Мазок костного мозга при апластической анемии

Одним из самых редких, но тяжелых заболеваний системы кровообращения считается апластическая анемия, симптомы, причины, методы лечения этого вида малокровия бывают различны. Все зависит от формы, вида и степени тяжести данной патологии.

Люди, далекие от медицины, зачастую не имеют представления о том, что такое апластическая анемия. Так называется расстройство кроветворной функции костного мозга, ведущее к снижению выработки кровяных клеток. Это приводит к серьезным патологическим изменениям во всех системах человеческого организма. Очень часто заболевание заканчивается летально.

Этиология апластической анемии до сих пор досконально не изучена. Поэтому окончательный список причин данного заболевания все еще полностью не составлен. На данный момент основными причинами апластического малокровия считаются:

• плохая экология в регионе проживания;
• ионизирующая радиация;
• постоянные контакты с опасными химическими веществами в течение долгого времени;
• отдельные инфекционные заболевания: гепатит, цитомегаловирус;
• разрушение костного мозга под воздействием некоторых медикаментозных средств при их длительном приеме в высоких дозах, особенно левомицетина, мышьяка, бензола, химических препаратов, противоопухолевых средств, антибиотиков;
• генетическая предрасположенность;
• беременность;
• патологии костного мозга;
• злоупотребление алкоголем.

Возникновение апластической анемии у детей сразу после рождения может быть спровоцировано такими причинами, как:

• врожденный сифилис;
• токсоплазмоз;
• генерализованный мегалоцитоз.

Часто у детей диагностируется идиопатическая апластическая анемия. В этом случае определить точную причину возникновения патологии не представляется сегодня возможным.

При гипопластической анемии наблюдается еще более серьезное расстройство кроветворной функции костного мозга. В целом гипопластические и апластические анемии вызывают сходные патологии органов и систем организма, имеют похожую симптоматику и лечатся примерно одинаково.

Костный мозг образуется губчатой структурой и располагается в глубине трубчатых костей. Посредством его структуры происходит выработка различных клеток крови: лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов.

При помощи указанных клеток организуется защита организма от проникающих извне микроорганизмов и вызываемых ими заболеваний.

При апластической анемии, прежде всего, нарушается эритрогенез. Стимулировать этот процесс медикаментозными средствами невозможно. В этом случае может помочь только пересадка донорского костного мозга.

Помимо этого, апластичная анемия развивается на фоне уменьшения количества и изменения функций стволовых клеток.

Причиной этого становится нарушение микроокружения, клеточное или гуморальное воздействие иммунного характера, препятствующее нормальному функционированию стволовых клеток.

Апластическая анемия, симптомы которой часто незаметны, является серьезной патологией. В отдельных случаях недуг начинается в острой форме с быстрым нарастанием симптоматических проявлений. Развитие болезни может быстро прогрессировать, приводя к летальному исходу. Возможно также хроническое с периодическими ремиссиями и рецидивами протекание анемии.

Апластическая анемия симптомы имеет следующие: анемический, геморрагический и лейкоцитопенический синдромы. Для каждого из них характерны определенные признаки.

Анемический синдром (снижение уровня гемоглобина) возникает при нарушении формирования эритроцитов и сопровождается такими симптомами, как:

• общая слабость;
• сонливость;
• бессонница;
• раздражительность;
• одышка;
• шум в ушах;
• тахикардия;
• бледность кожных покровов;
• быстрая утомляемость.

Геморрагический синдром (повышение кровоточивости) вызван понижением уровня тромбоцитов в крови. Его сопровождают такие симптомы, как:

• петехии, т. е. точечные кровоизлияния на коже и слизистых оболочках и гематомы;
• плохая свертываемость крови;
• десневые и носовые кровотечения;
• появление крови в моче;
• обильные менструальные выделения у женщин.

Недостаток лейкоцитов в крови вызывает развитие лейкоцитопенического синдрома.

Он сопровождается следующими симптомами:

• появление хронических очагов инфекции в различных органах и на поверхности кожи больного;
• учащение инфекционных заболеваний, протекающих длительно и со многими осложнениями;
• стоматит;
• внезапная гипертермия без видимых причин.

По форме апластическая и гипопластическая анемия может быть как врожденной, так и приобретенной.

После проведения анамнестической беседы врач проводит общий осмотр пациента. При этом обязательно применяются такие методы, как:

• выслушивание (аускультация) сердечных шумов;
• простукивание (перкуссия) живота, показывающая увеличение таких органов, как печень и селезенка;
• прощупывание (пальпация) для уточнения результатов перкуссии.

Для получения дополнительных сведений больному назначается:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• клинический анализ крови — гемограмма;
• забор мазка — биопсия, костного мозга;
• анализ мазка костного мозга, на основании которого составляется миелограмма.

При необходимости больному проводятся специальное тестирование, помогающее уточнить причину заболевания.

На основании всех полученных данных составляется точная клиническая картина заболевания, необходимая для определения курса лечения.

Когда больному диагностируется апластическая анемия, лечение проводится по 3 направлениям: этиологическому, симптоматическому и патогенетическому. Если известна точная причина возникновения заболевания, ее необходимо ликвидировать: прекратить контакт с токсинами, сменить лекарственные препараты, используемые для лечения других заболеваний и т. д.

Восстановлению кроветворного функционирования костного мозга помогают следующие препараты:

• кортикостероиды;
• андрогены;
• цитоксины;
• иммуносупрессоры.

Помимо медикаментозной терапии лечение апластической анемии проводится при помощи таких процедур, как переливание крови и ТКМ. Посредством переливания донорской крови организм больного частично обеспечивается недостающими кровяными клетками.

В особых случаях больным проводится трансплантация костного мозга. Костный мозг донора должен максимально соответствовать костному мозгу реципиента. Поэтому этот метод особенно эффективен, если у больного есть однояйцевый близнец. Процент выживаемости после трансплантации костного мозга выше у реципиентов более молодого возраста.

Степень полного выздоровления среди больных апластической анемией, к сожалению, невысока. В основном речь идет о продлении жизни больного и облегчении его страданий, вызванных болезнью.

Основными факторами, влияющими на получение положительных эффектов, являются:

1. Степень тяжести заболевания.
2. Правильный выбор и хорошая переносимость лечения.
3. Возраст больного. Легкая апластическая анемия у детей и молодых людей, не достигших 30-летнего возраста, полностью вылечивается чаще, чем у людей среднего и старшего возраста. При тяжелых формах болезни прогнозы не столь благоприятные.

Основным условием ремиссии и значительного продления жизненного срока является хорошая переносимость патогенетической терапии и успешное проведение трансплантации костного мозга.

Профилактика анемии различного вида может быть первичной или вторичной. Первичная профилактика предполагает исключение возможности развития данной патологии у относительно здорового человека. Этого можно добиться при помощи таких способов, как:

• ведение здорового образа жизни;
• правильное питание;
• постоянное укрепление иммунной системы;
• исключение или сведение к минимуму контакта с ионизирующими излучателями и токсичными веществами, вызывающими патологии костного мозга;
• контролированный прием лекарственных препаратов во время лечения других заболеваний;
• периодические визиты к терапевту и гематологу;
• полный отказ от употребления алкоголя и никотина.

Вторичная профилактика анемии проводится для замедления развития заболевания, избегания его осложнения сопутствующими патологиями. Для этого необходимо:

• аккуратное проведение лечения;
• постоянный контроль специалистов — гематолога и терапевта;
• тщательное контролирование больным своего состояния, немедленное посещение врача при появлении новых симптомов;
• постоянный прием поддерживающих препаратов в течение долгого времени.

Апластическая анемия — опасная патология, которую лечат годами. Только под наблюдением специалиста можно добиться стойкой ремиссии патологии. Самолечение в этом случае неприемлемо и может привести к плачевным последствиям.

источник

Костный мозг (КМ) — это важнейшая кроветворная (миелоидная) ткань человеческого организма. В ней размножаются и созревают стволовые клетки — клетки-предшественницы всех кровяных клеток: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Они являются основным компонентом костного мозга. Костный мозг есть внутри всех костей человеческого организма. Кости имеют пористую структуру, густо пронизаную проницаемыми сосудами, в которые легко попадают молодые кровяные клетки.

Различают два типа КМ: красный и желтый. Масса КМ составляет около 4,6% от общего веса человека. При этом вес красного и желтого его типов в костях приблизительно одинаков. Красный костный мозг дислоцируется в костях таза, плоских костях, концах трубчатых костей и позвонках. Именно в нем происходят процессы кроветворения.

