«Методическое пособие для врачей Екатеринбург Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 30 Часть II. ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ . »
Методическое пособие для врачей
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 30
Часть II. ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ
МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ делятся на мегалобластные и не мегалобластные. НЕ МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ
развиваются при заболеваниях печени, сильной алкоголизации,
опухолях, апластической анемии, миелопролиферативных заболеваниях, гипотиреозе .
МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ – группа макроцитных анемий,
вызванных нарушением синтеза ДНК и характеризуются наличием мегалобластных клеток .
– витамин В12–дефицитная анемия;
Кроме того, к мегалобластным анемиям относятся:
– анемия при миелодиспластическом синдроме (МДС),
– анемия при оротовой ацидурии,
– анемия, индуцированная лекарством (5-фторурацил, азатиоприн, метотрексат, гидроксимочевина, противосудорожные препараты, зидовудин) .
Эти виды анемии проявляются одинаковыми изменениями в крови и костном мозге .
1. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В12/ВИТАМИН В12ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Частота развития лабораторного дефицита витамина В12 (кобаламина) в возрастной группе старше 60 лет составляет 12– 15%1. Исследования, проводившиеся среди госпитализированных пожилых пациентов, выявили более высокую частоту дефицита витамина В12 – 30–40%2. В исследовании, проведённом в Великобритании (1562 человека старше 65 лет), выявлен риск возникновения дефицита витамина В12 у пожилых:
– 65–74 лет (мужчины/женщины) – 10/9%;
– старше 75 лет (мужчины/женщины) – 20/17% 3 .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 31 Данные екатеринбургского городского гематологического центра: с 1991 г. по 1999 г. количество больных витамин В12– дефицитной анемией увеличилось в 8,7 раза .
Запас витамина В12, имеющийся в организме, достигает 2–5 мг, после прекращения всасывания этого количества хватает на 3– 5 лет. Ежедневная потребность организма составляет 2–5 мкг4 .
ВСАСЫВАНИЕ ВИТАМИНА В12 (кобаламина) В ЖКТ5:
– высвобождение В12 из пищи под воздействием желудочного сока;
– свободный В12 связывается с R протеином (В12–R–комплекс);
– внутренний фактор (ВФ) секретируется париетальными клетками .
– расщепление В12–R–комплекса под действием панкреатических ферментов;
– свободный В12 связывается с ВФ (ВФ–В12) в щелочной среде;
– ВФ транспортирует кобаламин в терминальный отдел подвздошной кишки .
– ВФ–В12–комплекс связывается со специфическими рецепторами на клетках слизистой;
– витамин В12 захватывается клеткой, связывается с транскобаламином–II и попадает в циркуляцию .
– пассивная диффузия без участия ВФ (1–5% витамина В12) .
ФУНКЦИИ ВИТАМИНА В12. – Характеристика биохимических ре-
Первая реакция (Гомоцистеин Метионин) происходит при участии (наряду с витамином В12) фолиевой кислоты, которая, отдавая метильную группу для синтеза метионина, переходит в активную форму, необходимую для синтеза ДНК. Это обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток ЖКТ .
Результат нарушения первой реакции – гибель эритрокариоцитов в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и эпителия ЖКТ, вызванная нарушением синтеза ДНК (причина – дефицит витамина В12 и/или фолиевой кислоты) .
Вторая реакция (Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А) необходима для нормального распада и синтеза некоторых жирных кислот, входящих в состав миелина .
Результат нарушения второй реакции: токсическое воздействие на нервные клетки накапливающейся в организме метилмалоновой кислоты (ММК) .
1.1. ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В127
2. строгое вегетарианство (исключение из пищи продуктов животного происхождения, включая молочные продукты, яйца) .
1. недостаточная абсорбция витамина В12 из пищи/ кишечных транспортных белков (ВФ или R–протеин, характеризуется неспособностью освободить витамин В12 из пищи или кишечных транспортных протеинов, особенно при гипохлоргидрии, когда абсорбция несвязанного кобаламина нормальная):
1.1. атрофический гастрит с/без H. pylori,
1.2. длительный приём Н2–блокаторов, ингибиторов протонной помпы,
1.3. хронический панкреатит (дефицит панкреатических ферментов не позволяет витамину В12 освободиться от R-протеина и присоединиться к ВФ), Впервые синдром описан R. Carmel (1995 г.) Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 33
1.4. синдром Золлингера–Эллинсона (из-за низкой pH в двенадцатиперстной кишке витамин В12 не освобождается от R– протеина и не присоединяется к ВФ),
2. отсутствие внутреннего фактора:
2.3. наследственное нарушение секреции ВФ;
3. недостаточное всасывание в кишечнике:
3.1. резекция терминального отдела тонкого кишечника,
3.8. приём лекарств (колхицин, холестерамин),
3.9. врождённый дефицит рецептора ВФ кубилина (синдром Имерслунд–Гресбека),
1. синдром “слепой петли” (развитие обильной микрофлоры, уничтожающей витамин В12):
1.1. слепые карманы – участки кишечника, в которых после операции отсутствует пассаж пищи,
1.2. дивертикулёз тонкого кишечника;
2. инвазия широкого лентеца .
IV. ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ:
1. нарушение транспорта витамина В12 в организме (врождённый дефицит транскобаламина–II),
2. метаболическое нарушение под действием некоторых веществ (окись азота, применяемая во время наркоза, при длительной экспозиции разрушает метилкобаламин, вызывая острую мегалобластную анемию; клиника развивается через 6 часов, выраженные изменения в костном мозге – через 12–24 часов, исчезают спонтанно) .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 34 Атрофический гастрит – основная причина дефицита витамина В12 .
У основной части пожилых больных с диагнозом дефицит витамина В12 заболевание вызвано недостаточной абсорбцией витамина из пищи (60–70%), большая группа пациентов страдает пернициозной анемией (15–20%) .
ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ – аутоиммунная болезнь с деструкцией слизистой желудка, особенно фундального отдела, характеризующаяся низким содержанием или отсутствием ВФ. Характерны антитела к ВФ (специфичность – 98%, чувствительность – 50%)9, антитела к париетальным клеткам (специфичность 90%, чувствительность 50%)10. Отмечается гипергастринемия – средняя, иногда большая (специфичность 50%, чувствительность 80%)11 .
При пернициозной анемии H. pylori в слизистой нет .
Доля пернициозной анемии в структуре дефицита витамина В12 80%12 (у пожилых пациентов – до 20%)13 .
Пернициозная анемия ассоциирована с аутоиммунными болезнями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, первичная надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, синдром Шегрена) .
Повышенный риск развития опухоли желудка .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 35
1.2. КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12
I. Клинические проявления гематологических симптомов:
1. анемический синдром (см. подробнее стр. 9):
– нередко на первый план выходит кардиологическая симптоматика, в этом случае больные госпитализируются в кардиологическое отделение,
– может произойти глубокое снижение гемоглобина (до 30– 40 г/л) с развитием анемической комы (особенно у пожилых),
II. Желудочно-кишечный тракт:
1. глоссит Хантера (боль, жжение в языке),
2. снижение аппетита (потеря веса, иногда значительная),
III. Неврологические симптомы:
2. нарушение проприоцептивной чувствительности, вибрационной чувствительности (скованность ног, неустойчивость),
3. подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз (атаксия, спастическая походка)),
4. оптическая атрофия (редко),
5. недержание кала и мочи (редко);
IV. Психиатрические симптомы:
1. неуравновешенность, изменение личности,
V. Кардиоваскулярные симптомы: возможно, возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 36 Неврологическая и/или психиатрическая симптоматика у значительной части пациентов (28–40%) при отсутствии признаков анемии является единственным проявлением дефицита витамина В1214. Поражение нервной системы при несвоевременно начатом лечении необратимо .
I. Гематологические симптомы:
– анемия преимущественно со сниженным количеством эритроцитов;
– гиперхромия (цветовой показатель 1,0; MCH 35 пг);
– сниженное или нормальное количество ретикулоцитов;
II. Мазок периферической крови:
– тельца Жолли и кольца Кебота;
– шистоциты – фрагментированные эритроциты (редко);
III. Костный мозг:
IV. Биохимия:
– повышение билирубина (непрямой);
– снижение уровня витамина В12 в сыворотке;
– повышение уровня ММК в сыворотке;
– повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке;
– снижение уровня голотранскобаламина .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 37
Исследование уровня голотранскобаламина в сыворотке:
данные об эффективности нового теста при ранней диагностике дефицита витамина В12 противоречивы .
Пункция грудины – метод диагностики мегалобластной анемии (рис.2) при отсутствии типичной клинико–гематологической картины (подробнее см. п.3.1 стр.37) .
! Если принято решение о проведении пункции грудины, необходимо воздержаться от терапии витамином В12 до выполнения процедуры: одна инъекция приводит к исчезновению мегалобластоза костного мозга (такое же действие оказывают фолиевая кислота и преднизолон) .
Терапия витамином В12 даёт положительный ответ у части пациентов с нормальным уровнем витамина В12, ММК и ГЦ в сыворотке. Таким образом, терапия витамином В12 в этой группе пациентов может выступить индикатором дефицита витамина В12. Необходимо учитывать, что неврологические и психиатрические симптомы при отсутствии своевременного лечения (в течение нескольких месяцев после появления первых признаков заболевания) необратимы .
В настоящее время нет теста “золотого стандарта” для диагностики дефицита витамина В12 .
Решающим в диагностике остаётся ответ на лечение витамином В12 .
1.3. ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12 ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление дефицита витамина В12 (основания решения о начале терапии) .
