Меню Рубрики

Механизмы развития анемий хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний (ее по-другому еще называют анемией воспаления) является распространенным типом патологии, которая развивается у больных, страдающих тем или иным инфекционным, воспалительным или опухолевым заболеванием. Отличительной особенностью такой анемии является понижение сывороточного железа, но, в отличие от истинной нехватки железа, этот микроэлемент может сохраняться в макрофагах.

Анемия хронических заболеваний выступает в настоящее время наиболее распространенной проблемой. Этот тип недуга занимает второе место после железодефицитной анемии. Данная патология может сопровождать любой инфекционный, ревматический или опухолевый недуг, а, кроме того, недостаточность сердца, хронические болезни почек, диабет, цирроз печени и так далее.

Анемию хронических заболеваний (АХЗ) определяют при инфекционном процессе, который ассоциирован с микробными патогенами (бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями), а кроме того, с аутоиммунными заболеваниями, в частности, с такими как системная волчанка, ревматоидный артрит и другие. К возникновению анемии хронических патологий также ведут хронические заболевания, которые сопровождаются воспалением низкой градации, например, онкологическое новообразование, хронические болезни почек, недостаточность сердца и тому подобное. Кроме того, отмечается подобный патогенез анемии хронических заболеваний в ходе старения, на фоне чего у больных отмечают активацию воспалительных цитокинов.

Исследования, которые были проведены в последние десятилетия, позволяют установить патофизиологический механизм анемии хронических заболеваний. Болезни, которые сопровождаются дефицитом железа, весьма многочисленны. Но главным является железодефицитная недостаточность наряду с АХЗ.

Сложность для медиков представляет в первую очередь дифференциальная диагностика анемий хронических заболеваний. При наличии анемии хронических патологий имеет место гипохромный дефицит гемоглобина с низким показателем сывороточного железа, но с увеличенным при этом ферритином. Стоит отметить, что лечение такой анемии с помощью препаратов железа не ведет к компенсации эритропоэза. Использование современных диагностических исследований позволяет улучшать и ускорять диагностику анемии.

Учитывая то, что анемия хронических заболеваний выступает вторичным проявлением базового заболевания, терапия последнего корригирует и анемию. Правда, такая терапия не всегда возможна. Современной тенденцией в медицине является изучение молекул новых лекарственных средств, чьей мишенью служат основные патогенетические звенья хронических заболеваний, в особенности это цитокины наряду с корректорами ветви ферропортина. Но большая часть лекарств находится еще на стадии экспериментального исследования.

Картина крови при описываемом недуге наблюдается следующая:

  • Показатель сывороточного железа снижен.
  • При наличии у пациента анемии хронических заболеваний железосвязывающая способность эритроцитов будет понижена. Если же этот показатель увеличен, то можно исключить дефицит гемоглобина. Правда, изменение данного значения не является специфичным признаком для того, чтобы дифференцировать анемию хронических недугов от железодефицитной болезни.
  • При данном диагнозе на­сыщенность сыворотки трансферрином, как правило, бывает в норме. Значение выше десяти процентов говорит о снижении железа. А показатель менее десяти процентов свидетельствует о наличии дефицита этого микроэлемента. Железодефицитная болезнь может быть во многом связана с желудочно-кишечными кро­вотечениями вследствие лечения рефрактерной анемии посредством нестероидных противовоспалительных препаратов.
  • На фоне этого заболевания сывороточный ферритин обычно бывает в норме или повышается в противоположность недостаточности железа.
  • При наличии ревматоидного артрита, болезней печени или на фоне новообразований нормальное значение сывороточного ферритина не исключает сопутствующий дефицит железа. Правда, уровень ферритина менее 40 нанограмм на миллилитр указыва­ет на значительное снижение запасов железа в организме.
  • Такой показатель, как свободный эритроцитарный порфирин, при наличии анемии хронических патологий будет повышен.

Анемия хронических патологий по причине своего медленного развития и протекания в легкой форме, как правило, практически никакой симптоматики не дает. Любые проявления имеют отношение обычно к тем недугам, на фоне которых либо вследствие которых в организме возникает анемия.

Итак, к симптомам, которые свойственны развивающейся анемии, можно отнести наличие у пациентов повышенной утомляемости организма наряду с общей его слабостью и резким снижением работоспособности. Помимо всего прочего, к характерной симптоматике стоит причислить явную раздражительность с частыми головокружениями, сонливостью, шумовыми ощущениями в ушах, мушками перед глазами, учащенным сердцебиением и одышкой при физической нагрузке или даже в состоянии покоя.

Таким образом, в случае возникновения подобной симптоматики стоит начинать бить тревогу и обращаться к врачу для проведения необходимых диагностических исследований и дальнейшего адекватного лечения.

Лучше выяснить заранее, что это такое анемия и чем опасна данная патология.

Анемии свойственны определенные общие признаки. Обычно это наличие нормоцитарной анемии легкой степени тяжести, когда гемоглобин держится в районе более 90 грамм на литр. Такая анемия развивается в течение первых двух месяцев при наличии инфекций, воспалительной патологии либо на фоне злокачественного образования, при этом она не прогрессирует. При показателе гемоглобина ниже 80 грамм на литр следует подумать о присутствии дополнительных факторов, которые участвуют в патогенезе анемии. Кроме этого, выраженность анемии зачастую может коррелировать с продолжительностью и активностью базового заболевания (хроническая инфекция, болезни соединительных тканей и так далее).

Все методы, применяемые для диагностики анемии хронических заболеваний, напрямую зависят от самого основного недуга, на фоне которого развивается дефицит железа в организме. Но, тем не менее, в том случае, если анемия имеет место, то в обязательном порядке больным назначается сдача общего и биохимического анализа крови наряду с пункцией костного мозга для того, чтобы установить характер и тип анемии.

Помимо всего прочего, во время диагностики требуется исключить такие причины нехватки железа, как наличие травматических кровотечений и внутренних кровопотерь.

При сборе у пациентов жалоб, как правило, выясняют наличие у больного следующих симптомов:

  • Сердцебиения и одышки, усиливающейся при физической нагрузке.
  • Головокружений и шума в ушах.
  • Слабости и повышенной утомляемости.

Как лечится анемия хронического заболевания (по МКБ-10, кстати, код недуга — D63.8)?

Учитывая то, что анемия хронических заболеваний выступает вторичным проявлением базового заболевания, терапия последнего будет корригировать и дефицит железа. Однако, такая терапия не всегда возможна. К принципам ведения больных с анемией хронических патологий относят следующие пункты:

  • Проведение лечения основного заболевания.
  • Использование специфических средств лечения анемии. Таковые назначаются только при наличии тяжелой степени болезни, которая ограничивает трудоспособность наряду с повседневной активностью пациента.
  • При развитии тяжелой анемии назначается переливание эритроцитарных масс.
  • Назначение эритропоэзстимулирующих препаратов с сочетанием с внутривенными медикаментами железа.
  • Методики лечения дополнительно могут включать в себя различные эритропоэзстимулирующие инновационные средства наряду с антицитокиновыми препаратами и лекарствами, влияющими на гепсидин и ферропортин.

