Меню Рубрики

Лекарство от анемии при хпн

Почки подвергаются многочисленным заболеваниям. Нарушение их функции может привести к полному прекращению жизнедеятельности. Развивается хроническая недостаточность (ХПН), одним из симптомов которой является нефрогенная анемия. Орган выделяет гормон эритропоэтин (ЭПО), который способствует образованию эритроцитов в костном мозге. При патологии этот процесс функционирует ненормально. Быстро прогрессирующее малокровие напрямую зависит от разрушения красных телец плазмой крови, богатой токсичными веществами (уремия).

Почечная анемия является следствием пониженной выработки органом белка, стимулирующего образование эритроцитов. Во время фетального (внутриутробного) развития ребёнка эритропоэтин продуцируется печенью. После рождения и в процессе роста основную часть по производству берут на себя клубочки и проксимальные канальца.

При нарушении скорости фильтрации (60–30 мл/мин.), связанном с болезнью почек, образование гормона снижается, аномальное изменение влечет за собой недостаточную концентрацию гемоглобина в крови. Причины анемии при ХПН:

  • дисфункция тромбоцитарного гемостаза;
  • влияние уремических токсинов;
  • короткий срок жизнеспособности красных телец (70–90 дней);
  • недостаточный уровень железа из-за плохой всасываемости кишечника;
  • кровопотери в процессе гемодиализа (очищение крови от ядовитых продуктов обмена веществ);
  • недостаток фолиевой кислоты.

Причиной малокровия может стать воспаление органа, связанное с рядом болезней:

  • разновидность нефритов хронической или острой формы;
  • трансформация почечной паренхимы в кистозное образование (поликистоз);
  • отложение в тканях белково-полисахаридного соединения (амилоидная дистрофия);
  • камни в почках;
  • сахарный диабет;
  • неспособность органа выводить мочевую кислоту, образовавшуюся при нарушении метаболизма пуринового обмена (подагра);
  • появление нейтрофильных лейкоцитов, на которые реагирует иммунная система выработкой антител при красной волчанке.

А также анемию вызывает дефицит полезных веществ в организме, несвоевременное их поступление, стойкое повышенное давление (артериальная гипертензия).

Развитие многочисленных болезней органа приводит к конечной стадии почечной недостаточности – хронической форме. Необратимые повреждения функциональных единиц (нефронов) отражаются на способности выделять продукты метаболизма: мочевину, креатинин, сульфаты. Уремия напрямую связана с развитием малокровия и недостаточностью обогащения внутренних органов кислородом. Клиническая картина почечной анемии сопровождается симптомами:

  • ухудшением общего состояния;
  • мышечной слабостью;
  • быстрой утомляемостью;
  • бледностью кожных покровов;
  • метаболическим ацидозом (тошнота, рвота, снижение аппетита).

Со стороны нервной системы:

  • тревогой, страхом;
  • раздражительностью;
  • депрессивным состоянием;
  • непроизвольным сокращением мышц, судорогами;
  • потерей чувствительности нижних и верхних конечностей;
  • парестезией («ползание мурашек»);
  • нарушением сна;
  • ухудшением памяти и умственной способности.

Нефрогенный вид малокровия может иметь симптоматику, свойственную сердечным аномалиям:

Ренальная анемия вызывает эректильную дисфункцию у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин.

Помимо недостаточной выработки ЭПО, патогенез заболевания может иметь различное происхождение. Диагностика призвана дать характеристику о типе и степени клинического течения патологии, о концентрации и активности железа, необходимого для эритропоэза, исключить анемию другого происхождения. Если нет железодефицита вследствие кровопотери, побочного действия приема цитостатических препаратов, наличия опухолей, сбоя в работе системного гемолиза, значит, причина в низкой продукции ЭПО.

Клинико-лабораторное исследование анемии при заболеваниях почек направлено на анализ результатов:

  1. Количество гемоглобина (Hb) для выявления степени малокровия.
  2. Эритроцитарные показатели определяют тип болезни.
  3. Активность ЭПО.
  4. Количество ферритина в сыворотке.

Уровень железа, необходимого для эритропоэза, анализируют по параметрам:

  • процентное содержание трансферрина в плазме;
  • наличие С-реактивного белка как следствие воспалительного процесса;
  • концентрация в крови гипохромных эритроцитов.

Если данных для корректной постановки диагноза болезни недостаточно, в обследование включается определение дополнительных показателей:

  • количество тромбоцитов (лейкоцитарная формула);
  • содержание в сыворотке фолиевой кислоты и витамина B12;
  • концентрация гормона iPTH;
  • показатель алюминия;
  • иммуноблоттинг белков в моче и крови.

При необходимости проводится электрофорез гемоглобина, в редких случаях анализируется состав костного мозга.

Анемия почек требует незамедлительной коррекции, направленной на устранение уремических токсинов, восполнение железа, фолиевой кислоты, купирование очага воспаления. Основной задачей является использование стимуляторов эритропоэза (рек-ЭСП), особенно для пациентов, находящихся на заместительной терапии (ЗПН).

При слабовыраженной анемии, когда почечная недостаточность не требует ЗПН, для поднятия уровня гемоглобина перорально применяются препараты, содержащие железо и фолиевую кислоту. Если патология переходит в терминальную стадию, лечение проводится инъекциями. «Сорбифер» выпускается в форме таблетки, восполняет железодефицит. В период диализа внутривенно назначаются «Венофер», «Аргеферр», «Ликферр 100» недельной дозировкой 100–200 мг, «Фербитол», «Ферковен» – от 2 до 5 мл. Количество препарата корректируется, со ссылкой на показатели обмена, которые анализируются один раз в 3 месяца.

При недостаточной концентрации фолатов в составе крови перорально используются средства, содержащие фолиевую кислоту, при ХПН без проведения диализа. Внутривенно, если применяется ЗПН. Раствор «Коамида» (2%), в составе которого 40 мг кобальта, назначают при уремическом отравлении (2–4 мл внутримышечно месячным курсом). Для поднятия гемоглобина – 3 мл однопроцентного раствора каждые сутки (30 дней).

Переливание крови (гемотрансфузия) при лечении анемии не дает устойчивого результата. Эритроциты донора, попадая в чужой организм, теряют жизнеспособность до момента необходимого накопления Hb. Также существует риск инфицирования и аллергической реакции иммунной системы.

Хорошую динамику дает применение рекомбинантного эритропоэтина, сходного с собственным гормоном человека. Прием показан, если уровень Hb составляет 90–100 г/л, а гематокрит ниже 20, вводится подкожно. Широко применяемые при анемии препараты: «Эральфон», «Эпокрин», «Эпрекс», «Рекормон». Начальная дозировка рассчитывается с учетом 50 ЕД на килограмм веса пациента. Увеличение гематокрита и гемоглобина в крови отслеживается один раз в 14 дней. Соответственно с показателем проводится коррекция суточного объема лекарства.

Опасностью терапии рек-ЭПО является быстрый прирост Hb, следствие которого – развитие стойкой артериальной гипертензии, тромбоза сосудов. Лекарство нового поколения «Дарбэпоэтина-α» решает проблему превышения верхнего целевого показателя гемоглобина (10 000–12 000 МЕ/нед.), максимальное действие препарата достигается за 14 дней после введения.

Проблема в применении этого вида заменителей ЭПО заключается в невозможности точного биоэквивалентного воспроизводства естественному гормону. Нарушение иммуногенности препарата по ряду причин способно вызвать серьезные осложнения вплоть до поражения красного костного мозга. Поэтому лечение нефрогенного малокровия стимуляторами эритропоэза небезопасно. В случае превышения адекватной дозировки возможно развитие необратимых процессов. Необходима оценка соотношения пользы и предполагаемого риска.