Желтый тип локализуется в полостях трубчатых костей и представляет собой жировую ткань, которая служит резервом для красного типа КМ. В условиях острой нехватки молодых клеток крови желтый мозг трансформируется в красный и в нем начинается гемопоэз.

Миелограммой называется результат прижизненного качественного и количественного исследования тканевого и клеточного состава костного мозга. Термин происходит от слов греческого происхождения и буквально переводится как «запись костного мозга». Расшифровка результатов исследования мазка или пунктата КМ оформляется в виде таблицы, в которой представлено процентное соотношение разных клеток.

В отличие от крови, порцию которой можно легко взять для проведения анализа из периферических сосудов, КМ недоступен для простого отбора образцов. Чтобы выполнить его исследование, необходимо провести пункцию или биопсию кости. Эта манипуляция для гематолога не является сложной, но требует специальных инструментов и соответствующей квалификации врача, поэтому ее не проводят в обычных клинических лабораториях.

Для проведения миелограммы необходим красный КМ. Получить его образец можно путем пункции грудины (стернальная пункция), биопсии подвздошной (трепанобиопсия), пяточной, бедренной или большеберцовой костей.

Первые две процедуры для взятия образца биоматериала в гематологии используются чаще всего. Трепанобиопсия позволяет получить большой объем биоматериала для исследования. Взятие образцов КМ из пяточной и других костей ног применяют у новорожденных и маленьких детей.

Целью исследования КМ является выявление нарушений гемопоэза. Исследование миелограммы показано при:

• анемиях (кроме железодефицитной) и цитопениях;
• беспричинном увеличении СОЭ в общем анализе крови;
• острых и хронических лейкозах;
• эритремии;
• миеломе;
• лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах;
• метастазировании злокачественных опухолей в кости;
• наследственных заболеваниях (болезнях Ниммана-Пика, Гоше, Урбаха-Вите);
• спленомегалии неясного происхождения.

Пункцию костного мозга проводят для установления стадии и фазы лейкозов, их дифференциальной диагностики с лейкемоидными реакциями. Исследование миелограммы показано для определения гистосовместимости костного мозга донора и реципиента.

Стернальная пункция или трепанобиопсия противопоказаны больным с острым инфарктом миокарда, инсультом, в момент приступа стенокардии, удушья, при гипертоническом кризе.

Процедура взятия КМ является обычной для гематологии. Какой-либо специальной подготовки пациента к стернальной пункции или трепанобиопсии не требуется.

Подготовка к манипуляции мало отличается от подготовки к другим малоинвазивным процедурам:

• больной перед манипуляцией должен быть обследован (общий анализ крови, коагулограмма);
• за несколько дней отменяют антикоагулянты и антиагреганты, а также все другие лекарства, кроме жизненно необходимых;
• за несколько часов пациенту нельзя кушать и пить (если процедура назначена на вторую половину дня, пациенту с утра необходим легкий завтрак);
• за 2 часа до манипуляции нужно опорожнить кишечник, а непосредственно перед ней — мочевой пузырь;
• если в месте будущего прокола кожи имеются волосы, их сбривают.

О наличии у обследуемого какой-либо аллергии необходимо уведомить врача, особенно если это аллергическая реакция на местные анестетики.

В день забора биоматериала больному нельзя назначать другие процедуры и оперативные вмешательства. При сильном чувстве страха больному следует принять седативные препараты за полчаса до процедуры, о чем нужно сообщить врачу. Стернальная пункция и трепанобиопсия не являются приятными манипуляциями, но и к болезненным их отнести сложно.

Место прокола кожи и надкостницы обрабатывается местным анестетиком, поэтому боль в этом месте не ощущается.

Непосредственно перед процедурой у пациента берут информированное согласие на манипуляцию: ему объясняют ход ее проведения, а также возможные осложнения после нее. Если пункция предстоит несовершеннолетним детям, информированное согласие берут у их родителей или других законных представителей.

Больного укладывают на кушетку: при стернальной пункции — на спину (между лопатками укладывают валик), при трепанобиопсии — на правый бок или живот. Место пункции обрабатывают спиртовым раствором йода и проводят обезболивание с помощью местноанестезирующих препаратов.

Для проведения манипуляции нужен специальный инструментарий: игла Кассирского (для стернальной пункции) или игла-троакар с мандреном (для трепанобиопсии). На свободном конце троакара имеются насечки, играющие роль своеобразной «фрезы». С помощью этой «фрезы» вкручивающими движениями «просверливают» наружный слой кости.

Игла при стернальной пункции вводится между третьим и четвертым ребрами по срединной линии. Прокол кожи и подвздошной кости при проведении трепанобиопсии делают в районе локализации гребня кости, чаще слева от позвоночника: так врачу легче проводить манипуляцию.

У маленьких детей грудина слишком тонкая и мягкая, поэтому имеется вероятность ее сквозного прокола, что является неблагоприятным осложнением. По этой причине взятие образца костного мозга у детей проводят из бедренной или большеберцовой кости, а у новорожденных — из пяточной. Другие кости вместо грудины выбирают также для взятия биоптата у пожилых людей с выраженным остеопорозом и у лиц, длительно принимающих кортикостероиды (из-за риска перелома грудины).

Взятый пунктат (биоптат) извлекают из иглы и помещают на предметное стекло (для цитологического исследования) или во флакон с формалином (для гистологического обследования). Чтобы не произошло свертывания жидкой части костного мозга на предметном стекле, в пунктат добавляют фиксаторы.

Размеры взятого биоптата должны позволять получить срезы для исследования площадью не менее 2×20 мм или 3×15. Очень важно при проведении пункции (биопсии) взять костный мозг из костномозговой полости. Если в препарате большая часть будет занята надкостницей или субкортикальными костномозговыми ячейками, полноценное гистологическое исследование проведено не будет: для заключения необходим просмотр 5 и более костномозговых ячеек.

После взятия биоматериала иглу извлекают из кости, место прокола обрабатывают антисептиком, накладывают стерильную салфетку и заклеивают пластырем.

Взятие пунктата (биоптата) костного мозга считается безопасной процедурой. Если она выполняется опытным врачом и с соблюдением всех правил, осложнения после нее возникают очень редко. К таким редким последствиям относятся:

• инфицирование места прокола;
• кровотечения;
• сквозной прокол или перелом грудины;
• обморочные и шоковые состояния у истероидных пациентов.

Чтобы избежать возможных последствий, врачу необходимо строго соблюдать все этапы процедуры, а перед ней — провести доверительную беседу с пациентом.

Сама процедура длится не более 15 минут. После взятия образцов, больной в течение часа находится под медицинским наблюдением: контролируют пульс, артериальное давление, температуру. Если никаких осложнений в течение часа не обнаружилось, пациента отпускают домой. При болевых ощущениях больные могут принимать обезболивающие препараты.

Поскольку после процедуры возможны головокружения и обмороки, обследованным пациентам запрещено в этот день вести автомобиль. Риск возникновения кровотечения из места прокола кожи является причиной запрета выполнять тяжелые работы, заниматься спортом или употреблять алкогольные напитки в течение нескольких дней после процедуры.

Чтобы недопустить инфицирования места прокола кожи, необходимо своевременно менять салфетки и обрабатывать ранку антисептиками. До заживления раны запрещается посещать общественные бассейны, сауны, купаться в реке.

Мазки костного мозга готовят сразу после взятия пункции. Биоптат для гистологического исследования консервируют в специальных растворах. В лаборатории из биоптата готовят гистологические срезы, окрашивают их и оценивают. При этом стараются приготовить как можно больше микропрепаратов КМ, особенно при гипопластических процессах, когда взятые образцы очень бедны клеточными элементами. Цитологическое исследование проводится в день отбора образцов, на гистологию требуется до 10 дней.

При цитологическом исследовании миелограммы оценивают:

• количество и соотношение разных видов клеток;
• патологические изменения формы, размеров и структуры клеточных элементов;
• тип кроветворения;
• цитоз;
• костномозговые индексы;
• наличие специфических клеток.

Результат цитологического исследования имеет вид таблицы из трех колонок: в первой указаны названия клеточных элементов, во второй — показатели, определенные в образцах КМ, в третьей — референсные (нормальные) количественные или процентные показатели.

В образце костного мозга здорового человека присутствует не более 2% клеток стромы: фибро- и остеобластов, адипоцитов, эндотелиальных клеток. Среди клеточных элементов паренхимы обнаруживаются недифференцируемые стволовые, бластные (молодые) и зрелые клетки. Количество бластов не превышает 1,7%.