1. Уровень витамина В12 200 пг/мл при наличии клиники
– достаточное основание для постановки диагноза и проведения терапии .
2. При уровне витамина В12 200–400 пг/мл увеличение уровня хотя бы одного из метаболитов (ММК или ГЦ) является основанием для проведения терапии, диагноз ставится при нормализации ММК или ГЦ после лечения .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 39
3. Клинические симптомы (при отсутствии возможности исследовать витамин В12, ММК, ГЦ либо при нормальном результате анализа) могут рассматриваться как показания для проведения лечения .
3.1. Типичная клинико-гематологическая картина – гиперхромная макроцитная анемия с ретикулоцитопенией и признаками дизмиелопоэза (тельца Жолли, кольца Кебота, гиперсегментация нейтрофилов, эритрокариоциты в крови), особенно в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией, увеличением селезёнки, парастезиями, глосситом – классическое проявление витамин В12–дефицитной анемии .
3.2. Мегалобластная анемия. – В некоторых случаях при дефиците витамина В12 (особенно при сочетании с дефицитом железа, талассемией или воспалением) развивается нормохромная и нормоцитная анемия. В связи с этим при неясной анемии показана пункция грудины. Обнаружение в пунктате костного мозга большого количества мегалобластов позволяет поставить предварительный диагноз – мегалобластная анемия – и начать терапию витамином В12 под контролем ретикулоцитов (рис.2). Развитие ретикулоцитарного криза в результате проводимого лечения даёт основание для диагноза – витамин В12–дефицитная анемия .
3.3. Поражение нервной системы без развития анемии (парестезии, нарушение вибрационной чувствительности, атаксическая походка, психические нарушения) может быть единственным проявлением дефицита витамина В12 .
Рисунок 2. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ МЕГАЛОБЛАСТНЫХ АНЕМИЙ
– сопутствующей аутоиммунной патологии (см. стр. 36) .
3. В диагностике дифиллоботриоза большое значение имеет выявление факта отхождения стробил (в виде лапши), так как исследование кала не всегда обнаруживает инвазию .
4. Пассаж бария по тонкому кишечнику с серийной рентгенографией для исключения дивертикуллёза тощей кишки, слепых петель, межкишечных анастомозов, другой патологии тонкого кишечника рекомендуется:
– при отсутствии атрофического гастрита;
– больным после гастрэктомии (полной или частичной), резекции тонкого кишечника .
5. Для идентификации хронической недостаточности поджелудочной железы полезна эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, определение кальцификации поджелудочной железы при обзорной рентгенографии обычно является достаточным признаком для диагностики этого состояния .
6. ФКС для исключения онкопатологии .
ТРЕТИЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: дифференциальная диагностика
ДЕФИЦИТ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ. – Клиника дефицита витамина В12 практически неотличима от клиники дефицита фолиевой кислоты, за исключением характерного поражения нервной системы (фуникулярный миелоз) при дефиците витамина В12. В половине случаев в диагностике может помочь определение уровня витамина В12 и фолиевой кислоты. Если исследование не даёт оснований для постановки диагноза, то показана пробная терапия витамином В12 .
! Категорически запрещено начинать терапию с фолиевой кислоты, так как это может привести к появлению или усилению симптомов поражения нервной системы .
Такой результат обусловлен тем, что фолиевая кислота участвует в реакции превращения ГЦ в метионин, привлекая для этой реакции витамин В12, усиливая его дефицит в реакции превращения ММК .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 42 ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ. – Симптомы гемолиза (желтуха за счёт непрямого билирубина, увеличение селезёнки) могут навести на мысль о гемолитической анемии. Характерно для витамин– В12–дефицитной анемии: нет ретикулоцитоза. Но нередко приходится встречаться с пациентами, направленными к гематологу после назначения препаратов (витамин В12, фолиевая кислота или преднизолон), вызывающих рост количества ретикулоцитов (даже одна инъекция витамина В12 может быть причиной ретикулоцитоза) и исчезновение мегалобластов. Это существенно осложняет диагностику, особенно при отсутствии данных о количестве ретикулоцитов до начала приёма перечисленных препаратов. Гемолитическая анемия: в миелограмме часто обнаруживается небольшое количество мегалобластов вследствие дефицита фолиевой кислоты при гемолизе. Определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты в сыворотке может содействовать диагностике при условии, что больной не начал получать эти препараты. Проба Кумбса позволяет исключить аутоиммунную гемолитическую анемию .
(ПНГ). – Панцитопения с гемолизом могут иметь место при ПНГ. Для ПНГ характерен внутрисосудистый гемолиз, что может проявляться появлением чёрной мочи, в моче будет определяться гемосидерин, в крови – ретикулоцитоз. Для мегалобластной анемии характерны макроцитоз и гиперхромия. Гистологическое исследование костного мозга при ПНГ, как правило, выявляет снижение клеточности. Определение мегалобластного кроветворения позволяет поставить диагноз мегалобластная анемия. Диагноз ПНГ устанавливается с помощью сахарозной пробы, пробы Хема или на основе полученных при иммунофенотипировании данных о снижении или отсутствии экспрессии CD55 и CD59 на эритроцитах .
– Появление шистоцитов (фрагментированных эритроцитов) в мазке крови у больных с мегалобластной анемией в сочетании с гипербилирубинемией, повышением ЛДГ, тромбоцитопенией, нарушением сознания (сопор, прекома) даёт основание думать о ТТП .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 43 Для мегалобластной анемии характерны: гиперхромия, макроцитоз, отсутствие геморрагического синдрома. Обнаружение мегалобластного кроветворения в миелограмме, как правило, снимает все вопросы, хотя небольшое количество мегалобластов может быть и при ТТП за счёт гемолиза .
1.4. ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12 Принцип 1: Необходимо воздержаться от терапии витамином В12, если принято решение о проведении пункции грудины до выполнения процедуры!
Принцип 2: Категорически запрещено начинать терапию с фолиевой кислоты!
ЭКСТРЕННАЯ ТЕРАПИЯ. – Трансфузии эритроцитной массы проводятся по жизненным показаниям .
Принцип 3: Оперативность в осуществлении лечения – единственное средство обеспечения обратимости неврологической и психиатрической симптоматики .
Принцип 4: Монотерапия витамином В12 с последующей оценкой эффекта .
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАПИИ. – В начале терапии витамином В12 может развиться гипокалиемия за счёт усиленного поступления калия в эритроидные клетки, возможно нарушение ритма сердца, что может потребовать терапии препаратами калия .
Принцип 5: Необходимо лечение причины дефицита витамина В12 .
1. дегельминтизация при дифиллоботриозе;
2. хирургическое устранение анатомических дефектов (слепые карманы, дивертикулёз);
3. отмена лекарств (восстановление абсорбции витамина В12 происходит через 2 недели после отмены препарата);
6. антибиотикотерапия при синдроме “слепой петли” (цефалексин + метронидазол) .
Принцип 6: При невозможности устранения причины дефицита витамина В12 лечение должно быть пожизненным .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 45
Происходит быстрое (7–10 дней) восстановление количества лейкоцитов и тромбоцитов, хотя гиперсегментация нейтрофилов персистирует до 10–14 дня лечения. MCV повышается через 3–4 дня (за счёт увеличения ретикулоцитов), затем – снижается и нормализуется в течение 25–78 дней .
УСТРАНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ. – Необходимо учитывать важность оперативности диагностики и назначения теЛ.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 46 рапии, это обусловлено необратимостью невро–психиатрической симптоматики, возникающей при несвоевременном проведении лечения. Неврологическая симптоматика купируется в течение 3–6 месяцев, но нарушение походки может полностью не восстановиться .
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ. 1. Если зафиксировано существенное увеличение ретикулоцитов на 2–14 день терапии, то это свидетельствует об ответе на лечение и дает основание для постановки диагноза витамин–В12–дефицитная анемия. Отсутствие ретикулоцитарного криза при хорошем контроле (2–3 раза в неделю со 2-го по 14-ый день терапии) является поводом для отмены витамина В12 и назначения фолиевой кислоты (см. рис. 2 стр. 38) .
2. Оценка эффекта гематологических показателей проводится через 1 месяц после начала лечения, в некоторых случаях через 2–3 месяца. О существенном улучшении свидетельствует: снижение MCV (при исходном – более 98 фл) по крайней мере на 5 фл, увеличение гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита в случае их исходного снижения до начала терапии .
3. Оценка неврологического ответа проводится через 1–3 месяца, в некоторых случаях через 6 месяцев после начала терапии .
При положительном ответе на терапию необходимо:
1. чётко зафиксировать факт эффекта, полученного от терапии, в амбулаторной карте больного,
2. поставить диагноз витамин–В12–дефицитная анемия или нейропатия, обусловленная дефицитом витамина В12,
3. в случае неустранимой причины дефицита витамина В12 – назначить пожизненную поддерживающую терапию .
Профилактическая терапия необходима пациентам:
2. после “большой” резекции тонкого кишечника,
3. при строгом вегетарианстве .
С профилактической целью терапия проводится в поддерживающих дозах (см. табл. 17–18) .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 47 СКРИНИНГ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В1224 I. Состояния, предполагающие дефицит витамина В12 – исследовать при первой возможности
II. Пациенты от 50 до 65 лет – первичное исследование в 50 лет:
– уровень витамина В12 400 пг/мл – исследование каждые 5 лет
– уровень витамина В12 – 200 – 400 пг/мл – исследовать ММК и ГЦ
– уровень витамина В12 200 пг/мл – лечить (при наличии симптоматики) .
