Курс атгама при апластической анемии

Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией

Таким образом, доля пациентов, достигших полной или частичной гематологической ремиссии после терапии второй линии, составила 77% (4 –ПР, 3-ЧР). У 6 пациентов ремиссия сохраняется при медиане наблюдения 3,8 г (2,3 г. -5,6г.). У одного из пациентов, достигших ЧР после 2 курса, развился повторный рецидив, а через 4,7 г. от начала заболевания вторичный Острый монобластный лейкоз. Два пациента оказались рефрактерными ко 2 курсу терапии и умерли через 1,8г. и 1,1г., причиной смерти в обоих случаях были осложнения, связанные с прогрессией цитопении.

Результаты терапии рецидивов у пациентов, получивших различные виды АТГ. Рецидив заболевания был зарегистрирован у 7 из 19 (36,8%) пациентов, достигших эффективного гематологического ответа: контрольная группа – 3, экспериментальная группа – 4, (р =0,37). Два пациента с рецидивами заболевания умерли, не получив повторного курса терапии (1- контрольная, 1 — экспериментальная группа). Один пациент получил ТГСК от родственного совместимого донора. Четыре пациента получили cross-over терапию, 2 пациента – АТГАМ, 2 пациента – АТГ-Фрезениус. В 3 –х случаях был достигнут стойкий полный гематологический ответ: после терапии АТГ-Фрезениус -2, после терапии АТГАМом -1. У четвертого пациента, получившего во второй линии АТГАМ, заболевание приобрело характер хронически рецидивирующего процесса, полная ремиссия ПАА была достигнута только после проведения ТГСК (пуповинная кровь) от совместимого сиблинга.

Результаты комбинированной терапии с использованием повторных курсов антитимоцитарного глобулина от одного вида животного АТГАМ (лошадь). Вероятность общей выживаемости 27 пациентов, получивших 2 курса АТГАМа, составила 52%,(рис. 35).

Рисунок 35. Вероятность общей выживаемости пациентов, получивших два курса препарата АТГАМ

Вероятность бессобытийной выживаемости после повторного курса АТГАМа составила 44%, (рис. 36). К неудачам терапии отнесены 15 случаев: рецидив – 5, рефрактерные ко 2 курсу АТГАМа – 8, смерть – 1, потерян из-под наблюдения — 1.

Рисунок 36. Вероятность бессобытийной выживаемости пациентов, получивших 2 курса препарата АТГАМ

Живы в длительной ремиссии 12 (44,4%) из 27 человек, получивших повторные курсы АТГАМа, из них: 7 получали повторный курс по поводу рецидива и пятеро были рефрактерными к первому курсу терапии. Полный ГО после 2 курса был достигнут у 7 пациентов, (5 с рецидивами ПАА и 2- рефрактерные к 1 курсу терапии). Частичный ГО достигнут у 5 человек, (2 — рецидивы ПАА и 3 — рефрактерные к 1 курсу). Все 8 пациентов, оказавшихся рефрактерными ко 2 курсу АТГАМа, были рефрактерными и к первому курсу; в дальнейшем 5 из них умерли, трое живы и находятся в длительной полной ремиссии, получив терапию 3 линии (3-ий курс АТГ -1, алло-ТГСК — 2.

Безопасность применения повторных курсов терапии препаратом АТГАМ.

Для оценки безопасности повторных курсов терапии препаратом АТГ от одного вида животного были проанализированы осложнения, развивавшиеся непосредственно во время введения препарата (сыпь, лихорадка, анафилаксические реакции ) и сыворотчная болезнь (СБ), развивающаяся в течение последующего месяца.

Во время проведения как первого, так и повторного курсов терапии препаратом АТГАМ не было зарегистрировано ни одного эпизода тяжелых аллергических, в том числе, анафилактических реакций. Сыпь, лихорадка, купирующиеся введением антипиретиков, гормональных и антигистаминных препаратов, была отмечена у 11(41%) пациентов при первом использовании и у 13 (52%) пациентов при повторном использовании препарата АТГАМ (р = 0,58). Признаки СБ отмечены у 19 (70%) человек после первого курса терапии и у 10 (37%) человек после второго курса, разница в результатах статистически значима, (р = 0,028). При этом у 16 из 19 пациентов в первом курсе отмечалась умеренно выраженная сывороточная болезнь, не потребовавшая коррекции терапии, и только в 3-х случаях сывороточная болезнь была тяжелой с выраженным суставным синдромом, фебрильной лихорадкой, отечным синдромом, гипертензией, потребовавших назначения дополнительной терапии. СБ после повторного курса была не тяжелой у 7 из 10 пациентов и тяжелой у 3-х пациентов. Тяжелое течение СБ после первого и повторного курсов АТГАМа было отмечено у одних и тех же пациентов.

Результаты терапии пациентов с гепатит-ассоциированной апластической анемией.

Клиническая характеристика гепатита. У большей части пациентов гепатит был тяжелым, фульминантным, с высокими значениями уровня билирубина и запредельно высокими уровнями сывороточных аминотрансфераз. Тяжелая энцефалопатия с нарушением сознания, судорогами была зарегистрирована у 5 пациентов. У 4 пациентов отмечалась волнообразная биохимическая активность гепатита, которая окончательно разрешалась только под влиянием комбинированной ИСТ.

Вирусологическая характеристика гепатита. На момент развития гепатита только у одного ребенка были выявлены антитела к вирусному гепатиту С, у остальных пациентов вирусная природа гепатитов не была подтверждена. На момент госпитализации пациентов в клинику маркеры вирусного гепатита были выявлены у 4 –х человек. Характеристика пациентов с ГААА и гепатитов представлена в таблице 36.

Таблица 36. Характеристика пациентов с ГААА и гепатитов

Результаты терапии пациентов с ГААА представлены в таблице 37

Таблица 37. Терапия пациентов с гепатит-ассоциированными АА

Вероятность долгосрочной общей выживаемости составила 81% ± 0,07%, живы 27 из 33 человек. Бессобытийная выживаемость составила 70%. (рис. 37). К неудачам терапии отнесены 10 случаев, из них : 6- рефрактерность к терапии (3 в дальнейшем умерли), 3 –смерть (из них одна –досуточная смерть от грамм(-) сепсиса, 1- рецидив аплазии.

Рисунок 37. Вероятность общей и бессобытийной выживаемости пациентов с ГААА

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была проведена четырем пациентам с ГААА. Во всех случаях донором были родственные HLA-идентичные сиблинги. Все дети находятся в длительной полной ремиссии ПАА, с медианой наблюдения 4,2 г. (2,9 г.–6,3 г.).