Учитывая тот факт, что рассматриваемый вид малокровия напрямую связан с заболеванием почек, нетрадиционная медицина рекомендует рецепты для лечения патологии и поднятия уровня гемоглобина в крови. Средства на основе растительных компонентов, которые применяют целители для лечения анемии при почечной недостаточности:

  1. Сухие истолченные корни ежевики (20 г) смешать с 0,5 л красного вина, кипятить на слабом огне до уменьшения состава в два раза (0,25 л). Действенный отвар при гематурии принимается по 2 ст. л. утром и вечером.
  2. Листья березы (30 г) заливаются 1 л белого вина, варятся в закрытой емкости 20 минут, охлаждаются, фильтруются. В готовое средство добавляют три столовых ложки меда. Смесь хранится при температуре 3–5 градусов выше ноля (можно в холодильнике). Пьется при дизурии по 0,5 стакана спустя час после приема пищи.
  3. Сделать смесь из семян огурца (50 г), плодов пинии или кедра (100 г), добавить 150 г меда, держать состав на паровой бане 40 минут, постоянно перемешивая. Хранить в темном прохладном месте. Принимать по столовой ложке 4 раза в течение дня за 15 минут до еды при почечных коликах в качестве мочегонного средства.

Для лечения разновидностей нефрита и почечной недостаточности:

  1. Измельченные плоды терна (1/4 стакана), залитые 0,5 литра водки, настоять 24 часа, несколько раз встряхивая содержимое бутылки. Пить по 50 г натощак.
  2. Сухие листья розмарина (1 ч. л.), 400 г жидкости, 100 г красного десертного вина смешиваются и настаиваются сутки, затем субстанция доводится до кипения, остывает 30 минут, фильтруется, помещается в холодильник. Ложка полученного состава принимается до еды и такое же количество после нее.
  3. Для приготовления лекарства берется тыква (около 2 кг), верхняя часть срезается по принципу крышки на кастрюле, убирается содержимое. Сахарный песок (300 г) смешивается с 0,3 л подсолнечного или оливкового масла, кладется в тыкву, закрывается срезанной частью, помещается в духовой шкаф на 45 минут при температуре 180 градусов. После с овоща удаляется кожура и все перемешивается до однородной массы. Хранится в холодильнике, дозировка и время приема не ограничиваются.
  4. Готовится повидло из физалиса, для этого понадобится 500 г плодов, 0,5 л воды, варится 60 минут, процеживается. Добавляется 1 кг меда, кипятится полчаса, пьется перед едой по 2 ст. л.

Для лечения гемолитической анемии:

  1. Измельченные листья сухой полыни (100 г) заливаются 0,5 л спирта, выдерживаются в темном месте в течение двадцати одного дня, периодически встряхиваются, по прошествии срока настойка фильтруется, остатки травы отжимаются. Пьется по 10 капель утром до приема пищи продолжительностью 1,5 месяца.
  2. В равных пропорциях сок черной редьки, моркови и красной свеклы помещается в плотно закрытой емкости в духовой шкаф на 2 часа. Используют для лечения курсом 60 дней по 2 ст. л. 3 раза перед едой.
  3. Корень горца змеиного и шиповника (по 70 г), гранатовый сок (100 мл), остатки со спила железа (1 ч. л.), 1 л сухого белого вина. Компоненты настаивают 1,5 месяца, процеживают. Средство принимается по столовой ложке за три раза.

Для продолжительности жизнеспособности эритроцитов рекомендуется народное средство в виде истолченного в порошок корневища дикого щавеля (конского). По 0,5 чайной ложки три раза в день месячным курсом.

Первичная профилактика недуга предусматривает диетотерапию, основанную на употреблении продуктов, содержащих железо и кобальт:

  • бобовые культуры (горох, фасоль, чечевица);
  • овощи и фрукты (гранат, свекла, редька, морковь, яблоки, брусника);
  • яичный желток;
  • гречневая крупа.

Также важны своевременная диагностика и лечение малокровия с применением диализа, пополнение железодефицита. Терапия недугов патогенеза хронической почечной недостаточности (гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, пиелонефрит).

Профилактика анемии предусматривает выявление наследственного фактора нефропатии, врожденной аномалии почек, хронического воспалительного процесса в органе. Особое внимание уделяется, если в анамнезе имеются травмы с большой потерей крови, ожоги, химическая интоксикация, воздействие радиации.

источник

К. Гуревич, доктор медицинских наук, профессор СПб МАПО

В поздние стадии хронической болезни почек оптимальная коррекция анемии достигается внутривенным введением препаратов. Адекватная терапия препаратами железа безопасна, позволяет снизить дозы эритропоэзстимулирующих средств. Во избежание избыточного введения железа необходимо регулярно контролировать его запасы.

Ключевые слова: анемия.

Анемия — раннее осложнение хронической болезни почек (ХБП). Статистически значимое снижение уровня гемоглобина (Hb), как правило, выявляется задолго до развития почечной недостаточности, уже во II—III стадии ХБП, и прогрессирует по мере ее развития. Почечную анемию вызывает ряд причин, основная из них: дефицит гормона почек — эритропоэтина. К другим факторам относятся функциональный или истинный дефицит железа (Fe), кровопотеря (явная или скрытая), присутствие уремических ингибиторов эритропоэза (паратгормон, провоспалительные цитокины), дефицит фолатов, витамина В12, костномозговой фиброз вследствие гиперпаратиреоза, алюминиевая интоксикация, гемолиз, гиперспленизм, а также снижение периода полужизни циркулирующих эритроцитов на фоне уремической интоксикации.

Железо — принципиально необходимый элемент выживания организма, оно необходимо как для эритропоэза, так и для продукции энергии путем окислительного фосфорилирования. Дефицит Fe — важный фактор развития анемии как у больных с ХБП, так и в общей популяции. У здоровых людей Fe практически полностью реутилизируется, потери составляют не >1 мг в день и требуют минимального возмещения. Дефицит Fe возникает при нарушении баланса либо в связи с неадекватными потерями, обычно желудочно-кишечными или менструальными, либо при нарушении поступления, обычно связанного с диетой или нарушениями кишечной абсорбции. Больные с хронической почечной недостаточностью (ХПН) особенно чувствительны к желудочно-кишечным и иным потерям крови, включая потери при гемодиализе и с пробами крови, дополнительная потребность в Fe составляет у них до 3000 мг в год [1].

До эры эритропоэзстимулирующих препаратов больные с ХПН с целью коррекции анемии, как правило, получали частые гемотрансфузии. Одним из следствий переливаний крови было значительное накопление больными железа — уровень ферритина достигал 1500—5000 мкг/л. При введении эритропоэзстимулирующих препаратов Fe быстро мобилизовывалось, соответственно снижался уровень ферритина. Сегодня основой лечения анемии является стимуляция эритропоэза на фоне постоянного поддержания определенного уровня запасов железа как основного компонента формирования Hb.

Согласно Европейским стандартам, о достаточности запасов Fe для поддержания Hb на уровне целевых значений свидетельствуют уровень ферритина сыворотки крови >100 мкг/мл, количество гипохромных эритроцитов 20% [2]. Дефицит Fe у больных на гемодиализе чаще обусловлен «малыми» хроническими кровопотерями и терапией эритропоэзстимулирующими препаратами, реже — терапией десфералом при отрицательном балансе Fe.

Дефицит Fe может проявляться в форме абсолютного или функционального. Абсолютный дефицит Fe проявляется уровнем ферритина сыворотки крови 59 Fe.

Функциональный (относительный) дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и созревающие эритробласты. Причинами функционального дефицита Fe могут быть:

• превышение потребности костного мозга по сравнению с мобилизацией и транспортной емкостью по железу;
• частичная блокада мобилизации и транспорта Fe медиаторами воспаления;
• нарушение метаболизма ферритина при воспалении;
• плохая переносимость больными препаратов Fe при их пероральном применении;
• уменьшение всасывания Fe при сопутствующем приеме алюминийсодержащих фосфорсвязывающих препаратов и антацидов;
• физиологическая реакция, когда синтез трансферрина усиливается при раннем дефиците Fe.