III. Пациенты старше 65 лет – ежегодный скрининг IV. Все пациенты психиатрических больниц .
Критерии дефицита фолиевой кислоты: концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах 102,6 нг/мл либо концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови 2,6 нг/мл .
Исследование, проведённое в Великобритании (1562 человека 65 лет и старше), выявило риск дефицита фолиевой кислоты у пожилых: от 65 до 74 лет – около 10%; старше 75 лет – 20%. Среди пожилых пациентов с низкой концентрацией фолиевой кислоты значительная часть имела низкую концентрацию витамина В12: от 65 до 74 лет – около 10%; старше 75 лет – 20%26 .
Фолиевая кислота содержится практически во всех продуктах, особенно в свежих овощах и фруктах, разрушается при длительной (более 10 минут) тепловой обработке пищи .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 48
2.1. ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
I. НЕДОСТАТОК В ПИЩЕ фолиевой кислоты при специфическом питании (особенно в пожилом и старческом возрасте, при вскармливании детей козьим молоком) .
II. ПОВЫШЕННАЯ ПОТРЕБНОСТЬ в фолиевой кислоте (в период беременности и лактации, у новорожденных, при гемолизе, эксфолиативном дерматите) .
III. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ, развивающееся при тропическом спру, амилоидозе, иногда после резекции тонкого кишечника, целиакии (глютеновой болезни), болезни Крона .
IV. ПОВЫШЕННАЯ ПОТЕРЯ фолиевой кислоты, возникающая при активных заболеваниях печени, сердечной недостаточности, гемодиализе .
V. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА В КЛЕТКАХ (врождённый дефицит ферментов) .
VI. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ, вызванный цитостатиками, противосудорожными препаратами, оральными контрацептивами, триметопримом .
VII. АЛКОГОЛИЗМ (нарушение метаболизма фолиевой кислоты в сочетании с плохим питанием) .
2.2. КЛИНИКА ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ
Клиника дефицита фолиевой кислоты очень похожа на клинику дефицита витамина В12. Основное отличие клинической картины при дефиците фолиевой кислоты – отсутствие фуникулярного миелоза. Глоссит и ахилия возникают редко в отличие от дефицита витамина В12 .
При фолиеводефицитной анемии (ФДА) у 20% пожилых пациентов выявляется нормохромная анемия. При дефиците фолиевой кислоты может развиться депрессия и деменция. При возникновении дефицита в ранние сроки беременности существует риск развития поражения спинного мозга у плода .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 49
Лабораторные симптомы дефицита фолиевой кислоты:
– анализ крови и костного мозга показывает типичную картину мегалобластной анемии (см. подробнее стр. 40);
– снижение концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах, также снижается при дефиците витамина В12 (диагностическая ценность (ДЦ) средняя)27;
– снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови (ДЦ средняя) приводит к снижению уровня витамина В12 в сыворотке;
– повышенный уровень ГЦ в сыворотке (ДЦ высокая)29, как и при дефиците витамина В12 .
Алгоритм диагностики ФДА – рисунок 2 (стр. 37) .
Диагноз ФДА ставится на основании:
1. мегалобластной анемии в сочетании с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке и/ или эритроцитах при нормальном уровне витамина В12 .
2. мегалобластной анемии при получении ответа на лечение фолиевой кислотой .
2.4. ЛЕЧЕНИЕ ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Принцип: Начиная лечение ФДА, необходимо быть твёрдо уверенным в отсутствии дефицита витамина В12! (см. стр.41) .
Терапия проводится пероральными препаратами (хотя существует инъекционная форма – фолинат кальция (лейковорин)), которые эффективны даже при нарушении всасывания фолиевой кислоты .
БАЗОВАЯ ТЕРАПИЯ: фолиевая кислота 1–15 мг/день (4 месяца) .
Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 50 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ: отмечается быстрое улучшение, ретикулоцитарный криз развивается через 5–8 дней лечения .
– исключение из пищи глютена при целиакии;
– лечение тетрациклинами при тропической спру;
– отмена препарата (если возможно), вызывающего повышенную потерю фолиевой кислоты .
ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ проводится с учётом основного заболевания (0,4–1,0 мг/день) .
ПОЖИЗНЕННАЯ ТЕРАПИЯ необходима:
– при врождённой гемолитической анемии,
– после резекции тонкого кишечника,
– при сублейкемическом миелозе,
– во всех случаях, когда причину дефицита фолиевой кислоты установить невозможно .
ПРОФИЛАКТИКА дефицита фолиевой кислоты необходима:
– беременным и кормящим женщинам – 0,4 мг/день
– при гемолитической анемии
– при сублейкемическом миелозе 0,4–1 мг/день
– после резекции тонкой кишки
– больным с ХПН на диализе Л.Б. Филатов Анемии (клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие. 51
Figlin E. et al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel// Br. J. Haemat. 2003; 123: 696–701 .
Andrs E. et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients// CMAJ 2004; 171(3): 251–259 .
Clarke R. et al. Screening for vitamin B–12 and folate deficiency in older persons// Am. J. Clin. Nutr .
Томилов А.Ф., Мазалова Н.С. Дефицитные анемии. Пособие для врачей. – Екатеринбург: Изд–во УГМА, 1998. – 50 с .
Dharmarajan T.S. et al. Vitamin B12 deficiency. Recognizing subtle symptoms in older adults// Geriatrics 2003; 58(3): 30–38 .
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003 .
Andrs E. et al. Указ. соч.// CMAJ 2004 .
Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues// Blood Reviews 2001; 15: 9–18 .
Andrs E. et al. Указ. соч. CMAJ 2004 .
Mills J.L. et al. Low vitamin B-12 concentrations in patients without anemia: the effect of folic acid fortification of grain// Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77: 1474–1477 .
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003 .
Oh R.C., Brown D.L. Vitamin B12 deficiency// Am. Family Physician 2003; 67(5): 979–986 .
Демидова А.В. Анемии. Учебно–практическое пособие. – М.: Изд-во “Оверлей”, 1993. – 88 с .
Томилов А.Ф., Мазалова Н.С. Указ. соч .
Идельсон Л.И., Воробьёв П.А. Анемии обусловленные дефицитом витамина В12/ Руководство по гематологии. Т.3/ Под ред. А.И. Воробьёва. – М.: Ньюдиамед, 2005. – 416 с .
Andrs E. et al. Указ соч.// CMAJ 2004 .
Kahn M.J. Underproduction anemias Ch.5./ ASH–SAP Ed. J.N. George and ME. Williams 2003 .
Dharmarajan T.S. et al. Указ. соч.// Geriatrics 2003 .
Там же, Dharmarajan T.S. et al. Life threatening vitamin B12 deficiency: will timely screening make a difference?// World J. Gastroenterol. 2000; 6(3): 456–457 .
Andrs E. et al. Указ соч.// CMAJ 2004 .
Clarke R. et al. Указ. соч.// Am. J. Clin. Nutr. 2003 .
Klee G.G. Cobalamin and folate evaluation: measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin B12 and folate// Clin. Chem. 2000; 46: 8(B): 1277–1283 .
«Утверждаю Главный государственный санитарный инспектор РСФСР А.СЕРЕНКО 26 июня 1961 г. N 07/2-794 МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНОМУ САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ В ОБЛАСТИ ВОДОСНАБЖЕНИЯ И КАНАЛИЗАЦИИ * -Настоящие Методические указания составлены старшим научным сотрудником Мос. »
«Приложение к письму Росрыболовства от 7 апреля 2011 г. № 1846-ВБ/У02 Организационно-методические рекомендации по изготовлению промыслового журнала и производству записей в нем Настоящие Организационно-методические рекомендации по изготовлению промыслового журнала и производству записей в нем направлены на систематизацию информа. »
«Методические рекомендации Самоанализ эффективности деятельности ОУ в условиях введения ФГОС ООO Критерии Показатели Обеспечение 1. Наличие полного комплекта рабочих программ и программ внеурочной деятельности в соответствии с УП с перечнем соответствия учебных предметов (дисциплин) УП ООУ. содержания образования 2. Соответствие назв. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменский государственный нефтегазовый университет» Институт Транспорта Кафедра «Эксплуатация автомобильного транспорта» МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к лабораторным. »
«Министерство высшего и среднего специального образования РСФСР ЛЕНИНГРАДСКИЙ ГИДРОМЕТЕОРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ Л. Д. КУЗНЕЦОВ, В. В. РОЗАНОВ, Ю. М. ТИМОФЕЕВ ДИСТАНЦИОННОЕ ЗОНДИРОВАНИЕ АТМОСФЕРЫ ТРОПИЧЕСКОЙ ЗОНЫ Утверждено ученым ебветвм института в качестве учебного пособия ЛЕНИНГРАД УДК 551,521,3 К у з н е ц о в А. Д., Р о з а н. »
«СИСТЕМА КАПИТАЛЬНОГО РЕМОНТА МНОГОКВАРТИРНЫХ ДОМОВ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ Методическое пособие г. Сочи СИСТЕМА КАПИТАЛЬНОГО РЕМОНТА МНОГОКВАРТИРНЫХ ДОМОВ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ СОДЕРЖАНИЕ I глава. Региональная программа капитального ремонт. »
«МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ по выбору оборудования и проектированию объектов связи с применением шлюзов ТРИКОМ GIP 1. Общее описание Семейство шлюзов ТРИКОМ GIP предназначено сопряжения телефонных сетей с различ. »
«УДК 622.276.53.054 С Сазонов Ю.А. Расчет и конструирование струйных аппаратов. Учебное пособие. – М.: РГУ нефти и газа имени И.М. Губкина, 2016. – 64 с.: ил. В учебном пособии представлены методические разработки для проведения практических занятий при подготовке магистров, в рамках изу. »
«Анна Геннадьевна Таборова Умный мерчандайзинг Текст предоставлен издательством http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=172244 Умный мерчандайзинг. Учебное пособие: Издательско-торговая корпорация «Дашков и К°»; Москва; 2008 Аннотация Ежедневно в каждом городе со. »
«ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ИНСТИТУТ ГОСУДАРСТВЕННОГО УПРАВЛЕНИЯ И ПРАВА» В ПСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ УТВЕРЖДАЮ Директор филиала НОУ ВПО «Московский институт государственного управления и права» в Псковской области С.А. Смирнов «01». »
2018 www.new.z-pdf.ru — «Библиотека бесплатных материалов — онлайн ресурсы»
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 2-3 рабочих дней удалим его.
