Совершенствование серологических методов диагностирования сделало возможным выделение форм аутоиммунной гемолитической анемии в следующие две группы: с холодовыми антителами и с тепловыми антителами. В настоящее время, как следствие проведенных в 1960—1970 гг. исследований (Dacie, Winer, Dausset, Van Loghemm, Evans Витебский, Dacie и Worledge, Schubothe, Пировский, Rosse, Mtiller-Eberhard) антитела, вызывающие аутоиммунный гемолиз получили четкую характеристику и, по методу выявления, делятся на полные (агглютинины или гемолизины) и неполные антитела.
Полные антитела выявляются простыми реакциями агглютинации и гемолиза, в присутствии комплемента, в то время как неполные антитела обнаруживаются с помощью теста Кумбса, по существующим дифференциальным способам, с возможной сенсибилизацией гематий трипсином или папаином.
Иммунолог, стремящийся правильно диагностировать аутоиммунный гемолиз, должен проделать все сравнительные испытания на полные или неполные антитела при теплой (т.е. комнатной температуре, точнее при 37°С) или холодной (4°С) температуре. В целях определения наличия и концентрации холодовых антител реакция проводится при температуре 37°С — когда они отрицательны — затем при постепенно понижающихся температурах: 25°, 20°, 15°, 10° и 4°С.
Правильно проведенные испытания определяют эти две группы аутоиммунной гемолитической анемии, в которых иммунологические параметры характернее клинических. Частные исследования дополнительно уточнили разницу между физическими постоянными молекул иммуноглобулина и специфичности этих двух групп антител.
При гемолитической анемии с тепловыми антителами постановка диагноза требует проведения прямого теста Кумбса; лишь примерно в 40% случаев косвенный тест Кумбса, для выявления свободных антител в сыворотке, дает положительный результат (Dacie и Worlledge). Сенсибилизация гематий с помощью протеолитических ферментов привела к росту показателя частоты свободных антител и их титра.
В случаях острого тяжелого расплавления крови коэффициент антител в сыворотке высокий, при этом они смываются с еще негемолизированных красных кровяных телец, отличающихся одинаковыми иммунобиологическими особенностями. Редко при реакциях инкубации в присутствии свежего комплемента обнаруживаются и гемолизины.
Антитела составлены из иммуноглобулинов и в соответствии с их характеристикой представляются следующие 3 ситуации:
1) блокирующие антитела типа IgM (50% случаев) или свободные антитела, выявляемые соответственно прямой или косвенной реакцией Кумбса с помощью антигаммаглобулиновой сыворотки;
2) свободные антитела IgG, выявляемые косвенной реакцией Кумбса, с помощью антигаммаглобулиновой сыворотки и блокирующих антител, которые восстановили комплемент и вызывают положительную реакцию с антигаммаглобулиновой сывороткой или только сывороткой антиионгамма;
3) антитела вида нонгамма, которые, по существу не иммуноглобулины, а фракции комплемента (бета1-E или бета1-С), вступающие в отрицательную реакцию с сывороткой антигамма, но положительную с сывороткой антинонгамма или, лучше, со специфической сывороткой антикомплемент.
Характеристика аутоантител при генуинной аутоиммунной гемолитической анемии в зависимости от иммунологических испытаний (видоизменение по Leddy) 
В смывах с гематий, дающих эту положительную реакцию, выявляются фракции комплемента (С3 и С4), наличие, в небольшом количестве, или отсутствие фракций IgG или IgA, реже IgM. При таком положении реакции антиген-антитело между соответствующими иммуноглобулинами и антигенами эритроцитов зафиксировали большое количество комплемента, маскирующего иммуноглобулины или, возможно, отделяющиеся от оболочки красных кровяных телец.
Во вторичных формах, за счет РКВ или лимфопролиферации, наблюдаются большие количества зафиксированного комплемента, причем функция этого процесса активируется не только иммуноглобулинами, но и другими путями; итак, воздействуя на оболочку гематий создается явление расплавления (Gotze и Muller-Eberhardt). Подобный этому процесс развивается и в аутоиммунной гемолитической анемии после сенсибилизации к отдельным медикаментозным препаратам, в том числе альфаметилдопа.
Диагноз гемолитической анемии за счет тепловых аутоантител уточняется с помощью исследований, требуемых при каждом из трех положений в отдельности, при этом серологическая лаборатория должна располагать соответствующими реагентами и применять подходящую технику. Крупной ошибкой считается отклонение диагноза аутоиммунной гемолитической анемии лишь на основе прямого или косвенного теста Кумбса с помощью сыворотки антигамма.
В клинике, в период гемолиза, у 90% больных реакция Кумбса с сывороткой антигамма дает положительный результат, в связи с наличием IgG, который закрепляется на красных кровяных тельцах и, возможно, связывает комплемент. В более половины случаев связывает лишь комплемент, сохраняющийся и в межприступные периоды. Подобная стойкость комплемента указывает на более тяжелый прогноз, как это бывает, в частности, при злокачественной лимфопролиферации (Swisher и сотр., Speiser).
При гемолитической анемии за счет холодовых антител способы диагностирования одинаковы с применяемыми при анемии за счет тепловых антител, с той лишь разницей, что в первом случае чаще наблюдаются полные антитела — агглютинины или гемолизины — в то время как неполные антитела чаще связывают комплемент. Вот почему помимо необходимости проводить исследование в холодной обстановке и условиях особой предосторожности, требуются также специфические их особенностям реакции.
В принципе аутоантитела — вида IgM, при этом получается реакция прямой агглютинации или реакция гемолиза со связыванием комплемента, в связи с чем они рассматриваются как полные антитела.
Прижизненно, при большой концентрации, закрепляясь на красных кровяных тельцах полные антитела подвергают их процессе агглютинации или внутрисосудистому расплавлению и связывают комплемент.
При воздействии сывороткой антигамма (анти-IgM) на негемолизированные гематии реакция Кумбса лишь в редких случаях дает положительный результат, в то время как применение сывороток антинонгамма или антикомплемент приводит обычно к положительному результату, при этом не забывать, что на красных кровяных тельцах остаются закрепленными лишь фракции комплемента, а IgG — отпадает.
Техническая обстановка отличается от наблюдаемой при гемолитической анемии с тепловыми антителами, при этом представляются следующие положения:
1) полные антитела высокого титра (до 10-6), обусловливают реакцию агглютинации почти со всеми группами красных кровяных телец и действуют как панагглютинины, также реакцию гемолиза, при котором действуют как гемолизины; реакции осуществляются в холодной обстановке — при температуре 4°, когда титр сыворотки невысок, в то время как при высоком титре последней реакция происходит и при температуре 15—20°С;
2) неполные свободные антитела, которые, с сывороткой антигамма, дают косвенную положительную реакцию Кумбса, особенно после сенсибилизации гематий протеолитическими ферментами;
3) неполные блокирующие антитела на красных кровяных тельцах, связывающие комплемент, обусловливают положительную реакцию Кумбса с сыворотками антинонгамма или антикомплемент; лишь в очень редких случаях отмечается прямая положительная реакция Кумбса с сывороткой антигамма в тепловых условиях (анти-IgM или анти-IgG) (Leddy). Следует отметить, что, в периоды острого расплавления крови связанный на гематиях комплемент выпадает в сыворотку. Это составляет постоянное явление при пароксизмальной гемоглобинурии на холоде и реже при обычной форме гемолитической болезни на холоде.