В КМ обнаруживаются пять клеточных ростков:

1. Эритроидный (представлен эритробластами, пронормоцитами, нормоцитами, ретикулоцитами и эритроцитами).
2. Тромбоцитарный (к нему относятся мегакариобласты, промегакариоциты, мегакариоциты и тромбициты).
3. Гранулоцитарный (представлен миелобластами, промиелоцитами, миелоцитами, метамиелоцитами, палочкоядерными и сегментоядерными нейтрофилами, базофилами и эозинофилами).
4. Лимфоидный (к нему относятся лимфобласты, пролимфоциты и лимфоциты).
5. Моноцитарный (состоит из монобластов, пронормоцитов и моноцитов).

Клетки разных ростков имеет свои особенности строения и свойства, например, чувствительность к кислотам, щелочам или другим химическим соединениям. Эти отличительные особенности используют при исследовании образцов КМ, применяя различные красители для обработки мазков и срезов.

Кроме цитологического состава КМ важен также темп их созревания. Он определяется путем определения соотношений (индексов) между созревающими и зрелыми клетками:

• индекс созревания нейтрофилов (норма — 0,6-0,8);
• индекс созревания эритробластов (норма — 0,8-0,9);
• соотношение клеток белого и красного ростка (норма — 3-4:1).

При исследовании трепанобиоптата определяют также соотношение между паренхимой КМ, жировой и костной тканью в срезах. Нормальным считается их соотношение 1:0,75:0,45. Нарушение этих соотношений свидетельствует о патологии костного мозга. Гистологическое исследование диагностически более значимо, чем цитологическое, при гипоплазиях КМ, лейкозах и раковых метастазах в кости.

Увеличение, уменьшение пула отдельных ростков клеток костного мозга и нарушение их соотношений указывает на патологию. Увеличение количества мегакариоцитов в КМ говорит о наличии ракового метастазирования в кости. Повышение количества бластных клеток на 20% и более наблюдается при остром лейкозе. Увеличение соотношения белого ростка к красному может свидетельствовать о хроническом миелолейкозе, сублейкемическом миелозе или лейкемоидных реакциях. При бластном кризе или хроническом миелолейкозе возрастает индекс созревания нейтрофилов.

Повышение количества эозинофилов указывает на аллергические реакции, глистные инвазии, онкологические заболевания, острый лейкоз, лимфогранулематоз. Базофилы растут при эритремии, базофильном лейкозе, хроническом миелолейкозе. Увеличение концентрации лимфоцитов характерно для апластической анемии или хронического лимфолейкоза.

Эритробласты увеличиваются при анемиях и остром эритромиелозе, моноциты — при сепсисе, туберкулезе, лейкозе, хроническом миелолейкозе, плазматические клетки — при миеломной болезни, агранулоцитозе, апластической анемии.

Понижение количества мегакариоцитов свидетельствует о гипо- и апластических аутоиммунных процессах, угнетении КМ после лучевой терапии и приема цитостатиков. Соотношение белого и красного ростков падает после обильных кровотечений, гемолиза, при остром эритромиелозе и эритремии. Снижение индекса созревания эритробластов характерно для В12-дефицитной анемии. Количество эритробластов снижается при апластической анемии, красноклеточной аплазии КМ, после лучевой и химиотерапии.

Стоимость проведения процедуры взятия образцов костного мозга путем стернальной пункции или трепанобиопсии с последующей миелограммой колеблется от 1 до 3 тысяч рублей. Цена зависит от формы собственности специализированной лаборатории, метода отбора образцов и объема исследований КМ (цитология, гистология).

источник

Апластическая анемия – разнородная группа гематологических заболеваний, морфологическим признаком которых является панцитопения в периферической крови и глубокая гипоплазия или аплазия миелоидной ткани. Развитие апластической анемии обусловлено большим числом эндогенных и экзогенных факторов, вызывающих качественные и количественные изменениями со стороны стволовой клетки и ее микроокружения.

Апластическая анемия — достаточно редкое заболевание: его средняя частота в Европе и США составляет 4-6 случаев на 1 миллион жителей в год. Чаще всего апластическая анемия развивается у лиц до 20 и старше 65 лет, что может быть связано с преобладанием этиологической роли вирусов у лиц молодого возраста и химических веществ — у пожилых людей. Свое подтверждение эта гипотеза находит в исследованиях, проведенных в Китае и Юго-Восточной Азии. Эти регионы, где частота апластической анемии в 3-4 раза выше среднемировой, характеризуются широким распространением вирусных заболеваний (в особенности гепатита) и использованием в сельском хозяйстве ядохимикалиев без адекватной защиты.

Причину апластической анемии удается выявить менее, чем у 50% больных. В зависимости от этиологических факторов выделяют: врожденные (наследственные) и приобретенные формы заболевания.

К врожденным формам относятся анемия Фанкони, амегакариоцитарная аплазия и апластическая анемия, развивающаяся у больных с негаматологической патологией (синдром Дауна). В группу приобретенных входят первичная (этиологический фактор неизвестен) и вторичная апластическая анемия, которая может возникать при воздействии ионизирующей радиации, химических веществ (бензин, толуол), при вирусных инфекциях (гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция, вирус Эпштейна-Барр, парвовирусы), иммунных заболеваниях (системная красная волчанка, эозинофильный фасциит), тимоме и др.

В основе патогенеза апластической анемии лежит внутренний дефект кроветворной стволовой клетки, приводящий к нарушению ее пролиферации и дифференцировки. В реализации факторов, приводящих к изменению в стволовой клетке, имеют значение состояние кроветворного микроокружения (стромы костного мозга), а также иммунопатологические воздействия, обусловленные внешними и/или внутренними факторами.

Течение апластической анемии различно: в одних случаях заболевание возникает внезапно и быстро приводит к летальному исходу, в других протекает более латентно, особенно у лиц пожилого возраста.

Наиболее распространенной является приобретенная первичная апластическая анемия. При этой форме чаще страдают мужчины в возрасте 18-20 лет. Длительность заболевания до первичного обращения за врачебной помощью составляет в среднем от 1 до 3 месяцев. При отсутствии своевременной диагностики апластическая анемия характеризуется неуклонным прогрессированием.

Клинические проявления заболевания тесно связаны с выраженностью изменений в периферической крови (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения) и включают 3 синдрома: анемический, геморрагический и инфекционных осложнений. Как правило, первые симптомы обусловлены анемией. Часто одновременно развивается геморрагический синдром различной степени выраженности (кровоизлияния на коже по петехиально-пятнистому типу, носовые, десневые, в более тяжелых случаях — маточные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку и головной мозг). Иногда геморрагический синдром в начале заболевания настолько выражен, что дает повод к ошибочному диагнозу (это более характерно для редкой формы апластической анемии — амегакариоцитарной аплазии). Синдром инфекционных осложнений в начале заболевания возникает редко (при клинически раритетной форме апластической анемии, характеризующейся преимущественным угнетением нейтропоэза). При прогрессировании заболевания инфекционные осложнения (язвенно-некротическое поражение полости рта, миндалин, пневмония, сепсис и др.) доминируют в клинической картине и, наряду с геморрагическим синдромом, являются одной из основных причин летальных исходов.

В некоторых случаях апластическая анемия проявляется одноростковой цитопенией с соответствующей клинической симптоматикой (чаще — парциальная красноклеточная аплазия, реже — амегакариоцитарная аплазия или угнетение нейтропоэза).

При объективном исследовании больных обращает внимание мраморная бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Увеличения селезенки, печени и лимфатических узлов не отмечается; более того, наличие органомегалии и лимфоаденопатии исключает апластическую анемию).

Диагностика апластической анемии основывается на лабораторных показателях (анализ периферической крови) и результатах морфологического исследования костного мозга.

Клинический анализ крови. У 80% больных выявляется трехростковая цитопения: гемоглобин ниже 100 г/л, нейтрофилов менее 1,5х10 9 /л, тромбоцитов менее 100,0х10 9 /л. Анемия, как правило, носит нормо- или гиперхромный характер с выраженным анизоцитозом. Важным является показатель абсолютного количества ретикулоцитов: при апластической анемии у 2/3 больных отмечается ретикулоцитопения.

Исследование миелограммы. Апластическая анемия является абсолютным показанием для стернальной пункции. Чаще всего в аспирате костного мозга выявляется снижение клеточности (уменьшение содержания миелокариоцитов) с угнетением всех ростков гемопоэза, относительный лимфоцитоз, умеренная плазмоцитарная реакция. В связи с тем, что поражение костного мозга развивается неравномерно, зоны аплазии чередуются с участками кроветворного костного мозга. В этой связи для окончательного подтверждения диагноза необходимо проведение трепанобиопсии.