источник
1 Л.Б. Филатов АНЕМИИ Методическое пособие для врачей Екатеринбург
2 2 Л.Б. Филатов Анемии. Методическое пособие для врачей. Екатеринбург с. В работе рассмотрены вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения основных видов дефицитных анемий и дефицитных состояний. Большое внимание уделено железодефицитной анемии, занимающей первое место в структуре анемий по частоте, анализируется проблема диагностики и выявления причины заболевания. Дан алгоритм дифференциальной диагностики гипохромных анемий. Значительное место в работе занимают мегалобластные анемии, предложен алгоритм диагностики витамин В 12 дефицитной анемии и фолиеводефицитной анемии. Обосновывается важность своевременной диагностики: обратимость неврологических изменений при витамин В 12 дефицитной анемии возможна лишь при оперативно начатой терапии. Ставится вопрос о необходимости скрининга дефицита витамина В 12. Описаны этапы диагностики нормохромных нормоцитных анемий. В разделе, посвящённом анемии при хронических болезнях, хронической почечной недостаточности, эндокринной патологии акцент сделан на специфике клинической картины. Особо выделены анемии при костномозговой инфильтрации (при опухолях, гематологических заболеваниях, метаболических болезнях, милиарном туберкулёзе, саркоидозе). Часть работы отведена гемолитическим анемиям, особенностям их диагностики. Определён круг заболеваний, при которых может развиться шистоцитоз. Углублённо представлена клиника и диагностика жизнеугрожающего без оперативно проведенного адекватного лечения заболевания тромботической тромбоцитопенической пурпуры, относящейся к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией. Актуальные темы анемия при ВИЧ, при заболеваниях печени, у пожилых людей кратко рассмотрены в приложениях. Работа предназначена для терапевтов. /
3 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Классификация анемий. 5 Часть I. Гипохромные микроцитные анемии Дефицит железа/ Железодефицитная анемия Причины дефицита железа/ ЖДА Клиника дефицита железа/ ЖДА Диагностика дефицита железа/ ЖДА Лечение дефицита железа/ ЖДА Дифференциальная диагностика гипохромных анемий Часть II. Гиперхромные/ макроцитные анемии Дефицит витамина В 12 / В 12 -дефицитная анемия Причины дефицита витамина В Клиника дефицита витамина В Диагностика дефицита витамина В Лечение дефицита витамина В Фолиеводефицитная анемия Причины дефицита фолиевой кислоты Клиника фолиеводефицитной анемии Диагностика фолиеводефицитной анемии Лечение фолиеводефицитной анемии Часть III. Нормохромные нормоцитные анемии Анемии вследствие сниженной продукции эритроцитов костным мозгом Анемии со сниженной продукцией эритропоэтина Анемия при хронической почечной недостаточности Анемия при эндокринных заболеваниях Анемии со сниженной чувствительностью к эритропоэтину Анемия при хронических болезнях Анемия при инфильтративных процессах Анемии, вызванные костно-мозговой недостаточностью Апластическая анемия Парциальная красноклеточная аплазия Гемолитические анемии Общая характеристика ГА Клиника гемолитической анемии Диагностика гемолитической анемии Шистоцитоз Тромботическая микроангиопатия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. 70 Приложение 1 Анемия при ВИЧ Приложение 2. Анемия при болезнях печени Приложение 3. Анемия у пожилых /
4 4 Приложение 4. Уровни доказательности рекомендаций.. 85 Список сокращений Цитируемая литература /
5 5 КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ АНЕМИЯ снижение концентрации гемоглобина (Hb) в крови по сравнению с нормальным уровнем у людей данного возраста и пола 1. Критерии анемии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2001 г.) 2 : мужчины: Hb 6 6 ЧАСТЬ 1. ГИПОХРОМНЫЕ МИКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ: 1. железодефицитная анемия, 2. сидеробластные анемии, 3. анемия, связанная с нарушением синтеза или утилизации порфиринов: наследственные (эритропоэтические порфирии) и приобретённая (свинцовая интоксикация), 4. талассемии. Первые три группы относятся к анемиям с недостаточной продукцией эритроцитов, четвёртая к анемиям с укороченным жизненным циклом эритроцитов (гемолитическим анемиям). При длительном течении нередко гипохромной и микроцитной становится анемия при хронических болезнях (АХБ). 1. ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА/ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Частота дефицита железа 5,6% (женщины до 50 лет 14,8%, мужчины этой же возрастной группы 1,1%, старше 50 лет 0,9%) была выявлена в результате обследования 1296 человек (репрезентативная выборка была проведена среди жителей Каталонии) 3. ЖДА занимает первое место в структуре анемий по частоте. Данные екатеринбургского городского гематологического центра: в 1999 году ЖДА была выявлена у 2720 человек (92,7%) из 2933 пациентов с диагнозом анемия, женщины составляют 96% больных с ЖДА. Возрастная структура этой группы больных представлена в таблице 1. Таблица 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЖДА ПО ВОЗРАСТУ (по данным городского гематологического центра г. Екатеринбурга) 1 Возраст Доля, % лет лет лет 14 старше 65 лет 6 1 Данные подготовлены Бачуриной Л.Г., врачом-гематологом городского гематологического центра г. Екатеринбурга /
7 7 ОБМЕН ЖЕЛЕЗА. Общее содержание железа в организме человека регулируется контролируемым всасыванием железа в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника. Необходимость регулирования связана с отсутствием у человека механизма выведения избыточного железа. Всасываемость железа из пищи варьируется от 50% в зависимости от потребности организма в железе. Транспорт железа в крови осуществляется трансферрином, затем оно передаётся в клетку с помощью белка трансферринового рецептора, находящегося на мембране клеток. Избыток железа хранится в молекулах ферритина или в его нерастворимой форме гемосидерине. Физиологические потери железа в организме происходят в результате слущивания клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Общее содержание железа в организме: мужчины 50 мг/кг, женщины 42 мг/кг 4, у мужчины с массой тела 80 кг 4 г железа, у женщины с массой тела 55 кг 2,3 г. Данные о поступлении железа в организм, о его расходовании, формах, распределении в организме содержатся в таблицах 2 4. Таблица 2 ПРИХОД/РАСХОД ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ Приход/Расход Количество железа Всасывается из пищи не более 2 мг в сутки Физиологические потери 1 мг в сутки Menses мг (30-60 мл крови) Беременность мг Лактация 30 мг в месяц Таблица 3 ФОРМЫ ЖЕЛЕЗА, СОДЕРЖАЩЕГОСЯ В ОРГАНИЗМЕ 5 Форма Количество, мг/кг массы тела мужчины женщины Ферритин 9 4 Гемосидерин 4 1 Трансферрин 8 Таблица 4 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ 6 Ткань/орган/клетки (форма железа) Количество железа, мг Костный мозг 300 Макрофаги 600 Печень 1000 Плазма (трансферрин) 3 Мышцы (миоглобин) 300 Циркулирующие эритроциты (гемоглобин) ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА I. ПОТЕРЯ КРОВИ: длительные и обильные месячные, метроррагии, кровопотеря из ЖКТ, почечные потери (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, мочекаменная болезнь), лёгочные потери (чаще кровохаркание, может быть кровоизлияние в базальную мембрану альвеол при идиопатическом лёгочном гемосидерозе, синдроме Гудпасчера), носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, донорство, кровопускание, гемодиализ. II. ПОВЫШЕННЫЙ РАСХОД: пубертатный период, беременность, лактация. III. ВРОЖДЁННЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА обусловлен недостаточным количеством железа, полученным от матери. IV. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ: целиакия (глютеновая болезнь), гастрэктомия с выключением двенадцатиперстной кишки, резекция тонкого кишечника. V. НЕДОСТАТОК ЖЕЛЕЗА В ПИЩЕ (особенно важен у новорожденных).