В этих случаях, за исключением периода расплавления крови, реакция Кумбса, равно как и все остальные исследования на полные антитела, даже с применением всех известных способов, не всегда выявляют наличие аутоантител. Однако в принципе прямая или косвенная реакция Кумбса с сывороткой антинонгамма, в частности под воздействием протеолитического фермента, дают положительный результат.
Наши исследования показали, что большинство тепловых антител относятся к виду IgG, тем не менее они связывают комплемент. Лишь в редких случаях отмечается смешанное связывание комплемента, всеми классами иммуноглобулинов. При видах с Холодовыми антителами преимущественно связывается вид С, а в 3 случаях IgG + С, однако реакция осуществляется как в условиях холода, так и тепла.
Исследования на антителах из кровотока ули смытых с красных кровяных телец в острые периоды болезни выявили, вообще, однотипную структуру IgM (19 S) с цепями К, как в IgM при болезни Waldenstrom. При вторичных формах, после вирусной инфекции или иммунологического дисглобулинемического заболевания, особенно с криоглобулинами, антитела приобретают двухклонусный характер с цепями каппа и ламбда (Cooper). Одноклонусная однородность характерна генуинным формам и формам, обнаруживаемым при злокачественной иммунопролиферативной болезни (Х.Л.Л., Л.С, болезнь Вальденштрёма).
По Harboe холодовые агглютинины, появляющиеся после вирусной или микоплазматичесжой инфекции преставляет собой преходщие IgM поликлонусного вида небольшого титра, в связи с чем на красных кровяных тельцах закреплен лишь комплемент.
При хронических генуинных формах, даже в случае их сочетания с криоглобулинами и иммунными аггрегатами, явлением Raynaud и гемоглобинурией холодовые агглютинины вида IgM высокого титра, одноклонусные, с легкими цепями вида каппа, реже ламбда. Поскольку холодовые антитела макроглобулины вида IgM они утрачивают свою активность при исследованиях в пробирке под воздействием меркаптоэтанола или d, 1-пеницилламина (Evans).
После вирусного мононуклеоза лишь в редких случаях появляются агглютинины в холодовой среде. Не исключена возможность сенсибилизации больного, в период выздоворления, частицами вируса и реактивным сывороточным белком — видимо альфа2-гаптоглобин или. бета-глобулин (Rosse). Продолжение послевирусной иммунной реакции обусловливает развитие специфических антител, которые хотя и дают положительную реакцию в холодовой среде, тем не менее принадлежат группе IgG.
источник
Анемия – состояние, характеризующееся снижением гемоглобина и почти всегда эритроцитов в крови. У мужчин анемия возникает при уровне гемоглобина менее 130 г/л, эритроцитов – 4 *1012/л. У женщин аналогичные показатели составляют – 120 г/л и 3,8 * 1012/л соответственно.
В основу клинических проявлений положен дефицит эритроцитов и гемоглобина. Нехватка этого белка приводит к неспособности поддерживать газообмен крови на необходимом уровне.
Анемия может быть относительной и абсолютной. Абсолютная вызвана снижением уровня красных кровяных клеток. Относительная – является результатом процесса, происходящего в организме. Одним из таких может быть:
- увеличение объёма плазмы;
- беременность;
- недостаточность сердца;
- острая потеря крови;
- переливание кровезаменителей.
Для того чтобы немножко разбираться в анемии, разберём её основную классификацию.
- гипохромные – цветовой показатель ниже нормы (менее 0,85). Характерно для железодефицитной анемии и талассемии;
- нормохромные – цветовой показатель в пределах нормы;
- гиперхромные – повышен цветовой показатель (более 1,1). Характерно для мегалобластных анемий.
Цветовой показатель показывает степень насыщения эритроцита гемоглобином. В норме составляет 0,85 – 1,05. Высчитывается он следующим образом:
Цветовой показатель = (гемоглобин * 3)/ первые три цифры показателя уровня эритроцитов.
Например, гемоглобин составляет 140 г/л, а число эритроцитов – 4,5*1012/л. Тогда цветовой показатель будет равен 140 * 3/450 = 0,93. Это соответствует нормальному значению.
- лёгкая степень – уровень гемоглобина не опускается ниже 90 г/л;
- средняя степень – концентрация гемоглобина составляет 70 – 90 г/л;
- тяжёлая степень – содержание гемоглобина в крови менее 70 г/л.
- арегенераторная – характерно отсутствие ретикулоцитов в крови, такое может быть, например, при апластической анемии;
- гипорегенераторная – низкое содержание ретикулоцитов в крови. Наблюдается при железодефицитной анемии;
- норморегенераторная – уровень ретикулоцитов в пределах нормы;
- гиперрегенераторная – количество ретикулоцитов выше нормы, характерно для гемолитической анемии.
Регенераторная способность костного мозга оценивается по уровню ретикулоцитов крови. В норме их содержание в крови составляет 2 – 12‰ или 0,2 – 1,2%.
- в результате потери эритроцитов. Анемия возникает при кровопотере (острой или хронической);
- в результате повышенного разрушения красных кровяных клеток. Это приводит к развитию гемолитической анемии;
- вследствие нарушения образования эритроцитов и гемоглобина. Примером такого механизма развития является мегалобластная анемия.
Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского — Шоффара)
В основе данной патологии лежит дефект, в результате которого нарушается взаимодействие спектрина и анкирина – белков мембраны эритроцита, что приводит к нарушению её проницаемости.
Микросфероцитарная гемолитическая анемия наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заподозрить это заболевание можно по проявлению гемолитического синдрома (желтуха, спленомегалия), развитию анемии. При развитии микросфероцитоза в детском возрасте могут быть деформации костей скелета, отставание в развитии. Может манифестировать и лёгкая форма без ярко-выраженных клинических признаков.
Явным диагностическим признаком наличия у пациента болезни Минковского — Шоффара является:
- микросфероцитарная форма эритроцитов;
- низкая осмотическая резистентность эритроцитов;
- присутствует ретикулоцитоз – повышение уровня ретикулоцитов.
Данная патология может сопровождаться гемолитическим кризом.
Овалоцитарная гемолитическая анемия
Наследственный овалоцитоз, эллиптоцитоз – другие названия овалоцитарной гемолитической анемии. Это редко встречаемая форма, при которой снижается стабильность мембраны эритроцитов.
По большей части овалоцитоз протекает без каких-либо симптомов, лишь у 10% возможно развитие более тяжёлого состояния.
Клинически проявления ничем не отличаются от болезни Минковского — Шоффара. Дифференциальная диагностика между овалоцитозом и микросфероцитозом проводится в основном по форме эритроцитов.
Акантоцитоз – заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обычно такое состояние возникает при абеталипопротеинемии. При данной патологии снижается уровень триглицеридов, холестерина, что сказывается на строении мембраны эритроцитов. При акантоцитозе красные кровяные клетки принимают форму листа аканта. Эритроциты разрушаются внутриклеточно в селезёнке.
К клиническим симптомам помимо признаков анемии и гемолитического синдрома добавляется пигментный ретинит (заболевание глаз), тремор рук, атаксия.