Трепанобиопсия костного мозга — основной метод, позволяющий поставить подтвердить диагноз апластической анемии. При тяжелой АА в трепанобиоптате практически весь объем межбалочных пространств заполнен жировой тканью, среди клеток которой встречаются рассеянные лимфоциты, плазматические клетки, единичные тучные клетки и макрофаги с цитоплазмой, содержащей гемосидерин. При гипоплазии миелоидной ткани, которая может быть начальной фазой заболевания, на фоне жировой ткани сохраняются небольшие скопления клеток эритроидного и гранулоцитарного ростков. Мегакариоциты обычно не обнаруживаются, даже если другие ростки кроветворной ткани более или менее сохранены.

Биохимические исследования. Выполнение этих тестов не связано с диагностикой апластической анемии, но необходимо для проведения дифференциального диагноза с другими анемиями (исследование содержания сывороточного железа, свободного билирубина, свободного гемоглобина плазмы), оценки функции печени (если имеются анамнестические данные о гепатите) и почек (для контроля их функцией на фоне лечения).

Иммунологические исследования. Необходимо определение группы крови и резус-фактора, а также совместимости с донором по системе HLA для подбора компонентов крови и костного мозга (при подготовке к миелотрансплантации).

Вирусологические исследования. Обязательным является определение наличия или отсутствия антител к цитомегаловирусу (CMV). Это связано с тем, что больные, не имеющие антител к CMV, должны получать CMV-отрицательные компоненты крови. Кроме того, необходимо проведение исследований на вирусы гепатита A, B, C и ВИЧ-инфекцию.

Рентгенологические исследования. Рентгенография грудной клетки и придаточных пазух необходимы для определения очагов возможной инфекции, а также для динамического контроля при ее возникновении. У больных молодого возраста необходимо проведение рентгенологических исследований костей предплечий и кистей рук для исключения анемии Фанкони.

Ультразвуковая томография. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости в первую очередь показано детям и больным молодого возраста для выявления аномалий развития почек, которые характерны для анемии Фанкони. Выявление при ультразвуковом исследовании увеличения селезенки и печени противоречит диагнозу апластической анемии.

Цитогенетические исследования. Цитогенетические исследования необходимы для исключения анемии Фанкони, миелодиспластического синдрома и острого лейкоза, которые характеризуются цитогенетическими аномалиями.

В соответствии с показателями периферической крови и данными трепанобиопсии выделяют следующие формы апластической анемии.

Тяжелая апластическая анемия.

Периферическая кровь (сочетание не менее двух из трех критериев): а)нейтрофилы 0,5-0,2х10 9 /л; б)тромбоциты 9 /л; в)ретикулоциты 9 /л.

Апластическая анемия средней степени тяжести: те же данные трепанобиопсии при уровне нейтрофилов более 0,5х10 9 /л, тромбоцитов более 20,0х10 9 /л и ретикулоцитов — более 1% (не менее двух из трех критериев).

При наиболее часто встречающейся приобретенной апластической анемии необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, В₁₂–дефицитной анемией и анемией Фанкони.

Острый лейкоз в некоторых случаях проявляется различными вариантами цитопений (моно-, би- или панцитопения) без бластоза периферической крови. Поставить диагноз острого лейкоза помогают клинические данные (частая органомегалия), результаты стернальной пункции, трепанобиопсии, а также наличие цитогенетических аномалий.

Миелодиспластический синдром. Наблюдающееся у некоторых больных апластической анемией сочетание панцитопении, макроцитоза и гиперплазии эритроидного ростка в миелограмме может вызвать подозрение на миелодиспластический синдром. Постановке диагноза миелодиспластического синдрома способствуют данные трепанобиопсии (отсутствие аплазии костного мозга) и результаты цитогенетического исследования (наличие различных хромосомных аномалия).

В₁₂ – дефицитная анемия. Во многих случаях это заболевание сопровождается развитием умеренно выраженной панцитопении в периферической крови, однако клинические (отсутствие геморрагического синдрома и инфекционных осложнений, нередкое поражение желудочно-кишечного тракта и нервной системы) и лабораторно-инструментальные данные (в периферической крови — макро- и мегалоцитоз, гигантские гиперсегментированные нейтрофилы; в миелограмме — мегалобластический тип кроветворения; результаты трепанобиопсии) позволяют верифицировать диагноз В₁₂ – дефицитной анемии.

Анемию Фанкони необходимо исключать у детей в возрасте от 5 до 12 лет. Первый ее тип (классический тип Фанкони) характеризуется наличием грубых пороков развития скелета и внутренних органов (аномалии почек, мочеточников, половых органов, пороки сердца). Второй тип заболевания проявляется малыми аномалиями развития скелета, участками гиперпигментации кожи, задержкой роста больных. Гематологические признаки заболевания проявляются анемией и тромбоцитопенией с развитием геморрагического синдрома. Одновременно с этим развивается повышенная наклонность к инфекциям. В миелограмме количество миелокариоцитов нормальное за счет увеличения содержания клеток эритроидного ряда, выявляется повышенный уровень тучных клеток. Типично значительное увеличение содержания фетального гемоглобина. У половины больных в моче отмечается повышение уровня аминокислот, особенно пролина.

При апластической анемии терапия должна начинаться немедленно после постановки диагноза. Выделяют 4 группы методов: 1)направленные на восстановление костного мозга; 2)заместительная терапия компонентами крови; 3)профилактика и лечение инфекционных осложнений; 4)дополнительные методы лечения.

I Лечение, направленное на восстановление костного мозга включает иммуносупрессивную терапию и миелотрансплантацию.

А. Иммуносупрессивная терапия проводится одним из следующих препаратов.

1.Антилимфоцитарный (АЛГ) или антитимоцитарный глобулин (АТГ) — наиболее распространенный метод лечения больных апластической анемией при невозможности проведения трансплантации костного мозга. Оба препарата относятся к классу иммуносупрессантов. АЛГ назначается в дозе 15 мг/кг/сут в виде 8-12 часовой внутривенной инфузии ежедневно в течение 8 -10 дней; АТГ — в дозе 0,75 мг/кг/сутки, 4-5 часовой внутривенной инфузией, ежедневно в течение 8 -10 дней.

2. Циклоспорин А (сандиммун) относится к иммунодепрессантам. Механизм действия связан со специфическим и обратимым влиянием на геном стволовой клетки и торможением апоптоза. Показан при тяжелой апластической анемии, рефрактерной к терапии АЛГ или АТГ (как самостоятельный метод или в сочетании с АЛГ), а также при повышенной чувствительности к АЛГ. Препарат применяется в дозе 5-10 мг/кг/сутки в два приема. Продолжительность курса должна составлять не менее 3 месяцев (в среднем 6-12 месяцев).

3. Высокие дозы метилпреднизолона — альтернативный метод иммуносупрессивной терапии при тяжелой апластической анемии. Препарат вводится внутривенно болюсом в дозе 0,5- 1,0 г/сутки в течение 5 дней. Результаты терапии сопоставимы с терапией AЛГ/АТГ, однако высокая частота трудно контролируемого тяжелого сахарного диабета, артериальная гипертензия и инфекционные осложнения не всегда дают возможность использовать этот метод лечения.

Б. Трансплантация аллогенного костного мозга — единственный радикальный метод лечения тяжелой и очень тяжелой апластической анемии. При наличии гистосовместимого донора и отсутствии противопоказаний аллогенная миелотрансплантация должна быть проведена как можно раньше, а гемотрансфузии исключены или сведены к минимуму с целью снижения риска передачи цитомегаловирусной инфекции, гепатита В и С, а также аллосенсибилизации.

II. Заместительная терапия компонентами крови.

Показанием для переливания эритроцитов является снижение гемоглобина ниже 80 г/л и гематокрита 30%, а у лиц пожилого возраста и при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы — концентрация гемоглобина менее 90 г/л. С целью уменьшения аллоиммунизации предпочтительнее переливать отмытые эритроциты.

Трансфузии тромбоцитов проводятся при наличии признаков кровотечения (мелена, гематурия, кровохарканье) или кровоизлиянии в жизненно важные органы и сетчатку глаза при их уровне менее 50 х 10 9 /л. При количестве тромбоцитов ниже 20 х 10 9 /л необходимы профилактические трансфузии тромбоконцентрата 2 — 3 раза в неделю.

Несмотря на гранулоцитопению, переливания гранулоцитарной массы при апластической анемии не показаны. Это обусловлено как неэффективностью данной процедуры (после трансфузии гранулоциты находятся в циркуляции не более нескольких часов), так и высокой вероятностью развития тяжелых посттрансфузионных осложнений и аллосенсибилизации.