Признаками функционального дефицита Fe могут быть:

• нормальный или повышенный уровень ферритина сыворотки крови;
• уменьшение насыщения трансферрина 5%;
• уменьшение числа ретикулоцитов;
• повышение концентрации протопорфирина цинка;
• повышение количества растворимых рецепторов трансферрина в сыворотке крови.

Функциональный дефицит Fe проявляется снижением уровня Hb при использовании обычных доз эритропоэтина. Рекомендовано устранять этот вид дефицита внутривенным введением Fe при исключении острых бактериальных инфекций. Функциональный дефицит Fe может наблюдаться при терапии высокими дозами эритропоэтина или при воспалительных процессах с характерными острофазовыми реакциями. Он проявляется хорошим начальным ответом эритропоэтина на терапию, а затем снижением насыщения трансферрина, несмотря на адекватный уровень ферритина сыворотки из-за снижения немедленного освобождения трансферринсвязанного Fe.

Fe в организме содержится в 2 основных пулах: один составляют Hb и миоглобин, другой — ферритин и гемосидерин. Взамосвязь между этими пулами осуществляет белок трансферрин. Трансферрин синтезируется в печени, активность синтеза зависит от количества Fe в организме, а период полужизни составляет 8 дней. Насыщение трансферрина Fe варьирует в зависимости от потребностей в нем организма и патологического процесса. Определение процента насыщения трансферрина Fe — более достоверный показатель его запасов в организме, чем уровень Fe сыворотки крови.

Трансферрин осуществляет захват Fe из энтероцитов двенадцатиперстной и тощей кишки и макрофагов и перенос на рецепторы эритробластов, гепатоцитов, клеток плаценты. Комплекс трансферрин—железо проникает путем эндоцитоза в цитоплазму. Данное перемещение в клетку обеспечивается рецепторами трансферрина, и число рецепторов коррелирует с эритроидной активностью. Потребление Fe клеткой и его высвобождение из трансферрина — процесс энергозависимый. Освободившееся Fe легко разделяется между цитозолем и митохондриями для синтеза гема. Трансферрин не разрушается, а возвращается в кровь.

Читайте также:  К чему может привести железодефицитная анемия

Трансферрин обеспечивает реутилизацию Fe, высвобождающегося в результате гемолиза стареющих эритроцитов. Этот механизм на 95—97% обеспечивает ежедневные потребности организма в Fe.

Большая часть Fe, активно не циркулирующего в виде Hb, надежно секвестрирована в форме ферритина или гемосидерина в макрофогах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Ферритин — растворимая доступная фракция Fe, синтезируется в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени, костного мозга, селезенки, скелетных мышц. Fe хранится внутри молекул в белковом «конверте», изолирующем атом Fe от тканей. Ферритин состоит из белковой оболочки — апоферритина и ядра, состоящего из комплекса гидроокиси и окиси Fe. Включение железа в ферритин требует предварительного окисления Fe 2+ в Fe 3 +. При необходимости Fe из депо транспортируется с помощью трансферрина туда, где оно необходимо.

Содержание ферритина в сыворотке крови пропорционально запасу Fe в организме: 1 мкг/л ферритина эквивалентен 8 мг депонированного Fe. Именно поэтому оценка уровня сывороточного ферритина является стандартным тестом для оценки запасов Fe. Следует, однако, учитывать, что ферритин является белком острой фазы, поэтому при воспалительных, инфекционных, опухолевых процессах, болезнях печени его уровень в сыворотке крови может повышаться независимо от запасов Fe. В этих случаях определение ферритина в качестве маркера дефицита Fe не даст достоверной информации.

Гемосидерин — малорастворимая фракция Fe, локализующаяся в макрофагах печени и костного мозга. Гемосидерин является производным ферритина. Он образуется путем частичного лизиса белковой оболочки ферритина и соединения между собой нескольких железосодержащих ядер. При избытке Fe в организме увеличивается именно этот малоподвижный пул.

Снижению уровня трансферрина в организме сопутствует снижение синтеза ферритина. Высвобождение Fe из стабильного пула, представленного внутриклеточным ферритином и гемосидерином, требует времени.

В последние годы уточнены некоторые механизмы метаболизма Fe. Оно абсорбируется энтероцитами через ионный транспортер дивалентного металла-1 (DMT1). Fe может остаться в кишке и выводиться с калом или поступить в циркуляцию через специальный канал — ферропортин. В кровотоке Fe связывается с трансферрином и поступает в гепатоциты или эритробласты. В гепатоцитах Fe хранится в комплексе с ферритином, если возникает потребность, оно поступает в циркуляцию, используя все тот же ферропортин, и вновь связывается с трансферрином. Эритробласты поглощают трансферрин через трансферриновые рецепторы (TfR). В лизосомах эритробластов Fe освобождается от трансферрина и через транспортер митоферрин поступает в митохондрии и инкорпорируется в гем. Старые эритроциты фагоцитируются макрофагами, поступают в лизосомы, освобожденное из них Fe с помощью DMT1 поступает в цитоплазму, где хранится, или через ферропортин попадает в циркуляцию.

Основным регулятором работы ферропонтина и, следовательно, поступления Fe в циркуляцию, является гепсидин. Гепсидин — малый пептид. Его предшественник — препропептид (84 аминокислоты) преобразуется в прогормон прогепсидин (60 аминокислот), который протеолитически расщепляется до биоактивного гепсидина (25 аминокислот) [3]. Гепсидин связывается с ферропортином, основным каналом выхода Fe из клетки, вызывая его интернализацию и деградацию и нарушая выход Fe как из кишки, так и из печени и РЭС [4]. Основной путь выведения гепсидина — с мочой [5]. Синтез гепсидина индуцируют поступление Fe и воспаление, а подавляет — эритропоэз. При нагрузке Fe гепсидин ограничивает дополнительную абсорбцию Fe в кишке и его освобождение из печени и РЭС. При воспалении эффект тот же, но ведет к блокаде РЭС и прогрессированию анемии. Эритропоэз, подавляя продукцию гепсидина, повышает доступность Fe вследствие усиления абсорбции и выхода Fe из печени и РЭС [6].

Уровень гепсидина существенно влияет на лечение анемии при ХБП, когда воспаление и, возможно, снижение клиренса гепсидина приводят к повышению его плазменного уровня, что способствует ограничению участия Fe в эритропоэзе и резистентности к эритропоэтину. Соответственно, высокий уровень гепсидина диктует потребность парентерального введения Fe для предотвращения нарушения эритропоэза и повышения доз для подавления продукции гепсидина. В свою очередь, низкий уровень гепсидина может быть показателем лучшего ответа на введение препаратов Fe. Вполне вероятно, что именно уровень гепсидина может стать уникальным маркером, определяющим тактику терапии препаратами Fe [7].

Таблица 1. Препараты Fe для внутривенного применения

Предохранительная черная коробка

Введение полной лечебной дозы (ПЛД)

Молекулярная масса, тыс. Да

Перегрузка Fe не менее опасна, чем его дефицит вследствие окислительной способности не связанного транс-феррином Fe. При перегрузке железом присутствие свободного Fe вызывает токсические эффекты, выражающиеся в повышенной восприимчивости к инфекции, повышении сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. In vitro препараты Fe повышают бактериальный рост, вызывают дисфункцию лейкоцитов, подавляют фагоцитоз, способствуют образованию свободнорадикальных продуктов, повышают оксидативный стресс, потребляют антиоксиданты и (в очень высоких дозах) способствуют пероксидации липидов и клеточной смерти. Предельно допустимым значением уровня ферритина как показателя запасов Fe в организме Европейские рекомендации считают 800 мкг/л, однако чтобы этот предел не был превышен, доза вводимого Fe должна быть пересмотрена при достижении уровня ферритина 500 мкг/л [2].