Иммуносупрессивная терапия была проведена 26 пациентам: комбинированная ИСТ – 25, монотерапия CsA-1. Живы 23 (88,5%) пациента с медианой наблюдения 6,4 г. (2,4 г. — 13,7г.). Умерли 3 пациента, получивших комбинированную ИСТ. Рецидив развился только у одного ребенка, достигшего частичной ремиссии после первого курса комбинированной терапии. Вероятность общей выживаемости у пациентов, получивших иммуносупрессивную терапию, составила 88%, (рис. 38)

Рисунок 38. Вероятность общей выживаемости пациентов с ГААА, получивших ИСТ

Из 25 человек, получивших комбинированную ИСТ, непосредственно после первого курса 18 человек достигли полного и один частичного гематологического ответа. Медиана длительности от начала терапии до достижения критериев ПО составила 215 дней (52-718). Вероятность достижения ПО у пациентов с ГААА после первого курса комбинированной ИСТ составила 72% против 38% у пациентов с ПАА другой этиологии, (р =0,006), рисунок 39.

Рисунок 39. Вероятность достижения полного ГО после первого курса комбинированной ИСТ у пациентов с ГААА и ПАА другой этиологии

Из 6 человек, не достигших критериев частичного или полного ГО, два пациента умерли, 4 получили повторный курс АТГ. Всего второй курс «АТГ+CsA» получили 5 человек, 4 из-за отсутствия ответа на первый курс и 1 по поводу рецидива. Медиана времени между первым и вторым курсами АТГ составила 120 дней (96-253). Два пациента, получившие 2 курс АТГ, достигли стойкой полной ремиссии, еще два — частичной ремиссии ПАА; один пациент умер.

Анализ летальности. Умерли 6 (18%) из 33 детей с гепатит-ассоциированной апластической анемией, трое из 6 пациентов получали терапию преднизолоном, трое комбинированную ИСТ. Медиана продолжительности наблюдения умерших пациентов составила 0,6 г. (16 дн. – 1,6 г.). В 5 случаях причиной смерти были инфекционные осложнения, в одном – кровоизлияние в ЦНС.

Результаты терапии приобретенной апластической анемии у пациентов с инфекциями.

Результаты терапии инфекций Полное разрешение первичного инфекционного эпизода отмечено у 26 (74%) из 35 пациентов, имеющих инфекционные осложнения на момент госпитализации: у 19 с жизнеугрожающими (ЖИ) и у 6 с тяжелыми инфекциями (ТИ). Медиана уровня гранулоцитов на момент разрешения инфекционных эпизодов составила 0,46х109/л, (0,25-5,0х109/л); при поступлении у всех пациентов уровень гранулоцитов был менее 0,1х109/л.

К аттрибутивной смертности (смерть, связанная с инфекцией) отнесено 9 (26%) из 35 случаев: 7 пациентов с ЖИ и 2 пациента с ТИ. В 4 случаях причиной летального исхода явилась первичная инфекция (все с ЖИ), в других 5 случаях причиной смерти была суперинфекция. Первичные инфекции, приведшие к смерти, были: сепсис с высевом из крови Ps. Aeruginosa -1, смешанная инфекция (сепсис, с высевом из крови Strep. Adiacens + возможный аспергиллез ППН) – 1, вероятный аспергиллез ППН (высев Aspergillus spp. со слизистых) -1, кандидозный сепсис с высевом C. Albicans из крови -1. Краткая характеристика инфекций при поступлении и результаты их терапии представлена в таблице 38.

Таблица 38. Характеристика инфекций у пациентов с ПАА в момент госпитализации

источник

Иммунодепрессивный препарат.
Препарат: АТГАМ®
Активное вещество препарата: non appropriated
Кодировка АТХ: L04AA03
КФГ: Антитимоцитарный иммуноглобулин
Регистрационный номер: П №013104/01
Дата регистрации: 01.07.08
Владелец рег. удост.: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости, бесцветной или с розоватым, или коричневатым оттенком; при хранении может образоваться небольшой зернистый или хлопьевидный осадок, не влияющий на активность.

1 мл
1 амп.
иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный)
50 мг
250 мг

Вспомогательные вещества: глицин, вода д/и.

5 мл — ампулы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
5 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Иммунодепрессивный препарат. Атгам является избирательным иммунодепрессантом, снижающим количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Считается, что это антилимфоцитарное действие отражает изменение функции Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе. В дополнение к антилимфоцитарной активности Атгам содержит в небольшой концентрации антитела против других форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus Атгам снижает количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. При назначении препарата вместе с другими иммунодепрессивными средствами, такими как антиметаболиты и ГКС, образование у пациента антител к гамма-глобулину лошади не значительно.

При назначении Атгама в сочетании с другими иммунодепрессивными средствами период полужизни лошадиного IgG в плазме составляет 5.7±3 дня.

— для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (при назначении одновременно с общепринятой терапией увеличивает частоту благоприятных исходов во время периода отторжения);

— для задержки первого эпизода реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (как дополнение к другим методам иммунодепрессивной терапии);

— лечение апластической анемии при отсутствии показаний для пересадки костного мозга (при назначении в дополнение к стандартной поддерживающей терапии Атгам может вызывать полную или частичную гематологическую ремиссию, улучшение выживаемости в случаях с доказанной или подозреваемой иммунной этиологией заболевания).

К настоящему времени эффективность и безопасность препарата в других случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

Атгам предназначен только для в/в введения.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие посторонних частиц), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Для в/в инфузии суточную дозу Атгама добавляют к раствору для разбавления с соблюдением правил асептики. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешивают раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Препарат (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Полученный раствор сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% хлорида натрия.

Добавление Атгама к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузии с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор Атгама невозможно использовать сразу после разведения, его рекомендуется хранить в холодильнике, при этом общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузии). Перед введением разбавленный препарат следует нагреть до комнатной температуры.

Для выявления пациентов с высоким риском развития анафилактической реакции перед началом терапии необходимо проведение кожных тестов. В рамках консервативного традиционного подхода в первую очередь рекомендуется проведение накожного теста (проба с накалыванием): на внутренней стороне предплечья, отступив на 5 см от лучезапястного сустава, проводится укол в кожу на глубину 1-1.5 мм через каплю неразведенного препарата. Для этого используют инъекционные иглы для в/к вливаний, имеющие ограничитель глубины, или ланцет для получения капиллярной крови, а также специальные prick-ланцеты.

Если через 20 мин после накалывания кожи не происходит образования папулы или волдыря, следует продолжить тестирование путем в/к инъекции: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70% спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0.02 мл Атгама, разведенного 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в концентрации 1:1000 (по объему) с одновременной контрольной инъекцией 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций в том же объеме на расстоянии 5 см. Оценка результатов производится через 20 мин.

Образование в месте введения Атгама волдыря диаметром, превышающим на 3 мм и более диаметр волдыря в месте контрольной инъекции с 0.9% раствора натрия хлорида, а также положительный накожный тест свидетельствуют о повышенной чувствительности к препарату и вероятности развития системной аллергической реакции при в/в введении препарата.

Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у пациентов с отрицательными кожными тестами. В случае же положительной местной реакции на Атгам следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Потенциальные преимущества применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста принято решение проводить терапию Атгамом, лечение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих проведение интенсивной терапии аллергических немедленного типа. Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, артериальная гипотензия или анафилаксия исключают дальнейшее применение Атгама.

Препарат может содержать гранулообразные или хлопьевидные включения. Для предупреждения попадания их в кровоток введение всегда (вне зависимости от их наличия) следует осуществлять по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1.0 микрон. Наиболее удобным местом введения является артерио-венозный анастомоз или шунт, или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы Атгама должна быть не менее 4 ч. Во время инфузии препарата возле кровати пациента следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Следует постоянно наблюдать за пациентом на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Реципиенты почечных трансплантатов

Задержка отторжения трансплантата: рекомендуемая доза препарата — от 10 до 15 мг/кг/сут ежедневно в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней. Всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу вводят не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата: введение первой дозы при появлении признаков первого приступа отторжения. В дальнейшем препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Обычно Атгам применяется в сочетании с азитиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях препарата Атгам следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать пациента в отношении симптомов аллергических реакций.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг/сут ежедневно в течение 8-14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку при введении Атгама может развиться тромбоцитопения, пациентам, получающим препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

В контролируемых исследованиях у пациентов с апластической анемией, получавших Атгам, через 3 месяца зарегистрирована статистически значимая более высокая частота улучшения по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Основной опыт по использованию Атгама накоплен у пациентов после трансплантации почки, получающих стандартное иммунодепрессивное лечение (азатиоприн, ГКС). Наиболее часто отмечались: лихорадка, озноб, лейкопения, тромбоцитопения, сыпь, крапивница, диффузное покраснение кожи, зуд.

Частота побочных реакций была более высокой при лечении апластической анемии. Часто отмечались лихорадка, озноб, сыпь, артралгия, тромбоцитопения. У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими заболеваниями, получавших Атгам, было отмечено незначительное увеличение показателей функции печени (ACT, АЛТ, ЩФ) и почек (сывороточный креатинин). В некоторых исследованиях были зарегистрированы клинические и лабораторные (в т.ч. лейкопения с относительным лимфоцитозом, снижение СОЭ, альбуминурия) признаки сывороточной болезни.

У пациентов с трансплантированной почкой или апластической анемией, получавших Атгам, зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, диарея, диспноэ, гипотензия, ночная потливость, стоматит, боли в груди, спине, в месте инфузии, тромбирование артериовенозного шунта, периферический тромбофлебит.

Редко отмечались: отек Квинке, возбуждение, головокружение, вялость или слабость, недомогание, боль в эпигастрии или икота, ларингоспазм, парестезии, лимфаденопатия, инфекции, энцефалит, реактивация Herpes simplex, расхождение краев раны, гипергликемия, артериальная гипертензия, отек легких, двусторонний экссудативный плеврит, тахикардия, судороги, анафилактическая реакция, закупорка подвздошных вен, тромбоз почечных артерий, протеинурия, токсический эпидермальный некролиз.

В течение 5 лет после поступления препарата на рынок, частота сообщенных неблагоприятных реакций составила: лихорадка — 51%; озноб -16%; тромбоцитопения — 30%; лейкопения -14%; сыпь — 27%; генерализованная инфекция -13%.

В 5-10% случаев отмечались: отклонения в показателях функции почек; симптомы, сходные с сывороточной болезнью; диспноэ/апноэ; артралгия; боль в груди, боку, спине; диарея; тошнота и/или рвота.

Реакции, отмечавшиеся менее чем у 5% пациентов:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, отек легких, декомпенсированная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, слабость, судороги, парастезии, спутанность сознания, дезориентация, нарушения координации движений, тремор, головокружение, ригидность мышц, потливость.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение/перфорация, боль в эпигастрии, области желудка и в животе, отклонения в показателях функции печени.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, увеличение/разрыв почки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, ларингоспазм, отек гортани, ангина, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, гранулоцитопения, аплазия, панцитопения, гемолиз/гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Прочие: анафилаксия, отечность/гиперемия в месте инфузии, инфекция в месте введения, миалгия/боли в ногах, вирусный гепатит, реактивация Herpes simplex.

— указания в анамнезе на реакции повышенной чувствительности на Атгам или какие-либо другие препараты лошадиной сыворотки.

Атгам не применялся ни у беременных, ни у кормящих женщин. Влияние препарата на развитие плода, а также способность Атгама выделяться с грудным молоком не установлена.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. У кормящих матерей Атгам следует использовать с большой осторожностью.

Только для использования в условиях стационара!

Применять Атгам следует врачам, имеющим опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у пациентов с апластической анемией. Пациенты, получающие Атгам, должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Лечение Атгамом следует прекратить, если развивается один из следующих симптомов:

2. Выраженная и стойкая тромбоцитопения (тромбоциты — ниже 70 000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

3. Выраженная и стойкая лейкопения (лейкоциты — ниже 1000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

Так же, как и при применении препаратов, полученных из крови человека, существует возможность передачи возбудителей инфекций.

Поскольку Атгам, как иммунодепрессивный препарат, обычно применяется в сочетании с ГКС и антиметаболитами, следует тщательно обследовать пациентов в отношении лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших Атгам. Этот риск может быть уменьшен путем снижения доз других иммунодепрессивных препаратов, назначенных вместе с Атгамом. В случае присоединения инфекции следует незамедлительно назначить соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врачу следует решить, стоит ли в этом случае продолжать лечение Атгамом.

При развитии побочных эффектов рекомендуется следующее лечение

1. Анафилаксия (не частое, но серьезное осложнение, может развиться в любой момент лечения препаратом) — следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3 — 1.0 мл раствора эпинефрина (адреналина; 1:1000), применить ГКС, вспомогательную вентиляцию, провести другие реанимационные мероприятия. Не следует возобновлять лечение Атгамом.

2. Гемолиз (обычно определяется лишь лабораторно, клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко) — рекомендуется переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в вводят маннит, фуросемид, натрия бикарбонат и другие инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует прекращения лечения Атгамом.

3. Тромбоцитопения — у пациентов с пересаженной почкой транзиторная, число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения Атгамом. Пациентам с апластической анемией может понадобиться переливание
тромбоцитарной массы.

4. Респираторный дистресс-синдром (может быть проявлением анафилактоидной реакции) — следует прекратить инфузию препарата. Если дистресс продолжается, ввести эпинефрин (адреналин), ГКС или комбинацию этих препаратов.

5. Боль в грудной клетке, боку, спине (может быть проявлением анафилаксии или гемолиза) — лечение проводят, как указано выше для гемолиза и анафилаксии.

