Как бороться с анемией при хпн

Анемия является частым симптомом выраженной почечной недостаточности и одним из показателей тяжести уремии. Эта тяжесть обычно зависит от степени нарушения функции почек, но нередко выраженное малокровие ухудшает состояние больного, увеличивает слабость, усиливает головокружение и вызывает боли в области сердца. Многообразие факторов, ведущих к развитию анемии, не позволяет выработать единый патогенетический метод ее лечения. Вместе с тем, необходимо принципиальное решение вопроса о целесообразности терапии так называемой «почечной анемии». Основанием к такой постановке вопроса послужили наблюдения, показавшие, что у больных с тяжелой анемией сердечный выброс до лечения малокровия выше, чем после него (Roy и соавт., 1963). Постепенное увеличение сердечного выброса начинается уже при умеренной анемизации, но реальное его нарастание происходит при падении показателя гематокрита ниже 25 (то есть примерно при содержании гемоглобина около 9 г%). Таким образом, анемизация, способствуя увеличению сердечного выброса, как будто бы может улучшить почечную гемодинамику. Whalley и Ritchard (1964) наблюдали, что коррекция анемии приводит к падению скорости фильтрации без изменения почечного плазмотока. В противоположность этим данным Brod и Hornich (1960) после лечения анемии не только не отмечали падения фильтрации, но даже установили некоторое повышение ее. Малокровие, конечно, нельзя рассматривать как благоприятную реакцию, улучшающую функцию почек, но при решении вопроса о лечении анемии эти наблюдения должны быть учтены. Поскольку сама анемия является показателем тяжести почечной недостаточности, то при субнормальном уровне гемоглобина (в пределах 8—9 г%), в известной мере соответствующем физиологическим функциям организма, при отсутствии симптомов, которые могли бы объясняться самим малокровием, лечение должно быть направлено на борьбу с уремической интоксикацией (диета, вливание растворов соды, промывание желудка и кишечника, гемодиализ). При падении содержания гемоглобина ниже этого уровня, а показателя гематокрита ниже 25, по нашему мнению, показана попытка лечения анемии, так как при тяжелом малокровии возможно нарастание дистрофических процессов в миокарде, ведущих к развитию сердечной недостаточности. При наличии же у больных коронарной недостаточности любая степень анемии снижает ударный объем крови, и в этих случаях также показано лечение анемии (Merrile, 1965). Кроме того, при анемизации может меняться тип кровообращения в почках таким образом, что оно осуществляется по прямым артериовенозным связям; дистрофия канальцев при анемии нарастает.

Наиболее признанным методом лечения почечного малокровия является переливание цельной крови и отдельных ее компонентов. Нередко гемотрансфузии могут быть единственной мерой борьбы с малокровием, иногда улучшающей и самочувствие больного (Б. И. Трусевич и Е. Е. Эпштейн, 1961). Однако успех этот кратковременный: уровень гемоглобина и количество эритроцитов возвращаются к исходному уже через несколько дней. Требуются повторные гемотрансфузии, небезопасные для больного, так как при повторных переливаниях увеличивается количество посттрансфузионных реакций. Известно также (иногда) и угнетающее влияние гемотрансфузий на костный мозг, зависящее от количества перелитых эритроцитов. Количество перелитой крови должно составлять 100—200—300 мл на одно переливание. Не нужно обязательно стремиться поднять уровень гемоглобина выше 9 г%. Амбурже и соавт. (1965) рекомендуют переливания крови из расчета 0,6 г протеина на кг веса больного. Известно, что эритроциты, перелитые больному с уремией, вследствие гемолиза живут более короткий срок, чем в кровяном русле здорового человека (Reimer, Stattman, 1959), поэтому необходимо, чтобы переливаемая кровь была по возможности свежезаготовленной. Однако при переливании цельной крови может сказываться отрицательное влияние цитрата натрия и связывание белком плазмы кальция; в результате последнего возможна гипокальциемия и тетания. Лучшим методом борьбы с анемией является переливание эритроцитарной массы. Применение отмытых эритроцитов менее показано, так как они легче разрушаются. Sarre (1959) рекомендуют переливание эритроцитарной массы при снижении гематокрита ниже 25 по 100— 200 мл через 24 ч, так как показатель гематокрита уже в первые дни после переливания возвращается к исходному. Нередко при уремии показатель гематокрита, снизившись до 25—30, остается на этом уровне, не проявляя дальнейшей тенденции к снижению, несмотря на прогрессирование почечной недостаточности. В этих случаях при отсутствии выраженных симптомов малокровия можно не прибегать к гемотрансфузии, а ограничиться борьбой с уремической интоксикацией. Обменные переливания крови не показаны при уремии как метод лечения малокровия по ряду соображений. При массивном кровопускании потеря большого количества ценных белков трудно восполнима (Е. М. Тареев, 1958). Массивная трансфузия крови вызывает угнетение костномозгового кроветворения, депрессия которого и без того часта. Длительность жизни, эритроцитов, перелитых больному с явлениями уремии, значительно укорочена, и повторные трансфузии становятся необходимыми, что практически не осуществимо, если учесть, что для обменного переливания требуется 4—6 л свежезаготовленной крови. В терминальной стадии уремии развитие геморрагического синдрома может усугубить анемию. В этих случаях показано переливание свежезаготовленной крови, плазмы или тромбоцитарной массы. В отдельных случаях применение эпсилон-аминокапроновой кислоты также купирует геморрагические явления.