9 9 Характеристика основных причин ЖДА по данным Британского общества гастроэнтерологов дана в таблице 5. Таблица 5 НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИЧИНЫ ЖДА 7 Причина Частота, % Кровопотеря не из ЖКТ Менструация Донорство 5 Гематурия 1 Носовые кровотечения 10 10 леза), то дефицит железа в месяц составит 10 мг, в год 120 мг, за 10 лет 1200 мг. При массе тела 55 кг в организме женщины должно быть 2310 мг железа (55(кг)х42(мг/кг)). Следовательно, при рассмотренном объёме кровопотери за 10 лет организм потеряет половину необходимого запаса железа. Потеря крови из ЖКТ главная причина ЖДА у женщин в менопаузе и мужчин в развитых странах. Причины кровопотери из ЖКТ: язвы; эрозии; геморрой; опухоли; полипы; варикознорасширенные вены пищевода; грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; дивертикулы; дивертикул Меккеля; алкогольный гастрит; ангиодисплазия (может быть в любой части ЖКТ, но чаще всего в слепой кишке или в восходящем отделе толстого кишечника); сосудистая эктазия антрума (необходимо гистологическое подтверждение); диффузная гипертрофия слизистой желудка (болезнь Менетрие); инвазия Ancylostoma duodenale; кровопотеря, вызванная лекарством. Кровотечения, спровоцированные аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), не всегда возникают при наличии язвы, хроническая кишечная кровопотеря связана с повышением проницаемости стенки тонкого кишечника. Потеря крови при гемодиализе. Ежегодная потеря крови во время гемодиализа и забора крови для тестирования может достигать 2500 мл 8. НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА Целиакия (глютеновая болезнь) хроническое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью белка (глютена) клейковины злаков с развитием диффузной атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника и связанного с ней синдрома малабсорбции (нарушения всасывания). Целиакия часто возникает без симптомов со стороны ЖКТ (атипичная форма), отношение типичных симптомов к атипичным 1:2,5. Анемия может быть единственным проявлением болезни. Частота возникновения целиакии в большинстве районов мира составляет 1 случай на человек 9. Отношение диагно- /
11 11 стированных к недиагностированным случаям целиакии в Европе колеблется от 1:5 до 1: Еженедельное выявление случаев целиакии в течение года в г. Санкт Петербурге от 2 до 5 человек 11. Частота выявления целиакии в результате скрининга, проведённого в группе из 28 тысяч человек в странах Европы, 1 больной на 184 человека 12. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА: повышенное потребление железа: беременные, кормящие женщины, подростки (быстрый рост); приём лекарств: аспирин, другие НПВП (например, ибупрофен), кортикостероиды; особенности питания: вегетарианство, диеты; интенсивная физическая нагрузка: бег, плавание на длинную дистанцию. ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА: I ЭТАП (прелатентный) расходуется резервный фонд железа: концентрация железа в сыворотке в норме; снижение концентрации ферритина в сыворотке. II ЭТАП (латентный) клинический дефицит железа: снижается тканевое и транспортное железо: снижение концентрации железа в сыворотке; повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС); появляются симптомы тканевого дефицита железа. III ЭТАП железодефицитная анемия КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА I. Анемический синдром: слабость, утомляемость; одышка, сердцебиение при нагрузке; головокружение, потемнение в глазах при быстром вставании и в душном помещении; пульсация в висках, шее; /
12 12 головная боль; возможно ослабление внимания, ухудшение памяти, снижение умственной работоспособности; утяжеляется течение ишемической болезни сердца; бледность кожи и слизистых; систолический шум при аускультации сердца; шум волчка на ярёмной вене. II. Сидеропенический синдром: извращение вкуса, обоняния; кожа: сухость, трещины на кончиках пальцев, подошвах; рот: трещины в углах рта; язык: может быть покраснение кончика языка, трещины; волосы: тусклые, секутся, возможно выпадение; ногти: слоятся, поперечная исчерченность, волнистость после маникюра, койлонихии; зубы: темнеет эмаль, развивается кариес, крошатся; ЖКТ: дисфагия; мышцы: мышечная слабость, неспособность удерживать мочу при смехе, кашле; субфебрилитет (иногда); отёки ног; голубые склеры. У части больных с железодефицитной анемией описывается связь с синдромом беспокойных ног (Restless Legs Syndrome), который характеризуется потребностью двигать ногами из-за возникающего в них ощущения дискомфорта, в основном в вечернее и ночное время 13. Результаты лабораторных исследований: гипохромия эритроцитов (цветовой показатель 16%; /
13 13 лейкопения до 3,0х10 9 л (иногда); тромбоцитоз (у больных с существенной кровопотерей); тромбоцитопения (чаще возникает у детей и подростков, но может встречаться и у взрослых); ретикулоциты (количество чаще нормальное, может быть повышенным после кровотечения/ в начале терапии препаратами железа); снижение концентрации железа в сыворотке; увеличение ОЖСС; снижение концентрации ферритина в сыворотке; повышение растворимых трансферриновых рецепторов (РТР), имеет значение для диагностики дефицита железа при беременности и дифференциальной диагностики с анемией при хронических болезнях (тест мало доступен в нашей стране); увеличение концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов (тест мало доступен в нашей стране); снижение количества сидеробластов в костном мозге 14 14 ре концентрация ферритина не достоверна остаётся нормальной даже при наличии признаков дефицита железа в костном мозге. Тесты для определения сывороточного железа и ОЖСС также имеют низкую чувствительность при беременности. Для диагностики может быть полезным определение растворимых трансферриновых рецепторов или концентрации цинк-протопорфирина эритроцитов, но эти тесты пока мало доступны в нашей стране. Частота ЖДА в период беременности: в России 38,9% 14 ; в развитых странах 23% 15. ОСЛОЖНЕНИЯ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА I. Потенциальные последствия дефицита железа в возрастной группе от 12 до 19 лет 16 : снижение выносливости, устойчивости к физическим нагрузкам; ухудшение работоспособности; нарушение температурной регуляции; ослабление иммунитета; повышенный риск инфекций; проблемы роста и развития; ослабление когнитивных функций и памяти; ухудшение успеваемости в школе; увеличенная абсорбция свинца и кадмия; возрастает риск развития осложнений при беременности, включая преждевременные роды, замедленный рост плода. II. Возможные последствия дефицита железа при беременности, во время и после родов 17 хроническая плацентарная недостаточность, связанные с ней хроническая гипоксия и синдром задержки внутриутробного развития плода (18 24%); угроза невынашивания и преждевременных родов (11 42%); гестоз (40 50%); нарушение сократительной активности матки (10 15%); несвоевременное излитие околоплодных вод (8 10%); гипотонические кровотечения (7 8%); возрастает риск гнойно воспалительных осложнений (эндометрит 12%, мастит 2%); гипогалактия (38%). /
15 ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ЖДА ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление факторов риска, симптомов, причин дефицита железа/жда. I. ТЩАТЕЛЬНЫЙ РАССПРОС ПАЦИЕНТА Вопросы, которые следует задать пациенту: А. Определение давности дефицита железа/жда (дефицит железа/жда в раннем детстве, школе, подростковом периоде, во время беременности). 1. Была ли анемия раньше? Проводилось ли лечение препаратами железа? 2. Был ли эффект от терапии? (Если нет следует удостовериться в наличии дефицита железа, исключить талассемию). 3. Ели ли Вы в детстве/ во время беременности землю, глину, песок, уголь, мел? 4. Было ли в детстве ночное недержание мочи (у девочки)? В. Выявление факторов риска/причин развития дефицита железа/жда: 1. Есть ли анемия у Вашей матери? Если есть, то какая? 2. Каким по счёту ребёнком у своей матери Вы родились? Если не первым, то какая разница в возрасте между Вами и старшими братьями/ сёстрами? 3. Сколько дней продолжаются месячные? Их интенсивность? Интервал между ними? 4. Сколько было родов? Какой между ними интервал? 5. Есть ли кровоточивость дёсен при откусывании пищи, чистке зубов? Как часто? Сколько лет? 6. Бывают ли носовые кровотечения? Как часто? Сколько лет? 7. Была ли когда-нибудь рвота кофейной гущей, мелена? 8. Замечали ли кровь в кале? 9. Бывает ли кровавая или чёрная моча? 10. Не было ли кровохарканья? 11. Не являетесь ли Вы донором? /