Особенностью акантоцитоза являются форма эритроцитов при микроскопии – клетки с зубчатым контуром.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к гемолизу эритроцитов. Этот фермент катализирует реакцию образования НАДФН. При дефиците НАДФН эритроцит и гемоглобин разрушаются.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является наиболее распространённой гемолитической анемией, связанной с дефектом фермента.
Провоцирующим фактором являются инфекционные заболевания, вдыхание пыльцы растений, употребление конских бобов, некоторых лекарственных средств (их список представлен ниже).
Первыми признаками развития гемолитической анемии при приёме лекарств является пожелтение склер и потемнение мочи. Если не прекратить их употребление, то в дальнейшем может развиться гемолитический криз.
Гемолиз внутри сосудов может привести к поражению микроциркуляции, образованию тромбов и, как следствие, поражению почек.
Диагноз дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы подтверждается определением уровня этого фермента в крови.
Дефицит пируваткиназы
Пируваткиназа катализирует реакцию, в ходе которой образуется АТФ (аденозинтрифосфат), являющийся энергетическим субстратом. АТФ обеспечивает много процессов клетке, например, поддерживает необходимую концентрацию ионов внутри клетки.
При дефиците пируваткиназы снижается уровень АТФ, нарушается электролитный состав клетки, что приводит к сморщиванию эритроцита. В таком виде клетки с трудом выполняют свои функции по транспорту газов в крови.
Чаще всего клинические симптомы появляются при возникновении тяжёлых форм дефицита пируваткиназы, которые проявляются с рождения. Часто бывают гемолитические кризы.
При кризах в крови:
- повышен непрямой билирубин;
- ретикулоцитоз до 70%.
Криз может быть спровоцирован беременностью или инфекционным процессом.
Диагноз также подтверждается уровнем фермента в крови.
Изменение структуры гемоглобина также может являться причиной развития гемолитической анемии. Выделяют качественные и количественные гемоглобинопатии.
К количественным относится талассемия, обусловленная генетическим дефектом строения цепей гемоглобина. В результате нарушается процесс переноса кислорода к тканям. Различают альфа-талассемию и бета-талассемию. Бывают также лёгкие бессимптомные и тяжёлые формы.
При талассемиях изменяется состав фракций гемоглобина, превалирует фетальный (HbF). Вовремя назначенное лечение снижает риск развития неблагоприятного исхода.
К качественным гемоглобинопатиям относится серповидноклеточная анемия. Это заболевание распространено в станах Африки, Индии, Азии. Дефект в строении молекулы гемоглобина приводит к изменению формы эритроцитов на серповидные. Продолжительность таких видоизменённых красных кровяных клеток составляет 17 дней.
Для лиц с серповидноклеточной анемией характерна устойчивость к воздействию малярийного плазмодия. Эритроциты так изменены, что паразит просто не может проникнуть в них.
Характерными симптомами серповидноклеточной анемии являются боли в суставах, их симметричное опухание, боли в животе, увеличение селезёнки, пожелтение кожи.
Диагноз подтверждается по наличию HbS и серповидной формы эритроцитов.
Данная группа заболеваний обусловлена возникновением антител против собственных эритроцитов крови, в результате чего они агглютинируют и разрушаются. Существует подразделение аутоиммунной гемолитической анемии на:
- аутоиммунная гемолитическая анемия, при которой образуются неполные тепловые агглютинины;
- аутоиммунная гемолитическая анемия с образованием тепловых гемолизинов;
- аутоиммунная гемолитическая анемия с образованием полных холодовых агглютининов;
- аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемолизинами.
Чаще всего аутоиммунная гемолитическая анемия развивается у детей до 10 лет или у взрослых после 40.
Диагностика аутоиммунной анемии должна включать проведение прямой и непрямой пробы Кумбса.
В таблице 2 представлена краткая характеристика разновидности аутоиммунной гемолитической анемии.
| Разновидность | Иммунный фактор | Клинические проявления |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия, развитие которой обусловлено неполными тепловыми агглютининами | Тепловые агглютинины, которые могут появиться при антибиотикотерапии. | Анемический синдром, |
Гемолитический синдром
Гемолитическая болезнь плода и новорождённого
Данное заболевание является разновидностью аутоиммунной гемолитической анемии. Развивается при несовместимости матери и плода по резус-фактору: мама резус-отрицательная, а ребёнок резус-положительный.
Кровь ребёнка, так или иначе, попадает в организм матери. В результате этого начинают вырабатываться антитела против эритроцитов ребёнка. Они попадают в организме плода, вызывают гемолиз эритроцитов.
Гемолитическая анемия у детей в первые дни будет сопровождаться такими симптомами, как гемолитическая желтуха, повышение непрямого билирубина в крови, стеркобилина в кале и уробилина в моче, увеличение печени и селезёнки, увеличение ретикулоцитов.
Основными причинами гемолитической анемии могут быть инфекции, лекарственные средства, токсины.
Обусловленные инфекцией
Малярийный плазмодий в процессе своего жизненного цикла в эритроцитах способен вызывать их гемолиз.
Гемолитико-уремический синдром – патологическое состояние, для которого характерно развитие тромбоцитопении, азотемии и гемолитической анемии. Чаще всего данная патология развивается у детей. Опасно при этом поражение почек. Причиной развития этого синдрома является кишечная инфекция (E. coli).
Обусловленные механическим повреждением эритроцитов
- Травма с микроангиопатическим гемолизом. Причина травмирования эритроцитов может быть различной:
- маршевая гемоглобинурия;
- дефект протезов клапана сердца или развитие стеноз аортального клапана;
- ДВС-синдром;
- злокачественная артериальная гипертензия.
В анализах крови наблюдается повышенный уровень лейкоцитов, низкий уровень тромбоцитов, факторов свёртывания, MCV.
- Маршевая гемоглобинурия. Механическое разрушение эритроцитов происходит в капиллярах стоп. Основным клиническим проявлением является появление чёрной мочи после длительной ходьбы. После прекращения ходьбы моча приобретает нормальный цвет. Такая форма гемолитической анемии встречается редко. Из всех выявленных случаев чаще всего болели мужчины, у которых имелась значительная нагрузка на ноги – ходьба, марш, бег.
- Химические вещества. Эти вещества могут вызывать окисление гемоглобина, также приводят к образованию радикалов и перекиси водорода, что в дальнейшем может привести к кислородному взрыву и гемолизу клеток. Гемолиз эритроцитов могут вызывать:
- сапонин;
- фенилгидразин;
- мышьяк;
- свинец;
- токсины грибов;
- и другие.
- Ожоговая болезнь. При ожоговой болезни может отмечаться гемолиз эритроцитов. Его проявления видны не сразу. В послешоковом периоде происходит снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, иногда появляется желтуха. В моче может присутствовать гемоглобин при тяжёлых случаях.
- Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица).Заболевание развивается внезапно и его основными признаками могут быть:
- снижение уровня тромбоцитов в крови;
- геморрагический синдром (кровотечения различной локализации);
- снижение гемоглобина;
- нарушения сознания;
- судороги;
- лихорадка;
- поражение почек;
- ретикулоцитоз;
- повышение билирубина;
- наличие шизоцитов в крови (1 – 18%).
Гемолитическая анемия симптомы имеет общие для всех её разновидностей. Клинические проявления гемолитической анемии обширны. Но основными являются анемический и гемолитический синдромы.