Стоит отметить, что патология не выступает зарегистрированным показанием к назначению пациентам эритропоэзстимулирующих лекарств, однако таковые могут быть рассмотрены в качестве альтернативного лечения для замещения многократных трансфузий эритроцитов. В некоторых исследованиях отмечаются положительные результаты использования эритропоэзстимулирующих средств в лечении анемии хронических заболеваний.

Среди пациентов с хронической недостаточностью сердца распространенность анемии составляет тридцать семь процентов. Среди этого числа более чем у половины пациентов регистрируют анемию хронических заболеваний. В целом, общая распространенность железодефицитной болезни у пациентов с недостаточностью сердца колеблется от четырнадцати до пятидесяти шести процентов. Такой широкий диапазон напрямую связан с отсутствием единого утвержденного подхода к диагностике анемий, а, кроме того, с возрастными различиями больных.

В настоящее время доказано, что у страдающих недостаточностью сердца пациентов чаще выявляют нормоцитарную анемию, которая составляет до пятидесяти семи процентов случаев. Чаще всего это заболевание бывает ассоциировано с дисфункцией почек и понижением секреции эритропоэтина. Для хронического течения заболевания свойственна плохая утилизация железа наряду с выраженной активацией цитокинов, что на сегодняшний день встречается у пятидесяти трех процентов пациентов.

Возникновению анемии при хронической сердечной недостаточности способствует, как правило, возникновение в крови дефицита железа. В настоящее время доказано, что основными причинами появления анемии у пациентов с недостаточностью сердца являются гемодилюция наряду с хроническими заболеваниями почек и дефицитом витамина В12.

К таковым можно отнести все методики профилактики хронических недугов и их рецидивов. Одной из рекомендаций является соблюдение правильного и сбалансированного питания, богатого железом. Таким образом, для профилактики любых анемий врачи рекомендуют делать упор на мясные и рыбные блюда, так как именно в них содержится наибольшее число этого столь необходимого для организма микроэлемента. В этой связи необходимо отметить, что в особенности больше всего железа содержится в красных сортах мяса, например в говядине. Не стоит забывать и о фруктах, например, свое предпочтение следует отдавать яблокам, гранатам и так далее.

Всем известно, что движение наряду с прогулками являются отличной профилактической мерой при наличии любого заболевания. В связи с этим для предупреждения симптоматики неприятной анемии крайне важно регулярно поддерживать свой организм в тонусе. Занятия умеренными физическими нагрузками в виде фитнеса, аэробики, плавания и лыж, значительно улучшают кровообращение, способствуя в целом хорошему самочувствию.

Помимо всего прочего, нельзя забывать о том, что любая анемия в первую очередь является недостатком кислорода. Поэтому самой лучшей профилактикой анемии считается возможность пополнения запасов кислорода в организме. Для этого врачи советуют много гулять на свежем воздухе. К сожалению, в настоящее время у большинства людей сидячая работа, многие постоянно находятся в душном помещении, а это все непременно сказывается на здоровье организма и отражается на нем не лучшим образом.

Все вышеперечисленные рекомендации являются довольно действенными при наличии дефицита железа любой разновидности и при анемии хронических заболеваний в том числе. Главное, что все эти рекомендации достаточно просты, и следовать им может абсолютно каждый человек. Можно, разумеется, периодически употреблять для профилактики и железосодержащие препараты, но сразу стоит отметить, что злоупотреблять таковыми все же не стоит. Поэтому лучше всего предупредить заболевание, которое может вызвать дефицит железа в организме посредством банального ведения здорового образа жизни.

Мы выяснили, что это такое анемия и чем опасна данная болезнь.

источник

Анемия Анемия хронических заболеваний занимает второе место среди всех видов анемий, после железодефицитной анемии. Эта патология распространена среди пациентов с острой или хронической активацией иммунитета вследствие разных инфекционных, аутоиммунных и злокачественных патологий.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) была выделена в отдельную нозологическую единицу в 1952 году после публикации Кертврайта (G.E. Cartwright) и Винтроба (M.M. Wintrobe). Некоторые специалисты считают не совсем корректным термин «анемия хронических заболеваний» и предлагают использовать термин «анемия воспаления». Такие разногласия вызваны тем, что этот вид анемии может развиваться не только при хронических, но и при острых воспалительных патологиях (снижение уровня гемоглобина в крови обнаруживается менее чем через 14 дней – это умеренная анемия с уровнем гемоглобина 90-130 г/л, гематокрита – 30-40%). Тем не менее, чтобы диагностировать анемию хронических заболеваний, необходимо наличие длительно текущего заболевания (инфекционного, аутоиммунного или онкологического).

Анемия хронических заболеваний – иммунорегулируемое состояние. Важными аспектами патогенеза является изменения в гомеостазе железа, нарушение продукции эритропоэтина, угнетение пролиферации эритроидных клеток-предшественников и продолжительность жизни эритроцитов. Ранее ученые предполагали наличие гормонов, участвующих в регуляции гомеостаза железа и обеспечивающих связь между процессами усвоения, рециклирования и депонирования этого микроэлемента. Но открытие гепцидина позволило специалистам значительно расширить понимание патогенеза анемии хронических заболеваний (см статью «Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты» ).

Так, в случае дефицита гепцидина в организме, может возникать серьезная перегрузка железом, что рассматривается рядом специалистов как один из основных патогенетических механизмов гемохроматоза. Продукция гепцидина печенью стимулируется воспалением и инфекционным процессом. Ученые выяснили, что ряд цитокинов (например, интерлейкин-6) при хронических заболеваниях, индуцирует синтез гепцидина в клетках печени, и повышение уровня гепцидина ингибирует процесс усвоения железа в желудочно-кишечном тракте и реутилизацию железа из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (см рисунок 1)

Рисунок 1. Роль гепцидина в регуляции гомеостаза при воспалительном процессе

Анемия и гипоксия ингибируют процесс образования гепцидина в печени, в результате чего снижается угнетающее влияние гепцидина на процесс усвоения железа в кишечнике и реутилизацию железа из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы.

Сегодня специалисты отдают гепцидину главную роль в центральном механизме развития анемии хронических заболеваний. Принципиальным отличием анемии хронических заболеваний от железодефицитной анемии (ЖДА) считается то, что анемия хронических заболеваний является мультифакторной патологией, тогда как железодефицитная анемия вызвана абсолютным дефицитом железа в организме (см статью «Железодефицитная анемия» ).