Для повышения концентрации Hb крови на 10 г/л необходимо приблизительно 150 мг элементарного Fe. Типичная коррекция Hb на 30—40 г/л требует соответственно 450—600 мг Fe. В поддерживающую фазу терапии эритропоэзстимулирующими препаратами потери крови при процедурах гемодиализа увеличивают потребность в железе до 1000—3000 мг в год. Большинство больных не смогли бы усвоить такие дозы Fe при приеме его внутрь без побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), следовательно, поступление таких количеств возможно только при внутривенном пути введения. Опасность ятрогенной перегрузки Fe при внутривенном введении невысока при условии регулярной оценки уровня ферритина [8].

Дефицит Fe у больных, не получающих гемодиализ, т.е. со II—IV стадиями ХБП, после трансплантации почки и на перитонеальном диализе ниже, чем у больных на гемодиализе. У больных в додиализный период лечения и после трансплантации в основном определяется меньшая выраженность анемии, у больных на перитонеальном диализе потери Fe меньше, чем на гемодиализе. У всех этих категорий больных можно пробовать в качестве стартовой терапии оральные препараты железа по 100—200 мг элементарного Fe в день. Если такое лечение неэффективно или прием внутрь привел к побочным эффектам со стороны ЖКТ, назначают препараты Fe для внутривенного введения.

Впервые внутривенное введение препаратов Fe больным с терминальной ХПН на диализе описано в 1967 г. и представляет опыт лечения 53 больных на гемодиализе без гемотрансфузий [9]. Решение о таком лечении было принято на основании наблюдения лишь 1 больного, который получал диализ в Швейцарских Альпах на высоте 1300 м над уровнем моря, и с началом диализа его гематокрит вырос с 24 до 38%, а вода, поступающая в бак из крана, была окрашена железистыми депозитами. После установки фильтра с ионообменной смолой вода стала прозрачной, а гематокрит понизился до 24%. Больному стали внутривенно вводить декстран Fe во время диализа, и гематокрит вырос до 48% [10].

Существуют различные препараты Fe для внутривенного введения. До настоящего времени рандомизированных исследований по безопасности и эффективности различных препаратов не проводилось. В табл. 1 представлены характеристики препаратов низкомолекулярного декстрана железа (НМДЖ), сахарата железа (СЖ), глюконата железа (ГЖ) и высокомолекулярного декстрана железа (ВМДЖ).

Наиболее часто применяемые в России — Венофер® (состоит из железо(Ш)-гидроксид-сахарозы) и Космофер® (комплекс железо(Ш)-гидрохлорид-декстрана). Препараты различаются по стабильности состава и частоте анафилактоидных реакций. Декстран Fe более стабилен, чем сахарат, а последний, в свою очередь, более стабилен, чем глюконат Fe. Стабильность комплексов железа проявляется клинически, более стабильные комплексы с меньшей вероятностью ведут к токсическим эффектам, что отражают рекомендованные максимально допустимые разовые дозы: для препарата Космофер ® — 20 мг/кг массы тела, Венофер ® — 500 мг [11—13].

Венофер ® — препарат, широко используемый как в мире, так и на территории РФ. Существующие исследования определяют этот препарат как наиболее безопасный в плане анафилактических и анафилактоидных реакций [14, 15]. Так, в соответствии с базой данных FDA, частота зарегистрированных реакций на введение сахарата железа составила 4,2 на 1 млн, тогда как для глюконата железа она была 10,5, а для декстрана железа — 29,2 [16]. Ретроспективные обзоры опыта применения препаратов Fe для внутривенного введения позволяют полагать, что наиболее частые и серьезные побочные эффекты связаны с препаратами высокомолекулярного декстрана Fe и возникали гораздо реже при использовании препаратов низкомолекулярного декстрана и солей Fe [17, 18]. Последние исследования показали различия побочных эффектов препаратов железа [15] (табл. 2).

Поскольку внутривенное введение препаратов Fe потенциально может вызывать анафилактические реакции, изготовители рекомендуют вводить малую тестовую дозу препарата (25 мг разведенного раствора) перед 1-м внутривенным введением. Такая инъекция проводится больному в положении лежа.

Использование препаратов Fe для внутривенного введения при лечении анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе, хорошо освещено. Потеря Fe у пациентов, находящихся на гемодиализе, объяснялась хронической кровопотерей на диализных трубках, диагностическими венопункциями и повышением потерь в интактном ЖКТ в связи с коагулопатией. Следовательно, у пациентов, находящихся на гемодиализе, для лечения анемии обычно требуются и эритропоэзстимулирующие препараты, и внутривенная замещающая терапия препаратами Fe. Хотя у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, кровопотери меньше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе; у 40—90% пациентов, находящихся на перитонеальном диализе и получающих эритропоэтин, имеется дефицит Fe. Применение пероральных препаратов Fe было более распространенным методом лечения анемии у этих пациентов. Хотя пероральные препараты Fe удобные и недорогие, они только частично всасываются из ЖКТ и часто плохо переносятся. До 40% пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не могут восполнить потребность в Fe только приемом пероральных препаратов. Препараты для внутривенного введения Fe превосходят пероральные по повышению уровня Hb, гематокрита и концентрации железа, а также по восстановлению чувствительности к эритропоэтину.

Таблица 2. Ведущие побочные эффекты различных препаратов Fe для внутривенного применения

Побочный эффект

Доза железа в фазе коррекции анемии у больных, получающих лечение гемодиализом, должна соответствовать 1000 мг элементарного Fe за 12 нед, такая доза гарантирует достаточность запасов железа для обеспечения стимуляции эритропоэза. Потребности в Fe в поддерживающую фазу терапии значительно варьируют. Рекомендуемый спектр доз изменяется от малых (10—20 мг) во время каждого сеанса диализа до 250 мг за инфузию 1 раз в месяц [19].

Следует учитывать, что внутривенное применение препаратов железа может быть связано с повышенным риском инфекции, системным воспалением, оксидацией тканей и атеросклерозом [8]. Профилактикой служит регулярный лабораторный контроль запасов Fe.

Потребности в Fe на додиализных стадиях ХБП у больных, леченных перитонеальным диализом, и больных после трансплантации почки ниже, чем при проведении гемодиализа, поскольку анемия у таких больных обычно менее выражена, а потери крови, обусловленные сеансами гемодиализа, отсутствуют. Соответственно, дозы вводимого препарата обычно ниже как в фазу коррекции, так и в поддерживающую фазу. На начальном этапе лечения возможно назначение пероральных препаратов Fe; при недостаточном эффекте или плохой переносимости больных переводят на внутривенное их введение.

Лечение больных внутривенными препаратами Fe приводит к существенному снижению дозы эритропоэзстимулирующих препаратов (табл. 3).

Таблица 3. Дозы эритропоэзстимулирующих препаратов при внутривенном применении препаратов Fe

Исследование

Исходная доза ЭСП

Снижение дозы, %

S. Fishbane и соавт. [20] (n=20)

G. Sunder-Plassmann и соавт. [22] (n=52)

J. Taylor и соавт. [23] (n=34) V

Помимо коррекции анемии, возможны и другие позитивные эффекты применения препаратов Fe у пациентов с ХБП: улучшение физического самочувствия, нормализация терморегуляции в ответ на холодовой стресс, повышение когнитивной функции, лечение синдрома «беспокойных ног», снижение абсорбции алюминия, а также иммунокоррекция, поскольку железодефицит может привести к снижению бактерицидной активности макрофагов, миелопероксидазной активности нейтрофилов, снижению числа Т-лимфоцитов, бластогенезу, митогенезу, нарушению миграции клеток, снижению продукции ИЛ2 [24].