При выборе метода лечения почечного малокровия необходимо учитывать уровень сывороточного железа и сидерофилина, так как, хотя у большинства больных этот уровень близок к нормальному или даже иногда, в связи с нарушением синтеза гемоглобина, повышен, у некоторых больных, особенно у молодых женщин, вследствие меноррагий может отмечаться дефицит железа, играющий роль в патогенезе анемии. В таких случаях показано назначение железа, но применение его per os переносится обычно плохо, усиливая тошноту и рвоту. Более приемлемо назначение парентеральных препаратов (ферковен, внутривенно от 2 до 5 мл, или фербитол). Для уменьшения побочных явлений ферковена необходимо ввести подкожно 0,5 мл 0,1% раствора атропина. Учитывая возможность дефицита железа у почечных больных, нужно в диету при уремии включать продукты, богатые железом и кобальтом, способствующим лучшему усвоению железа (яичный желток, зеленый горошек, чечевица, гречневая крупа, щавель, шпинат, свекла, брусника, земляника, гранаты). Одним из методов патогенетической терапии почечного малокровия является лечение препаратами кобальта, способствующего включению железа в гем и могущего повышать эритропоэтическую активность сыворотки крови. Сочетанное применение железа и кобальта особенно показано при обнаружении дефицита железа. Хлористый кобальт, предложенный Gardner (1953) для лечения почечного малокровия, не нашел широкого применения вследствие вызываемых им диспепсических расстройств. Более успешным оказалось лечение органическими соединениями кобальта, применяемыми парентерально. Kasanen и соавт. (1962), назначая Kobalt-Nordmark в течение месяца в дозе от 7 до 18 мг внутримышечно, у 25 из 40 больных хроническим пиелонефритом с выраженной почечной недостаточностью и анемией наблюдали прирост гемоглобина в среднем на 1,3 г%.

В нашей клинике Н. Н. Коновалова (1967) и О. И. Моисеева (1968) изучали влияние коамида (соединение кобальта и никотинамида) на эритропоэтическую активность и состав крови у больных с уремией и малокровием. Для решения вопроса о влиянии коамида на эритропоэтическую активность сыворотки крови «нагрузка» этим препаратом была произведена 21 больному с уремией и малокровием: 10 больных получили курс лечения коамидом (30—40 мг кобальта) и 11 больным однократно введено 3 мл 1% раствора, содержащего 5,5 мг кобальта. Анализ результатов показал, что при почечной недостаточности кобальт может вызывать повышение эритропоэтических свойств сыворотки крови при исходном низком уровне этой активности. Из 12 больных с тормозящими в отношении эритропоэза свойствами сыворотки статистически достоверное повышение эритропоэтической активности отмечено у 8.