Именно комплекс факторов занимает ведущую роль в развитии анемии хронических заболеваний. К основным факторам относят:

  • Нарушения гомеостаза железа
  • Угнетение эритропоэза
  • Ингибирование синтеза эритропоэтина

Благодаря современным технологиям, используемых в изучении патофизиологии анемии хронических заболеваний, специалисты разрабатывают новые средства и методы лечения. Большой интерес в терапии анемии хронических заболеваний представляют препараты антагонисты гепцидина, применение которых дает возможность восстановить угнетение процесса реутилизации железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы, а также гормоны (препараты рекомбинантного эритропоэтина человека; ЭСА – эритропоэтин-стимулирующих агентов) и цитокины, которые стимулируют эритропоэз.

При постановке диагноза важно дифференцировать железодефицитную анемию и анемию хронических заболеваний, диагностика которой довольно сложная. На практике часто встречаются случаи сочетания анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии. Как и при железодефицитной анемии, анемия хронических заболеваний характеризуется снижением уровня железа в крови, что отражает абсолютный дефицит железа при железодефицитной анемии и гипоферремию на воне воспалительного процесса при анемии хронических заболеваний, вызванную нарушением реутилизации железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы. Поэтому в основу дифференциальной диагностики этих состояний не может быть положено только анализ уровня железа в крови.

Уровень ферритина является основным маркером запасов железа в организме. Поэтому анализ на содержание ферритина – самый надежный критерий дефицита железа в организме. Но ферритин также является одним из острофазовых белков, поэтому при воспалительном процессе его уровень повышается, что затрудняет диагностику дефицита железа у больных с разными воспалениями или онкологическими патологиями (например, у пациентов с раком толстой кишки на фоне кровотечений или язвенным колитом). В этом случае рекомендуется проводить анализ на уровень сывороточного трансферринового рецептора.

Концентрация трансферринового рецептора в крови при дефиците железа в организме повышается и остается в пределах нормы при анемии хронических заболеваний или в случаях анемии смешанного генеза (ЖДА + АХЗ). Концентрация провоспалительных цитокинов в крови при анемии хронических заболеваний значительно повышается и не изменяется при железодефицитной анемии.

Читайте также:  Анемия средней степени тяжести при беременности лечение

В отличие от анемии хронических заболеваний, анемия смешанного генеза (АХЗ + ЖДА) характеризуется повышением уровня микроцитов и значительно низким уровнем гемоглобина. Поэтому анализ концентрации гипохромных эритроцитов и уровня гемоглобина в эритроцитах, проводимый в современных лабораториях, считается надежным методом определения железодефицитного эритропоэза у больных АХБ.

В теории на дифференциальную диагностику анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии может влиять адекватность продукции эритропоэтина в зависимости от степени тяжести анемии. Так, при анемии хронических заболеваний характерно недостаточное образование эритропоэтина, которое не соответствует степени тяжести анемии. Оценка адекватности продукции эритропоэтина проводится на основании определения отношения логарифма, определяемого (О) уровня эритропоэтина к предполагаемому (П) уровню эритропоэтина, который определяется в группе пациентов с железодефицитной анемией – О / П log ЭПО. Продукция эритропоэтина считают неадекватно низкой в отношении степени анемии при О/П log ЭПО

источник

Анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) – группа анемий, развивающихся при хронических воспалительных процессах в различных органах (легких, почках, печени), в том числе вызванных инфекционными агентами, а также при диффузных заболеваниях соединительной ткани, новообразованиях, эндокринной патологии и т. п.

Заболеваниями, вызывающими развитие анемии, являются хронические болезни почек и печени, воспалительные процессы в легочной ткани и поражение пищеварительного тракта, эндокринные заболевания, злокачественные новообразования, геморрой и ювенильный ревматоидный артрит. У половины пациентов наблюдается сочетанная патология.

Среди дополнительных причин развития анемий при инфекционных заболеваниях, особенно обусловленных грамотрицательной флорой, следует отметить уменьшение поступления железа в ткани, что тормозит размножение бактерий, деление которых зависит от наличия железа.

Нередко при анемии хронических заболеваний нарушаются процессы усвоения железа; так, например, всасывание железа снижается при лихорадке; может быть заблокирован переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга или повышено потребление железа при активации ПОЛ неэритроидными клетками и бактериями.

В патогенезе анемии хронических заболеваний определенная роль принадлежит активации ингибиторов эритропоэтина: фактора некроза опухолей, среднемолекулярных токсинов, что ведет к угнетению эритропоэза. В ряде случаев при наличии тех или иных заболеваний наблюдаются микрокровопотери; лечение цитостатиками и радиоактивными методами также нередко сопровождается анемией, имеющей характер панцитопении. Активация клеток ретикулогистиоцитарной системы ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцитов и развитию анемии гемолитического характера.

Изменения общих лабораторно-гематологических показателей:

Морфологические: диаметр эритроцитов чаще нормальный; имеет место смешанный анизоцитоз, макро- и микроцитоз эритроцитов; эритроциты чаще нормохромные, форма их не изменена;

Функциональные: содержание ретикулоцитов в норме или несколько повышено; костномозговое кроветворение не нарушено; эритропоэз совершается по нормобластному типу; в некоторых случаях (при гиперспленизме) наблюдается небольшое повышение содержания зрелых клеток гранулопоэза за счет замедления их элиминации из костного мозга; умеренно угнетена отшнуровка тромбоцитов; при трепанобиопсии выявляется расширение плацдарма кроветворения без признаков анаплазии клеток гемопоэза; средняя продолжительность жизни эритроцитов несколько укорочена; уровень витамина В12 и фолиевой кислоты остается в норме, а содержание эритропоэтина — нормальное или слегка повышено, повышен и уровень ингибирующих факторов эритропоэза.

Анемия при системных заболеваниях соединительной ткани обусловлена нарушением синтеза эритропоэтина, дефицитом железа вследствие кровопотери из язв и эрозий ЖКТ, развивающихся при длительном приеме противовоспалительных средств, дефицитом витамина В12 за счет снижения кислото- и ферментообразующей функции желудка в результате атрофического гастрита

Анемия в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, патогенез которой связан с несколькими механизмами: с токсическим влиянием на эритропоэз так называемых средних молекул, ингибирующих эффект эритропоэтина; потерей железа с эритроцитами при эритроцитурии и при программном гемодиализе, ДВС-синдроме, при котором наблюдаются и кровоточивость, и гемолиз.

В патогенезе анемии при хроническом гепатите и циррозе печени участвуют различные факторы: кровопотеря из варикозно расширенных вен пищевода и желудка — развивается железодефицитная анемия; у части больных возможен дефицит фолиевой кислоты, в то время как уровень витамина В12, напротив, повышен за счет его выхода из гепатоцитов, в этих случаях наблюдается мегалобластная анемия; при аутоиммунных гепатитах, явлениях гиперспленизма анемия имеет аутоиммунный характер.