16 Принимали ли Вы аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты? 13. Соблюдаете ли Вы какую-либо диету? 14. Не проводилась ли Вам гастрэктомия? Резекция желудка? С. Выявление симптомов дефицита железа/жда: 1. Существует ли у Вас потребность есть мел, крупы, сырые макароны, тесто, золу, пепел (от жжёной бумаги, сигарет), резину? 2. Нравятся ли Вам необычные запахи (например, бензина, ацетона, краски, выхлопных газов, извести, хлорки, сырости)? 3. Возникают ли у Вас трещины в углах рта? 4. Есть ли потребность запивать сухую пищу? 5. Не слоятся и не ломаются ли Ваши ногти? 6. Выпадают ли у Вас волосы? 7. Зубы не ломаются и не крошатся? 8. Удерживаете мочу при смехе и кашле? II. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРОСА (уточнение причины дефицита железа/жда): 1. Наличие 3 и более старших братьев/сестёр и/или разница в возрасте со старшим братом/ сестрой менее 3 лет. 2. Установление источника кровопотери (ответы на вопросы II.1 9): 2.1. обильные, частые месячные (> 4 5 дней (> 60 мл крови) или интервал 17 17 4. Дефицит железа в пище (диета, вегетарианство). 5. Гастрэктомия, резекция желудка. III. ВЫЯВЛЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА. Лабораторные тесты диагностики дефицита железа/жда: 1. концентрация железа в сыворотке, 2. ОЖСС, 3. концентрация ферритина в сыворотке, 4. растворимые трансферриновые рецепторы в сыворотке. ДИАГНОЗ ЖДА устанавливается при наличии у больного анемии с клиническими и/или лабораторными признаками дефицита железа. Если при расспросе не выявлена причина дефицита железа/жда, необходим переход ко второму этапу диагностики, цель которого (поиск и уточнение причины) обусловлена вторичностью дефицита железа/жда. ВТОРОЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: поиск/подтверждение причины дефицита железа/жда I. СКРИНИНГ ГЛЮТЕНОВОЙ БОЛЕЗНИ все пациенты с ЖДА (уровень доказательности В см. приложение 4) 18. При выявлении эндомизиальных антител или при невозможности исследования диагноз подтверждается биопсией тонкого кишечника при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). II. ИССЛЕДОВАНИЕ ЖКТ: 1. Мужчины любого возраста и женщины в менопаузе исследование проводить обязательно 19 : ФКС или ирригоскопия (уровень доказательности А) 20. Примечание:ФКС имеет преимущество в обнаружении ангиодисплазии и позволяет сделать биопсию в любом месте, ирригоскопия является приемлемым альтернативным методом исследования (уровень доказательности В) 21. ФГДС (уровень доказательности А) Женщины до менопаузы: ФГДС (при наличии соответствующей симптоматики). /
18 18 ФКС (при наличии симптомов, семейном анамнезе (два близких родственника с диагнозом карцинома толстого кишечника или один родственник, заболевший до 45 лет)) (уровень доказательности В) 23. Примечание: при выявлении патологии (за исключением карциномы и глютеновой болезни) посредством ФГДС необходимо делать ФКС, так как нередко имеется сочетанная патология верхних и нижних отделов ЖКТ. 3. Пациентам с персистенцией ЖДА при терапии препаратами железа и коррекции возможных причин дефицита железа (меноррагии, донорство, диета) рекомендуется проводить ФГДС + ФКС. 4. Осмотр проктолога необходим всем больным, но в большинстве случаев он может быть отсрочен до ФКС. 5. Отмена НПВП с последующим мониторингом уровня гемоглобина. Эта мера не всегда быстро приводит к купированию проявлений хронического воспаления тонкого кишечника. Если отмена невозможна, целесообразен перевод на ингибиторы циклооксигеназы-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб), это уменьшит побочный эффект. Однако, их использование не устраняет полностью развитие энтеропатии. 6. Рентгенологическое исследование тонкого кишечника используется редко, исключение составляет подозрение на болезнь Крона. 7. Если пациент был в Средней Азии, странах Закавказья или в тропических странах, необходим анализ кала на яйца гельминтов для исключения инвазии Ancylostoma duodenale. 8. Колонизация Helicobacter pylori может нарушать всасывание железа и приводить к ЖДА. Если при ФГДС и ФКС патологии не выявлено, может быть решён вопрос об эрадикации H. pylori (уровень доказательности С) При негативных результатах ФГДС и ФКС для исследования тонкого кишечника применяется капсульная эндоскопия. 10. В случае развития зависимой от переливания крови ЖДА необходимы следующие исследования: мезентериальная ангиография для обнаружения сосудистых изменений, /
19 19 диагностическая лапаротомия с внутриоперационной эндоскопией. Примечание: исследование кала на скрытую кровь не имеет значимости при диагностике ЖДА из-за низкой чувствительности и специфичности. III. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕК: 1. Общий анализ мочи рекомендован для всех пациентов с ЖДА, так как 1% больных имеет опухоль мочевыводящих путей, 2. Если в моче обнаружена микрогематурия УЗИ почек, при необходимости проводится внутривенная урография и/или компьютерная томография. 3. Анализ мочи на гемосидерин. IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЁГКИХ: 1. Анализ мокроты на гемосидерин (при отсутствии мокроты исследование промывных вод бронхов на гемосидерин) необходим при наличии лёгочной симптоматики в сочетании с дефицитом железа, либо в случае неясного источника кровопотери при дефиците железа; 2. В особо трудных случаях биопсия лёгкого с целью выявления идиопатического лёгочного гемосидероза ЛЕЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА/ ЖДА Принцип 1: Невозможно вылечить ЖДА продуктами питания! 25 Принцип 2: Необходимо лечить причину ЖДА. I. Уменьшение кровопотери при месячных, возможные причины которой: патология свёртывающей системы крови (тромбоцитопатия, болезнь Виллебранда), этот вид кровопотери может быть единственным её симптомом, для диагностики необходима гемостазиограмма и консультация гематолога; гинекологическая патология (эндометриоз, вагинит, дисплазия эндометрия, опухоли и др.). II. Коррекция диеты. Рекомендации ВОЗ по питанию (2001 год): /
20 20 отложить употребление чая, кофе, какао на 1 2 часа после еды; включать в питание соки, клубни, капусту, морковь, цветную капусту; молочные продукты употреблять между приёмами пищи; пищу, содержащую ингибиторы абсорбции железа, целесообразно сочетать с продуктами с низким содержанием железа (хлеб, кукурузные хлопья с чаем или молочными продуктами). Улучшают всасываемость негемового железа: гемовое железо; аскорбиновая кислота (фрукты, соки, картофель, овощи); ферментация (брожение как процесс приготовления) пищи, проращивание зерна снижают количество фитатов, увеличивают биодоступность железа; тепловая обработка (варка, тушение, жарение) существенно увеличивает высвобождение негемового железа из овощей. Ингибиторы абсорбции негемового железа: фитаты (в злаковых отрубях, крупах, бобовых, орехах, семечках); пища с высоким содержанием инозитола (арахисовое масло, цельные зерна, молоко, дрожжи, мускусная дыня, цитрусовые); фенолические соединения связывающие железо (в чае, кофе, какао, в некоторых приправах (орегано), красном вине, ягодах, яблоках); кальций в больших количествах (молоко более 1 л в день, молочные продукты). газированные напитки. Хорошо подобранная вегетарианская диета обеспечивает организм железом в достаточном количестве! III. Отмена аспирина, НПВП, если это возможно. IV. Оперативное лечение опухолей, полипов ЖКТ, геморроя. IV. Дегельминтизация. V. Эрадикация антибиотиками Н. pylori. /
21 21 VI. Исключение пищи, содержащей глютен, при целиакии (глютеновой болезни). Принцип 3: Главный метод лечения пероральные препараты железа. Сульфат железа(ii) является классическим препаратом, выпускается депо-форма, характеризующаяся медленным высвобождением препарата. В некоторых препаратах содержатся добавки для улучшения всасывания (аскорбиновая кислота, серин, мукопротеоза) или фолиевая кислота для применения во время беременности. Глюконат и фумарат железа(ii) обладают лучшей переносимостью, но худшим всасыванием. Солевые препараты железа(ii) рекомендуется принимать натощак и запивать водой или соком. Чай, кофе, какао, кола, молоко ухудшают всасывание железа! В последнее время появились препараты полимальтозного комплекса гидроокиси железа(iii), всасывание железа в этом случве не зависит от приёма пищи, они характеризуются хорошей переносимостью. Режим: мг элементарного железа в день. Принцип 4: Нельзя прекращать лечение немедленно после нормализации уровня гемоглобина! Продолжительность терапии: 1. До нормализации уровня гемоглобина, затем в течение 3 месяцев до восполнения запасов железа в половинной дозе. 2. При сохранении признаков тканевого дефицита железа терапию следует продолжать до полугода. 3. После трёх месяцев поддерживающей терапии целесообразно проверить содержание железа, ферритина, ОЖСС (оптимальное содержание ферритина не менее 50 пг/л). 4. Если причиной кровопотери являются месячные, в дальнейшем лечение проводят в течение недели после каждых месячных. /
22 22 Данные об основных группах пероральных препаратов железа представлены в таблице 6. Фолиевая кислота (500 мкг) Витамин В 12 (300 мкг) Серин Актиферрин композитум капсула 34,5/ капс. Таблица 6 ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА Добавки Препарат Форма Доза, мг железа Сульфат железа (II) Ферроградумет таблетка 105 Гемофер таблетка 105 пролонгатум Аскорбиновая кислота Сорбифер таблетка 100 Дурулес Аскорбиновая кислота Ферроплекс таблетка 10 Аскорбиновая кислота Гинотардиферрон таблетка 80 Фолиевая кислота (350 мкг) Витаминный комплекс Фенюльс капсула 45 Мукопротеаза Тардиферрон таблетка 80 Серин Актиферрин капсула капли сироп 34,5/ капс. 0,53/ кап. 34/5 мл Фолиевая кислота (5 мг) Феррофольгамма капсула 37 Витамин В 12 Глюконат железа (II) Глюконат марганца Тотема ампула 50 Глюконат меди per os Ферронал-35 сироп 35/ 5 мл Фумарат железа (II) Фолиевая кислота (500 мкг) Ферретаб капсула 50 Хеферол капсула 100 Полимальтозный комплекс гидроокиси железа (III) Фолиевая кислота (350 мкг) Мальтофер-фол таблетка 100 Мальтофер таблетка капля сироп Феррум Лек таблетка сироп 100 2,5/кап. 50/ 5 мл / 5 мл /