6. Артериальная гипотензия/коллапс (может свидетельствовать об анафилаксии) — следует прекратить инфузию Атгама и при необходимости стабилизировать АД гипертензивными препаратами.

7. Озноб и лихорадка (наиболее часто встречающиеся явления) — рекомендуется профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных препаратов, антипиретиков или ГКС.

8. Флебит (может быть вызван инфузией Атгама в периферические вены) — следует вводить инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока, например, артериовенозный анастомоз.

9. Зуд и гиперемия кожи — назначают антигистаминные препараты.

10. Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, — пациентам с апластической анемией назначают внутрь или в/в ГКС. Обычно эти преходящие симптомы разрешаются и длительных осложнений не наблюдается. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Использование в педиатрии

Атгам безопасно применялся в педиатрии при пересадке почки и у пациентов с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых.

Ожидаемая максимально переносимая доза препарата Атгам является индивидуальной. К настоящему времени наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у пациента с пересаженной почкой, составила 7 г с введением в концентрации 10 мг/мл в растворе натрия хлорида для инъекций, при этом симптомы острой интоксикации не отмечались. Наибольшее число доз (от 10 до 20 мг/кг/сут), которое может быть введено пациенту, еще не определено. Некоторым пациентам после пересадки почки вводилось до 50 доз в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы, для лечения острой реакции отторжения требовалось три и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.

Поскольку пациентам, получавшим Атгам, одновременно назначают ГКС или другие иммунодепрессанты, при снижении их дозы могут проявляться некоторые ранее скрытые реакции на Атгам. В этом случае за пациентами, получающими Атгам, необходимо тщательное наблюдение.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить и транспортировать при температуре от 2° до 8 °С в защищенном от света, недоступном для детей месте; не замораживать. Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности.

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Апластическая анемия (АА) – заболевание, являющееся следствием исчезновения или резкого уменьшения в костном мозге полипотентных стволовых клеток, количество которых снижается до 1% и ниже, что приводит к опустошению или аплазии костного мозга. Морфологически это проявляется панцитопенией в анализах периферической крови, отсутствием кроветворных клеток в пунктате костного мозга.В крови панцитопения характеризуется лейкопенией за счет нейтропении с относительным лимфоцитозом, отсутствием ретикулоцитов. При обнаружении таких изменений необходимо обязательно исключить все возможные причины аплазии (вирусные инфекции, злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы, контакт с химическими веществами, радиация), у взрослых провести трепанобиопсиюдля гистологического исследования костного мозга.

АА впервые была описана Эрлихом в 1888 году. Частота АА составляет 2 – 4 случая на 1 млн. населения в США и Европе, тогда как в некоторых странах Восточной Азии АА встречается значительно чаще. Так, в Таиланде и Японии заболеваемость АА составляет 11 – 14 случаев на 1 млн. населения.

АА наиболее часто выявляется в двух возрастных группах: 20 – 25 лет и старше 60 лет. Статистически значимая разница в частоте заболеваемости между мужчинами и женщинами отсутствует.

АА могут быть врожденными, но чаще носят приобретенный характер. Врожденные, генетически обусловленные АА впервые были описаны Фанкони в 1927 году.

Врожденные АА клинически проявляются недостаточностью костного мозга в первые годы жизни ребенка и нередко сочетаются с такими врожденными дисплазиями, как диспигментация кожи, гипоплазия почек и селезенки, отсутствие или гипоплазия лучевой кости, микроцефалия, врожденные пороки сердца и умственное или половое недоразвитие. Кариологические исследования при этом варианте АА часто выявляют различные хромосомные нарушения. Среди детей с анемией Фанкони отмечается также высокая частота заболеваемости острым лейкозом и другими неоплазиями.

При вторичных АА костномозговая недостаточность обусловлена либо прямым токсическим воздействием радиации или химических соединений на стволовые клетки, либо аберрантным ответом, обусловленным вирусными инфекциями (гемофагоцитарный синдром). Наиболее частыми заболеваниями, провоцирующими развитие АА, являются злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы. Увеличение периферических лимфоузлов, печени и селезенки не характерно дляАА. Более того, обнаружение увеличенной селезенки на ранней стадии заболевания ставит под сомнение диагноз АА, свидетельствует в пользу гепатит-ассоциированной аплазии. Однако, длительное течение заболевания может сопровождаться увеличением печени и селезенки вследствие посттрансфузионного гемосидероза. В случаях с выявленной причиной АА, такое состояние необходимо рассматривать, как вторичную аплазию кроветворения.

Истинной (идиопатической приобретенной) АА является состояние, связанное сгибелью неизмененных стволовых клеток. При идиопатических формах, при которых причина, обусловившая аплазию костного мозга неясна, предполагается Т-клеточно-опосредованная деструкция полипотентных стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. У больных с идиопатической формой АА в крови обнаружено повышенное количество активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, повышенная выработка γ-интерферона и фактора некроза опухоли, которые вызывают гибель собственных стволовыхклеток костного мозга. Причем причина аутосенсибилизации Т-лимфоцитов противсобственных стволовых клеток остается неясной.

Классификация апластических анемий.

1. Идиопатические апластические анемии

— врожденная (анемия Фанкони)

2. Вторичные апластические анемии, вызванные:

— лекарственными препаратами (хлорамфинекол, нестероидные противовоспалительные препараты, противосудорожные средства, цитотоксические препараты)

— вследствие воздействия ионизирующей радиации

— химическими воздействиями (бензол и его производные, пестициды, лакокрасочные материалы)

— вирусными инфекциями (Эпштейн-Барр, гепатиты, парвавирус, цитомегаловирус, ВИЧ)

— аутоиммуными заболеваниями (СКВ, эозинофильный фасциит, гипериммуноглобулинемия)

— другими причинами (беременность, тимома)

Все клинические проявления АА являются следствием костномозговой недостаточности, интенсивность их зависит от выраженности и скорости прогрессирования панцитопении.Течение АА может быть острым, подострым и хроническим.

У больных АА обычно имеется анемический синдром в сочетании с геморрагиями на коже, слизистых оболочках и инфекционными осложнениями. Доминирующие симптомы АА отличаются в зависимости от сроков развития заболевания.

Известно, что эритроциты циркулируют в периферической крови в течение 3 – 4 месяцев, поэтому симптомы анемии могут развиваться только при длительном угнетении кроветворения более 1 – 2 месяцев. В результате продолжительного отсутствия продукции эритроцитов происходит постепенное снижение концентрации гемоглобина на 25 – 50%, то есть до 90 – 70 г/л, что может быть причиной появления симптомов анемии.