III. Профилактика и лечение инфекционных осложнений.

У больных апластической анемией имеется повышенный риск развития инфекционных осложнений. Вероятность развития системной или местной инфекции определяется уровнем гранулоцитов, в связи с чем выделяют группы пациентов с высоким (гранулоцитов менее 0,2х10 9 /л), умеренным (гранулоцитов от 0,2х10 9 /л до 0,5х10 9 /л) и низким риском (гранулоцитов более 0,5х10 9 /л). Больные с низким риском возникновения инфекционных осложнений не нуждаются в специальном режиме и терапии. При умеренном и высоком риске инфекции пациенты переводятся в асептические палаты, им проводится обработка кожи и полости рта дезинфицирующими растворами (хлоргексидин) и деконтаминация кишечника (неабсорбируемые антибиотики и противогрибковые препараты per os). Из пищи должны быть исключены продукты, не подвергшиеся термической обработке, а внутримышечные и подкожные инъекции — сведены к минимуму для уменьшения риска подкожных кровоизлияний и местных воспалительных процессов. Такие же мероприятия должны проводиться и у всех пациентов получающих иммуносупрессивную терапию.

Возбудителями инфекционных осложнений у больных без центральных катетеров и дренажей чаще всего является грамположительная флора, а при наличии центрального катетера — грамотрицательная.

При возникновении лихорадки у больного апластической анемией и агранулоцитозом (гранулоцитов менее 0,5х10 9 /л) показано проведение эмпирической антибактериальной терапии препаратами широкого спектра. Стандартной является комбинация аминогликозидов и цефалоспоринов III-IV поколения. Если лихорадка не купируется в течение 48 часов, даже при отсутствие микробиологического подтверждения, назначаются антистафилококковые антибиотики (ванкомицин). После купирования выявленных инфекционных осложнений и нормализации температуры антибиотики отменяются не ранее, чем через 5-7 дней. Если лихорадка возобновляется после отмены антибиотиков, высока вероятность грибковой инфекции (чаще всего вызванная грибами родов Candida и Aspergillus), в связи с чем необходимо назначение противогрибковых препаратов (амфотерицин В). Лечение грибковой инфекции проводится в течение длительного времени, а полное ее купирование даже при адекватной терапии происходит только после восстановления уровня гранулоцитов.

IV. Дополнительные методы лечения.

Андрогенные стероиды используют для стимуляции эритропоэза у пациентов, нуждающихся в постоянных трансфузиях эритроцитарной массы. Обычно применяются анаболические стероиды (оксиметанолон в дозе 200-300 мг/сутки в течение 2-3 месяцев).

Колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный, гранулоцитарно-макрофагальный) могут назначаться с целью повышения уровня гранулоцитов у пациентов, имеющих резерв миелоидной ткани (уровень нейтрофилов более 0,5х10 9 /л). Среди других факторов роста перспективно использование интерлейкина-3, который повышает уровень нейтрофилов, а в ряде случаев также число ретикулоцитов и тромбоцитов.

Спленэктомия является дополнительным методом лечения и используется при отсутствии длительного эффекта от гемотрансфузионной терапии, в особенности при сохраняющейся тромбоцитопении.

Оценка эффективности лечения.

Полная ремиссия: гемоглобин выше 100 г/л, нейтрофилы выше 1,0х10 9 /л, тромбоциты выше 100,0х10 9 /л; больные не нуждаются в гемотрансфузиях.

Частичная ремиссия: гемоглобин более 80 г/л, нейтрофилы более 0,5х10 9 /л, тромбоциты более 20,0х10 9 /л; больные не нуждаются в гемотрансфузиях.

Клинико-гематологическое улучшение: улучшение гематологических показателей и уменьшение потребности в заместительной гемотрансфузионной терапии более чем на 2 месяца.

Отсутствие эффекта на терапию: отсутствие улучшения гематологических показателей, сохранение зависимости от гемотрансфузионной терапии.

После трансплантации аллогенного костного мозга полная ремиссия достигается у 50-80%, при иммуносупрессивной терапии — у 40-50% больных с тяжелой апластической анемией. После иммуносупрессивной терапии восстановление функции костного мозга происходит медленно, у ряда пациентов в различные сроки после лечения развивается рецидив заболевания.

Апластическая анемия (АА) – разнородная группа гематологических заболеваний, морфологическим признаком которых является панцитопения в периферической крови и глубокая гипоплазия или аплазия миелоидной ткани.

-анемический синдром(одышка при физических нагрузках, сердцебиения);

-геморрагический синдром – кожные и слизистые геморрагии, носовые, десневые, маточные кровотечения;

-синдром инфекционных осложнений – частые и тяжелые инфекции (язвенное поражение слизистых оболочек полости рта, миндалин, пневмонии, сепсис);

— отсутствуют увеличение лимфатических узлов, печени и селезегки.

-периферическая кровь – панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и ретикулоцитопения;

-миелограмма — снижение общего количества миелокариоцитов, сужение всех ростков гемопоэза;

-трепанобиопсия – гипоплазия или аплазия миелоидной ткани;

-цитогенетические исследования –отсутствие цитогенетических аномалий;

Лечение: иммуносупрессивная терапия (антилимфоцитарный/антитимоцитарный глобулин, сандиммун, высокие дозы метилпреднизолона), аллогенная трансплантация костного мозга, поддерживающая терапия компонентами крови (эритроциты, тромбоциты), антибактериальная терапия.

источник

Апластическая анемия — заболевание, характеризующееся глубоким угнетением кост­номозгового кроветворения, ослаблением пролиферации и задержкой созревания костно­мозговых элементов с развитием панцитопении. Выделяют формы с поражением всех трех ростков кроветворения (апластическая анемия) и с преимущественным нарушением эритро-поэза при относительно сохраненном лейко- и тромбоцитопоэзе (парциальная форма, крас-ноклеточная аплазия).

Обычно заболевание развивается постепенно. Картина периферической крови характе­ризуется панцитопенией — анемией, чаще нормохромной, реже (20—22 %) — гиперхромной, тромбоцитопенией, лейкопенией — за счет снижения гранулоцитов с относительным лим-фоцитозом [Романова А.Ф. и др., 1997].

В пунктате костного мозга при апластической анемии число миелокариоцитов (эритро-цитарного и гранулоцитарного рядов) снижено вплоть до полного их исчезновения, с за­держкой созревания этих клеток. Отмечают редукцию мегакариоцитопоэза. Наиболее вы­ражено поражение эритроидного ростка. В тяжелых случаях наблюдают значительное уменьшение содержания ядерных элементов с угнетением эритропоэза, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза, вплоть до полного опустошения костного мозга. Для получения пунк-тата костного мозга у больных апластической анемией в отдельных случаях необходимо использовать три точки, так как даже при выраженной форме заболевания у больного воз­можны «горячие карманы» кроветворения.

Иммунный агранулоцитоз

Иммунный агранулоцитоз — заболевание или синдром, при котором возникает прежде­временное разрушение клеток гранулоцитарного ряда, вызванное антителами. В перифери­ческой крови при иммунном агранулоцитозе снижено количество лейкоцитов до (2—1)10 9 /л с отсутствием гранулоцитов в лейкоцитарной формуле или с резким снижением их количест­ва и явлениями повреждения (пикноз и распад ядер, токсогенная зернистость, вакуолиза­ция). Базофилы отсутствуют, иногда выявляют эозинофилию. Количество эритроцитов,

тромбоцитов, гемоглобина не изменено, за исключением случаев присоединения иммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении. В пунктате костного мозга при легких фор­мах агранулоцитоза на фоне сохранившегося гранулоцитопоэза содержание зрелых грануло-цитов снижено. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз без изменений. При тяжелом течении аг­ранулоцитоза содержание костномозговых элементов и гранулоцитов уменьшено. Созрева­ние гранулоцитов на ранних стадиях нарушено, плазмоклеточная реакция выраженная. При­сутствуют признаки угнетения эритропоэза и мегакариоцитопоэза. В стадии восстановления резкое увеличение в пунктате костного мозга числа промиелоцитов и миелоцитов, а в пери­ферической крови умеренный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом.

Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции — патологические изменения состава крови, сходные с карти­ной крови при лейкозах, но различающиеся по патогенезу. В возникновении лейкемоидных реакций этиологическую роль играют следующие факторы: вирусы, токсины тканевых гель­минтов, продукты распада самих клеток крови при гемолизе и клеток опухолей, сепсис и др. При этом возможна гиперплазия кроветворных клеток при нормальных соотношениях эле­ментов в костном мозге.