Анемии при хронических воспалительных (в т.ч. инфекционных) заболеваниях чаще всего развивается при гнойных заболеваниях легких, почек и других органов спустя месяц после начала болезни. Гемоглобин снижается до 110-90 г/л; анемия нормохромная, нормоцитарная, реже гипохромная. Уровень ферритина в пределах нормы, а содержание сывороточного железа снижено; количество сидероцитов в костном мозге в норме в отличие от железодефицитных анемий, при которой уровень ферритина в сыворотке крови понижен, а содержание сидероцитов в костном мозге уменьшено. Важным отличием анемии при хронических воспалительных заболеваниях от истинной железодефицитной анемии является также нормальный уровень трансферриновых сывороточных рецепторов у больных анемией хронических заболеваний.

Выявляются следующие нарушения общих лабораторно-гематологических показателей при хронических воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваниях: нормохромная нормоцитарная гипорегенераторная анемия, в 40% случаев – гипохромная микроцитарная анемия. Содержание ретикулоцитов в норме или несколько повышено. Костномозговое кроветворение не нарушено, эритропоэз происходит по нормобластному типу; в некоторых случаях (при гиперспленизме) наблюдается небольшое повышение содержания зрелых клеток гранулоцитопоэза за счет замедления их элиминации из костного мозга, умеренно угнетена отшнуровка тромбоцитов.

Изучение мазка крови обычно выявляет нормальные эритроциты. Только в некоторых случаях наблюдаются гипохромия. Микроцитоз встречается примерно у трети пациентов. Концентрация железа в сыворотке, трансферрина и железосвязывающая способность сыворотки крови у большинства пациентов достаточно низкие. В то же время концентрации ферритина, который является косвенным индикатором воспаления, остается нормальной или повышенной.

Для выяснения патогенеза анемии при заболеваниях соединительной ткани проводят исследования сывороточного железа, ОЖСС, ферритина, антител к эритроцитам по реакции Кумбса.

источник

Понятие и характерные черты анемии хронических заболеваний. Патогенез и механизм возникновения анемии у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями. Клинические проявления, способы диагностики и обоснование лечения анемии хронических заболеваний.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями, обозначается как анемия хронических заболеваний. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). АХЗ по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной — ЖДА).

Для понимания патогенеза АХЗ необходимо повторить обмен железа в организме.

Железо является эссенциальным элементом всех живых организмов. Человек и другие позвоночные животные сохраняют запасы железа благодаря реутилизации его из разрушающихся эритроцитов и других клеточных элементов. Суточная потеря железа столь незначительна, что может восполняться усвоением 1—2 мг пищевого железа. Общее содержание железа в организме взрослого человека составляет 3—4 гр, суточная потребность для эритропоэза не превышает 20—25 мг.

В процессе эволюции выработаны механизмы, предотвращающие избыточное поступление железа и регулирующие его освобождение из макрофагов. Известно, что в 12-перстной кишке трехвалентное пищевое железо (Fе+++) с помощью дуоденальной оксиредуктазы восстанавливается до двухвалентного Fе++, и в дистальном отделе 12-перстной кишки всасывается основной пул железа (около 70%). Fе++ в эпителиальных клетках слизистой кишечника соединяется с содержащимся в них белком апоферритином (молекулярная масса 470000 Д), к которому имеет сильное химическое сродство. В результате образуется ферритин, в котором Fе++ снова переходит в Fе+++ и который является основным белком, депонирующим железо в нетоксической и физиологически доступной форме. При полном насыщении апоферритина железом и превращении его в ферритин наступает так называемая «блокада» слизистой оболочки, при которой дальнейшее всасывание железа прекращается.

Другим ферродепонирующим белком является гемосидерин, содержащийся в макрофагах костного мозга, печени, селезенке и других тканях. Механизм накопления железа в макрофагах довольно сложный, так как реутилизация железа стареющих эритроцитов осуществляется именно этими клетками. В результате физиологического эритродиереза в сутки распадается около 8 г гемоглобина с отщеплением от него примерно 20 мг железа, что в 10—20 раз больше суточной абсорбции пищевого железа. В среднем суточный кругооборот железа у мужчин составляет 0,32 мг/кг, у женщин — 0,24 мг/кг и, как видно, в основном покрывается за счет эндогенных запасов. Окончательный распад стареющих эритроцитов происходит в фагосомах макрофагов, которые снабжены сложным механизмом захвата и транспорта железа. В настоящее время известны три транспортных белка: NRAMP 1 и 2 (natural resistance associated macrophage protein 1 and 2) и ферропортин, который при участии церулоплазмина обеспечивает процесс фагоцитоза и дальнейшую реутилизацию железа. Пациенты и экспериментальные животные с мутационным изменением ферропортина страдают различной степени тяжести гемохроматозом.

Механизм инкорпорации железа в эритробласты довольно сложный. Максимальное включение железа осуществляется при участии указанных выше транспортных белков макрофагов на стадии базофильного эритробласта и, таким образом, несколько опережает синтез гемоглобина. В процессе эритропоэза эритроидный росток костного мозга потребляет основное количество железа, которое трансферрином доставляется в костный мозг и другие органы, где синтезируются железосодержащие биомолекулы.

Основным звеном в патогенезе АХЗ является гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, б-ФНО, ИЛ-6), которые вызывают подавление продукции эритропоэтина почками, укорочение жизни эритроцитов и повышение уровня гепсидина.

Гепсидин — это 20—22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени и определяемый в сыворотке крови и моче. Он обладает антимикробным действием, и его уровень повышается при любых воспалительных заболеваниях. У трансгенных мышей, синтезирующих повышенное количество гепсидина, развивается тяжелая железодефицитная анемия. Эти наблюдения дали основание полагать, что гепсидин является прямым медиатором в патогенезе анемии хронических заболеваний, непосредственно снижая абсорбцию железа в тонком кишечнике и блокируя выход его из макрофагов.

Гепсидин ингибирует ферропортин — белок-переносчик, осуществляющий транспорт железа в клетку, за счет чего нарушается всасывание железа в тонкой кишке. Кроме того, гепсидин блокирует выход железа из макрофагов, «запирая» его внутри клетки. Оба механизма приводят к нарушению гомеостаза железа, собственно к его дефициту и развитию анемического синдрома.

Низкий уровень сывороточного железа объясняется депонированием его в макрофагах и снижением его абсорбции в кишечнике. Эти механизмы, в частности ограничение поступления железа из макрофагов, расценивались как защитные в борьбе организма с инфекцией и опухолевым ростом. Указанная анемия вначале манифестирует как нормоцитарная, а по мере снижения кишечной абсорбции железа переходит в микроцитарную.

Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к недостаточной доступности его для эритроидных предшественников, нарушению синтеза гема и развитию анемии. В ответ на избыточную продукцию ИЛ-6 повышается синтез ферритина, который является маркером воспаления.

Также выявлено, что продукция эритропоэтина у больных с АХЗ снижена. Также ответ эритроидных предшественников на ЭП находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при их высокой концентрации требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины ингибируют рецепторы эритропоэтина и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза гемоглобина, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритроцитофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ.

Наиболее частые клинические ситуации, ассоциирующиеся с АХЗ, представлены в табл. 1.

анемия хронический заболевание патогенез лечение

У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции эритропоэтина при хронической почечной недостаточности (ХПН) и антипролиферативное действие уремических токсинов. Кроме того, у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток иммунной системы с диализной мембраной и вследствие частых эпизодов инфекции, что ведет к типичным для АХЗ изменениям в обмене железа.

Согласно современным представлениям, в основе АХЗ лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов.

Последовательными звеньями этого механизма являются активация под влиянием инфекции, злокачественных опухолевых клеток, аутоиммунной дизрегуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины — интерферон-г (Т-клетки), фактор некроза опухоли-б (ФНОб), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги). В последние годы в эксперименте показано, что в результате действия ИЛ 6 и липополисахарида повышается продукция в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон-г (ИФН-г) и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe 2+ ). ИЛ 10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНОб через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [15].

ИФН-г и липополисахарид подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов — процесс, на который также влияет гепсидин. В то же время ФНОб, ИЛ 1, 6 и 10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и таким образом лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

При введении мышам провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ФНОб) развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe 2+ с помощью ДМТ-1.

Открытие гепсидина — железорегулирующего острофазового белка — позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ 6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дизрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с ингибирующим эффектом ИФН б,в,г, ФНО б, ИЛ 1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клетках-предшественниках рецепторов к эритропоэтину, ослабление образования и биологической активности эритропоэтина и уменьшение экспрессии других гематопоэтических факторов, например, стволово-клеточного. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими макрофагоподобными клетками.

Читайте также:  Основные принципы лечения железодефицитной анемии

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных ЖДА, у которых экспрессия эритропоэтина обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню гемоглобина (Hb), у больных АХЗ продукция эритропоэтина неадекватна степени анемии. Цитокины ИЛ 1 и ФНОб прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида мышам вызывает редукцию экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижает уровень циркулирующего эритропоэтина.

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФНг или ФНОб требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ (см. рисунок).

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня Hb является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания клинических синдромов, как опухоль, височный артериит и другие системные васкулиты.

АХЗ чаще бывает умеренно выражена, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25—0,40 л/л), но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, цианкобаламина и фолиевой кислоты), гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз, нарушение функции почек, лучевая и химиотерапия могут служить дополнительными факторами, способствующими нарастанию анемии.

Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями, сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции.

Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами.

По нашим данным, имеется прямая корреляция между выраженностью АХЗ и активностью ревматоидного артрита, оцениваемой по степени лихорадочной реакции, отека и воспаления суставов, увеличения СОЭ. Более того, нами показано, что персистирующая анемия наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка, являясь критерием высокой активности ревматоидного артрита, указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением почек.

При АХЗ уровень ретикулоцитов обычно нормальный или пониженный (редко — несколько повышенный). Эритроциты в мазке крови — нормоцитарные и нормохромные, у 20—40% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов — MCV 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую лазурь.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузки железом). Показатели дифференциальной диагностики при АХЗ, ЖДА и их сочетаниях представлены в табл. 2.

При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, формированию анемического сердца; ее развитие при различных заболеваниях связано с ухудшением прогноза. Выраженная АХЗ требует коррекции, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек) [9].

Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [8, 14]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы.

Переливание крови используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (Hb 200 мкг/л) — из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше, и перегрузки железом.

У больных АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином, составляет 25% при миелодиспластическом синдроме, 80% — при множественной миеломе, 95% — при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение эритропоэтином сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроцитарного ростка — с другой.

Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов).

При изучении влияния эпоэтина на опухолевые клетки получены противоречивые результаты. Введение эритропоэтина морским свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление эритропоэтина к экспрессирующим эритропоэтиновые рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество эритропоэтиновых рецепторов обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников.

На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что у больных со злокачественными опухолями, получающих эритропоэтин, целевой уровень Hb должен быть в пределах 110—120 г/л (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным результатам).

Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на эритропоэтин уровень Hb следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2—4 нед. Если уровень Hb повышается менее чем на 10 г/л, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина на 50% до того момента, когда концентрация Hb повысится до 120 г/л. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин.

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

1. Д.А. Беленький, Е.А. Галушко. Анемия у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив, 2012, №5, С.64-68.

2. А.Б. Макешова и соавт. Регуляторные механизмы обмена железа у больных острыми лейкозами. Терапевтический архив, 2011, №10, С. 22-27.

3. В.Н. Дроздов и соавт. Клинико-патогенетические варианты анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Терапевтический архив, 2012, №2, С. 36-41.

4. «Руководство по гематологии» Под редакцией А.И. Воробьева. В 3-х томах. «Ньюдиамед» Москва — 2002.

Гистологическая картина крови при железодефицитной анемии. Степень насыщения эритроцита гемоглобином. Результат потери крови вследствие кровотечения или кровоизлияния. Анемии при хронических воспалениях. Системная красная волчанка. Мегалобластные анемии.

презентация [713,7 K], добавлен 25.11.2011

Характеристика анемии как заболевания, классификация разновидностей анемии, симптомы, этиология, патогенез. Специфика проведения дифференциальной диагностики, показанные препараты, лечение. Особенности железодефицитной анемии у беременных, анемия у детей.

курсовая работа [65,7 K], добавлен 05.04.2010

Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и методы лечения анемии Аддисона-Бирмера. Условия развития мегаобластной анемии при раке желудка. Особенности протекания гипо- и апластической анемии, определение способов ее профилактики.

реферат [842,7 K], добавлен 15.09.2010

Этиология, патогенетический механизм, клинические синдромы железодефицитных, мегаобластных анемий. Диагностика и лечение заболеваний. Степень тяжести железодефицитной анемии по величине содержания гемоглобина в крови. Причины дефицита фолиевой кислоты.

презентация [567,5 K], добавлен 03.06.2014

История изучения В12-дефицитной анемии. Виды его лабораторной диагностики: анализ крови, морфология костного мозга. Классификация и причины гемолитических анемий. Признаки патологического гемолиза. Клиническая картина заболеваний и особенности лечения.

презентация [8,9 M], добавлен 01.06.2015

Клиника острой постгеморрагический анемии, возникнувшей на основе гипоксии и развития коллапса, способы ее диагностики и лечения. Симптоматика железодефицитной анемии, условия ее развития. Причины заболевания хроническим постгеморрагическим малокровием.