Наоборот, при быстрой гибели подавляющего числа стволовых клеток уже через неделю истощается гемопоэз, прекращается продукция тромбоцитов и лейкоцитов, а количество циркулирующих эритроцитов остается нормальным. Далее ещё в течение недели происходит снижение количества тромбоцитов, что приводит к появлению геморрагического синдрома, на фоне полного отсутствия анемических жалоб. До появления кровоточивости организм компенсирует недостаток тромбоцитов за счет имеющихся, которые в норме жизнеспособны в среднем 10 – 11 суток. Причем, снижение тромбоцитов в циркуляции происходит раньше на несколько дней, чем появление геморрагий, так как основное их количество представлено пристеночным пулом, который составляет основную массу тромбоцитов периферической крови и расходуется медленнее. Геморрагический синдром при тромбоцитопении связан с неадекватной трофикой и повреждением эндотелия, повышенной ломкостью мелких сосудов и проявляется кровоточивостью слизистых (носовые, маточные кровотечения), петехиальными высыпаниями на коже. Считается, что угрожающим для жизни состоянием является кожный геморрагический синдром на верхней половине туловища, особенно на лице, при котором резко повышается риск кровоизлияния в головной мозг.

Что касается лейкоцитов, в особенности нейтрофилов, то их количество снижается наиболее интенсивно. Срок жизни гранулоцитов не более недели, причем в периферической крови они циркулируют несколько дней, затем поступают в окружающие ткани, где осуществляют основную фагоцитарную функцию. Поэтому даже на фоне полного отсутствия нейтрофилов в периферической крови (агранулоцитоза) инфекционные осложнения наступают не сразу, а, как правило, через 5 – 7 дней, и имеют свои особенности. У таких больных часто имеет место высокая лихорадка при отсутствии источника инфекции. Так, при одышке не удается прослушать хрипы, при болях в животе крайне размыты симптомы раздражения брюшины. Для установки диагноз пневмонии и перитонита в таком случае крайне важны инструментальные методы исследования (рентгенологические и ультразвуковые), при использовании которых можно увидеть инфильтрацию ткани легких, появление уровней жидкости в кишечнике при его атонии, утолщение стенки кишки и другие. У больных с агранулоцитозом при появлении лихорадки крайне высок риск развития септического шока в связи с отсутствием барьерной функции лейкоцитов. Такие больные при развитии лихорадки в обязательном порядке нуждаются в исследовании крови на стерильность. Мало того, диагноз сепсиса при агранулоцитозе может устанавливаться даже вопреки классическому определению сепсиса, то есть без наличия «первичного очага». Наиболее частой причиной сепсиса при агранулоцитозе является «нормальная» флора кишечника (сапрофиты или условно патогенные бактерии).

При остром течении АА имеют место бурно прогрессирующий геморрагический синдром, обусловленный глубокой тромбоцитопенией, и тяжелые инфекционные осложнения вследствие почти полного отсутствия гранулоцитов. Больные с подобным течением АА, требуют экстренной госпитализации в гематологическое отделение и проведение антибактериальной, заместительной, часто интенсивной терапии, специализированного лечения. Без адекватной помощи, такие пациенты, как правило, погибают в течение нескольких дней или недель от появления первых признаков заболевания.

При среднетяжелом (подостром) течении АА слабость и повышенная утомляемость длительно остаются основными жалобами больного, затем из-за тромбоцитопении могут появиться симптомы геморрагического диатеза.

Для вторичных АА, которые клинически могут проявлять себя спустя недели и даже месяцы после контакта с этиологическим фактором, более свойственно хроническое течение. При вторичной АА чаще, чем при идиопатической форме, развивается ремиссия заболевания и может наступить полное выздоровление после прекращения действия этиологического фактора.

Картина периферической крови у 90% больных АА характеризуется панцитопенией: анемией, лейко- и тромбоцитопенией.

Анемия носит нормохромный характер. Число ретикулоцитов снижено до 0 – 0,3%.

Лейкопения обусловлена гранулоцитопенией, причем содержание лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление лимфоцитоза, который при АА носит относительный характер. Выраженность лейкопении во многом определяет тяжесть течения заболевания: число лейкоцитов 9 /л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов 9 /л – при сверхтяжелой АА.

Тромбоцитопения обнаруживается уже на ранних этапах заболевания и является наиболее стойким гематологическим симптомом.

Пунктат костного мозга в подавляющем большинстве случаев очень беден, т.е. содержит небольшое количество гемопоэтических клеток, большинство из которых – лимфоциты. Однако, поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения сохраняются, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом (при панцитопении в анализе периферической крови!). Все это позволяет сделать заключение о том, что миелограмма при АА не имеет определяющего диагностического значения.

Ключевым методом для диагностики АА у взрослых является гистологическое исследование костного мозга. Для проведения этого исследования проводят трепанобиопсию, результаты которой при АА говорят о тотальном преобладании жировой ткани над деятельным костным мозгом.

При биохимическом исследовании крови у большинства больных АА выявляется высокий уровень сывороточного железа, повышение уровней ЛДГ и трансаминаз, повышенное содержание эритропоэтина.

Диагноз АА основывается на сочетании панцитопении периферической крови, снижении клеточности костного мозга при стернальной пункции и обнаружении жирового костного мозга при его гистологическом исследовании, при этом исключаются другие причины развития аплазии кроветворения.

Критерии панцитопении: Hb 9 /л, тромбоциты 9 /л.

Классификация АА по степени тяжести указана в таблице.

Классификация АА по степени тяжести

Форма заболевания

— пациент не отвечает критериям тяжелой и сверхтяжелой форм;

источник

Профилактика реакции отторжения трансплантата у больных после пересадки почек. Острый период отторжения трансплантата у больных с пересадкой почек, задержка первого эпизода реакции отторжения (в составе комбинированной иммунодепрессивной терапии).

Апластическая анемия у больных, которым не показана пересадка костного мозга.

Гиперчувствительность (в т.ч. к лошадиным белкам).C осторожностью. Беременность, период лактации.

Реципиенты почечных трансплантатов: взрослые — 10-30 мг/кг/сут, дети — 5-25 мг/кг/сут. Задержка отторжения трансплантата: 15 мг/кг/сут в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней, всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу необходимо ввести не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата: введение первой дозы может быть отложено до диагностики первого приступа отторжения. Рекомендуемая доза — 10-15 мг/кг/сут в течение 14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Апластическая анемия: рекомендуемая доза — 10-20 мг/кг/сут в течение 8-14 дней. Дополнительно может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. На фоне терапии может потребоваться переливание тромбоцитарной массы из-за возможной тромбоцитопении.

Лимфоцитарный Ig (антитимоцитарный лошадиный глобулин), представляющий собой очищенный, концентрированный и стерильный гамма-глобулин, в основном мономерный IgG, полученный из гипериммунной сыворотки лошадей, иммунизированных T-лимфоцитами человека.