Лейкемоидные реакции могут быть одноростковые, двух- и трехростковые, миелоидного, эозинофильного, лимфотического, моноцитарного типа, симптоматические эритроцитозы.

Лейкемоидные реакции миелоидного типахарактеризуются картиной периферической крови, напоминающей хронический миелолейкоз. Это наиболее частый тип лейкемоидных реакций. К развитию такого типа реакций могут приводить инфекции (сепсис, скарлатина, рожа, гнойно-воспалительные процессы, дифтерия, пневмонии, туберкулез), ионизирующая радиация, шок, экзогенные и эндогенные интоксикации (прием сульфаниламидных препара­тов, лечение кортикостероидами, уремия, отравление угарным газом), лимфогранулематоз, метастазы злокачественной опухоли в костный мозг, острый гемолиз, острая кровопотеря.

В периферической крови умеренный лейкоцитоз с сублейкемическим сдвигом в лейко­цитарной формуле, с токсической зернистостью и дегенеративными изменениями нейтро-фильных гранулоцитов. Количество тромбоцитов в пределах нормы.

Миелограмма характеризуется увеличением содержания молодых клеток нейтрофильно-го ряда с преобладанием более зрелых элементов (миелоцитов, метамиелоцитов). При хро­ническом миелолейкозе в отличие от лейкемоидных реакций фиксируют резкое увеличение клеточности костного мозга с возрастанием лейкоэритробластического соотношения и мега-кариоцитов. Эозинофильно-базофильная ассоциация, часто наблюдаемая при хроническом миелолейкозе, при лейкемоидной реакции отсутствует.

Лейкемоидные реакции эозинофильного типа.Причинами возникновения этого типа ре­акций служат в основном гельминтозы — трихинеллез, фасциолез, описторхоз, стронгилои-доз, лямблиоз, миграция личинок аскарид, амебиаз и др. Реже они встречаются при коллаге-нозах, аллергозах неясной этиологии, лимфогранулематозе, иммунодефицитных состояниях, эндокринопатиях.

При данном типе реакции в периферической крови высокий лейкоцитоз — до (40—50)10 9 /л с высокой эозинофилией — 60—90 % за счет зрелых форм эозинофилов.

Исследование костного мозга позволяет провести дифференциальную диагностику этого типа реакции с эозинофильным вариантом хронического миелолейкоза и с острым эо-зинофильным лейкозом. Костномозговой пунктат при лейкемоидной реакции характеризу­ется наличием более зрелых, чем при лейкозах, эозинофильных клеток и отсутствием бласт-ных клеток, патогномоничных для лейкозов.

Лейкемоидные реакции лимфатического и моноцитарного типа

Инфекционный мононуклеоз— острое вирусное инфекционное заболевание, в основе которого лежит гиперплазия ретикулярной ткани, проявляющееся изменениями крови, ре­активным лимфаденитом и увеличением селезенки.

В периферической крови нарастающий лейкоцитоз от 1010 9 /л до 3010 9 /л за счет увели­чения количества лимфоцитов и моноцитов. Количество лимфоцитов достигает 50—70 %, моноцитов — от 10—12 до 30—40 %. Помимо этих клеток, могут выявляться плазматические

клетки, атипичные мононуклеары, патогномоничные для данного заболевания. В период ре-конвалесценции появляется эозинофилия. Количество эритроцитов и гемоглобина обычно в пределах нормы и снижается только при инфекционном мононуклеозе, осложненном ауто­иммунной гемолитической анемией.

В пунктате костного мозга на фоне нормальной клеточности небольшое увеличение со­держания моноцитов, лимфоцитов, плазматических клеток, 10 % из них составляют атипич­ные мононуклеары.

Симптоматический инфекционный лимфоцитоз— острое доброкачественное эпидеми­ческое заболевание, протекающее с лимфоцитозом преимущественно у детей в первые 10 лет жизни. Возбудитель заболевания — энтеровирус из группы Коксаки 12-го типа.

В периферической крови выраженный лейкоцитоз от (30—70)10 9 /л до 10010 9 /л за счет увеличения количества лимфоцитов до 70—80 %. В 30 % случаев обнаруживают эозинофилы (6—10 %), полисегментацию ядер нейтрофильных гранулоцитов. В миелограмме отсутствует лимфоидная метаплазия.

Симптоматический лимфоцитоз может быть симптомом таких инфекционных заболева­ний, как брюшной тиф, паратифы, бруцеллез, висцеральный лейшманиоз и др.

Болезнь кошачьей царапины— острое инфекционное заболевание, возникающее после укуса или царапины кошки. В начале заболевания в периферической крови отмечается лей­копения, которая в период выраженных клинических проявлений сменяется умеренным лейкоцитозом — до (12—1б)-10 9 /л со сдвигом влево. У отдельных больных возможны лимфо­цитоз до 45—60 %, лимфоидные элементы, напоминающие атипичные мононуклеары при инфекционном мононуклеозе. Миелограмму обычно не исследуют.

Острые лейкозы

Острый лейкоз — опухоль, состоящая из молодых недифференцированных кроветвор­ных клеток, с обязательным началом в костном мозге.

Для острых лейкозов характерны следующие признаки:клоновый характер (все клетки, составляющие лейкемическую опухоль, являются потомками одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления и уровня дифференцировки), опухолевая прогрессия, гено- и фенотипические (морфологические — атипизм, анаплазия, цитохими­ческие — химическая анаплазия) особенности лейкозных клеток.

На основании морфологических особенностей лейкемических клеток в сочетании с их цитохимическими характеристиками острые лейкозы делят на две большие группы:

А. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ),происходящий из клеток-предшественниц лимфоидного направления дифференцировки (самая частая форма острого лейкоза у детей — 85 %, у взрослых на его долю приходится 20 %).

Б. Острые нелимфобластные лейкозы (ОнЛЛ),происходящие из миелоидных клеток-предшественниц (у детей они составляют 15 %, у взрослых 80 % от общего количества ост­рых лейкозов).

Диагностика острых лейкозов

Постановка диагноза «Острый лейкоз» требует четкой морфологической верификации. Диагноз может быть установлен только морфологически — по обнаружению несомненно бластных клеток в костном мозге. Для диагностики острого лейкоза безусловно обязательно установление классической структуры ядра бластных клеток (нежно-хроматиновой — тонко­сетчатой с равномерным калибром и окраской нитей хроматина).

Изменения в периферической крови.Ценную информацию при всех гемобластозах в пер­вую очередь дает цитоморфологическое изучение клеток периферической крови. При остром лейкозе всем элементам кроветворения свойственны глубокие патологические изменения. В большинстве случаев острого лейкоза развивается анемия. Анемия может быть нормохром-ной, гиперхромной, реже гипохромной и углубляется по мере прогрессирования заболевания (содержание НЬ снижается до 60—20 г/л, а количество эритроцитов — до 1,5—1,010 12 /л). Другим характерным признаком острого лейкоза является тромбоцитопения (часто ниже критического уровня). Однако на протяжении заболевания и под влиянием лечения содер­жание тромбоцитов подвергается циклическим колебаниям: в начале болезни оно нередко нормальное, при обострении и прогрессировании уменьшается, в период ремиссии вновь

возрастает. Общее количество лейкоцитов варьирует в широких пределах — от лейкопени-ческих цифр до 100—300-10 9 /л (более высокие показатели фиксируют редко). Лейкоцитоз в момент первичной диагностики острого лейкоза наблюдается менее чем в ‘/3 случаев, обыч­но он сопровождается высоким процентом бластных клеток [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Значительно чаще при первичном исследовании крови количество лейкоцитов бывает в норме или обнаруживается лейкопения с относительным лимфоцитозом. Обычно среди лим-фоидных элементов можно выявить бластные клетки, однако возможны случаи, когда ти­пичные бластные клетки в крови отсутствуют. Лейкопенические формы составляют 40—50 % всех случаев острого лейкоза, при этом количество нейтрофилов может уменьшаться до ка­тастрофических цифр (0,2—0,310 9 /л). Развитие цитопений (гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения) при остром лейкозе является следствием присущего этому заболеванию угнетения нормального кроветворения. Определенное значение в возникновении цитопений имеет аутоиммунный цитолитический механизм, который может осложнять течение любого лейкоза.

Начавшись как лейкопенический, острый лейкоз чаще сохраняет эту тенденцию на про­тяжении всего заболевания. Однако иногда приходится наблюдать смену лейкопении лейко­цитозом (у нелеченых больных по мере прогрессирования процесса), и наоборот (например, под влиянием цитостатической терапии). Для острого лейкоза характерно так называемое лейкемическое зияние: между клетками, составляющими морфологический субстрат болез­ни, и зрелыми лейкоцитами нет переходов.