Проявления анемического синдрома:
- бледная кожа и слизистые оболочки;
- головокружение;
- слабость;
- быстрая утомляемость;
- наличие одышки при физической нагрузке;
- учащённое сердцебиение.
Проявления гемолитического синдрома:
- спленомегалия – увеличение селезёнки в размерах;
- потемнение мочи;
- кожа и слизистые приобретают жёлтый окрас.
Клинические симптомы характерные для конкретной формы гемолитической анемии мало отличаются между собой.
К осложнениям, которые могут развиться при гемолитической анемии, относятся:
- появление сердечной недостаточности;
- появление почечной недостаточности;
- разрыв селезёнки;
- гемолитический криз.
Диагностические мероприятия по выявлению гемолитической анемии подразделяются на две составляющие:
- диагностика процесса гемолиза;
- выявление источника разрушения эритроцитов.
Разрушение эритроцитов может происходить внутри клеток путём переваривания неправильных эритроцитов фагоцитами. Обычно это происходит в селезёнке. Также гемолиз красных кровяных клеток может происходить внутри сосудистого русла под действием циркулирующих, например, антител.
Как узнать, каким образом происходит разрушение эритроцитов, помогут следующие показатели, представленные в таблице 3.
Таблица 3. Лабораторные показатели, свидетельствующие о внутриклеточном и внутрисосудистом гемолизе
| Вид гемолиза | Лабораторный показатель |
| Внутриклеточный | Обнаружение гемосидерина (продукт окисления избытка свободного гемоглобина) в моче. Обнаружение гемоглобина в моче (вследствие быстрого разрушения эритроцитов). |
| Внутрисосудистый | Снижение эритроцитов, гемоглобина, повышение ретикулоцитов. Увеличение непрямого билирубина. Патологические эритроциты могут встречаться в мазках крови. |
После того, как по анализам крови понятно, что в организме происходит разрушение красных кровяных клеток, необходимо найти причину.
Важно собрать полную информацию о жизни пациента: где жил, что ел, кем работал. Пациент рассказывает, какие симптомы у него появились сначала, прогрессировали ли они.
Врач проводит осмотр кожи и слизистой оболочки пациента, пальпацию печени и селезёнки.
Лабораторные анализы, назначенные врачом, для диагностики причины гемолиза:
- прямая проба Кумбса – обнаружение антител, фиксированных на эритроцитах;
- непрямая проба Кумбса – выявление циркулирующих в крови антител к эритроцитам;
- определение ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов) в крови;
- определение осмотической резистентности эритроцитов – понижена при сфероцитозе, овалоцитозе и акантоцитозе;
- определение эритроцитов с тельцами Гейнца;
- определение активности ферментов в эритроцитах, например, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы;
- определение фракций гемоглобина путём электрофореза – для диагностики гемоглобинопатии (талассемии и серповидноклеточной анемии);
- исследование эритроцитов на серповидность;
- исследование крови на наличие паразитов – «толстая капля» помогает обнаружить малярийного плазмодия;
- пробы Хема и Хартмана – определение длительности жизни эритроцитов при добавлении кислоты или сахара;
- миелограмма – результат пункции костного мозга.
Кроме лабораторных анализов могут быть назначены инструментальные методы исследования, например, УЗИ для оценки состояния селезёнки и печени.
Гемолитическая анемия лечение имеет, которое является нелёгким процессом, и зависит от различных факторов.
Если в процессе диагностики удалось выяснить, что служит причиной разрушения эритроцитов, то пытаются устранить этот фактор.
При подтверждении аутоиммунной природы патологии назначаются глюкокортикоиды в качестве подавителя иммунных реакций. Напомню, что аутоиммунная гемолитическая анемия возникает при выработке антител к эритроцитам, в результате чего они подвергаются гемолизу.
Если же процесс разрушения эритроцитов протекает остро, то назначается переливание эритроцитарной массы.
При гемоглобинопатиях тяжёлых форм, которым зачастую требуются частые переливания крови, назначаются препараты, связывающие и выводящие из организма избыток железа. Таким образом, не допускается откладывание избытка железа в органах и тканях.
В ситуациях, когда гемолитическая анемия является осложнением какого-либо состояния, важная роль отводится лечению основного заболевания. После выздоровления обычно признаки гемолитической анемии исчезают.
Имеется ряд ситуаций, когда проводится оперативное вмешательство, например, удаление селезёнки. Чаще всего спленэктомия применяется как метод лечения мембранопатий и гемоглобинопатий.
Пересадка костного мозга также является одним из способов лечения гемолитической анемии.
Исход заболевания будет зависеть от причин возникновения гемолитической анемии, её формы и степени течения. Если не брать во внимание наследственные формы, характеризующиеся внутриутробной гибелью плода, то прогноз в целом благоприятный при правильном вовремя назначенном лечении.
Имеется ряд профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения приобретённых аутоиммунных гемолитических анемий:
- избегать змеиных укусов;
- избегать длительного нахождения в среде с высоким содержанием тяжёлых металлов и токсических веществ;
- при наличии холодовых антител в организме избегать пребывания в среде с низкими температурными условиями.
Также необходимо быть аккуратнее с приёмом таких лекарственных средств, как:
- противомалярийные средства;
- ацетилсалициловая кислота (аспирин);
- сульфаниламиды;
- антибактериальные препараты;
- противотуберкулёзные средства.
Эти препараты могут вызывать гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.
Анемия гемолитическая у детей протекает обычно наиболее выражено, чем у взрослых, так как в таком возрасте симптомы указывают на среднюю или тяжёлую форму заболевания.
Заподозрить гемолитическую анемию можно по следующим симптомам:
- раздражительность;
- плаксивость;
- быстрая утомляемость;
- бледность кожи и слизистых оболочек;
- пожелтение кожи и слизистых оболочек;
- одышка;
- увеличение печени и селезёнки в размерах (крупный живот);
- деформация костей при наличии врождённой формы заболевания (укорочение фаланг пальцев, изменение большеберцовых костей, башенный череп, узкие глазницы).
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — распространенная форма приобретенных ГА. Выделяют два варианта болезни:
• симптоматическую форму, при которой анемия развивается на фоне определенного заболевания (гемобластоза, системного заболевания соединительной ткани, хронического активного гепатита, опухоли, НЯК и др.);
• идиопатическую форму, когда обнаружить определенное заболевание не удается (острое инфекционное заболевание, беременность, роды и травма в анамнезе не служат причиной АИГА, а лишь провоцируют ее обострение).
При АИГА вырабатываются антитела к собственному антигену эритроцитов. Первый этап патогенеза АИГА — изменение антигена эритроцитов под влиянием лекарственных препаратов, вирусов или бактерий. Возможна также соматическая мутация единичного иммуноцита. Дальнейшая реакция антител и антигенов эритроцитов обусловливает развитие гемолиза и анемии.
АИГА может развиваться при участии различного вида аутоантител, вызывающих гемолиз при различной температуре. Различают два типа антител — тепловые (реагируют с эритроцитами при температуре тела не ниже 37 °С) и холодовые (реагируют с эритроцитами при температуре ниже 37 °С). На этом основании выделяют четыре вида АИГА:
• АИГА с неполными тепловыми агглютининами;
• АИГА с тепловыми гемолизинами;
• АИГА с холодовыми агглютининами;
• АИГА с двухфазными гемолизинами.
