-750.

4. Solomou E.E., Rezvani K., Mielke S. et al. Deficient CD4+ CD25 + FOXP3 + T regulatory cells in acquired aplastic anemia. Blood 2007; 110:1603-1606.

5. Solomou E.E., Keyvanfar K., Young N.S. T-bet, a Thl transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia. Blood 2006; 107:3983-3991.

6. Young N.S., Calado R.T., Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108:2509-2519.

7. Podesta M., Piaggio G., Frassoni F. et al. The assessment of the hematopoietic reservoir after immunosuppressive therapy of bone marrow transplantation in severe aplastic anemia. Blood 1998; 91:1959-1965.

8. Araten D.J., Nafa K., Pakdeesuvan K., Luzzatto L. Clonal populations of hematopoietic cells with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria genotype and phenotype are present in normal individuals. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999; 96:5209-5214.

9. Hertenstein B., Wagner B., Bunjes D. et al. Emergence of CD52

phosphatidil inositol glycan anchor» deficient T lymphocytes after in vivo application of Campath 1H, for refractory B cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 1995; 86:1487-1492.

10. Sugimori C., Chuhjo T., Feng X. et al. Minor population of CD55″ CD59

blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood 2006; 107:1308-1314.

11. Luzzato L., Bessler M, Rotoli B. Somatic mutations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a blessing in disguise? Cell 1997; 88:1-4.

12. Locasciulli A., Oneto R., Bacigalupo A. et al. Severe Aplastic anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation (EBMT). Haematilogica 2007; 92:11-18.

13. Camitta B., O’Reilly R.J., Sensenbrenner L. et al. Anyithoracic duct Lymphocyte globulin therapy of severe aplastic anemia. Blood 1983; 62:883-888.

14. Bacigalupo A., Chaple M., Hows J. et al. Tratment of aplastic anemia (AA) with antilymphocyte globulin (ATG) and methylprednisolone (MPred) with or without androgens: a randomized trial from the EBMT SAA working party. Br. J. Haematol. 1993; 83:145-151.

15. Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser G.P., Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aolastic anemia. Blood 2003; 101:1236-1242.

16. Viollier R., Passweg J., Gregor M. et al. Quality-adjusted survival analysis shows differences in outcome after immunosupression or bone marrow transplantation in aplastic anemia. Ann. Hematol. 2005; 84:47-55.

17. Bacigalupo A., Bruno B., Saracco P. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GIYMO/EBMT study on 100 patients. Blood 2000; 95:1931-1934.

18. Di Bona E., Rodeghiero F., Bruno B. et al. Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colony ctimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy. Br. J. Haematol. 1999; 107:330-334.

19. Kojima S., Frickhofen N., Deeg H.J. et al. Aplastic anemia. Int. J. Hematol. 2005; 82:408-411.

20. Saracco P., Quarello P., Lori A.P. et al. Cyclosporine response and cyclosporine dependence in children with acquired aplastic anemia treated with immunosupression: a multicentre retrospective study with long term observation follow up. Br. J. Haematol. 2008; 140:197-205.

21. Schrezenmeier H., Marin P., Ragavachar A. et al. Relapse of aplastic anaemia after immunosuppressive treatment: a report from European Bone Marrow Transplantation Group SAA Working Party. Br. J. Haematol. 1993; 85:371-377.

22. Teramura M., Kimura A., Iwase S. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporine A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan. Blood 2007; 110:1756-1761.

23. Тиганова О.А., Баринкова Е.А., Муторовна О.Ю. и др. Анализ результатов комбинированной иммуносупрессивной терапии приобретенной апластической анемии у детей: клинический опыт 10 лет работы гематологического отделения МДГКБ. 2009; 4:41-46.

24. Tichelli A., Passweg J., Nissen S. et al. Repeated treatment with horse antilymphocyte globulin for severe aplastic anemia. Br. J. Haematol. 2002; 119:1075-1082.

25. Bacigalupo A., Broccia G., Gordo G. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulated factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study at the EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85:1348-1352.

26. Gluckman E., Rokicka-Milewska R., Hann I. et al. Results and follow-up of a phase III randomized study of recombinant human-granulocete stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br. J. Haematol. 2002; 119:1075-1082.

27. Locasciulli A., Bruno B., Rambaldi A. et al. Treatment of severe aplastic anemia with antilymphocyte globulin, cyclosporine and two different granulocyte colony stimulating factor regimens: a GITMO prospective randomized study. Haematologica 2004; 89:1054-1061.

28. Socie G., Mary J.Y., Schrezenmeier H. et al. Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and marrow Transplantation (EBMT). Blood 1997; 109:2794-2796.

2 9. Ohara A., Kojima S., Hamajima N. et al. Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia. Blood 1997; 90:1009-1013.

30. Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. et al. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia. N. Engl. J. Med. 1993; 329:1152-1157.

31. Kojima S., Matsuyama T., Kato S. et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood 2002; 100:799-803.

32. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E. et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosupression (IS) for the treatment of severe aplastic anemia (SAA): a report of the EBMT SAA working party. Br. J. Haematol. 1988; 70:177-179.

33. Tichelli A., Socie G., Marsh J. et al. Effectiveness of immunosuppressive therapy in older patients with aplastic anemia. Ann. Intern. Med. 1999; 130:193-201.

34. Tichelli A., Socie G., Marsh J. et al. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunosupression. Ann. Intern. Med. 2002; 137:164-172.

35. Schrezenmeier H., Passweg J.R., Marsh J.C. et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood 2007; 110:1397-1400.

36. Locatelly F., Bruno B., Zecca M. et al. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporine A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000; 96:1690-1697.

37. George B., Methews V., Viswabandya A. et al. Fludarabine and cyclophosphamide based reduced intensity conditioning (RIC) regimens reduce rejection and improve outcome in Indian patients undergoing allogeneic stem cell transplantation for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2007; 40:13-18.

38. Deeg H.J., Amylon I.D., Harris R.E. et al. Marrow transplants from unrelated donors for patients with aplastic anemia: minimum effective dose of total body irradiation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2001; 7:208-215.

39. Bacigalupo A., Locatelli F., Lanino E. et al. Fludarabine, cyclophosphamide and antithymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA Working Party. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:947-950.

40. Maury S., Balere-Appert M.L., Chir Z. et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica 2007; 92:589-596.

41. Миррахимов М.М., Раимжанов А.Р., Юсупова Н.Я. Гипо- и апластические анемии. В кн.: лечение внутренних болезней горным климатом. Под. Ред Миррахимова М.М. : Медицина, 1977: 92-132.

42. Раимжанов А.Р. Апластическая анемия и горный климат. Бишкек 2002: 304 5.

источник