1 ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ДЕФИЦИТОМ В 12 1
2 Ответственные исполнители: — Демихов Валерий Григорьевич д- р мед. наук, проф., директор Научно- клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России -Скобин Владимир Борисович канд. мед. наук, научный сотрудник Научноклинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России — Журина Ольга Николаевна канд. мед. наук, научный сотрудник Научноклинического центра гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Рецензирование, обсуждение содержания рекомендации проводилось на сайте НОДГО, совещаниях, съездах педиатров, гематологов России 2
3 Диагностика и лечение анемии, обусловленной дефицитом В 12 МКБ-10: рубрикой D51 Анемия, обусловленная дефицитом В12 Код по МКБ-10: D51 Этиология и патогенез Основные причины развития В12-дефицигной анемии: строгая вегетарианская диета; врожденный дефицит внутреннего фактора Кастла; глистная инвазия; гастрэктомия; болезни тонкого кишечника; резекция кишечника; синдром слепой кишки; синдром Иммерслунд Гресбека; инаследственный дефицит транскобаламина II Цианокобаламин (витамин В12) является кофактором метилтрансфе-разной каталитической реакции, осуществляющей ресинтез метионина и одновременно регенерацию 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидро -фолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. При недостаточности фолатов и (или) цианкобаламина нарушается процесс включения уридина в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) развивающихся гемопоэтичеких клеток и образования тимидина, что обусловливает фрагментацию ДНК (блокирование ее синтеза и нарушение клеточного деления). При этом возникает мегалобластоз, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутри костномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией. Кроме того, цианкобаламин является коферментом в реакции превращения метилмалонил-коа в сукцинил-коа. Эта реакция необходима 3
4 для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианкобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы, в то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии. Цианкобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления ( нарушение всасывания, при вегетарианской диете) наступает только через 3 года. Цианкобаламин в желудке связывается (на фоне кислой реакции среды) с внутренним фактором гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками желудка, или другими связывающими белками R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном соке. Эти комплексы предохраняют цианкобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. В тонкой кишке при щелочном значении ph под влиянием протеиназ панкреатического сока цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианкобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, освобождение цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови транскобаламинов. Так как в организме имеется значительный запас витаминов В12 и фолатов, для развития анемии требуется время. Однако существует ряд причин, которые могут привести к развитию острой мегалобластной анемии: длительный наркоз закисью азота; тяжелые заболевания с массивными трансфузиями, диализом, полным парентеральным питанием, прием антагонистов фолатов. 4
5 КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Для В12-дефицитной анемии характерна триада: поражение крови; поражение ЖКТ; поражение нервной системы. Анемия проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, одышкой, сердцебиением. В результате повышенного разрушения эритроидных клеток (неэффективный эритропоэз) развивается умеренная желтуха за счет непрямого билирубина. Поражение ЖКТ проявляется анорексией, глосситом, «лакированным» языком. Выявляется снижение желудочной секреции, атрофический гастрит. В результате поражения периферической нервной системы (фуникулярный миелоз) появляются атаксия, парестезии, гипорефлексия, рефлекс Бабинского, в тяжелых случаях клонус и кома. У детей раннего возраста развиваются гипотрофия, отставание в росте, раздражительность, хроническая диарея, склонность к инфекциям. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В периферической крови при В12-дефицитной анемии выявляются следующие изменения: MCV увеличивается до фл при легкой и умеренной анемии, до фл при более тяжелой анемии. У большинства пациентов MCV нарастает в течение нескольких месяцев при отсутствии анемии и других клинических симптомов. Нарастание MCV на 5 фл от первоначального уровня дает основание заподозрить мегалобластную анемию и провести дальнейшие исследования. MCV >120 фл, как правило, является следствием мегалоблаетной анемии и исключает другие макроцитарные анемии. MCV может оставаться нормальным при сочетании с ЖДА, талассемией, анемией при хронических заболеваниях; показатель количества эритроцитов может быть очень низким. Степень анемии не коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики, которая часто предшествует гематологическим нарушениям; RDW обычно значительно увеличен; МСН увеличен (33 38 пг) при умеренной анемии и достигает 56 пг при тяжелой анемии; МСНС остается в пределах нормы; 5
6 снижен уровень ретикулоцитов (менее 0,5%); количество тромбоцитов;лейкоцитов; отмечается выраженный анизо и пойкилоцитоз: характерны макроовалоциты (обычно встречаются только при мегалобластной анемии, как исключение при миелодисплазии), шизоциты, полихроматофилия, кольца Кебота, тельца Жолли, нормобласты. Ранним признаком развития мегалобластного кроветворения является наличие гиперсегментации нейтрофилов (обнаружение более 5% нейтрофилов с 5 сегментами или любое количество нейтрофилов с 6 и более сегментами подтверждает диагноз). В костном мозге имеются признаки эритроидной гиперплазии с мегалобластными изменениями; нарушения имеются во всех клеточных линиях, отмечаются признаки неэффективного эритропоэза. При сопутствующем дефиците железа мегалобластные изменения в эритроидном ростке могут быть замаскированы, но изменения в гранулоцитарном ростке сохраняются. При биохимическом исследовании крови выявляются значительное Увеличение уровня ЛДГ (преимущественно 1 и 2 фракции), снижение щелочной фосфатазы. В результате внутрикостномозгового гемолиза повышается уровень непрямого билирубина. Сывороточное железо и ферритин, а также костномозговое железо почти всегда увеличены. Специфические тесты Уровень витамина В 2 в сыворотке снижен. Норма пг/мл. Повышенный уровень метилмалоновой кислоты (норма нмоль/л) и гомоцистеина (норма 5 15 мкмоль/л). Положительный терапевтический тест: коррекция самочувствия, а также гематологических, биохимических показателей на фоне лечения. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальный диагноз проводят в группе заболеваний, протекающих с признаками мегалобластоидности или макроцигозом: фолиеводефицитная анемия; анемии с мегалобластоццным типом кроветворения: врожденная оротата-цидурия, синдром Леша Найена (Lesch-Nyhan), 6
7 тиаминзависимая мегалобластная анемия, врожденная дизэритропоэтическая анемия, рефрактерная мегалобластная анемия, эритролейкемия; заболевания, протекающие с макроцигозом, но без признаков мегалобластоидности апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, заболевания печени, гипотиреоз, сидеробластные анемии. ЛЕЧЕНИЕ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В 12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Витамин В12 назначается в дозе 5 мг/кг в день детям в возрасте до одного года, мкг в день детям после года, мкг в день подросткам. Курс лечения составляет 4 нед, Поддерживающая терапия: еженедельное введение препарата в той же дозе в течение 2 мес, затем последующие 6 мес препарат вводится 2 раза в месяц. При невозможности устранить причину развития анемии противорецидивные курсы лечения витамином В12 проводятся ежегодно, на один курс инъекций. Как правило, пациенты не нуждаются в переливании эритроцитной массы. Показания к переливанию эритроцитной массы возникают при снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л, тяжелых инфекциях, сердечно-сосудистых нарушениях. У отдельных пациентов на фоне лечения витамином В12 и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей крови и требует стандартного лечения препаратами железа. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОСЛЕ НАЗНАЧЕНИЯ ВИТАМИНА В12 Уровень гемоглобина и эритроцитов начинает увеличиваться через 2 нед и нормализуется между 4 и 6 нед лечения в зависимости от выраженностидефицита. Уровень гемоглобина нарастает медленнее, могут развиваться гипохромия и микроцитоз эрироцитов. Содержание ретикулоцитов начинает увеличиваться на 2 4-й день и становится максимальным на 8 9-й день, к 14-му дню нормализуется. 7