реферат [182,7 K], добавлен 15.09.2010

Понятие и признаки анемии. Уменьшение числа эритроцитов в крови. Классификация разновидностей анемии, их особенности и характеристика. Этиология, патогенез и клиническая картина данного заболевания. Анемии при различных заболеваниях, их основные причины.

презентация [926,2 K], добавлен 29.03.2014

Основные направления лечения хронических обструктивных заболеваний легких. Принципы бронхолитической терапии. Предупреждение осложнений и обострений. Возможности использования буллэктомии, операции по уменьшению легочного объема и трансплантации легких.

презентация [596,3 K], добавлен 26.11.2013

Клинические проявления железодефицитной анемии. Установление причин и факторов, сопутствующих развитию анемии. Методика лечения: получение полной клинико-гематологической ремиссии, которая достигается путем возмещения дефицита железа в крови и тканях.

презентация [67,5 K], добавлен 31.03.2015

Классификация, этиология и патогенез анемии, ее клиника и диагностика. Роль среднего медицинского работника в профилактике и лечении анемии. Этапы сестринского процесса при уходе за больными. Формирование группы риска развития железодефицитной анемии.

курсовая работа [381,5 K], добавлен 31.05.2015

источник

Н. Р. Аблаев, д. м. н., профессор, А. С. Искакова, А. Ж. Дуйсенбаева,
кафедра лабораторной диагностики и молекулярной медицины
КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, г. Алматы

Еще больше неточностей и просто заблуждений относительно анемии, особенно т. н. железодефицитной анемии (ЖДА) в современной медицине.

Начало XXI века ознаменовалось открытием нового гормона, регулирующего метаболизм железа в организме человека. Это гепсидин. Железо – незаменимый элемент для роста и выживания организмов, играет важную роль в многочисленных биологических функциях. Его участие особенно очевидно в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов.

Количество железа в организме чрезвычайно стабильно и определяется равновесием между поступлением и потерей этого металла.

В организме взрослого человека содержится приблизительно 4–4,5 г железа. Это обеспечивается за счет очень небольшой части поступающего с пищей и в основном за счет рециклирования железа, начиная с лизиса старых эритроцитов. В этом последнем механизме особенно задействованы макрофаги селезенки и красного костного мозга, и в меньшей мере клетки Kupffer. От 60 до 70% железа входит в состав гемоглобина. Приблизительно 10% находится в миоглобине, цитохромах и ферментах, содержащих железо. Остальное железо переходит в запас железа или в форме ферритина (легко мобилизируемая форма резерва), или в форме гемосидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансферритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.

Ежедневные потери железа – 1–2 мг. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: в виде десквамации эпителиальных клеток кишечника, микрокровотечений и потери с желчью.

Железо также теряется и при десквамации эпителиальных клеток кожи, и в меньшей степени с мочой. Компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Регуляция этой абсорбции находится под воздействием общего содержания железа в организме, эритропоэтической активности, гипоксии и содержания железа в пище и природы питания, а в последнее время очень важное значение в данном процессе придается гормону гепсидину.

Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части jejunum ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являются результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану, т. е. путь железа не простой.

Геминическое железо эндоцитируется с молекулой гема после сливания с потенциальным рецептором, называемым гемпереносящим белком (HTP). Затем железо освобождается в энтероците после отторжения молекулы гема гем-оксигеназой.

Что касается абсорбции железа не геминического (неорганического, окисленного) на уровне апикального полюса энтероцита, то наиболее вероятный механизм – это участие белка-транспортера дивалентного катиона DMT1. В этом случае атомы феррического железа (окисленного, трехвалентного железа), поступившие с пищей, сначала редуцируются в атомы двухвалентного железа ферриредуктазой, называемой Cybrd1, затем захватываются транспортером DMT1 (трехвалентные атомы металлов через этот канал пройти не способны).

Из сказанного и показанного на рисунке 1 видно, что основной причиной анемии является не отсутствие необходимого количества железа в пище, а дефекты того или иного белковой природы соединения на долгом и трудном пути усвоения и использования атомов железа. Возможно, будут открыты и другие пути и механизмы развития анемии на фоне нормального поступления железа с продуктами питания.

Потенциальная токсичность железа (восстановленное железо превращает часть молекулярного кислорода в супероксидный радикал) предполагает, что он находится в комплексе с мелкими молекулами или внутриклеточными протеинами шаперонами. После захвата железо может быть направлено в сторону ферритина, где протеины энтероцита могут использовать его в качестве неорганического кофактора, или к базальному полюсу энтероцита. В первом случае абсорбированное железо будет утрачено в процессе естественной десквамации энтероцитов, тогда как во втором оно будет находиться в резерве, чтобы быть направленным в общую циркуляцию. Процесс высвобождения железа в сторону общей циркуляции включает, по меньшей мере, два протеина, которые были идентифицированы совсем недавно.

Ферропортин экспортирует железо из энтероцитов в кровь. Присутствует в макрофагах, 12-перстной кишке, печени и плаценте. Он встречается только у позвоночных. По последним данным, ферропортин служит также рецептором для гепсидина. После прикрепления гепсидина – гормона – к ферропортину весь комплекс поступает в цитоплазму энтероцита и разрушается, и прежде всего белок-канал ферропортин, а возможно, и гепсидин. В результате базолатеральная мембрана лишается канала для выхода железа в сторону крови (обычная мембрана клеток вообще не пропускает катионы железа ни в ту, ни в другую сторону).

Читайте также:  Может ли быть анемия от щитовидки

При отсутствии гепсидина или при незначительных его (базальных) количествах Fe2 + выходит из энтероцита и тут же под влиянием фермента гефестина (феррооксидазы) окисляется до Fe3 + , которое подхватывается трансферрином (одна молекула трансферрина связывает два атома окисленного железа). Гепсидин синтезируется в печени. Молекула активного гормона состоит из 25 аминокислотных остатков и содержит 4 дисульфидных связей (рис. 4).Гепсидин блокирует поступление железа в плазму. Блокирует экспорт железа из макрофагов, содержащих Fe отмирающих эритроцитов. Таким образом, гепсидин связывается с ферропортином и индуцирует его интернализацию (перемещение внутрь клетки) и далее деградацию. С помощью такого механизма гепсидин регулирует выход железа из клеток 12-перстной кишки в плазму и тем самым обусловливает распределение железа в организме. Когда гепсидина в крови много (воспаление), он вызывает анемию, когда его мало, конечно, при наличии нормальных ферропортинов, развивается гемохроматоз (избыточное поступление Fe из кишечника и депонирование железа во многих тканях).

Название гепсидин происходит из следующих компонентов: «геп» – от hepar (печень), окончание «сидин» указывает на его антибактериальные свойства.