Является избирательным иммунодепрессантом в отношении лимфоцитов, снижает количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Антилимфоцитарное действие отражает изменение функции T-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе.

Также содержит в небольшой концентрации антитела против др. форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus снижал количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов, уменьшал количество циркулирующих лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана, но обычно не приводил к развитию резкой лимфопении.

При назначении вместе с др. иммунодепрессивными ЛС (антиметаболиты и ГКС) образование у больного собственных антител к лошадиному гамма-глобулину минимально.

При назначении в режиме поддерживающей терапии при апластической анемии у больных, которым не показана пересадка костного мозга, вызывает полную или частичную гематологическую ремиссию. В контролируемых исследованиях у больных через 3 мес более часто вызывал улучшение по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей в анализах периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Аллергические и иммунопатологические реакции: часто — лихорадка (51%), озноб (16%), кожная сыпь (27%); иногда (5-10%) — симптомы, схожие с сывороточной болезнью, диспноэ/апноэ, артралгия, боль в груди, боку, спине; до 5% — миалгия, боль в ногах, эозинофилия, снижение АД, сопровождающееся тахикардией, анафилактический шок, ангионевротический отек, ларингоспазм, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны органов кроветворения: часто — тромбоцитопения (30%), лейкопения (14%); до 5% — нейтропения, гранулоцитопения, анемия, панцитопения, гемолиз или гемолитическая анемия, увеличение или разрыв селезенки, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ССС: повышение АД, отек легких (до 5%).

Со стороны пищеварительной системы: иногда (5-10%) — тошнота и/или рвота, диарея; до 5% — желудочно-кишечное кровотечение, перфорация желудка или кишечника, изъязвление слизистой оболочки полости рта и глотки, изменения функциональных проб печени, боли в эпигастральной области, боль в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, слабость, судороги, обморочные состояния, спутанность сознания и дезориентация, головокружение, нарушения координации движений, тремор, ригидность мышц, парестезии (до 5%).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (5-10%), острая почечная недостаточность (до 5%).

Местные реакции: отек и гиперемия в месте введения (до 5%).

Прочие: гипергликемия, отеки, усиление потоотделения.

Реакции, связанные с иммунодепрессией: инфекционные заболевания, вызванные Herpes simplex, вирусный гепатит, лимфоаденопатия (до 5%).Передозировка. Наибольшая разовая суточная доза, использованная у пациента с трансплантацией почек — 7 г (в концентрации 10 мг/мл), что приблизительно в 7 раз превышает рекомендуемую общую дозу и инфузионную концентрацию. В этом случае применение препарата не привело к появлению симптомов острой интоксикации. Наибольшее число доз (1 доза — 10-20 мг/кг/сут), которое может быть введено одному больному, до настоящего момента не определено. Некоторым больным после трансплантации почки вводилось до 50 доз в течение 4 мес, др. получали 28-дневный курс из 21 дозы, и для лечения острой реакции отторжения требовалось 3 и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений не увеличивалось ни в одной из использованных схем.

Каждая партия препарата проходит проверку на образование розеток между периферическими лимфоцитами человека и эритроцитами барана in vitro. Определяется активность антител против эритроцитов и тромбоцитов человека и контролируется соответствие этих величин допустимым пределам. Выпускаются только партии с отрицательными результатами тестов в отношении сывороточных антител к белкам человека, антител к базальной клубочковой мембране и пирогенов.

Использовать препарат должны только врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у больных с апластической анемией. Больные должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Точные методы определения активности препарата не разработаны, и его активность может варьировать от партии к партии.

Не установлена эффективность применения у больных апластической анемией, которым показана трансплантация костного мозга, или у больных апластической анемией, развившейся вследствие злокачественных новообразоований, болезней накопления, миелофиброза, синдрома Фанкони, или у больных, которые подверглись воздействию миелотоксичных агентов или радиации.

К настоящему времени эффективность и безопасность применения препарата в др. случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

Перед первой инфузией препарата рекомендуется провести тест с в/к введением 0.1 мл в разведении 1:1000 (5 мкг лошадиного IgG) в 0.9% растворе NaCl с одновременным введением 0.9% раствора NaCl симметрично на противоположной стороне туловища в качестве контроля. Для кожных тестов нужно использовать только свежеразведенный раствор. Наблюдение за больным и осмотр места инъекции следует осуществлять каждые 15-20 мин в течение 1 ч после введения. Местная реакция в 10 мм и более с волдырем, или эритемой, или и тем и другим, как с образованием, так и без образования псевдоподий и зуда, с объективно выявляемым отеком должна расцениваться как положительная реакция. Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у больных с негативными кожными тестами. В случае местной положительной реакции на Атгам следует рассмотреть возможность альтернативного лечения. Потенциальные преимущества от применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста терапия все же проводится, лечение должно осуществляться при наличии возможностей для проведения интенсивной терапии врачом, хорошо знакомым с лечением угрожающих жизни аллергических состояний.

Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, снижение АД или анафилаксия, выраженная и не возвращающаяся к исходному уровню тромбоцитопения или лейкопения, исключают дальнейшее применение препарата.

Так же, как и в случае применения др. ЛС, полученных из крови человека или очищенных с помощью ее компонентов, существует возможность передачи возбудителей различных инфекций.

Обычно применяется в сочетании с азатиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать больного в отношении симптомов аллергических реакций, а также лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения ЦМВ инфекции. Было обнаружено, что этот риск может быть уменьшен путем снижения доз др. совместно назначаемых иммунодепрессивных ЛС. В случае присоединения инфекции незамедлительно назначается соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врач должен решить, продолжать или не продолжать лечение препаратом.

Эффективность и безопасность не оценивалась во время беременности и в период лактации (при беременности может использоваться только в исключительных случаях), экспериментальных исследований по влиянию препарата на репродуктивную функцию не проводилось. Поскольку большое количество ЛС выводятся с грудным молоком и существует потенциальный риск серьезных неблагоприятных реакций для грудных детей, использовать в период лактации следует с большой осторожностью.

Опыт применения препарата у детей ограничен (безопасно применялся в педиатрии у небольшого числа детей при трансплантации почки и у больных апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых).

Анафилаксия является нечастым, но серьезным осложнением и может развиться в любой момент лечения препаратом. При этом следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (1:1000), ГКС, ИВЛ, др. реанимационные мероприятия. Не возобновлять лечение препаратом.

Гемолиз обычно определяется лишь лабораторно. Клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко. Лечение гемолиза включает переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в маннитол, фуросемид, натрия гидрокарбонат и др. инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует отмены препарата.

Тромбоцитопения, обычно транзиторная, встречается у больных с трансплантацией почек. Число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения препаратом. У больных апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.