8 Одновременно повышается количество лейкоцитов и тромбоцитов. Гиперсегментация ядер нейтрофилов сохраняется до го дня от начала лечения. В костном мозге мегалобласты исчезают в течение ч от дачи препарата, изменения в морфологии ядер гранулоцитов сохраняются еще несколько дней.в биохимическом анализе увеличиваются уровни мочевой кислоты ихолестерина (максимум на пике ретикулоцитоза); уровни билирубина, ЛДГ, ЩФ нормализуются.уменьшается уровень сывороточного железа. ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В 12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ Первичная профилактика заключается в рациональном питании своевременной диагностике и лечении глистных инвазий, назначении витамина В12 при состояниях, ведущих к развитию его дефицита (например, после резекции кишечника, субтотальной резекции желудка). ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Проводится в течение 2 лет. 8
источник
Кафедра внутренней медицины № 3 и эндокринологии Харьковского национального медицинского университета
«Лучшие традиции, инновационные технологии»
Облако меток WP Cumulus 1.23 Rus для работы требует Flash Player
МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ
в результате нарушения синтеза ДНК
в условиях дефицита витамина В12 (цианкобаламина)
В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ (пернициозная, цианкобаламинодефицитная)
поступает в организм | с белковыми продуктами животного происхождения | |||||||
мясо, печень, молоко | ||||||||
Для его всасывания | необходимо наличие | внутреннего фактора | гастрогликопротеид 50000 далтон | образуется париетальными клетками желудка | ||||
развивается медленно и незаметно | может быть различной степени выраженности | |||||||
По мере истощения запасов В12 в печени | отмечается прогрессирование анемии | |||||||
слабость | головные боли | Кожа бледная с лимонным оттенком | ||||||
утомляемость | головокружение | Желтушность склер, одутловатость лица | ||||||
сердцебиение | одышка | Отечность нижних конечностей |
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы
“шум волчка” на яремных венах
Систолическим шумом на верхушке и на легочной артерии
Нарушения реполяризации на ЭКГ
отрицательные зубцы Т во всех отведениях
ПОРАЖЕНИЕ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
боли в животе | отвращение к некоторым продуктам | ||
Глоссит – ощущение “жжения” и боли в языке | перемежающиеся запоры и поносы | ||
Края и кончик языка ярко-красного цвета, с изъязвлениями и афтозными изменениями | |||
В дальнейшем сосочки языка атрофируются и он становится “лакированным” | |||
Атрофия СО ЖКТ сочетается с воспалением | стойкая ахилия | ||
Диспептические явления | отрыжка, тошнота | У 50 % больных увеличение печени |
разрушение миелиновых оболочек | с дегенерацией аксонов и гибелью нейрона | ||||
потеря пространственной, глубокой и вибрационной чувствительности | атаксия и нарушение координации движений пальцев рук | но болевая чувствительность сохраняется | |||
чувство “ползания мурашек” | шаткость и неуверенность при ходьбе | ||||
атрофия мышц нижних конечностей | дисфункция тазовых органов по типу недержания | ||||
сухожильные рефлексы снижены | |||||
симптомы спастического спинального паралича | положительные патологические симптомы Бабинского и Ромберга | гиперрефлексия | |||
нижний спастический парапарез | |||||
нарушение функции тазовых органов |
бред | раздражительность | снижение памяти |
галлюцинации | депрессия | нарушаться восприятие желтого и синего цветов |
психозы | слабоумие |
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
эритрокариоциты
мегалобласты
пойкилоцитоз
кольца Кэбота
тельца Жолли
Количество снижено или отсутствуют
Нейтропения с характерным сдвигом вправо
Гигантские нейтрофилы с полисегментацией ядер
Миелограмма : нарушение созревания клеток
Нарушается созревание гранулоцитов
Биохимические показатели
повышается непрямой билирубин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