Лейкоз, при котором в периферической крови выявляют патологические бластные клет­ки, называют лейкемическим, а лейкоз (или фаза лейкоза) с отсутствием бластных клеток в крови — алейкемическим.

Изменения в костном мозге.Пункция костного мозга — обязательное исследование в диагностике острого лейкоза. Исследование костного мозга необходимо и в тех случаях, когда диагноз острого лейкоза не вызывает сомнения уже после анализа периферической крови [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Это обусловлено основным правилом онкологии — только изучение субстрата опухоли дает основание для постановки диагноза.

В костном мозге в период манифестации острого лейкоза обычно преобладают бластные формы (более 60 %), как правило, отмечают резко суженный эритроцитарный росток и уменьшение числа мегакариоцитов с дегенеративным сдвигом в мегакариоцитограмме.

Диагностика цитопенических форм лейкоза затруднительна, так как картина крови часто напоминает таковую при апластической анемии и агранулоцитозе: анемия, лейкопе­ния (гранулоцитопения и относительный лимфоцитоз). На основании костномозговой пунк­ции ставится диагноз. Исключение составляет М7 (мегакариобластный) вариант острого лейкоза, при котором выраженное развитие фиброза костного мозга не позволяет получать полноценный пунктат (клеточность низкая, имеется большая примесь периферической крови). Важным диагностическим методом при данной форме острого лейкоза служит трепа-нобиопсия кости. Гистологическое исследование срезов кости помогает установить выра­женную бластную гиперплазию костного мозга.

Диагноз острого лейкоза может быть поставлен в следующих случаях:

• когда бласты составляют не менее 30 % среди всех клеток костного мозга;

• если при преобладании в костном мозге эритрокариоцитов (более 50 %) бласты состав­
ляют не менее 30 % среди неэритроидных клеток (при остром эритромиелозе);

• когда в костном мозге преобладают морфологически характерные гипергранулярные
атипичные промиелоциты (острый промиелоцитарный лейкоз).

В других, более редких, случаях обнаружение от 5 до 30 % миелоидных бластов среди всех клеток костного мозга позволяет говорить о диагнозе миелодиспластического синдрома (МДС), а именно о рефрактерной анемии с увеличенным содержанием бластов (ранее эту форму МДС называли малопроцентным острым лейкозом). При установлении лимфоидной природы бластных клеток приходится исключать злокачественную лимфому в стадии генера­лизации.

Трепанобиопсия костного мозга необходима при дифференциальном диагнозе острого лейкоза и лимфосаркомы. При ОЛЛ инфильтрация бластными клетками бывает диффузной, для лимфосаркомы более характерно гнездное расположение бластных клеток на фоне со­храненной гемопоэтической ткани.

Для идентификации той или иной формы при выявлении повышенного содержания бластных клеток в костном мозге можно использовать алгоритм диагностики острых миело­идных лейкозов (ОМЛ) и МДС, предлагаемый учеными ФАБ-группы (схема 1.1).

Схема 1.1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ (ОМЛ) И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (МДС)

Исследование лейкоцитарной формулы крови и миелограммы

Количество эритрокариоцитов (ЭКЦ) среди миелокариоцитов (МКЦ)

ЭКЦ 50

Процент бластов среди МКЦ

Процент бластов среди неэритроидных клеток (НЭК)

ОМЛ: М5

Властные клетки при остром лейкозе, несмотря на опухолевую природу, сохраняют из­вестные морфологические и цитохимические черты сходства со своими нормальными анало­гами. На этом принципе основана классификация нелимфоидных лейкозов. Установление цитоморфологического варианта острого лейкоза имеет большое значение в проведении дифференцированной химиотерапии.

Изменения в спинномозговой жидкости.Спинномозговая пункция при остром лейкозе — обязательная диагностическая процедура. Цель этой манипуляции — — раннее выявление, профилактика и лечение нейролейкоза. При манифестации острого лейкоза нейролейкоз выявляют в 3—5 % случаев, но обнаружение этого синдрома сразу же заставляет относить та­кого больного к группе высокого риска, что определяет выбор соответствующей программы лечения. Наличие в спинномозговой жидкости высокого уровня белка, цитоза более 5 кле­ток в 1 мкл позволяет предположить наличие нейролейкоза. Для окончательного установле­ния диагноза готовят мазки и проводят морфологическое, цитохимическое и иммуноцитоло-гическое изучение клеток.

Острые нелимфобластные лейкозы

В настоящее время широко распространена Франко-американо-британская (ФАБ) классификация острых лейкозов, основанная на морфологических и цитохимических при­знаках лейкозных бластов. Изучение природы бластов при нелимфобластных лейкозах сви­детельствует об их миелоидном происхождении, при этом родоначальницей опухолевого клона всегда является кроветворная стволовая клетка, потомки которой выполняют редуци­рованную программу дифференцировки.

ФАБ-классификация острых нелимфобластных лейкозов

МО — острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоиднойдифференцировкой. При

данной форме лейкоза бласты без зернистости составляют более 30 % миелокариоцитов. Менее 3 % бластов содержат липиды или миелопероксидазу. Бласты относятся к миелоблас-там по результатам фенотипирования (CD13+, CD33+).

Ml— острый миелобластный лейкоз без созревания.Бласты без зернистости или с еди­ничными азурофильными гранулами, могут содержать тельца Ауэра; нуклеолы единичные. Бласты должны составлять 90 % или более из неэритропоэтических клеток. Более 3 % блас­тов пероксидазоположительны и содержат липиды.

М2— острый миелобластный лейкоз с созреванием.Бласты морфологически и цитохи-мически не отличаются от Ml, составляют от 30 до 89 % неэритропоэтических клеток. Па­лочки Ауэра, как правило, единичные, обычные. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоци-ты могут быть выявлены в вариабельном количестве (более 10 %) и часто имеют ненормаль­ную морфологию. Моноцитарные клетки составляют менее 20 % неэритропоэтических кле­ток (НЭК).

МЗ— острый промиелоцитарный лейкоз.Большая часть клеток соответствует неоплас­тическим промиелоцитам. Клетки часто разрушены, так что можно выявить свободно распо­ложенные гранулы и палочки Ауэра. Ядра бластов расположены эксцентрично, варьируют в форме и размере, часто состоят из двух долей.

М4— острый миеломонобластный лейкоз.Общее количество бластов в костном мозге составляет более 30 %; при этом более 20 % бластов костного мозга и/или более 510 9 /л кле­ток периферической крови — монобласты, промоноциты или моноциты. Диагноз М4 ставят в том случае, когда изменения в костном мозге соответствуют М2, но в периферической крови обнаруживают более 5,0-10 9 /л моноцитарных клеток. Промоноциты и моноциты отли­чаются отчетливой диффузной реакцией на наличие а-нафтилацетатэстеразы, ингибируемой NaF. Характерным признаком М4 является увеличение концентрации лизоцима в крови и моче более чем в 3 раза.

М5— острый монобластный лейкоз.Бласты составляют более 30 % миелокариоцитов. В костном мозге среди НЭК 80 % и более — монобласты, промоноциты и моноциты. М5 по типу бластов разделяют на две формы:

М5а — монобласты составляют 80 % или более от всех бластов;

М5б — монобласты составляют менее 80 %, а остальные — промоноциты и моноциты, причем последние две формы клеток составляют в среднем 20 % бластов.

Мб— острый эритромиелоз. Вкостном мозге эритрокариоциты составляют более 50 % всех клеток и имеют морфологию с дольчатостью и фрагментацией ядра, многоядерностью, гигантскими формами. Бласты составляют более 30 % НЭК и могут относиться к любому из ФАБ-вариантов бластов, кроме МЗ. Такие эритробласты часто выходят в периферическую кровь. Для эритрокариоцитов характерна диффузно-гранулярная реакция на наличие а-на­фтилацетатэстеразы.

М7— острый мегакариобластный лейкоз(введен в ФАБ-классификацию в 1985 г.). Свыше 30 % клеток составляют незрелые, очень полиморфные бласты. Часто сильно базо-фильная цитоплазма бластов образует псевдоподии. Рутинная цитохимия не показательна. Часто бывает миелофиброз.

Особенности отдельных форм острых нелимфобластных лейкозов

Острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой (МО)—

бластных клеток в крови от 20 до 97 %, количество нейтрофилов варьирует от 2 до 60 %, лимфоцитов — от 0 до 75 % [Морозова В.Т., 1977]. В костном мозге может наблюдаться то­тальная гиперплазия бластных элементов, редукция эритро- и мегакариоцитопоэза. Власт­ные клетки отличаются большим полиморфизмом, встречаются макро- и мезоформы 12—20 нм в диаметре.