23 23 Противопоказания для применения препаратов железа: гемосидероз, гемохроматоз, нарушения утилизации железа (свинцовая анемия, сидероахрестическая анемия), повышенная восприимчивость к препаратам железа. Побочные действия препаратов железа: тошнота, рвота, боли в эпигастрии (как правило, дозозависимые), понос, запоры. При появлении побочных эффектов рекомендуется: 1. приём препарата после еды; 2. уменьшение дозы; 3. если нет эффекта от п.1 и п.2 замена препарата. Побочные эффекты зависят от дозы препарата железа. Взаимодействие с другими препаратами: препараты железа ухудшают всасывание тетрациклинов, д-пенициламина. ПОКАЗАНИЯ К ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ЖЕЛЕЗА: нарушение всасывания железа: целиакия, обширная резекция тонкой кишки, гастрэктомия с выключением двенадцатиперстной кишки; непереносимость пероральных препаратов; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; неукротимая рвота беременных; нарушение глотания. Характеристика парентеральных препаратов железа дана в таблице 7. Полимальтоза и полиизомальтоза являются изомерами. Полимальтоза вызывает меньше побочных реакций, в том числе и анафилактических. Таблица 7 ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА Химическое Форма/ название содержание Препарат Феррум-Лек Полиизомальтозный комплекс гидроокиси железа III (Декстран железа) железа 2 мл/ 100 мг Режим в/м мг в день /
24 24 Препарат Мальтофер Венофер Химическое название Полимальтозный комплекс гидроокиси железа III (Декстрин железа) Сахарозный комплекс гидроокиси железа III (Сахарат железа) Форма/ содержание железа 2 мл/ 100 мг 5 мл/ 100 мг Режим в/м мг в день в/в мг 2 3 раза в неделю Доза парентеральных препаратов железа: рассчитывается по формуле (для массы тела больного >35 кг): А = Мх(150-Hb)х0, где А количество ампул, М масса тела больного, Hb гемоглобин больного. Пример: больному с массой тела 60 кг и гемоглобином 80 г/л потребуется 15 ампул: 60х(150-80)х0, А = = 15, Зависимость дозы внутривенного применения препаратов железа от массы тела больного и уровня гемоглобина отражена в таблице 8. Таблица 8 ВНУТРИВЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА Масса тела, Общее количество ампул кг Hb 60 г/л Hb 75 г/л Hb 90 г/л Hb 105 г/л 30 9,5 8,5 7,5 6, ,5 11,5 10,0 9, ,5 12,0 11,0 9, ,0 13,0 11,5 10, ,0 14,0 12,0 10,5 /
25 25 Масса тела, Общее количество ампул кг Hb 60 г/л Hb 75 г/л Hb 90 г/л Hb 105 г/л 55 17,0 15,0 13,0 11, ,0 16,0 13,5 11, ,0 16,5 14,5 12, ,0 17,5 15,0 12, ,0 18,5 16,0 13, ,5 19,5 16,5 13, ,5 20,5 17,0 14, ,5 21,5 18,0 14,5 Внутримышечные препараты железа применяются по 100 мг ежедневно. При первом введении проводится тест: вводится 1/4 1/2 дозы, при отсутствии реакции через 15 минут вводится оставшаяся часть препарата. Максимальная разовая доза 200 мг. Общая доза не должна превышать рассчитанное количество ампул. Побочные эффекты: боль, покраснение в месте инъекции, при неправильной технике введения остаётся локальный гемосидероз, анафилактические реакции, возможно риск развития саркомы. Внутривенные препараты железа вводятся по мг 2 3 раза в неделю посредством инфузии или внутривенной инъекции. При первом введении проводится тест: вводится 1 2,5 мл (20 50 мг) при отсутствии побочных эффектов в течение 15 минут вводится оставшаяся доза. Должны быть доступны средства сердечно лёгочной реанимации. Максимальная разовая доза для инъекции 200 мг, для инфузии 7 мг/кг, но не более 500 мг. Побочные эффекты: тошнота, гипотония, судороги, очень редко анафилактические реакции. ПОКАЗАНИЯ К ГЕМОТРАНСФУЗИЯМ: Риск сердечно сосудистой нестабильности (особенно, если необходима эндоскопия до получения эффекта от лечения препаратами железа). Срочная подготовка к родам, оперативному вмешательству. /
26 26 ТЕРАПИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ имеет некоторые особенности (табл. 9). Таблица 9 ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА У БЕРЕМЕННЫХ Диагноз Режим терапии Продолжительность терапии Дефицит железа мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С начала беременности до родов ЖДА мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С начала беременности до родов и 3 месяца после Низкий уровень 60 мг железа + 0,4 мг С 20 -ой недели ферритина фолиевой кислоты ежедневно Группа риска 60 мг железа + 0,4 мг фолиевой кислоты ежедневно С 20 -ой недели ГРУППА РИСКА. Факторы, определяющие группу риска (при невозможности определения концентрации ферритина): анемия или симптомы дефицита железа в анамнезе, повторная беременность с интервалом менее 3 лет, многоплодие, продолжительность месячных > 5 дней/ интервал 27 27 3. продолжающаяся потеря крови, 4. нарушение всасывания железа в тонком кишечнике, 5. нерегулярный приём из-за побочных действий лекарства. При нарушении всасывания и непереносимости препаратов железа показан переход к терапии парентеральными препаратами. Если причина отсутствия эффекта неясна, следует возобновить поиск источника кровопотери (исключить лёгочный гемосидероз, кровопотерю с мочой, кровопотерю в замкнутые полости (гломические опухоли, эндометриоз), кровопотеря из тонкого кишечника). При наличии воспаления целесообразно подключить антибактериальную или противовоспалительную терапию. ПРОФИЛАКТИКА ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА показана: 1. женщинам с обильными месячными и полименорреей (в течение 7 дней после месячных); 2. при беременности в группе риска (см. подробнее табл. 10). 3. регулярным донорам, особенно женщинам (в течение 2 недель после забора крови). 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ Алгоритм дифференциальной диагностики гипохромных анемий рисунок 1. Оценка концентрации ферритина в сыворотке и определение растворимых трансферриновых рецепторов позволяют дифференцировать ЖДА и анемию при хронических болезнях (АХБ), выявлять их сочетание (табл. 11). Сравнительная характеристика железодефицитной анемии и анемии при хронических болезнях дана в таблице 12. Таблица 11 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖДА И АХБ 28 Биохимически или клинически доказанное воспаление Насыщение трансферрина 2 /
28 28 АХБ РТР/ log ферритина 100 Таблица 12 ХАРАКТЕРИСТИКА ЖДА И АХБ 29 Показатель ЖДА АХБ Концентрация железа в сыворотке Снижен Снижен ОЖСС Повышена Норма/Снижена Концентрация ферритина в сыворотке Снижен Норма/Повышен Трансферрин Повышен Снижен/Норма Насыщение трансферрина Снижено Снижено Растворимые трансферриновые рецепторы Повышен Норма Соотношение РТР/log ферритина > 2 29 29 ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ Концентрация железа в сыворотке Снижена Повышена Концентрация ферритина в сыворотке Снижена Нормальная/ Повышена ГЕМОЛИЗ Электрофорез гемоглобина Полиневрит Кишечные колики Энцефалопатия Свинцовая кайма на дёснах Увеличение сидеробластов в костном мозге увеличение δалк в моче ЖДА АХБ ТАЛАССЕМИЯ СВИНЦОВАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ СИДЕРОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ Рисунок 1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ /
30 30 Часть II. ГИПЕРХРОМНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ делятся на мегалобластные и не мегалобластные. НЕ МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ МАКРОЦИТНЫЕ АНЕМИИ развиваются при заболеваниях печени, сильной алкоголизации, опухолях, апластической анемии, миелопролиферативных заболеваниях, гипотиреозе. МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ группа макроцитных анемий, вызванных нарушением синтеза ДНК и характеризуются наличием мегалобластных клеток. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ МЕГАЛОБЛАСТНОЙ АНЕМИИ: витамин В 12 дефицитная анемия; фолиеводефицитная анемия. Кроме того, к мегалобластным анемиям относятся: анемия при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия при оротовой ацидурии, анемия, индуцированная лекарством (5-фторурацил, азатиоприн, метотрексат, гидроксимочевина, противосудорожные препараты, зидовудин). Эти виды анемии проявляются одинаковыми изменениями в крови и костном мозге. 1. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В 12 /ВИТАМИН В 12 — ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ Частота развития лабораторного дефицита витамина В 12 (кобаламина) в возрастной группе старше 60 лет составляет 12 15% 30. Исследования, проводившиеся среди госпитализированных пожилых пациентов, выявили более высокую частоту дефицита витамина В % 31. В исследовании, проведённом в Великобритании (1562 человека старше 65 лет), выявлен риск возникновения дефицита витамина В 12 у пожилых: лет (мужчины/женщины) 10/9%; старше 75 лет (мужчины/женщины) 20/17% 32. /
31 31 Данные екатеринбургского городского гематологического центра: с 1991 г. по 1999 г. количество больных витамин В 12 дефицитной анемией увеличилось в 8,7 раза. Запас витамина В 12, имеющийся в организме, достигает 2 5 мг, после прекращения всасывания этого количества хватает на 3 5 лет. Ежедневная потребность организма составляет 2 5 мкг 33. ВСАСЫВАНИЕ ВИТАМИНА В 12 (кобаламина) В ЖКТ 34 : ЖЕЛУДОК: высвобождение В 12 из пищи под воздействием желудочного сока; свободный В 12 связывается с R протеином (В 12 R комплекс); внутренний фактор (ВФ) секретируется париетальными клетками. ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА: расщепление В 12 R комплекса под действием панкреатических ферментов; свободный В 12 связывается с ВФ (ВФ В 12 ) в щелочной среде; ВФ транспортирует кобаламин в терминальный отдел подвздошной кишки. ТЕРМИНАЛЬНЫЙ ОТДЕЛ ПОДВЗДОШНОЙ КИШКИ: ВФ В 12 комплекс связывается со специфическими рецепторами на клетках слизистой; витамин В 12 захватывается клеткой, связывается с транскобаламином II и попадает в циркуляцию. пассивная диффузия без участия ВФ (1 5% витамина В 12 ). ФУНКЦИИ ВИТАМИНА В 12. Характеристика биохимических реакций с участием витамина В 12 дана в таблице 13. Таблица 13 ВИТАМИН В 12 -ЗАВИСИМЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 35 Реакция Гомоцистеин Метионин Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А Фермент Метионин синтетаза Метилмалонил коэнзим А Мутаза Ко фермент Метилкобаламин Аденозилкобаламин Следствие дефицита витамина В 12 Накопление гомоцистеина Накопление метилмалоновой кислоты /