Тем не менее не всегда и не все предполагаемые преимущества применения препаратов Fe подтверждаются в клинической практике. Каталитически активное свободное Fe может вызывать оксидативный стресс, тканевые повреждения и дисфункции, поэтому на всем пути передвижения Fe в организме оно связано специфическими белками: трансферрин (плазма), ферритин (гепатоциты и РЭС). Связывание белками должно предотвратить перегрузку Fe и контакт внутри- и внеклеточных структур с окислительно-восстановительными активными формами Fe. При воспалении освобождение лизосомами протонов и протеаз приводит к отделению Fe от связывающих его белков, давая возможность ионам катализировать образование кислородных радикалов, хлористых и азотистых субстанций, участвующих, в свою очередь, в патогенезе органных повреждений и дисфункций — таких, как атеросклероз, почечная недостаточность, метаболический синдром и аутоиммунные нарушения.

Так, есть данные о негативном воздействии терапии препаратами Fe на некоторые иммунологические параметры (подавление фагоцитоза, хемотаксиса, внутриклеточного киллинга), на течение инфекционного процесса (повышение бактериального роста, вирулентности бактерий), на сердечно-сосудистую систему (повышение оксидативного стресса, атерогенеза) [22]. Именно поэтому постоянно разрабатываются методы снижения дозы препаратов железа под контролем его запасов без ущерба для коррекции анемии до 50 мг/нед [26] и до
1. Besarab A., Amin N., Ahsan M. et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. — 2000; 11 (3): 530-538.
2. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004; 19 (2): 1-47.
3. Hunter H., Fulton D., Ganz T. et al. The Solution Structure of Human Hepcidin, a Peptide Hormone with Antimicrobial Activity That Is Involved in Iron Uptake and Hereditary Hemochromatosis // J. Biol. Chem. — 2002; 277: 37597-37603.
4. Nemeth E., Tuttle M., Powelson J. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Science. — 2004; 306 (5704): 2090-2093.
5. Swinkels D., Girelli D., Laarakkers C. et al. Advances in quantitative hepcidin measurements by time-of-flight mass spectrometry // PLoS One. — 2008; 3 (7): 2706.
6. Young B., Zaritsky J. Hepcidin for clinicians // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2009; 4 (8): 1384-1387.
7. Zaritsky J., Young B., Wang H. et al. Hepcidin — a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2009; 4 (6): 1051-1056.
8. Horl W. Clinical aspects of iron use in the anemia of kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007; 18: 382-392.
9. Shaldon S. Chronic dialysis without transfusion // Lancet. — 1967; 1: 783-784.
10. Shaldon S. The use of IV iron in the treatment of anaemia of ESRD patients on maintenance haemodialysis: an historical and personal view // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007; 22: 23-25.
11. Fachinformation: CosmoFer. GRY-Pharma GmbH, Juni 2001.
12. Fachinformation: Ferrlecit. Aventis Pharma Deutschland GmbH, December 2001.
13. Fachinformation: VenoFer. Fresenius Medical Care Deutschland CmbH, Juni 1999.
14. Hayat A. Safety issues with intravenous iron products in the management of anemia in chronic kidney disease // CM&R — 2008; 6 (3/4): 93-102.
15. Wisowski D., Swartz L., Borders-Hemphill B. et al. Use of parenteral iron products and serious anaphylactic-type reactions // Am. J. Hematol. — 2010; 85: 650-654.
16. Bailie G., Clark J., Lane C. et al. Hypersensitivity reactions and deaths associated with intravenous iron preparations // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005; 20: 1443-1449.
17. Chertow G., Mason P., Vaage-Nilsen O. et al. On the relative safety of parenteral iron formulations // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004; 19: 1571-1575.
18. Chertow G., Mason P., Vaage-Nilsen O. et al. Update on adverse drug events associated with parenteral iron // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006; 21: 378-382.
19. Kosch M., Bahner U., Bettger H. et al. A randomized, controlled parallel-group trial on efficacy and safety of iron sucrose (Venofer) vs iron gluconate (Ferrlecit) in haemodialysis patients treated with rHuEpo // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001; 16: 1239-1244.
20. Fishbane S., Frei G., Maesaka J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation // Am. J. Kidney Dis. — 1995; 26: 41-46.
21. Sepandj F., Jindal K., West M. et al. Economic appraisal of maintenance parenteral iron administration in treatment of anaemia in chronic haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996; 11: 319-322.
22. Sunder-Plassmann G., Horl W. Importance of iron supply for erythropoietin therapy // Nephrol. Dial. Transplant. — 1995; 10: 2070-2076.
23. Taylor J., Peat N., Porter C. et al. Regular low-dose intravenous iron therapy improves response to erythropoietin in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996; 11: 1079-1083.
24. Agarwal R. Nonhematological benefits of iron // Am. J. Nephrol. — 2007; 27 (6): 565-571.
25. Brewster U. Intravenous iron therapy in end-stage renal disease // Semin. Dial. — 2006; 19 (4): 285-290.
26. Schiesser D., Binet I., Tsinalis D. et al. Weekly low-dose treatment with intravenous iron sucrose maintains iron status and decreases epoetin requirement in iron-replete haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006; 21: 2841-2845.
27. Malovrh M., Hojs N., Premru V. The influence of need-based, continuous, low-dose iron replacement on hemoglobin levels in hemodialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents // Artificial Organs — 2010; 35: 63-68.
28. Spinowitz B., Schwenk M., Jacobs P. et al. The safety and efficacy of ferumoxytol therapy in anemic chronic kidney disease patients // Kidney Iny. — 2005; 68: 1801-1807.
29. Landry R., Jacobs P., Davis R. et al. Pharmacokinetic study of ferumoxytol: a new iron replacement therapy in normal subjects and hemodialysis patients // Am. J. Nephrol. — 2005; 25: 400-410.
30. Gupta A., Amin N., Besarab A. et al. Dialysate iron therapy: infusion of soluble ferric pyrophosphate via the dialysate during hemodialysis // Kidney Int. — 1999; 55: 1891-1898.

Читайте также:  Самый эффективный препарат при анемии железодефицитной анемии

IRON DEFICIENCY AND ITS CORRECTION IN PATIENTS WITH TERMINAL RENAL FAILURE

Professor K. Gurevich, MD

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education Optimal correction of anemia is achieved by the intravenous injection of drugs in end-stage chronic kidney disease. Adequate therapy with iron preparations is safe and enables the doses of erythropoiesis-stimulating agents to be reduced. To avoid excessive administration of iron, it is essential to regularly control its stores.
Key words: anemia, chronic kidney disease, iron therapy.

источник

Анемия Хроническая болезнь почек (ХБП) подразумевает наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих на протяжение более трех месяцев, вне зависимости от патологии. Сам термин «хроническая болезнь почек» появился на рубеже XX и XXI вв вместо ранее использующегося термина «хроническая почечная недостаточность».