Респираторный дистресс-синдром может быть проявлением анафилактоидной реакции. В этом случае необходимо прекратить инфузию препарата, в случае продолжающегося дистресс-синдрома — антигистаминные ЛС, эпинефрин, ГКС.

Боль в грудной клетке, боку, спине может быть проявлением анафилаксии или гемолиза.

Коллапс может свидетельствовать об анафилаксии. Необходимо прекратить инфузию препарата и при необходимости стабилизировать АД вазоконстрикторами.

Озноб и лихорадка — часто встречающиеся побочные эффекты. Возможно профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных ЛС, антипиретиков или ГКС.

Флебит может быть вызван инфузией препарата в периферические вены, его можно избежать, вводя инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока. Приемлемым местом введения является артериовенозный анастомоз.

Зуд и гиперемия кожи можно устранить антигистаминными препаратами.

Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, у больных апластической анемией купируются пероральным или в/в введением ГКС. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Приготовление и введение раствора: допустимо образование легких гранулярных или хлопьевидных частиц во время хранения. Флакон с препаратом (разбавленным или неразбавленным) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Для в/в инфузии необходимо добавить общую суточную дозу к стерильному разбавителю, избегая контакта неразбавленного препарата с воздухом. Концентрация должна не превышать 4 мг/мл. Перемешать раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Разбавленный препарат до инфузии следует нагреть до комнатной температуры. Наиболее удобным местом введения является артериовенозный анастомоз или шунт или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение осуществляется по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1 микрона. Фильтр в инфузионной системе следует использовать во всех случаях введения препарата для предупреждения введения нерастворимых частиц, которые могут образоваться при хранении. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебита и тромбоза.

Продолжительность введения должна быть не менее 4 ч. Во время введения возле больного следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Постоянно наблюдать за больным на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Раствор с концентрацией до 4 мг/мл сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: 0.9% раствор NaCl; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% NaCl; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% NaCl. Добавление к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка.

Растворы для инфузий с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор готовится заранее, то его рекомендуется хранить в холодильнике. Даже при хранении в холодильнике общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузий).

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

источник

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости, бесцветной или с розоватым, или коричневатым оттенком; при хранении может образоваться небольшой зернистый или хлопьевидный осадок, не влияющий на активность.

1 мл	1 амп.
иммуноглобулин антитимоцитарный (лошадиный)	50 мг	250 мг

Вспомогательные вещества: глицин, вода д/и.

5 мл — ампулы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
5 мл — ампулы бесцветного стекла (5) — пачки картонные.

Иммунодепрессивный препарат. Атгам ® является избирательным иммунодепрессантом, снижающим количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Считается, что это антилимфоцитарное действие отражает изменение функции Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе. В дополнение к антилимфоцитарной активности Атгам ® содержит в небольшой концентрации антитела против других форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus Атгам ® снижает количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. При назначении препарата вместе с другими иммунодепрессивными средствами, такими как антиметаболиты и ГКС, образование у пациента антител к гамма-глобулину лошади не значительно.

• для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (при назначении одновременно с общепринятой терапией увеличивает частоту благоприятных исходов во время периода отторжения);
• для задержки первого эпизода реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (как дополнение к другим методам иммунодепрессивной терапии);
• лечение апластической анемии при отсутствии показаний для пересадки костного мозга (при назначении в дополнение к стандартной поддерживающей терапии Атгам ® может вызывать полную или частичную гематологическую ремиссию, улучшение выживаемости в случаях с доказанной или подозреваемой иммунной этиологией заболевания).

К настоящему времени эффективность и безопасность препарата в других случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

Атгам ® предназначен только для в/в введения.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие посторонних частиц), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Для в/в инфузии суточную дозу Атгама добавляют к раствору для разбавления с соблюдением правил асептики. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешивают раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Препарат (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Полученный раствор сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% хлорида натрия.

Добавление Атгама к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузии с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор Атгама невозможно использовать сразу после разведения, его рекомендуется хранить в холодильнике, при этом общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузии). Перед введением разбавленный препарат следует нагреть до комнатной температуры.

Для выявления пациентов с высоким риском развития анафилактической реакции перед началом терапии необходимо проведение кожных тестов. В рамках консервативного традиционного подхода в первую очередь рекомендуется проведение накожного теста (проба с накалыванием): на внутренней стороне предплечья, отступив на 5 см от лучезапястного сустава, проводится укол в кожу на глубину 1-1.5 мм через каплю неразведенного препарата. Для этого используют инъекционные иглы для в/к вливаний, имеющие ограничитель глубины, или ланцет для получения капиллярной крови, а также специальные prick-ланцеты.

Если через 20 мин после накалывания кожи не происходит образования папулы или волдыря, следует продолжить тестирование путем в/к инъекции: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70% спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0.02 мл Атгама, разведенного 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в концентрации 1:1000 (по объему) с одновременной контрольной инъекцией 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций в том же объеме на расстоянии 5 см. Оценка результатов производится через 20 мин.

Образование в месте введения Атгама волдыря диаметром, превышающим на 3 мм и более диаметр волдыря в месте контрольной инъекции с 0.9% раствора натрия хлорида, а также положительный накожный тест свидетельствуют о повышенной чувствительности к препарату и вероятности развития системной аллергической реакции при в/в введении препарата.

Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у пациентов с отрицательными кожными тестами. В случае же положительной местной реакции на Атгам ® следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Потенциальные преимущества применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста принято решение проводить терапию Атгамом, лечение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих проведение интенсивной терапии аллергических немедленного типа. Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, артериальная гипотензия или анафилаксия исключают дальнейшее применение Атгама.

Препарат может содержать гранулообразные или хлопьевидные включения. Для предупреждения попадания их в кровоток введение всегда (вне зависимости от их наличия) следует осуществлять по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1.0 микрон. Наиболее удобным местом введения является артерио-венозный анастомоз или шунт, или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы Атгама должна быть не менее 4 ч. Во время инфузии препарата возле кровати пациента следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Следует постоянно наблюдать за пациентом на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Реципиенты почечных трансплантатов

Задержка отторжения трансплантата: рекомендуемая доза препарата — от 10 до 15 мг/кг/сут ежедневно в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней. Всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу вводят не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата: введение первой дозы при появлении признаков первого приступа отторжения. В дальнейшем препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Обычно Атгам ® применяется в сочетании с азитиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях препарата Атгам ® следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать пациента в отношении симптомов аллергических реакций.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг/сут ежедневно в течение 8-14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку при введении Атгама может развиться тромбоцитопения, пациентам, получающим препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

В контролируемых исследованиях у пациентов с апластической анемией, получавших Атгам ® , через 3 месяца зарегистрирована статистически значимая более высокая частота улучшения по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Основной опыт по использованию Атгама накоплен у пациентов после трансплантации почки, получающих стандартное иммунодепрессивное лечение (азатиоприн, ГКС). Наиболее часто : лихорадка, озноб, лейкопения, тромбоцитопения, сыпь, крапивница, диффузное покраснение кожи, зуд.