Первоначально (2000 г.) гепсидин считался одним из новых белков острой фазы воспаления. Но через год было обнаружено, что он синтезируется в печени и по всем параметрам должен быть отнесен к гормонам. Таковым он сейчас и рассматривается.

Дисрегуляция гепсидина приводит к ряду патологий. При анемии воспаления усиливается секреция гепсидина печенью, гепсидин-секретирующими опухолями; продукция гепсидина при этом является очень высокой, а концентрация железа в плазме становится очень низкой, что неминуемо ведет в анемии. При врожденном гемохроматозе и железо-обусловленных анемиях продукция гепсидина неадекватно низкая, поэтому абсорбция и высвобождение железа из соответствующих клеток очень высокие. Концентрация железа в крови также очень высокая. Это приводит к перенасыщению тканей железом, следовательно, в таких тканях налицо железотоксичность (гемохроматоз).

Вполне возможно, появятся (уже появляются) данные, говорящие о том, что гепсидин имеет не только печеночное происхождение, но производится также рядом других органов и тканей (желудке, сердце). Такова научная история многих открытий: гормональное соединение, выделенное из гипоталамуса или из другой железы, через некоторое время обнаруживается в достаточно эффективных количествах в поджелудочной железе, в клетках, разбросанных в различных отделах ЖКТ.

Механизм развития анемии при хронических воспалительных заболеваниях выглядит следующим образом: в ответ на липополисахарид бактериальной стенки (ЛПС), а также на секретируемые фагоцитами провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), гамма-интерферон, TNF-α происходит притупление эритропоэтинового ответа, снижение ответа эритроидных тканей на ЭПО, уменьшается поставка железа из РЭС, повышается содержание ферритина (железа) внутри клеток, уменьшается уровень железа в трансферрине и, следовательно, повышается коэффициент насыщения трансферрина, снижается абсорбция железа из ЖКТ. Причинами указанных явлений служат:

– воспаление, некроз тканей, инфекции;
– неоплазия;
– различная патология сердечно-сосудистой системы, инфаркт миокарда и др.

Относительно недавно стало известно, что анемия развивается также при дефиците витамина D: недостаточное содержание витамина D в организме не позволяет кальцитриолу (активный метаболит витамина D3) стимулировать ген, кодирующий белок-рецептор эритропоэтина в красном костном мозге: эритропоэтин (ЭПО), синтезирующийся почках, может регулировать эритропоэз только через свои рецепторы. При достаточном уровне кальцитриола, гормонально активного метаболита витамина D, происходит стимуляция гена, кодирующего белковой природы рецепторы ЭПО, которые далее запускают синтез в клетках красного костного мозга гемоглобина и эритроцитов. При дефиците витамина D эти процессы становятся невозможными. В мире насчитывается более 2 млрд человек с ЖДА. Какая часть из них страдает именно из-за дефицита витамина D, остается большой тайной. По сообщениям мирового эксперта по витамину D М. Холика, в целом до 70–80% человечества имеют явный дефицит данного солнечного витамина. Но всех больных с ЖДА без особых успехов лечат препаратами железа, а не витамином D.

Вполне возможно, со временем откроется взаимосвязь между дефицитом витамина D и усиленной секрецией гепсидина. Уже считается доказанным факт, что кальцитриол обладает выраженными противовоспалительными свойствами. А как говорилось выше, гепсидин начинает проявлять свое действие именно в ответ на воспаление. Так что применение витамина D при ЖДА окажется весьма успешным и многозначительным.

На схеме (рис. 6), состоящей из нескольких фрагментов, показано, как в норме происходит усвоение и использование атомов железа для гемопоэза (1), а также как гепсидин при воспалительных процессах высвобождается из печени и блокирует выход железа из дуоденальных энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов, приводя неминуемо к дефициту железа в крови, хотя больные при этом могут получать вполне нормальные количества железа с пищей (2). На фрагменте 3 представлены случаи, когда имеет место гепсидинорезистентность вследствие дефекта его рецептора, роль которого выполняет ферропортин: железо при этом беспрепятственно наводняет кровь, откладывается во многих органах и тканях, способствуя развитию гемохроматоза 2-го типа.

Избыточное поступление железа в органы и ткани вызывает гемохроматоз. Большинство форм врожденного гемохроматоза являются следствием генетического дефекта гепсидин-регулирующих белков HFE, рецептора трансферрина-2, гемоювелина или самого гепсидина. При всех указанных случаях продукция гепсидина становится очень низкой, и потеря контроля со стороны гепсидина приводит к беспрерывному всасыванию железа из продуктов питания, насыщению транс-феррина плазмы, токсически высокому отложению железа в печени и других органах.

Железо, поступающее из энтероцитов (5%) и из мононуклеарных макрофагов (95%), в нормальных условиях в основном переводится в костный мозг, где оно необходимо для синтеза гемоглобина. Фракция железа, не предназначенная для костного мозга, делится между другими различными местами утилизации и местами накопления представленными макрофагами, но в основном, гепатоцитами, особенно чувствительными к перегрузкам железом. Примеры развития анемии воспаления представлены на рисунке 7.

Железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином. Комплекс железо–трансферрин затем захватывается рецептором-1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоэтических клетках. Во время перегрузок железа появляется особая биохимическая форма железа. Речь идет о железе, не связанном с трансферрином, особенностью которого, в отличие от железа, связанного с трансферрином, является преимущество захвата печенью. Эта форма железа, способного генерировать свободные радикалы, не поддается любой из известных форм регуляции и в весьма значительной степени способствует осложнениям, связанным с перегрузками железом.

Высокий уровень железа и снижение уровня кислорода тормозят секрецию гепсидина. Воспалительные (хронические) заболевания стимулируют секрецию фагоцитами провоспалительных цитокинов, которые вызывают синтез и секрецию печенью гормона гепсидина (он же один из белков острой фазы воспаления) и снижение синтеза эритропоэтина. Эритропоэтин должен запустить процесс формирования клеток крови из плюрипотентных стволовых клеток. Поскольку гепсидин при этом разными путями уменьшает уровень железа в крови (путем снижения абсорбции, транспорта и биодоступности) и трансферрин не доставляет железо в костный мозг, то включение атома железа в протопорфирин IX не происходит, не сформировавшиеся клетки крови подвергаются апоптозу. В результате развивается анемия.

Гепсидин как лабораторный тест интересен еще и с других точек зрения: во-первых, мутации и другие воздействия на печеночные гены, кодирующие гепсидин (это, как правило, врожденные дефекты), разрушение самих гепатоцитов приводят к неспособности печени синтезировать и секретировать нужное количество гепсидина, – тогда нарушается возможность регуляции ферремии, что неминуемо приводит к избыточному отложению железа в различных органах и тканях (рис. 9), вследствие чего развивается гемохроматоз 1-го типа (ювенильный гемохроматоз; во-вторых ген, кодирующий ферропортин, оказывается, тоже может стать дефектным, т. е. неспособным взаимодействовать с гормоном гепсидином, выход железа из соответствующих клеток не контролируется, развивается гиперферремия с развитием гемохроматоза 2-го типа.