Современная классификация ХБП основывается на двух главных показателях – признаки повреждения почек (альбуминурия, протеинурия) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (см статью «Скорость клубочковой фильтрации (СКФ)» ). В зависимости от сочетания этих показателей определяют одну из пяти стадий хронической болезни почек (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1.
Стадии хронической болезни почек

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ),
мл/мин

Признаки нефропатии, нормальная СКФ

Признаки нефропатии, незначительно снижение СКФ

Значительное снижение СКФ

Терминальная хроническая почечная недостаточность

«Анемия. Общие положения. Классификация» ), в том числе и стенокардии, пациенту показана ЭСА-терапия. Помимо уровня гемоглобина (или показателя гематокрита) неадекватно низкий уровень эритропоэтина в крови относительно степени анемии считается одним из основных критериев назначения ЭСА-терапии.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) – эффективные современные средства коррекции анемии у больных хронической болезнью почек. Наиболее популярный ЭСА-препарат – Эральфон (альфа-эпоэтин; аналоги: Бинокрит, Гемакс, Эмавейл). Назначение дозы альфа-эпоэтина зависит от индивидуальных особенностей конкретного пациента, поэтому на фармакологическом рынке представлена довольно широкая линейка доз препарата, что является преимуществом при его назначении, особенно на этапе подбора дозировки (препарат реализуется в дозировках 1000 МЕ, 2000 МЕ, 2500 МЕ, 3000 МЕ, 4000 МЕ, 5000 МЕ, 10 000 МЕ, 20 000 МЕ, 40 000 МЕ). Таким образом врач может легко подобрать необходимую схему лечения в зависимости от массы тела больного, исходного уровня гемоглобина, а также выбрать наиболее удобную кратность введения препарата.

Отметим, что для ряда пациентов с хронической болезнью почек принципиально важно снизить кратность парентерального введения препарата и сохранить постоянную стимуляцию эритропоэза. Этого можно достичь путем применения пролонгированных форм ЭСА-препаратов – Дарбэпоэтин-альфа (Аранесп). Пролонгированные формы эритропоэз-стимулирующих агентов позволяют достигать стабильного гемопоэтического эффекта при режиме введения 1 раз в 2-4 недели (это особенно важно у пациентов с хронической болезнью почек III-IV стадии, а также у больных, находящихся на перитонеальном диализе).

Эпоэтин тета (Эпоратио) при подкожном введении назначается в начальной дозировке 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если при этом уровень гемоглобина недостаточно повышается (менее 0,62 ммоль/л (1 г/дл) на протяжение 4 недель), дозу препарата повышают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю каждые 4 недели. В случае необходимости дозу Эпоэтин тета можно дополнительно увеличивать на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц до момента индивидуального целевого уровня гемоглобина. При внутривенном введении препарата начальная дозировка – 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительное повышение дозировки препарата до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю назначают через 4 недели. По мере необходимости дозировку можно повышать на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц. Отметим, что максимальная дозировка Эпоэтин тета – 700 МЕ/нед.

ЭСА-терапия, как правило, проводится в два этапа:

  • Фаза коррекции – достижение нижней границы показателя целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 месяца
  • Фаза поддерживающей терапии

Эпоэтин бета (Веро-Эпоэтин, Рекормон, Эритростим) принято назначать в дозировке 100-200 МЕ/кг в неделю (общую дозировку делят на 2-3 дозы) для больных на гемодиализе. Практическое использование Эпоэтин бета 100 МЕ/кг в/в в конце диализа показало, что пик концентрации эритропоэтина в крови у пациентов достигал 1000-2000 мМЕ/мл, после чего, в течение 1,5-2 суток, уровень гормона быстро снижался с Т1/2 (период полувыведения) от 5 до 8 часов. Несмотря на рекомендации, в которых введение Эпоэтин бета показано вводить пациенту в течение последних 5 минут гемодиализа, некоторые специалисты вводят препарат в начале процедуры (исследования показали, что Эпоэтин бета не диализируется).

Средняя дозировка эритропоэз-стимулирующих агентов для поддержания уровня гематокрита в пределах 33-36% — 75 МЕ/кг в/в 3 раза в неделю. Некоторым больным назначались препараты в дозе более 150 МЕ/кг в/в 3 раза в неделю. Такую вариабельность дозировки препаратов при достижении целевого уровня гематокрита (или гемоглобина) можно объяснить десятикратным изменением уровней динамической устойчивости баланса эритропоэтина в крови при любой конкретной степени анемии у больных с ХПН.

Учитывая вышесказанное, наиболее рациональный подход к подбору начальной дозировки препарата – ступенчатое повышение дозы эритропоэз-стимулирующего агента с 75-100 МЕ/кг в/в 3 р/нед. Эта дозировка должна корректироваться каждые 2-6 недель, при условии устойчивого повышения гематокрита, но не выше чем на 1-2% в неделю. В случае повышения показателя гематокрита превышает 2% в неделю, дозу ЭСА необходимо снизить на 25%. И наоборот – при отсутствии ответной реакции на препарат, дозировку рекомендуется повысить на 25%. Не рекомендуется менять дозировку препарата чаще чем 1 раз в 4 недели, поскольку нельзя достоверно оценить эффективность ЭСА за более короткий срок. Целевой уровень гемоглобина (или гематокрита), как правило, достигается к 10-12-й неделе ЭСА-терапии пациентов на диализе.

У больных на перитонеальном диализе в одном из двух наиболее часто применяемых вариантов (постоянный циклический перитонеальный диализ или постоянный амбулаторный перитонеальный анализ) сохраняется более высокий показатель гематокрита, чем у больных, находящихся на постоянном поддерживающем гемодиализе. Таким образом, пациентам на перитонеальном диализе необходимость в проведении ЭСА-терапии не настолько критична, хотя и рекомендована. Разница между пациентами групп перитонеального диализа и гемодиализа вероятнее всего в том, что больные на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе не подвержены постоянным резидуальным кровопотерям. У больных на перитонеальном диализе обнаруживается такая же ответная эритропоэтическая реакция на ЭСА-терапию и такие же позитивные эффекты, как у больных на гемодиализе.

Отметим, что начальная дозировка ЭСА у больных на перитонеальном диализе значительно ниже, чем при гемодиализе; а способ введения препарата – подкожно. Одна из серий клинических исследований предполагала подкожное введение ЭСА 2 раза в неделю на протяжении 12 месяцев. Начальная доза – 25 или 50 МЕ/кг. Коррекция дозировки проводилась 1 раз в 4 недели до достижения целевого уровня гемоглобина – 100-120 г/л. Средняя недельная доза в этих исследованиях была 105 МЕ/кг. Применяемая схема ЭСА-терапии позволила достичь целевого показателя уровня гемоглобина в среднем через 11,7 недель.

Также нужно обратить внимание на тот факт, что подкожный способ введения эритропоэз-стимулирующих агентов многие специалисты до настоящего времени считали более предпочтительным, в сравнении с внутривенным введением, не только при перитонеальным диализе, но и при гемодиализе. Но сегодня вопрос о преимуществах подкожного введения перед внутривенным способом введения препарата подвергся серьезному пересмотру, так как у некоторых диализных пациентов, получавших ЭСА-терапию на протяжение долгого времени, внезапно возникала парциальная красноклеточная аплазия (аутоиммунная гемолитическая анемия), вызванная чрезмерным образованием анти-ЭПО-антител. Опосредованная антителами парциальная красноклеточная аплазия имеет две основные отличительные особенности:

  • Снижение уровня гемоглобина со скоростью примерно 40 г/л в месяц
  • Снижение количества ретикулоцитов в крови «Анемия. Общие положения. Классификация» ), — разные пороги, при которых происходит коррекция, могут влиять на соответствующий уровень гемоглобина. Рациональная скорость повышения уровня гемоглобина для большинства больных – 10 г/л в месяц.

При хронической болезни почек III-IV стадии с симптомами анемии также отмечался благоприятный эффект от ЭСА-терапии без каких-либо побочных действий на функции почек. Несколько проведенных исследований показали, что назначение эритропоэз-стимулирующих агентов больным ХБП III-IV стадии позволило увеличить уровень гемоглобина и показатель гематокрита, а также повысить толерантность к физическим нагрузкам, улучшить качество жизни и общее самочувствие. Как и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у больных ХБП III-IV необходимо учитывать наличие других факторов (кроме хронической болезни почек), которые могут стать причиной или аггравацией анемии и ингибировать реакцию на ЭСА-терапию:

  • Диагностировать и корригировать кровопотери (чрезмерные менструальные или кровотечение в желудочно-кишечном тракте)
  • Учитывать состояние запасов железа в организме (они должны быть адекватными и доступными)
  • Исключить аномальный гемолиз
  • Исключить дефицит фолиевой кислоты (витамина B9) и цианокобаламина (витамина B12)

Кроме этого, нужно брать во внимание возможный антиэритропоэтиновый эффект широко применяемых в наши дни антигипертензивных препаратов (блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторов ангиотензинпревращающего эффекта).