Образующийся комплекс «эритроцит + антитело» поглощают макрофаги селезенки (внутриклеточный гемолиз). Также могут вырабатываться аутоиммунные антитела к тромбоцитам, что приводит к развитию тромбоцитопении.
Чаще всего регистрируют АИГА, обусловленные тепловыми аутоантителами. Последние принадлежат к IgG и служат неполными тепловыми агглютининами, максимально демонстрирующими свое действие при температуре 37 °С. Гемолиз происходит внутриклеточно и существенно реже — внутри сосудов.
Холодовые аутоантитела принадлежат к IgM и представлены агглютининами. Гемолиз возникает в результате их соединения с эритроцитами и комплементом. Действие антител начинается при низкой температуре (ниже 32 °С): в мелких сосудах дистальных отделов тела (пальцы рук, ног, кончики ушей и носа) образуются крупные конгломераты из агглютинированных эритроцитов, а сами сосуды спазмируются. Гемолиз происходит преимущественно внутриклеточно, но обнаружение гемоглобинурии указывает и на внутрисосудистый гемолиз. При переходе пациента в теплое помещение гемолиз прекращается.
Значительно реже возникают АИГА, обусловленные действием двух других типов аутоантител — тепловых и двухфазных холодовых гемолизинов. При обоих вариантах агглютинации эритроцитов не происходит. Гемолиз возникает при осаждении аутоантител (гемолизинов) на эритроцитах, в связи с чем он происходит внутри сосудов и сопровождается выделением черной мочи (гемоглобинурия).
Под действием тепловых гемолизинов гемолиз происходит в обычных условиях (пребывание на холоде — не обязательное условие). Во время пребывания больного на холоде двухфазные гемолизины осаждаются на эритроцитах, но собственно гемолиз начинается лишь после перехода больного в теплое помещение.
Клиническая картина АИГА полиморфна и обусловлена:
• быстротой развития гемолиза (кризовое или более спокойное течение);
• преобладающим патогенетическим механизмом гемолиза (те или иные аутоантитела приводят к гемолизу при различных внешних условиях);
• изменениями в органах (в частности, в печени и селезенке);
• местом, где происходит гемолиз (селезенка, сосудистое русло);
• фоновыми заболеваниями (при вторичных АИГА).
В связи с этим при конечном сходном результате — гемолизе эритроцитов и развитии всех признаков ГА — на всех трех этапах диагностического поиска можно получить совершенно различные данные.
Ha первом этапе диагностического поиска больные с гемолитическими кризами, обычно развивающимися после травм и инфекционных заболеваний, предъявляют жалобы на повышение температуры тела, боли в пояснице, озноб и возникновение желтушности. При АИГА, спровоцированных воздействием холода, отмечают непереносимость низких температур: у больных синеют дистальные участки конечностей, нос и уши. Как правило, они плохо себя чувствуют в холодное время года.
На втором этапе диагностического поиска (без учета симптомов основного заболевания при вторичных формах АИГА) обычно возникают две ситуации:
• в период ремиссии, кроме легкой желтушности и незначительного увеличения селезенки (иногда — печени), можно не обнаружить никаких изменений;
• в период криза симптомы более яркие и представлены повышением температуры тела, более интенсивной желтухой и сосудистыми изменениями по типу синдрома Рейно (особенно при АИГА, провоцируемой действием низких температур).
Информация, полученная на первом и втором этапе, не дает оснований для установления диагноза АИГА, а тем более для идентификации ее серологического варианта. Может возникнуть лишь предположение об этом заболевании (особенно при развитии несомненных гемолитических кризов, синдроме Рейно или выделении черной мочи в период криза). Для уточнения диагноза необходимо доказать аутоиммунность ГА и отвергнуть ряд заболеваний печени и желчных путей, способных сопровождаться сходными симптомами.
На третьем этапе диагностического поиска обнаруживают в большей или меньшей степени выраженный синдром гемолиза (в зависимости от существования или отсутствия гемолитического криза). Чрезвычайно важно обнаружение аутоантител. Основной метод определения неполных тепловых агглютининов — проба Кумбса, основанная на агглютинации антиглобулиновой сывороткой эритроцитов больного с фиксированными на них антителами (прямая проба Кумбса) или агглютинации с помощью антиглобулиновой сыворотки эритроцитов здорового человека, «нагруженных» антителами из сыворотки крови больного (непрямая проба Кумбса). Аутоантитела также обнаруживают с помощью агрегатгемагглютинационной пробы, которая во много раз чувствительнее пробы Кумбса.
Полные холодовые агглютинины обнаруживают путем инкубации при различных температурах эритроцитов донора и сыворотки больного. Агглютинация происходит при определенных разведениях сыворотки и температуре, при этом чем выше температура, при которой возможна агглютинация, тем тяжелее протекает болезнь.
Двухфазные гемолизины определяют с помощью эритроцитов донора, фиксирующих на себе антитела больного при низкой температуре. В дальнейшем при инкубации такой смеси происходит гемолиз эритроцитов. Иногда для обнаружения гемолизинов используют пробу Кумбса: чем более высокая температура требуется для гемолиза, тем тяжелее протекает заболевание.
При формах АИГА, протекающих с выработкой гемолизирующих аутоантител (гемолизинов), в моче присутствуют гемоглобин и гемосидерин, так как гемолиз протекает внутри сосудов. Моча приобретает темную окраску (вплоть до черной).
На третьем этапе диагностического поиска при симптоматических формах АИГА можно обнаружить изменения, обусловленные основным заболеванием: опухолью, гемобластозом, диффузным заболеванием соединительной ткани, поражением печени и др.
Диагностика АИГА основана на обнаружении сочетания признаков гемолиза и определении аутоантител. Естественно, что в процессе диагностики следует исключить ГА, обусловленные воздействием различных химических средств, малярийного плазмодия, механическим повреждением оболочки эритроцита, а также наследственной этиологии.
При назначении лечения учитывают фазу аутоиммунной ГА (ремиссия или гемолитический криз).
В период криза средством выбора служат глюкокортикоиды, которые всегда прекращают или уменьшают гемолиз. В острой фазе назначают большие дозы преднизолона (по 60-90 мг/сут) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При наступлении ремиссии их постепенно уменьшают, переводя больного на поддерживающие дозы (по 5-10 мг/сут). Продолжительность гормонального лечения при проведении гематологического и серологического контроля (до исчезновения или существенного уменьшения количества аутоантител) составляет 2-3 мес.
В межприступном периоде можно назначать другие иммунодепрессанты, например аминохинолиновые препараты (хлорохин), которые следует принимать длительно (до одного года).
При плохой переносимости глюкокортикоидов, противопоказаниях к их применению или недостаточной эффективности рекомендовано применение цитостатических иммунодепрессантов (циклофосфамид, метотрексат). Эти средства особенно эффективны при АИГА, связанной с холодовыми агглютининами.
В случаях, когда применение глюкокортикоидов и цитостатических средств не позволяет достичь четкого улучшения, хороший эффект может оказать спленэктомия. При выраженной анемии рекомендовано переливание эритроцитарной массы, но кровь необходимо подбирать индивидуально, с помощью непрямой пробы Кумбса, когда переливаемые эритроциты «нагружают» антителами сыворотки крови больного. Если проба Кумбса с эритроцитами донора отрицательная, то такую кровь можно переливать.