32 32 Первая реакция (Гомоцистеин Метионин) происходит при участии (наряду с витамином В 12 ) фолиевой кислоты, которая, отдавая метильную группу для синтеза метионина, переходит в активную форму, необходимую для синтеза ДНК. Это обеспечивает нормальное кроветворение и размножение эпителиальных клеток ЖКТ. Результат нарушения первой реакции гибель эритрокариоцитов в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и эпителия ЖКТ, вызванная нарушением синтеза ДНК (причина дефицит витамина В 12 и/или фолиевой кислоты). Вторая реакция (Метилмалонил коэнзим А Сукцинил коэнзим А) необходима для нормального распада и синтеза некоторых жирных кислот, входящих в состав миелина. Результат нарушения второй реакции: токсическое воздействие на нервные клетки накапливающейся в организме метилмалоновой кислоты (ММК) ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В I. НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ С ПИЩЕЙ: 1. хроническое недоедание, 2. строгое вегетарианство (исключение из пищи продуктов животного происхождения, включая молочные продукты, яйца). II. НЕАДЕКВАТНАЯ АБСОРБЦИЯ ВИТАМИНА В 12 : 1. недостаточная абсорбция витамина В 12 из пищи/ кишечных транспортных белков 2 (ВФ или R протеин, характеризуется неспособностью освободить витамин В 12 из пищи или кишечных транспортных протеинов, особенно при гипохлоргидрии, когда абсорбция несвязанного кобаламина нормальная): 1.1. атрофический гастрит с/без H. pylori, 1.2. длительный приём Н 2 блокаторов, ингибиторов протонной помпы, 1.3. хронический панкреатит (дефицит панкреатических ферментов не позволяет витамину В 12 освободиться от R-протеина и присоединиться к ВФ), 2 Впервые синдром описан R. Carmel (1995 г.) /
33 синдром Золлингера Эллинсона (из-за низкой ph в двенадцатиперстной кишке витамин В 12 не освобождается от R протеина и не присоединяется к ВФ), 1.5. гастрэктомия; 2. отсутствие внутреннего фактора: 2.1. пернициозная анемия, 2.2. гастрэктомия, 2.3. наследственное нарушение секреции ВФ; 3. недостаточное всасывание в кишечнике: 3.1. резекция терминального отдела тонкого кишечника, 3.2. болезнь Крона, 3.3. лимфома кишечника, 3.4. туберкулёз, 3.5. амилоидоз, 3.6. склеродермия, 3.7. болезнь Уипла, 3.8. приём лекарств (колхицин, холестерамин), 3.9. врождённый дефицит рецептора ВФ кубилина (синдром Имерслунд Гресбека), III. КОНКУРЕНТНОЕ РАСХОДОВАНИЕ: 1. синдром слепой петли (развитие обильной микрофлоры, уничтожающей витамин В 12 ): 1.1. слепые карманы участки кишечника, в которых после операции отсутствует пассаж пищи, 1.2. дивертикулёз тонкого кишечника; 2. инвазия широкого лентеца. IV. ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ: 1. нарушение транспорта витамина В 12 в организме (врождённый дефицит транскобаламина II), 2. метаболическое нарушение под действием некоторых веществ (окись азота, применяемая во время наркоза, при длительной экспозиции разрушает метилкобаламин, вызывая острую мегалобластную анемию; клиника развивается через 6 часов, выраженные изменения в костном мозге через часов, исчезают спонтанно). /
34 34 Атрофический гастрит основная причина дефицита витамина В 12. Причины дефицита витамина В 12 у пожилых. Характеристика дефицита витамина В 12 у пожилых дана в таблице 14. Таблица 14 ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В 12 У ПОЖИЛЫХ 37 Причина дефицита витамина В 12 Частота, % Недостаточная абсорбция витамина В 12 из пищи Пернициозная анемия Пищевой дефицит 90%, чувствительность 80%) 40. При пернициозной анемии H. pylori в слизистой нет. Доля пернициозной анемии в структуре дефицита витамина В 12 > 80% 41 (у пожилых пациентов до 20%) 42. Пернициозная анемия ассоциирована с аутоиммунными болезнями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, первичная надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, синдром Шегрена). Повышенный риск развития опухоли желудка. /
35 КЛИНИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 : I. Клинические проявления гематологических симптомов: 1. анемический синдром (см. подробнее стр. 9): нередко на первый план выходит кардиологическая симптоматика, в этом случае больные госпитализируются в кардиологическое отделение, может произойти глубокое снижение гемоглобина (до г/л) с развитием анемической комы (особенно у пожилых), 2. желтуха, 3. тёмная моча, 4. увеличение селезёнки; II. Желудочно-кишечный тракт: 1. глоссит Хантера (боль, жжение в языке), 2. снижение аппетита (потеря веса, иногда значительная), 3. стоматит (редко); III. Неврологические симптомы: 1. парестезии, 2. нарушение проприоцептивной чувствительности, вибрационной чувствительности (скованность ног, неустойчивость), 3. подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз (атаксия, спастическая походка)), 4. оптическая атрофия (редко), 5. недержание кала и мочи (редко); IV. Психиатрические симптомы: 1. неуравновешенность, изменение личности, 2. снижение памяти, 3. деменция, 4. психозы, 5. депрессия; V. Кардиоваскулярные симптомы: возможно, возрастает риск инфаркта миокарда и инсульта. /
36 36 Неврологическая и/или психиатрическая симптоматика у значительной части пациентов (28 40%) при отсутствии признаков анемии является единственным проявлением дефицита витамина В Поражение нервной системы при несвоевременно начатом лечении необратимо. ЛАБОРАТОРНЫЕ СИМПТОМЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В : I. Гематологические симптомы: анемия преимущественно со сниженным количеством эритроцитов; макроцитоз (MCV > 100 фл); гиперхромия (цветовой показатель >1,0; MCH > 35 пг); сниженное или нормальное количество ретикулоцитов; тромбоцитопения; лейкопения; II. Мазок периферической крови: макроовалоцитоз; гиперсегментация нейтрофилов; анизоцитоз; пойкилоцитоз; тельца Жолли и кольца Кебота; шистоциты фрагментированные эритроциты (редко); эритрокариоциты. III. Костный мозг: гиперклеточность; ядерно-цитоплазменная асинхрония; мегалобластоз. IV. Биохимия: повышение билирубина (непрямой); повышение ЛДГ (изоэнзим 1); снижение уровня витамина В 12 в сыворотке; повышение уровня ММК в сыворотке; повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке; снижение уровня голотранскобаламина. /
37 37 Определение уровня витамина В 12 в сыворотке. Обладает высокой чувствительностью (уровень 400 норма /
38 38 Исследование уровня голотранскобаламина в сыворотке: данные об эффективности нового теста при ранней диагностике дефицита витамина В 12 противоречивы. Пункция грудины метод диагностики мегалобластной анемии (рис.2) при отсутствии типичной клинико гематологической картины (подробнее см. п.3.1 стр.37).! Если принято решение о проведении пункции грудины, необходимо воздержаться от терапии витамином В 12 до выполнения процедуры: одна инъекция приводит к исчезновению мегалобластоза костного мозга (такое же действие оказывают фолиевая кислота и преднизолон). Терапия витамином В 12 даёт положительный ответ у части пациентов с нормальным уровнем витамина В 12, ММК и ГЦ в сыворотке. Таким образом, терапия витамином В 12 в этой группе пациентов может выступить индикатором дефицита витамина В 12. Необходимо учитывать, что неврологические и психиатрические симптомы при отсутствии своевременного лечения (в течение нескольких месяцев после появления первых признаков заболевания) необратимы. В настоящее время нет теста золотого стандарта для диагностики дефицита витамина В 12. Решающим в диагностике остаётся ответ на лечение витамином В ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В 12 ПЕРВЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: выявление дефицита витамина В 12 (основания решения о начале терапии). 1. Уровень витамина В 12 39 39 3. Клинические симптомы (при отсутствии возможности исследовать витамин В 12, ММК, ГЦ либо при нормальном результате анализа) могут рассматриваться как показания для проведения лечения Типичная клинико-гематологическая картина гиперхромная макроцитная анемия с ретикулоцитопенией и признаками дизмиелопоэза (тельца Жолли, кольца Кебота, гиперсегментация нейтрофилов, эритрокариоциты в крови), особенно в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией, увеличением селезёнки, парастезиями, глосситом классическое проявление витамин В 12 дефицитной анемии Мегалобластная анемия. В некоторых случаях при дефиците витамина В 12 (особенно при сочетании с дефицитом железа, талассемией или воспалением) развивается нормохромная и нормоцитная анемия. В связи с этим при неясной анемии показана пункция грудины. Обнаружение в пунктате костного мозга большого количества мегалобластов позволяет поставить предварительный диагноз мегалобластная анемия и начать терапию витамином В 12 под контролем ретикулоцитов (рис.2). Развитие ретикулоцитарного криза в результате проводимого лечения даёт основание для диагноза витамин В 12 дефицитная анемия Поражение нервной системы без развития анемии (парестезии, нарушение вибрационной чувствительности, атаксическая походка, психические нарушения) может быть единственным проявлением дефицита витамина В 12. ВТОРОЙ ЭТАП ДИАГНОСТИКИ: определение причины дефицита витамина В 12 : 1. С целью выявления атрофического гастрита, опухоли проводят ФГС с биопсией слизистой для исключения H. pylori. 2. Пернициозную анемию можно предполагать при обнаружении: антител к ВФ и/или париетальным клеткам желудка, увеличения уровня гастрина, /
источник