Перед назначением терапии эритропоэз-стимулирующими агентами необходимо провести минимальных набор лабораторных анализов:

  • Тест на скрытую кровь в кале (результат должен быть отрицательным)
  • Полный анализ клеток крови
  • Количество ретикулоцитов
  • Уровень фолиевой кислоты и цианокобаламина в крови
  • Содержание электролитов
  • Уровень мочевины и креатинина в крови

Также нужно контролировать состояние объема внеклеточной жидкости и артериального давления.

Стартовая доза ЭСА, как правило, является 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если показатель гематокрита, уровень гемоглобина или количество ретикулоцитов не повышаются в течение 4 недель с момента начала терапии, дозу препарата нужно увеличивать с интервалом 4 недели до тех пор, пока не будет достигнут целевой показатель гематокрита или гемоглобина.

Дарбэпоэтин-альфа (Аранесп) принято назначать, начиная с дозировки 0,45 мкг/кг 1 раз в неделю внутривенно или подкожно; или 0,75 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели подкожно. Если уровень гемоглобина повышается более чем на 10 г/л в течение 2 недель, дозировка ЭСА-препарата необходимо снизить на 25%. При этом нецелесообразно полностью отказывать от ЭСА-терапии, так как отмена часто сопровождается резким снижением уровня гемоглобина ниже целевого показателя.

Больные ХБП III-IV стадии нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге в начальном периоде индукции и периоде назначения поддерживающей терапии. Помимо контроля уровня гемоглобина и гематокрита еженедельно надо контролировать состояние жидкости в организме и артериальное давление; 1 раз в 2-3 недели – количество ретикулоцитов; 1 раз в 3-6 недель – уровень азота, креатинина, мочевины, ферритина и электролитов в крови. Если показатель гематокрита превышает значение 35%, дозировка ЭСА должны быть снижена, а в случае превышения значения 40; ЭСА-терапию необходимо приостановить до снижения показателя гематокрита ниже 38%, после чего возобновить введение ЭСА в дозировке примерно 2/3-3/4 от предыдущей дозировки. При достижении поддерживающей дозы эритропоэз-стимулирующего агента, позволяющей удерживать показатель гематокрита в пределах 30-35% (дозировка может быть 25-200 МЕ/кг), лабораторные анализы следует проводить 1 раз в 4-6 недель.

Самый распространенный побочный эффект лечения эритропоэз-стимулирующими агентами – повышение артериального давления. Примерно у 23% больных с момента начала приема ЭСА наблюдается развитие или усугубление артериальной гипертензии. На протяжении долгого времени специалисты считали, что этот побочный эффект возникает из-за повышения уровня гемоглобина и эритроцитов с превышением целевого гематокрита и развития гипервискозного синдрома (сгущения крови). Но сегодня ученые выяснили, что, помимо уже известных факторов, существует и альтернативный механизм развития артериальной гипертензии, вызываемый непосредственным действием эритропоэз-стимулирующих агентов на стенки кровеносных сосудов, а также устранением гипоксической NO-зависимой вазодилатации и стремительным повышением общего периферического сосудистого сопротивления. В большинстве случаев, при использовании ЭСА развитие артериальной гипертензии успешно купируют путем адекватной ультрафильтрации или медикаментозна (путем назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего агента, β-блокаторов, кальциевых блокаторов). Но, несмотря на эффективность указанных средств, нужно снизить дозировку (при необходимости, даже отменить) ЭСА или применить подкожный способ введения препарата (если до этого его вводили внутривенно).