При незначительном гемолизе и отсутствии гемолитических кризов прогноз удовлетворительный. Усиление гемолиза с резким снижением концентрации гемоглобина значительно ухудшает прогноз.
Меры первичной профилактики ГА в настоящее время разработаны недостаточно. При установлении диагноза ГА больных ставят на диспансерный учет и периодически проводят исследования крови. Кроме того, им запрещают контакт с веществами, способствующими усилению гемолиза.
источник
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов.
Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
| D59.0 | Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия | 283.0 | Аутоиммунные гемолитические анемии |
| D59.1 | Другие аутоиммунные гемолитические анемии Аутоиммунная гемолитическая болезнь (холодовый тип) (тепловой тип) Хроническая болезнь, вызываемая холодовыми гемагглютининами «Холодовая агглютининовая»: болезнь . гемоглобинурия Гемолитическая анемия: . холодовый тип (вторичная) (симптоматическая) . тепловой тип (вторичная) (симптоматическая) Исключены: синдром Эванса (D69.3) гемолитическая болезнь плода и новорожденного (P55.-) пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (D59.6) | ||
Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.
Пользователи протокола: врачи скорой медицинской помощи, врачи общей практики, терапевты, гематологи.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
Классификация [2]:
АИГА делят на идиопатические (первичные) и симптоматические (вторичные). У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер (таблица 1).
В 10% случаев АИГА причиной гемолиза являются различные лекарственные препараты. [2] Список препаратов, которые могут вызывать развитие аутоиммунного гемолиза или приводить к выявлению антиэритроцитарных антител – см. приложение 1.
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
· с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
· с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
· с тепловыми гемолизинами;
· с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).
Таблица 1 — Частота и типы антител при вторичной АИГА[1]
| Заболевание или состояние * | Частота АИГА, % | АИГА с тепловыми аутоантителами | АИГА с холодовыми аутоантителами |
| ХЛЛ | 2.3-4.3 | 87% | 7% |
| НХЛ (кроме ХЛЛ) | 2,6 | Более часто | м |
| IgM гаммапатия | 1,1 | нет | все |
| Лимфома Ходжкина | 0,19-1,7 | Почти все | редко |
| Солидные опухоли | Очень редко | 2/3 | 1/3 |
| Дермоидная киста яичников | Очень редко | все | нет |
| СКВ | 6,1 | Почти все | редко |
| Неспецифический язвенный колит | 1,7 | все | нет |
| Общий вариабельный иммунодефицит | 5,5 | все | нет |
| Аутоиммунные лимфопролиферативные заболевания | 50 | все | нет |
| После аллогенной ТКМ | 44 | да | да |
| После трансплантации органов | 5,6 (поджелудочная железа) | да | нет |
| Медикаментозно-индуцированная при ХЛЛ | 2.9-10.5 очень редко | Почти все | редко |
| Интерферон | Частота 11.5/100 000 пациент-лет | все | нет |
ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]
Диагностические критерии:
Жалобы и анамнез:
Основными синдромами при гемолитических анемиях являются:
· нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина.
В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии:
· I (легкая степень)- Нв более 90 г/л;
· II (средняя степень)- от 90 до 70 г/л;
· III (тяжелая степень)- менее 70 г/л.
Клинически тяжесть состояния пациента не всегда соответствует уровню гемоглобина: остро развившаяся анемия сопровождается значительно более выраженной симптоматикой, чем хроническая, при которой есть время для адаптации органов и тканей. Пожилые пациенты переносят анемию хуже, чем молодые, поскольку компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у них, как правило, снижены.
При гемолитическом кризе признаки тяжелой анемии являются выраженными на фоне острого начала:
· лихорадки;
· боли в животе;
· головной боли;
· рвоты;
· олигурии и анурии с последующим развитием шока.
Синдром гемолиза, который может проявляться жалобами на:
· иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (желтуха);
· потемнение мочи.
· при внутрисосудистом гемолизе цвет мочи может быть от розового до почти черного. Цвет зависит от концентрации гемоглобина, степени диссоциации гема. Цвет мочи при гемоглобинурии необходимо отличать от гематурии, когда при микроскопическом исследовании видны целые эритроциты. Цвет мочи может быть также красным из-за приема лекарственных препаратов (антипирин), пищи (свеклы) или при порфирии, миоглобинурии, которая развивается при определенных состояниях (массивное травматичное повреждение мышц, электрический шок, артериальный тромбоз и др.).
· появление чувствительности при давлении, чувства тяжести или боли в левом подреберье, связанные с увеличением селезенки. Чаще степень увеличения селезенки имеет незначительный или умеренный характер.
У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер, в связи с чем в клинической картине могут доминировать симптомы основного заболевания (таблица 1).
Физикальное обследование:
Результаты физикального обследования определяются темпом и степенью гемолиза, наличием или отсутствием коморбидности, заболеваний, вызвавших развитие АИГА. В стадии компенсации состояние удовлетворительное, может отмечаться легкая субиктеричность кожных покровов, видимых слизистых, небольшая спленомегалия, признаки основного заболевания, например, СКВ, лимфопролиферативного заболевания и др. В этой ситуации наличие легкой АИГА может быть не диагностировано.
При гемолитическом кризе:
· состояние средней тяжести или тяжелое;
· бледность кожи и слизистых;
· расширение границ сердца, глухость тонов, тахикардия, систолический шум на верхушке;
· одышка;
· слабость;
· головокружение;
· билирубиновая интоксикация: иктеричность кожи и слизистых, тошнота, рвота, боли в животе, головокружение, головные боли, лихорадка, в некоторых случаях расстройства сознания, судороги;
· при внутриклеточном гемолизе: гепатоспленомегалия;
· при смешанном и внутрисосудистом гемолизе: изменение мочи за счет гемоглобинурии.
Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов: анемия разной степени тяжести нормохромная; ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в период криза; в мазке периферической крови, как правило, микросфероциты;
· биохимический анализ крови:
· билирубин с фракциями (гипербилирубинемия, преобладает непрямая, неконъюгированная фракция),
· ЛДГ (повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз в зависимости от интенсивности гемолиза),
· гаптоглобин – показатель гемолиза;
· общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза – оценка состояния печени, почек
· глюкоза – исключение диабета;
· прямая проба Кумбса в большинстве случаев – положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной.
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· гемосидерин в моче – исключение внутрисосудистого гемолиза;
· общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи);
· определение меди в суточной моче, церулоплазмина в сыворотке крови – исключение болезни Вильсона-Коновалова;
· пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток);
· трепанобиопсия (при необходимости) – исключение вторичной АИГА;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке) – исключение вторичной АИГА;
· витамин В12, фолат – исключение мегалобластных анемий ;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов)- исключение железодефицита;
· развернутая коагулограмма + волчаночный антикоагулянт – оценка состояния гемостаза, исключение АФС;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену) — исключение вторичной АИГА;
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· при необходимости—гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры- исключение вторичной АИГА;
· определение группы крови по системе АВ0, резус-фактора;
· анализ крови на ВИЧ – при необходимости трансфузии;
· анализ крови на сифилис – стандартное обследование на любом уровне;
· определение HBsAg в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит В;
· определение суммарных антител к вирусу гепатита С (HCV) в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит С.