Частота побочных реакций была более высокой при лечении апластической анемии. Часто: лихорадка, озноб, сыпь, артралгия, тромбоцитопения. У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими заболеваниями, получавших Атгам ® , было отмечено незначительное увеличение показателей функции печени (ACT, АЛТ, ЩФ) и почек (сывороточный креатинин). В некоторых исследованиях были зарегистрированы клинические и лабораторные (в т.ч. лейкопения с относительным лимфоцитозом, снижение СОЭ, альбуминурия) признаки сывороточной болезни.

У пациентов с трансплантированной почкой или апластической анемией, получавших Атгам ® , зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, диарея, диспноэ, гипотензия, ночная потливость, стоматит, боли в груди, спине, в месте инфузии, тромбирование артериовенозного шунта, периферический тромбофлебит.

Редко: отек Квинке, возбуждение, головокружение, вялость или слабость, недомогание, боль в эпигастрии или икота, ларингоспазм, парестезии, лимфаденопатия, инфекции, энцефалит, реактивация Herpes simplex, расхождение краев раны, гипергликемия, артериальная гипертензия, отек легких, двусторонний экссудативный плеврит, тахикардия, судороги, анафилактическая реакция, закупорка подвздошных вен, тромбоз почечных артерий, протеинурия, токсический эпидермальный некролиз.

В течение 5 лет после поступления препарата на рынок частота сообщенных неблагоприятных реакций составила: лихорадка — 51%; озноб -16%; тромбоцитопения — 30%; лейкопения -14%; сыпь — 27%; генерализованная инфекция -13%.

В 5-10% случаев отмечались: отклонения в показателях функции почек; симптомы, сходные с сывороточной болезнью; диспноэ/апноэ; артралгия; боль в груди, боку, спине; диарея; тошнота и/или рвота.

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, отек легких, декомпенсированная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, слабость, судороги, парастезии, спутанность сознания, дезориентация, нарушения координации движений, тремор, головокружение, ригидность мышц, потливость.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение/перфорация, боль в эпигастрии, области желудка и в животе, отклонения показателей функции печени.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, увеличение/разрыв почки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, ларингоспазм, отек гортани, ангина, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, гранулоцитопения, аплазия, панцитопения, гемолиз/гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Прочие: анафилаксия, отечность/гиперемия в месте инфузии, инфекция в месте введения, миалгия/боли в ногах, вирусный гепатит, реактивация Herpes simplex.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам лошадиной сыворотки.

Атгам ® не применялся ни у беременных, ни у кормящих женщин. Влияние препарата на развитие плода не установлено. Неизвестно, выделяется ли Атгам ® с грудным молоком .

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. У кормящих матерей Атгам ® следует применять с большой осторожностью.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара!

Применять Атгам ® следует врачам, имеющим опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у пациентов с апластической анемией. Пациенты, получающие Атгам ® , должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Лечение Атгамом следует прекратить, если развивается один из следующих симптомов:

2. Выраженная и стойкая тромбоцитопения (тромбоциты — ниже 70 000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

3. Выраженная и стойкая лейкопения (лейкоциты — ниже 1000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

Так же, как и при применении препаратов, полученных из крови человека, существует возможность передачи возбудителей инфекций.

Поскольку Атгам ® , как иммунодепрессивный препарат, обычно применяется в сочетании с ГКС и антиметаболитами, следует тщательно обследовать пациентов в отношении лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших Атгам ® . Этот риск может быть уменьшен путем снижения доз других иммунодепрессивных препаратов, назначенных вместе с Атгамом. В случае присоединения инфекции следует незамедлительно назначить соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врачу следует решить, стоит ли в этом случае продолжать лечение Атгамом.

При развитии побочных эффектов рекомендуется следующее лечение

1. Анафилаксия (не частое, но серьезное осложнение, может развиться в любой момент лечения препаратом) — следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3 — 1.0 мл раствора эпинефрина (адреналина; 1:1000), применить ГКС, вспомогательную вентиляцию, провести другие реанимационные мероприятия. Не следует возобновлять лечение Атгамом.

2. Гемолиз (обычно определяется лишь лабораторно, клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко) — рекомендуется переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в вводят маннит, фуросемид, натрия бикарбонат и другие инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует отмены лечения Атгамом.

3. Тромбоцитопения — у пациентов с пересаженной почкой транзиторная, число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения Атгамом. Пациентам с апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.

4. Респираторный дистресс-синдром (может быть проявлением анафилактоидной реакции) — следует прекратить инфузию препарата. Если дистресс продолжается, ввести эпинефрин (адреналин), ГКС или комбинацию этих препаратов.

5. Боль в грудной клетке, боку, спине (может быть проявлением анафилаксии или гемолиза) — лечение проводят, как указано выше для гемолиза и анафилаксии.

6. Артериальная гипотензия/коллапс (может свидетельствовать об анафилаксии) — следует прекратить инфузию Атгама и при необходимости стабилизировать АД гипертензивными препаратами.

7. Озноб и лихорадка (наиболее часто встречающиеся явления) — рекомендуется профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных препаратов, антипиретиков или ГКС.

8. Флебит (может быть вызван инфузией Атгама в периферические вены) — следует вводить инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока, например, артериовенозный анастомоз.

9. Зуд и гиперемия кожи — назначают антигистаминные препараты.

10. Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, — пациентам с апластической анемией назначают внутрь или в/в ГКС. Обычно эти преходящие симптомы разрешаются и длительных осложнений не наблюдается. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Использование в педиатрии

Атгам ® безопасно применялся в педиатрии при пересадке почки и у пациентов с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых.

Ожидаемая максимально переносимая доза препарата Атгам ® является индивидуальной. К настоящему времени наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у пациента с пересаженной почкой, составила 7 г с введением в концентрации 10 мг/мл в растворе натрия хлорида для инъекций, при этом симптомы острой интоксикации не отмечались. Наибольшее число доз (от 10 до 20 мг/кг/сут), которое может быть введено пациенту, еще не определено. Некоторым пациентам после пересадки почки вводилось до 50 доз в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы, для лечения острой реакции отторжения требовалось три и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.

Поскольку пациентам, получавшим Атгам ® , одновременно назначают ГКС или другие иммунодепрессанты, при снижении их дозы могут проявляться некоторые ранее скрытые реакции на Атгам ® . В этом случае за пациентами, получающими Атгам ® , необходимо тщательное наблюдение.

Препарат следует хранить и транспортировать при температуре от 2° до 8 °С в защищенном от света, недоступном для детей месте; не замораживать.

источник