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является одной из актуальных проблем не только нефрологии, но и многих смежных специальностей, учитывая рост числа больных c этой патологией во всем мире. Основной задачей врача при лечении ХПН является улучшение качества жизни и прогноза у данной категории больных. Несмотря на все более широкое распространение методов заместительной почечной терапии, таких как гемодиализ и трансплантация почки, что способствует увеличению продолжительности жизни пациентов с ХПН, летальность больных остается высокой, а качество жизни хуже, чем у людей, не страдающих этой патологией. При этом распространенность именно терминальной стадии почечной недостаточности, со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 50 мл/мин./ 1,73 м2 [1]. Основной причиной развития анемии при ХПН является снижение синтеза гормона роста эритроцитов эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона при сморщивании почек, в результате чего уровень плазменного эритропоэтина становится относительно низким.
В меньшем объеме на развитие анемии оказывает влияние укорочение жизни эритроцитов. При нормальных физиологических условиях в костном мозге до полноценных эритроцитов, выходящих в кровяное русло, доживают 95% клеток, что называется эффективным эритропоэзом. При ХПН эритроидные клетки в большей степени разрушаются в костном мозге или выходят в кровоток, не достигнув полного созревания, что было охарактеризовано как неэффективный эритропоэз. Также определенное влияние оказывает тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из–за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь и удаление при гемодиализе фолиевой кислоты [2]. В норме секреция эритропоэтина и эритропоэз находятся в сбалансированном состоянии, поддерживающем равенство меж­ду продукцией и гибелью эритроцитов.
Анемия при ХПН в большинстве случаев нормоцитарная и нормохромная, а при развитии недостаточности железа — гипохромная. При патологии почек обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина отсутствует, в результате чего синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Это приводит к развитию неэффективного эритропоэза, сопровождающегося внутрикостномозговым гемолизом и сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3]. Эритропоэтиндефицитная анемия свойственна больным с ХПН, находящимся на диализе, при этом после аллотрансплантации почки анемия встречается редко.
Также значительный вклад в течение ХПН у больных с анемией вносит сопутствующее поражение сердеч­но–со­су­дистой системы, что нередко развивается у молодых и в тяжелых случаях приводит к фатальному исходу. Возни­кающая на фоне анемии гипоксия приводит к дилатации периферических сосудов и уменьшению сосудистой сопротивляемости, что, в свою очередь, ведет к снижению уровня артериального давления (АД). Для поддержания нормального АД включаются механизмы вазоконстрикции периферических сосудов, увеличения частоты сокращений сердца и ударного объема на фоне повышения активности симпатической нервной системы. При этом задействованы другие механизмы повышенной активности симпатической нервной системы: вазоконстрикция почечных сосудов, приводящая к замедлению кровотока в почках, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, ишемии почек. Замедление кровотока в почках активирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему и выделение антидиуретического гормона.
Все это вызывает задержку жидкости в организме, увеличение объема плазмы, гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и дальнейшее повышение нагрузки на уже пораженное сердце [4]. Гипертрофия миокарда левого желудочка обнаруживается у 45–55% больных, находящихся на гемодиализе. При далеко зашедшей ГЛЖ летальность увеличивается в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда – в 3–6 раз, риск развития острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма – в 4 раза [5–8]. ГЛЖ приводит к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов и снижению фракции выброса левого желудочка, что является причиной возникновения застойной сердечной недостаточности. Ренин, ангиотензин и альдостерон, выделяемые в повышенных количествах, оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, усугубляя существующее поражение [9,10].
Взаимосвязь между ХПН, анемией и заболеванием сердца была доказана в нескольких крупных исследованиях [11], вот почему необходимы своевременное определение степени поражения сердечно–сосудистой системы и назначение соответствующей терапии этой категории больных.
Особенно важным является тот факт, что длительность и степень выраженности анемии при ХПН во многом определяют клиническое состояние пациента. Так, была показана взаимосвязь между тяжестью астенического синдрома, степенью переносимости физической нагрузки, снижением эффективности умственной деятельности, чувствительности к инфекциям и увеличением опасности постгемотрансфузионного гемохроматоза у больных с анемией [5,12]. Также появились доказательства того, что ранняя коррекция анемии препаратами улучшает качество жизни и снижает риск смерти от сердечно–сосудистых осложнений у больных при последующем лечении программным гемодиализом [1,2,13].
Как и в общетерапевтической практике, основным диагностическим критерием развития анемии при ХПН является снижение концентрации гемоглобина менее 95% от уровня у здоровых лиц. При этом показатель гемоглобина необходимо соотносить с возрастом и полом пациента. Так, диагностически значимым считается снижение уровня гемоглобина менее 11,5 г/дл для взрослых женщин, менее 13,5 г/дл – для взрослых мужчин и менее 12,0 г/дл – для мужчин старше 70 лет [1,2]. Что же касается необходимости в определении уровня эритропоэтина, то она возникает крайне редко, например, при верификации нефрогенной анемии, в случае, когда концентрация гемоглобина сни­жена, а функция почек изменена незначительно (СКФ 60–120 мл/мин.).
При ХПН и анемии снижение уровня гемоглобина всего лишь на 1 г/дл повышает летальность почти на 20%, что в большей степени связано с сердечно–сосудистыми и инфекционными осложнениями, и существенно снижает качество жизни больных. Вот почему крайне важна своевременная коррекция анемии у больных с ХПН. К сожалению, в настоящее время менее 25% этой категории больных получают антианемическую терапию [1], при этом лечение, как правило, начинают поздно – при среднем уровне гемоглобина 9 г/дл [12].
Наиболее значительный шаг в лечении анемии при ХПН был сделан еще в 1985 г. Тогда было проведено первое успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина. В дальнейшем было неоднократно показано, что фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН (заместительная гормональная терапия) обеспечивает адекватную стимуляцию костного мозга и прекращает неэффективный эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует рост стволовых эритроидных предшественников, которые называют колониеобразующими единицами эритропоэза.
Препараты эритропоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 кДа, состоят из полипептидных цепей и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В зависимости от типов продуцентов и генов выделяют эпоэтины αβωδ:
− ЕРО α и β синтезированы в культурах клеток яичников китайского хомячка (СНО). Если в технологии получения используется природный экспрессируемый ген, то синтезируется эпоэтин α, если копийный ген – эпоэтин β. В России зарегистрированы следующие препраты: Эральфон, Эпокрин, Эпрекс, Аэприн (эпоэтин альфа); Рекормон, Эпостим, Эритростим, Веро-Эпоэтин (эпоэтин бета);
− ЕРО ω синтезируется в культуре клеток почки детеныша хомячка (BHK). Имеют более высокий уровень гликозилирования;
− ЕРО δ синтезирован в культурах клеток человеческой фибросаркомы (линия РТ–1080). Он называется генно-активированным ЕРО, т.к. экспрессия человеческого гена ЕРО активирована цитомегаловирусом. В отличие от ЕРО альфа и бета он не содержит N–глико­лилнейраминовую кислоту (Neu5Cc).
Эти препараты разносторонне стимулируют пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также влияют на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [7,8].
В России препараты эритропоэтина используются с 1989 г., среди них особый интерес представляет стимулятор гемопоэза рекомбинантного человеческого эритропоэтина препарат Эральфон® (эпоэтин альфа), выпускаемый фармацевтической компанией «Сотекс». Препарат выпускается в виде раствора для внутривенного и подкожного введения в шприцах от 0,3 до 1,0 мл. В шприце содержится от 1000 до 40 000 МЕ активного вещества – эпоэтина альфа.
Эральфон® – это гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует цитоз и созревание эритроцитов из клеток–предшественников эритроцитарного ряда. Как уже было сказано ранее, рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Вве­де­ние эпоэтина альфа в организм человека приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях именно у больных ХПН.
Что же касается оптимального способа введения препарата Эральфон® при ХПН, то в рандомизированных исследованиях пациентов, получавших гемодиализ, было показано, что эпоэтин, введенный подкожно, не уступает по эффективности внутривенно введенному препарату, но при этом можно снизить дозировку эпоэтина, что существенно уменьшает стоимость лечения [1,2,7]. Также было отмечено, что эффективная доза эпоэтина альфа, назначаемого подкожно, на 22% меньше дозы, необходимой для внутривенного введения. При подкожном способе введения эпоэтин альфа имеет меньшую биодоступность и наибольший период полувыведения по сравнению с внутривенным путем введения [1].
Лечение анемии с использованием препаратов эритропоэтина должно состоять из двух этапов: начального, заключающегося в коррекции имеющейся анемии, и этапа поддерживающей терапии. В большинстве случаев эпоэтин альфа Эральфон® назначают 2–3 раза в неделю, учитывая продолжительность периода полувыведения этого препарата [1,2]. По результатам проведенного мета–анализа рандомизированных исследований существенной разницы между введением эпоэтина у пациентов на гемодиализе с одно–, двух– и трехкратным интервалом в неделю выявлено не было [14]. Подкожное введение эпоэтина рекомендовано как пациентам с додиализными стадиями ХПН и больным на программном гемодиализе, так и пациентам, перенесшим трансплантацию почки [1,2]. При этом больным на программном гемодиализе Эральфон® назначается как подкожно (60 МЕ/кг/нед.), так и внутривенно (100 МЕ/кг/нед).
По данным некоторых исследований, эпоэтин способен эффективно купировать анемический синдром при его назначении подкожно в дозе 20 МЕ/кг 3 раза/нед. в фазу коррекции и 40 МЕ/кг 1 раз/нед. в фазу поддерживающей терапии. Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл в месяц. При скорости повышения концентрации гемоглобина >2 г/дл в месяц возникает необходимость в снижении общей недельной дозы препарата на 25–50% либо его временной отмены. На этапе коррекции уровень гемоглобина необходимо определять каждые 2–4 нед., а при поддерживающей терапии и стабилизации уровня гемоглобина концентрация его должна определяться каждые 1–2 мес. [1,2].
Также не стоит забывать о необходимости коррекции недостатка железа при анемии у больных с ХПН. Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют как синергисты. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду [14], при недостатке доступного железа из костного мозга в кровь поступают ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина [12]. В свою очередь, наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эпоэтине [5].
Помимо использования препарата Эральфон® для лечения анемии при ХПН его применение показано для профилактики и лечения анемий у больных с солидными опухолями; с анемией и вирусом иммунодефицита человека, вызванных применением зидовудина, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл; для профилактики и лечения анемий у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом; для лечения анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1,5 кг); в качестве подготовительной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33–39% [15].
При применении препарата Эральфон® следует помнить о возможности возникновения лекарственных взаимодействий. Так, Эральфон® снижает концентрацию циклоспорина из–за увеличения степени связывания его с эритроцитами, что может привести к необходимости коррекции дозы циклоспорина. Также препарат фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных средств.
Во время лечения рекомбинантными человеческими эритропоэтинами необходимо контролировать уровень АД и количество тромбоцитов, уровень гематокрита и ферритина. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных препаратов и/или антикоагулянтов. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемоглобина был ниже 1 г/дл (соответственно прирост гематокрита – не более 0,5%).
При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможны замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты, находящиеся на терапии эпоэтином альфа, должны получать адекватную профилактическую антитромбоцитарную терапию. В очень редких случаях при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину [15].
Таким образом, препарат Эральфон®, применяемый для патогенетической терапии анемии у больных с ХПН, увеличивает выживаемость и повышает качество жизни больных, обладая при этом необходимой безопасностью и эффективностью.

источник