Инструментальные исследования:
· рентгенография легких (при необходимости КТ);
· ФГДС;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы.
Диагностический алгоритм (схема 1 [1]):
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ [1]
Диагностические мероприятия:
· сбор жалоб, анамнеза;
· физикальное обследование.
Медикаментозное лечение: нет.
ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,5]
Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.
Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.
Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· прямая проба Кумбса.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· определение уровня гаптоглобина;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· миелограмма;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· коагулограмма, волчаночный антикоагулянт;
· проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· определение гемосидерина, меди и гемоглобина в моче;
· трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием;
· витамин В12, фолат;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов);
· коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный
· фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры;
· общий анализ мочи;
· рентгенография органов грудной клетки;
· эзофагогастродуоденоскопия;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;
· УЗДГ артерий и вен;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии подтверждения диагноза |
| АИГА с неполными тепловыми агглютининами (первичная) | Наличие анемии, гемолиза | Прямая проба Кумбса, пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток); иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке); Ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену); иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины; гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры); • УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы; • рентгенография легких (при необходимости КТ); колоноскопия | положительная прямая проба Кумбса, отсутствие данных за вторичный характер анемии |
| АИГА с полными холодовыми агглютининами | Наличие анемии, синдрома гемолиза | титр холодовых агглютининов; общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи); определение гемосидерина иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины; | В клинической картине- непереносимость холода (посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, ушей, кончика носа, резкая боль в конечностях), сезонность заболевания. При обследовании- невозможность определения группы крови и подсчета эритроцитов, появление М-градиента, высокий титр холодовых антител при t 4 0 |
| Наследственные гемолитические анемии | Наличие анемии, синдрома гемолиза | Прямая проба Кумбса, УЗИ желчного пузыря, селезенки, морфология эритроцитов, при необходимости- определение активности ферментов эритроцитов, электроферез гемоглобина | Анамнез с детства, оттягощенная наследственность, при осмотре- стигмы эмбриогенеза, отрицательная прямая проба Кумбса |
| В12-дефицитная анемия | Наличие анемии, синдрома гемолиза | Исследование витамина В12 | Фуникулярный миелоз, снижение витамина В12 Отрицательная прямая проба Кумбса |
| Болезнь Вильсона | Наличие анемии, синдрома гемолиза в дебюте заболевания | Прямая проба Кумбса, исследование меди в моче, церулоплазмина в крови, консультация невропатолога, окулиста | Признаки поражения нервной системы, печени, наличие колец Кайзера — Флейшера, снижение уровня церулоплазмина в плазме крови, снижение содержания меди в плазме крови, повышение экскреции меди с мочой |
| ПНГ | Наличие анемии, синдрома гемолиза | иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии | пробы сахарозная и Хема положительные; иммунофенотипирование- экспрессия GPI-связанных протеинов; сыворотка больного не вызывает гемолиз эритроцитов донора |
Получить консультацию по медтуризму
Получить консультацию по медтуризму
| Азатиоприн (Azathioprine) |
| Алемтузумаб (Alemtuzumab) |
| Алендроновая кислота (Alendronic acid) |
| Альфакальцидол (Alfakaltsidol) |
| Амикацин (Amikacin) |
| Амлодипин (Amlodipine) |
| Амоксициллин (Amoxicillin) |
| Атенолол (Atenolol) |
| Ацикловир (Acyclovir) |
| Валацикловир (Valacyclovir) |
| Валганцикловир (Valganciclovir) |
| Вода для инъекций (Water for Injection) |
| Ганцикловир (Ganciclovir) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Допамин (Dopamine) |
| Дротаверин (Drotaverinum) |
| Золедроновая кислота (Zoledronic Acid) |
| Имипенем (Imipenem) |
| Калия хлорид (Potassium chloride) |
| Кальция карбонат (Calcium carbonate) |
| Каптоприл (Captopril) |
| Кетопрофен (Ketoprofen) |
| Клавулановая кислота (Clavulanic acid) |
| Левофлоксацин (Levofloxacin) |
| Лизиноприл (Lisinopril) |
| Маннитол (Mannitol) |
| Меропенем (Meropenem) |
| Метилпреднизолон (Methylprednisolone) |
| Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil)) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Небиволол (Nebivolol) |
| Омепразол (Omeprazole) |
| Парацетамол (Paracetamol) |
| Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Рабепразол (Rabeprazole) |
| Ризедроновая кислота (Risedronic acid) |
| Ритуксимаб (Rituximab) |
| Торасемид (Torasemide) |
| Фамцикловир (Famciclovir) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Фолиевая кислота (Folic acid) |
| Хлоропирамин (Chloropyramine) |
| Циклоспорин (Cyclosporine) |
| Циклофосфамид (Cyclophosphamide) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
| Эритроцитная взвесь лейкофильтрованная |
ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]
Тактика лечения [3]: только при отсутствии показаний к госпитализации: на амбулаторном этапе часто продолжается лечение, начатое в стационаре, мониторинг клинико-лабораторных показателей с дальнейшей коррекцией терапии.
Немедикаментозное лечение:
Режим II. При длительной терапии ГКС регулярные физические упражнения, устранение факторов риска случайных потерь равновесия, падений (С), отказ от курения. При АИГА с холодовыми антителами избегать переохлаждений.
Диета: с целью профилактики глюкокортикоидного остеопороза адекватное потребление кальция и витамина D, ограничение потребления алкоголя (D).
Медикаментозное лечение:
Перечень основных лекарственных средств:
· Преднизолон;
Перечень дополнительных лекарственных средств
· Ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· Циклоспорин;
· Амлодипин;
· лизиноприл;
· атенолол;
· торасемид;
· фолиевая кислота;
· алендронат;
· ризедронат;
· золендронат;
· альфакальцидол;
· карбонат кальция;
· парацетамол;
· хлорпирамин;
· омепразол;
· эноксапарин;
· надропарин;
· амоксициллин/клавулановая кислота;
· левофлоксацин;
· раствор натрия хлорида.
Терапия АИГА в настоящее время не базируется исключительно на основе ретроспективных и нескольких проспективных исследований при отсутствии рандомизированных исследований и не имеет высокого уровня доказательности. Также отсутствуют формальные консенсусы по определению полной или частичной ремиссии. Таким образом, описанные далее рекомендации по терапии АИГА имеют уровень доказательности Д.
Первая линия терапии.
Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона или метипреднизолона 1 мг/кг (внутрь или внутривенно[1]). Обычно в течение 1-3 недель стартовой терапии (проводимой в стационаре) уровень гематокрита увеличивается более чем 30% или уровень гемоглобина более 100 г/л (необходимости в нормализации уровня гемоглобина нет). В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки в течение нескольких недель. В случае, если данные цели не достигаются к концу 3й недели, то подключают терапию второй линии. Снижение дозы преднизолона продолжается на амбулаторном этапе. Медленное снижение дозы преднизолона проводят в случае достижения терапевтического эффекта. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии [2]. Сопроводительная терапия при лечении стероидами может включать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии 38.
Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70–85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов[3]. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.
Вторая линия терапии.