Если гемохроматоз 1-го типа является гепсидин-зависимым и может быть излечен путем введения экзогенного гепсидина (пока гепсидин как лекарственное средство не существует, но скоро должен стать доступным), то для лечения гемохроматоза 2-го типа (гепсидин-независимый тип) должны подбираться другие методы терапии.

Имеются основания предполагать, гемохроматозы чаще всего не диагностируются. Повсеместное внедрение в лабораторную практику исследования гепсидина (прогепсидина), безусловно, поможет исправить положение.

Гемохроматоз вызывается мутациями в гене HFE. Исследователи идентифицировали более 20 мутаций в гене HFE, которые вызывают гемохроматоз 1-го типа. Эти мутации изменяют размер белка или его трехмерную структуру. В результате белок не может функционировать правильно. Характерна замена аминокислоты цистеина на тирозин в позиции 282 в белковой цепи (описывается как C282Y или Cys282Tyr). Другая мутация вызывает замену гистидина на аспарагиновую кислоту в положении 63 (описывается как H63D или His63Asp). В результате таких замен измененный белок не удерживается на поверхности клеток и не взаимодействует с рецептором на клеточной поверхности, рецептором для трансферрина. Рецептор трансферрина играет ключевую роль в регулировании количества железа, которое проникает в клетки. Когда же белок HFE не связывается с рецептором трансферрина, слишком много железа поступает в организм, проходя бесконтрольно через стенку тонкого кишечника. Такая чрезмерная абсорбция железа (перегрузка организма железом) обусловливает характеристики данного заболевания порфирия – повышенный риск вследствие мутаций в гене HFE.

Mутации в гене HFE, которые вызывают гемохроматоз, обусловливают также особую форму порфирии, называемую porphyria cutanea tarda.
Цитогенетическая локация гена HFE: 6p21.3
Молекулярная локация хромосомы 6: пары оснований 26,195,426 to 26,205,037

Представление о молекулярных механизмах контроля гомеостаза железа быстро углубляется за последние годы благодаря методам молекулярной генетики и идентификации большого количества протеинов, участвующих в метаболизме этого металла. Анализ экспериментальных моделей (носителей естественных мутаций или экспериментальных) и изучение заболеваний человека, связанных с нарушениями метаболизма железа, также внесли свою лепту. Они позволили выявить комплексность биохимических процессов, задействованных в поддержании баланса железа в организме, хотя и без достаточного понимания всех механизмов. Имеются многочисленные аргументы в пользу того, что интестинальная гиперабсорбция железа не является единственной причиной генетического гемохроматоза, но что макрофаги, как и клетки печени, по меньшей мере, играют такую же важную роль, как и энтероциты в развитии этой наследственной перегрузки железом.

Традиционная система контроля ЖДА органами ВОЗ заставляет лечащих врачей даже на основе однократного исследования уровня гемоглобина и обнаружения при этом еще совсем неясной природы анемии назначать больным препараты железа. Но, как показывает практика, ферротерапия дает положительный эффект лишь в половине случаем, а на остальную половину больных с «ЖДА» препараты железа оказывают отрицательный эффект, вплоть до генерализации воспалительного процесса. Настало время точно выяснять, что же у конкретного больного – ЖДА или АХЗ, почему и как они развились. Если больной страдает анемией воспаления (об этом опытный врач подумает, если в общем анализе крови, крови гипогемоглобинемии, отмечаются повышенная СОЭ, лейкоцитоз, повышенный уровень СРБ, т. е. маркеров воспаления), то необходимо вначале убрать воспаление. При таком подходе повторные анализы крови укажут на динамику гемоглобинемии, а возможно, и на нормализацию уровня гемоглобина. Больной, таким образом, будет избавлен от негативного действия продолжительной железотерапии.

Новый этап исследований этого метаболизма состоит в дальнейшем изучении экспрессии совокупности генов различных типов клеток с помощью нанотехнологий в различных условиях перегрузки или недостатка железа.

Разумеется, приведенными здесь фактами не ограничивается сущность всех серьезных «железных» проблем. Читатель по ходу знакомства с данным материалом, наверное, обратил внимание на большую группу белков, задействованных в метаболизме железа. Если учесть, что эти белки кодируются генами, которые, к сожалению, обладают способностью подвергаться различным мутациям и производить дефектные белки, то становится понятным существование множества форм анемий, передающихся от поколения к новым поколениям и не поддающихся лечению только приемом железа.

К сказанному следует также добавить, что содержание гепсидина в крови определятся с помощью метода ИФА. Изучение изменений данного показателя, совместно с исследованиями разных параметров эритроцитов, уровня гемоглобина в крови, а также ряда белков острой фазы воспаления внесет существенный вклад в развитие гематологии, заставит клиницистов учитывать возможности развития анемии у больных с хроническими заболеваниями, которые к тому же сопровождаются оксидативным стрессом.

У здоровых добровольцев, по данным Tomas Ganz, Gordana Olbina, Domenico Girelli, Elizabeta Nemeth and Mark Westerman (Blood, 15 November 2008, Vol. 112, No. 10, pp. 4292–4297), концентрация гепсидина в крови у мужчин колеблется в пределах 29–254 ng/mL (n=65), а у женщин несколько ниже – 17–286 ng/mL (n=49), (р 10 mg/ dL), миеломой, хронической почечной патологией, наоборот, концентрация гепсидина была очень высокой. По мнению авторов, измерение уровня гепсидина в крови является очень перспективным маркером, особенно при затруднениях отделения физиологических изменений от патологических нарушений, а также для выявления генетических дефектов, в том числе в случаях ювенильного гемохроматоза, уточнения этиологии заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма железа. Но, конечно, можно себе представить картину, какое появится противодействие со стороны производителей железных препаратов, когда, в результате правильной диагностики анемий и этиопатогенетической терапии, железо будет все больше ржаветь на складах аптек. Через это человечество когда-нибудь научится проходить.

– Гемоглобин – действительно единственный переносчик кислорода в организме.
– При снижении уровня гемоглобина падает не только снабжение тканей кислородом, но также снижается эффективность борьбы с закислением крови и выведение углекислого газа из организма.
– Не всегда нормальные цифры общего гемоглобина означают благополучие с доставкой кислорода к органам и тканям.
– При обнаружении сниженного гемоглобина в анализах у больного не спешите кричать, что у него ЖДА, и немедленно приступать к назначению ему препаратов железа и только железа.
– Медицина, как и сама жизнь, – это сложная штука; истина, как правило, не лежит на поверхности разных протоколов и стандартов, ее необходимо хорошенько поискать. И вы обязательно найдете причину!

источник