Острые миелобластный (Ml, М2) и миеломонобластный (М4) лейкозыимеют практичес­ки одинаковые морфологические признаки и не отличаются по клинической картине забо­левания. На их долю приходится 62—73 % всех нелимфобластных лейкозов. Вместе с тем острый миеломонобластный лейкоз может быть представлен бластными клетками, принад­лежащими к миелобластам и монобластам, однако при этой форме лейкоза бласты чаще имеют цитохимические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарного ряда.

Частота ремиссий при острых миело- и миеломонобластном лейкозах в условиях совре­менной терапии составляет 60—80 % [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Продолжительность ремиссии достигает 12—24 мес, а продолжительность жизни больных может превышать 3 года. В 10 % случаев выздоровление.

Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ).Клеточный субстрат этой формы лейкоза состав­ляют бласты, характеризующиеся обильной азурофильной зернистостью и напоминающие промиелоциты. Размер бластов 15—20 нм, и они имеют большое эксцентрично расположенное ядро неправильной формы, иногда двудольное, нежной хроматиновой структуры. Нуклеола в ядре не всегда четко отграничена. Число бластных клеток, содержащих азурофильную зернис­тость, не менее 50 %. Считается, что если зернистость обнаруживают в 30—40 % бластов и более — это промиелоцитарный лейкоз, если менее 20 % — миелобластный. Возможны цито-плазматические выросты, которые лишены гранул. Базофилия цитоплазмы выражена в раз­личной степени. В костном мозге тотальная инфильтрация промиелоцитами. Число бластов в крови 40—85 % [Морозова В.Т., 1977]. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз резко угнетены.

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5—10 % случаев ОнЛЛ. Клиническая картина заболевания характеризуется выраженным геморрагическим синдромом, который появляется на фоне умеренной тромбоцитопении (20—10010 9 /л). Развитие геморрагического синдрома обусловлено диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, а также вы­свобождением гепариноподобных веществ из лейкозных клеток. Прогноз и исходы лечения значительно улучшаются при введении в программу полихимиотерапии даунорубицина и ре-тиноевой кислоты.

Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо, Мб)— редкая форма лейкоза (5 % случаев от всех ОнЛЛ). Изменения в пунктате костного мозга не отличаются от М2.

Картина крови в начале заболевания может быть алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят эритрокариоциты или бласты, или и те, и другие. Анемия обычно умеренно гиперхромная, в крови встречаются нормобласты, ретику-лоциты составляют менее 1 %. Лейкопению и тромбоцитопению нередко выявляют уже в самом начале заболевания.

Острые лимфобластные лейкозы

Классификация ОЛЛ (табл. 1.35), разработанная ФАБ, основана на разделении лимфоб-ластных лейкозов по морфологическим особенностям бластов на три типа: микро-лимфоб-ласты (L1), менее дифференцированные клетки (L2), большие клетки, напоминающие им-мунобласты, идентичные опухолевым клеткам при лимфоме Беркитта (L3).

В костном мозге при остром лимфобластном лейкозе выраженная лимфатическая ин­фильтрация, с редуцированным эритро- и тромбоцитопоэзом. Основная масса клеток пери­ферической крови и костного мозга характеризуется небольшим размером (9—14 нм) и ок­руглой формой. Бласты более крупного размера имеют большое, расположенное в центре ядро с нежной хроматиновой структурой, занимающее почти весь объем клетки. В ядре оп­ределяется одна нуклеола. Цитоплазма имеет различную форму базофилии.

Большого практического значения разделение ОЛЛ на типы в соответствии с ФАБ-классификадией не имеет. Для определения прогноза и выбора оптимальной тактики лече­ния ОЛЛ более важное значение имеет фенотипическая классификация ОЛЛ, в основе кото­рой лежат представления о стадиях дифференцировки нормальных Т- и В-лимфоцитов. В табл. 1.36 приведена классификация ОЛЛ, разработанная Европейской группой по иммуно­логической характеристике лейкемий (EGIL).

Таблица 1.36. Иммунологическая характеристика ОЛЛ (EGIL, 1995, по Байдуи Л.В., 1997)

В соответствии с фенотипической классификацией выделяют четыре варианта Т-ОЛЛ. Все Т-ОЛЛ отличаются экспрессией в цитоплазме или на мембране Т-лимфоцитов CD3 антигена (+). Про-Т-ОЛЛ (Т1) вариант имеет, кроме цитоплазматического CD3, лишь один мембранный пан-Т-маркер — CD7. Пре-Т-ОЛЛ (Т2) обладают дополнительной экспрессией еще одного или двух пан-Т-маркеров — CD2 и CD5 при отсутствии на мембране CD1 и CD3 (см. также главу 7, раздел «Фенотипирование гемобластозов»).

Для В-лимфоцитов на всех стадиях дифференцировки характерна экспрессия антиге­нов — CD 19, CD22 и CD79a, которые подтверждают принадлежность лейкозных бластов к В-линии. ОЛЛ из В-лимфоцитов (предшественников) характеризуется также постоянной и высокой экспрессией антигенов гистосовместимости второго класса (HLA DR) и терминаль­ной деоксинуклеотидилтрансферазы (ТдТ). Выделение четырех фенотипических вариантов В-ОЛЛ основано на экспрессии определенных маркеров, приведенных в классификации (common-B-ОЛЛ — CD10, пре-В-ОЛЛ — цитоплазматический IgM и т.д.).

Для определения тактики лечения и прогноза важное значение имеет выделение стадий острого лейкоза. В течение острого лейкоза можно выделить следующие клинические стадии (табл. 1.37).

Начальная стадия острого лейкозанередко диагностируется ретроспективно; чаще кли­ницист сталкивается с первым острым периодом заболевания (первая атака болезни), кото­рый характеризуется выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения, высоким бластозом костного мозга, выраженными клиническими проявлениями.

Полная ремиссия— состояния, при которых в пунктатах костного мозга число бластных клеток не превышает 5 %, а лимфоидных (вместе с 5 % бластных) — 40 %. Показатели пери­ферической крови близки к норме. Возможны лейкопения не менее 1,5-10’/л и тромбоцито-пения не ниже 10010 9 /л при тенденции к увеличению числа гранулоцитов и тромбоцитов. Отсутствуют клинические признаки лейкемической инфильтрации печени, селезенки и дру­гих органов.

Неполная ремиссияхарактеризуется положительной динамикой заболевания на фоне проводимого лечения: число бластных клеток в костном мозге не более 20 %, исчезновение бластов из периферической крови, ликвидация клинических проявлений нейролейкоза, не­полное подавление внекостномозговых очагов лейкемической инфильтрации.

Рецидивострого лейкоза — состояния, при которых нарастает число властных клеток в пунктате (более 5 %) и/или развитие внекостномозговых очагов кроветворения.

Терминальная стадия остроголейкоза характеризуется неэффективностью цитостатичес-кой терапии, и на этом фоне нарастают анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, опу­холевые новообразования.

Таблица 1.37. Критерииоценки эффективности терапии острого лейкоза [Ковалева Л.Г., 1978]

Степень эффекта

Полная клинико-гемато-логическая ремиссия

Неполная клинико-гема-тологическая ремиссия

Нормализация (не менее 1 мес)

Властных клеток не более 5 % Властных клеток не более 20 %

Снижение количества бласт-ных клеток по сравнению с исходными значениями

Хронические лейкозыХронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — опухоль, возникающая из полипотентной стволо­вой клетки, что обусловливает вовлечение в патологический процесс при этом заболевании клеточных элементов всех рядов гемопоэза. Это подтверждают не только наличие патогно-моничной для ХМЛ аномальной Ph’-хромосомы почти во всех делящихся клетках миелопоэ-за (гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах, эритрокариоцитах) при хроническом миело-лейкозе (у 88—97 % больных), но и лимфобластные кризы с обнаружением Ph’-хромосомы в бластных клетках.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы:

▲Медленная, или хроническая, фаза ХМЛ обычно продолжается около 3 лет.

▲Фаза акселерации длится 1 — 1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть
заболевание в хроническую фазу.

а Финальная фаза ХМЛ — фаза быстрой акселерации или бластного криза (3—6 мес), которая обычно заканчивается смертью.

Несмотря на поражение всех ростков костного мозга, основным пролиферирующим ростком, характеризующимся безграничным ростом в хронической фазе ХМЛ, является гра-нулоцитарный. Повышенная продукция мегакариоцитов и эритрокариоцитов менее выраже­на и встречается реже.

источник