Спленэктомия.
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.
Ритуксимаб.
Показания для назначения ритуксимаба:
· резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии
· противопоказания к спленэктомии, высокий риск венозных тромбоэмболий.
Противопоказания к назначению ритуксимаба:
· непереносимость препарата;
· активный гепатит В и С;
· острая вирусная или бактериальная инфекция.
Стандартный режим — 375 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22й дни. Пациенты, находящиеся на терапии ГКС до начала терапии ритуксимабом, должны продолжать прием ГКС до первых признаков ответа на ритуксимаб.
Эффективность ритуксимаба в стандартной дозе при АИГА с тепловыми антителами: общий ответ 83-87%, полный ответ 54-60, безрецидивная выживаемость у 72% в течение 1 года и 56%- в течение 2 лет [4].
Время наступления ответа варьирует от 1 месяца у 87,5% до 3 месяцев- 12,5 % [5]. При повторном курсе эффективность ритуксимаба может быть более высокой по сравнению с первым курсом. Ответ на терапию наблюдается в монорежиме или в комбинации с ГКС, иммуносупресантами иинтерфероном –α и не зависит от первичной терапии [7].
Токсичность терапии: Препарат имеет хороший профиль безопасности. Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции (эпизоды инфекции приблизительно у 7%), и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаях прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Ритуксимаб в низкой дозе (100 мг/неделю в течение 4 недель) в качестве первой или второй линии терапии дает общий ответ в 89% (полный ответ в 67%) и безрецидивный период в течение 36 месяцев у 68%. Приблизительно 70% пациентов, получавших ГКС и ритуксимаб имели ремиссию 36 месяцев по сравнению с 45% пациентов, которые получали монотерапию стероидами [6].
Иммуносупрессивные препараты.
Основным фактором выбора иммуносупрессивного препарата должна быть безопасность пациента, потому что ожидаемая эффективность всех препаратов низкая и лечение может быть более опасным для пациента, чем лечение заболевания (таблица 2). При длительном лечении поддерживающая терапия может проводиться на амбулаторном этапе под контролем специалиста.
Таблица 2 — Иммуносупрессивная терапия АИГА
| Препарат | Дозировка | Эффективность | Примечание |
| Азатиоприн | 100-150 мг/день или 1—2,5 мг/сут на длительный период (4—6 мес). Поддерживающая терапия (25 мг через день) в последующем может продолжаться от 4 месяцев до 5—6 лет | Ответ меньше, чем у 1/3 пациентов[1] | Трудности дозировки из-за узкого терапевтического окна, гиперчувствительности из-за генетических особенностей или взаимодействия с другими препаратами. Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит. |
| Циклофосфамид | 100 мг/день | Ответ меньше, чем у 1/3 пациентов | При длительном лечении имеет существенный мутагенный потенциал |
| Циклоспорин А | 5 мг/кг/сут 6 дней, затем до 3 мг/кг/сут (уровень циклоспорина в крови в пределах 200-400пг/мл) | Имеются ограниченные сведения об эффективности у ¾ пациентов с АИГА с тепловыми антителами и жизнеугрожающим, рефрактерным гемолизом 48 Комбинация циклоспорина, преднизолона и даназола дала полный ответ у 89% по сравнению с 58% пациентов, находящихся на терапии преднизолоном и даназолом. | увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор |
| Микофенолата мофетил | Начальная доза 500 мг/сут с увеличением до 1000 мг/сут от 2 до 13 мес | Ограниченные данные по применению у пациентов с рефрактерной АИГА с тепловыми антителами. Был успешно применен в сочетании с ритуксимабом в случае рефрактерной АИГА после ТГСК [7] | головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота |
Алгоритм действий при неотложных ситуациях:
· при подозрении на наличие гемолитического криза (лихорадка, бледность, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, спленомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность, анемический шок, анемическая кома) – вызов бригады СМП для экстренной транспортировки пациента в гематологическое отделение или отделение интенсивной терапии в зависимости от тяжести состояния;
· мониторинг жизненно-важных функций: частота и характер дыхания, частота и ритмичность пульса, показатели систолического и диастолического АД, количество и цвет мочи;
· при наличии признаков нарушения витальных функций (острая сердечная недостаточность, признаки шока, почечной недостаточности) – неотложная помощь: обеспечение венозного доступа, инфузия коллоидных препаратов, при подозрении на внутрисосудистый гемолиз – профилактика почечной недостаточности (фуросемид), оксигенация кислородом.
Показания для консультации специалистов:
· консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· консультация гепатолога – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· консультация гинеколога – при беременности, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· консультация дерматовенеролога – при кожном синдроме;
· консультация инфекциониста – при подозрении на вирусные инфекции;
· консультация кардиолога – при неконтролируемом АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· консультация невропатолога – при остром нарушении мозгового кровообращения, менингите, энцефалите, нейролейкозе;
· консультация нейрохирурга – при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· консультация нефролога (эфферентолог) – при почечной недостаточности;
· консультация онколога – при подозрении на солидные опухоли;
· консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· консультация офтальмолога – при нарушении зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· консультация проктолога – при анальной трещине, парапроктите;
· консультация психиатра – при психозах;
· консультация психолога – при депрессиях, анорексии и т.п.;
· консультация реаниматолога – при лечении тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· консультация ревматолога – при СКВ;
· консультация торакального хирурга –при экссудативном плеврите, пневмотораксе, зигомикозе легких;
· консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, остром массивном гемолизе;
· консультация уролога – при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы;
· консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез;
· консультация хирурга –при хирургических осложнениях (инфекционные, геморрагические);
· консультация челюстно-лицевого хирурга – при инфекционно-воспалительных заболеваниях зубо-челюстной системы.
Профилактические мероприятия:
· при вторичной АИГА- адекватное лечение основного заболевания;
· при АИГА с холодовыми антителами – избегать переохлаждений.
Мониторинг состояния пациента:
Для мониторинга эффективности лечения в амбулаторной карте отмечается: общее состояние пациента, показатели общего анализа крови, включая ретикулоциты и тромбоциты, биохимические показатели – уровень билирубина, ЛДГ, иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов, прямую пробу Кумбса.
Индивидуальная карта наблюдения пациента
| Категория пациентов | Общий анализ крови, включая ретикулоциты | Биохимический анализ (билирубин с фракциями, ЛДГ) | Прямая проба Кумбса | Иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов | Консультация гематолога |
| Консервативное лечение | В процессе лечения-не реже 1 раз в 10 дней; После достижения ремиссии –1 раз в месяц; | В процессе лечения-не реже 1 раз в 10 дней; После достижения ремиссии –1 раз в 2 месяца; | 1 раз в 3-6 месяцев | 1 раз в 2 месяца | Д учёт и наблюдение у гематолога по месту жительства в течение 5 лет. |
Индикаторы эффективности лечения [12]:
Критерии ответа
· Критерии ремиссии: полное восстановление показателей гемограммы (гемоглобин > 120 г/л, ретикулоциты 100 г/л, ретикулоциты менее двух норм, уровень непрямого билирубина 25 мкмоль/л и ниже продолжительностью не менее 2 месяцев.
· Отсутствие ответа на терапию констатируют при незначительной положительной динамике или ответе продолжительностью менее 1 месяца.
источник