увеличиваетя стеркобилинв кале | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
возрастает активность лактатдегидрогеназы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дефицит Витамина В12 в сыворотк |
по 400-500 мкг в/м | 1 раз в день | ||||||||||||||||||||||||
Оксикобаламин | по 1 мг/сут через день | на протяжении 4-6 недель | |||||||||||||||||||||||
На 3-4 день | от начала лечения | улучшается картина крови | |||||||||||||||||||||||
трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое | |||||||||||||||||||||||||
неврологические нарушения остаются на протяжении до 18 месяцев | |||||||||||||||||||||||||
введение витамина В12 | продолжить 1 раз в неделю в течение 2 месяцев | ||||||||||||||||||||||||
с мегалобластным типом кроветворения | в результате нарушения синтеза ДНК | |
у детей | у лиц молодого возраста | у беременных |
недостаточное всасывание | нарушение метаболизма | повышенная потребность | |
искусственное вскармливание | синдром слепой кишки | метотрексат | беременность |
5-фторурацил | лактация | ||
алкоголизм | болезнь Крона | 6-меркаптопурин | грудной возраст |
отсутствии сырых овощей и фруктов | мальабсорбция | азатиоприн | хронические гемолитические анемии |
кишечные инфекци | арабинозид | ||
спру | цитозин |
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
головокружение, слабость, одышка
Атрофические процессы СОнезначительные
сердцебиение, бледность, спленомегалия
желудочная секреция снижена
мегалобластный тип эритропоэза
снижение уровня фолиевой кислоты
фолиевая кислота в дозе 5-15 мг/сут на протяжении 4-6 недель до улучшения плказателей
АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
с нарушением созревания эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных элементов | панцитопенией | |
в молодом и среднем возрасте | чаще у женщин |
наследуются по аутосомно-рецессивному типу | |||||
анемию Эстрена-Дамешека | |||||
У 50% больных не удается установить этиологический фактор | идиопатические | ||||
лекарственные препараты | химические вещества | ионизирующая радиация | инфекционные агенты | ||
цитостатики | бензол | вирус Эбштейн-Барра | |||
иммунодепрессанты | мышьяк | вирусы инфекцион. гепатита | |||
антибиотики | инсектициды | ВИЧ-нифекция | |||
Апластические состояния | при замещении костного мозга | метастазами злокачественных опухолей | |||
миелофиброзе, болезнях накопления |
сопровождается угнетением гемопоэза | ||||
патология полипотентных гемопоэтических стволовых клеток | сопровождающаяся уменьшением их количества и функциональной несостоятельностью | |||
нарушение стромы | составляющей микроокружение стволовым клеткам | определяющей их дифференциацию | ||
изменение метаболизма кроветворных клеток | иммунные механизмы: антитела, направленные против антигена на уровне стволовой клетки |
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Симптоматика зависит от степени выраженности панцитопении
При остром и подостром вариантах
Геморрагический синдром
выражены незначительно | кровоизлияния в сетчатку и центральную нервную систему | ||||
бледность кожных покровов и слизистых с восковидным оттенком | |||||
петехии, экхимозы | На коже, слизистых и коньюнктивальных оболочках | ||||
лихорадочное состояние | обусловлено присоединением вторичной инфекции | ||||
Поражение серчечно- сосудистой системы | глухость тонов | систолический шум на верхушке и сосудах | |||
смещение границ сердечной тупости | |||||
начало медленное | кровотечения | присоединение инфекционных заболеваний |
Клинический анализ крови
Анемия нормохромная или гиперхромная
Исследование костномозгового пунктата
с нарушением созревания их на ранних стадиях
Исследование трепанобиоптата
эффективный метод лечения | особенно у лиц молодого возраста | |
Идеальным донором является | однояйцевый близнец или подобранный по HZА-системе |
Глюкокортикоиды
стимулируют эритроцитарный и мегакариоцитарный ростки | |||
преднизолон | 60-120 мг | с последующим переходом на 15-20 мг в сутки | |
от 4 недель | до 3-4 месяцев |
Анаболические препараты
по 20 мг/сут | сустанон-250 1 раз в месяц |
Антилимфоцитарный глобулин
Иммунодепрессанты
Лечение колониестимулирующими факторами