Исследование показателей эритроцитарного состава крови до и после лечения коамидом проведено у 18 больных. Лечение проводилось тем больным, у которых анемия до этого не поддавалась никакой терапии (железо, переливание крови, витамины), а уремия прогрессировала. Больные эти были очень тяжелы, большинство из них погибло в ближайшие месяцы. На фоне лечения, направленного на борьбу с уремической интоксикацией, больные получали 1—2% раствор коамида в дозе 1—4 мл ежедневно внутримышечно в течение 1—4 недель. У 5 человек из этой группы тяжелых больных (у 2 из 12 больных хроническим диффузным гломерулонефритом и у 3 из 6 — хроническим пиелонефритом) лечение оказалось эффективным. Содержание гемоглобина у них повысилось на 1 — 5 г%. При анализе результатов лечения было отмечено, что, хотя увеличение уровня гемоглобина и содержание эритроцитов наблюдалось уже через неделю после начала лечения (содержание гемоглобина поднялось с 7,9±1,5 до 8,8±0,5 г%, эритроцитов — с 2,5±0,48 млн. в 1 мм 3 до 2,75±0,50 в 1 мм 3 , ретикулоцитов — с 2,1±0,4 до 3,1±0,6%), достоверное увеличение этих показателей выявлено лишь через 4 недели лечения коамидом (уровень гемоглобина поднялся до 10,4±0,7 г%, эритроцитов — до 3,74±0,15 млн. в 1 мм 3 , ретикулоцитов — до 2,8±0,8). Несмотря на то, что у всех больных после 4-недельного курса лечения отмечено повышение уровня гемоглобина и числа эритроцитов, степень этого повышения была не всегда существенной. Сопоставляя данные пунктата костного мозга с результатами лечения, можно было отметить, что при выраженной гипоплазии эритробластического ростка эффективность лечения отсутствовала; в то же время в тех случаях, где количество эритробластов в пунктате было умеренно снижено, показатели крови после лечения коамидом улучшались. Вместе с тем, препараты кобальта не могут считаться хорошим средством лечения почечного малокровия, так как: 1) во время лечения могут усиливаться тошнота и рвота; 2) иногда (у пожилых) появляются боли в области сердца (правда, обычно кратковременные и исчезающие при продолжении лечения); 3) описано струмогенное действие кобальта (В. М. Шостко, 1956; И. Н. Шаркевич, 1956; Reimold, 1958; Rottke, 1961). Кроме того, нельзя исключить и возможность поражения самой почки, так как кобальт, поступивший в кровь, выделяется почками, а концентрация его в крови во время лечения значительно повышается. Однако у больных с абсолютной почечной недостаточностью ухудшение функции почек после лечения кобальтом мы отметить не смогли. На этом основании вовсе исключить кобальт из числа средств, применяемых для лечения почечной анемии, в настоящее время вряд ли целесообразно, и комплексное лечение почечной анемии должно состоять в чередовании применения кобальта с переливанием эритроцитарной массы.

Выраженная анемия, ухудшающая состояние больного при почечной недостаточности, требует лечения.

источник

Анемия является одним из серьезных осложнений хронической почечной недостаточности (ХПН), влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных. Анемия — нормоцитарная нормохромная, при развитии недостаточности железа — гипохромная, появляется у больн

Анемия является одним из серьезных осложнений хронической почечной недостаточности (ХПН), влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных.

Анемия — нормоцитарная нормохромная, при развитии недостаточности железа — гипохромная, появляется у больных с заболеванием почек при уменьшении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин/1,73 м 2 [1]. Однако у 25% больных снижение концентрации гемоглобина 50 мл/мин/1,73 м 2 . Анемия усиливается при прогрессировании ХПН, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона роста эритроцитов — эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона. Снижение продукции эритропоэтина — наиболее важная причина анемии у больных с хроническими заболеваниями почек; другие факторы (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь, удаление при гемодиализе фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) имеют дополнительное значение [2]. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии, развивается неэффективный эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизом, сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3]. Указанная эритропоэтиндефицитная анемия сохраняется у больных с ХПН на программном гемодиализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и исчезает после аллотрансплантации почки.

Для диагностики почечной анемии редко требуется измерение уровня эритропоэтина в сыворотке крови, поскольку имеется прямая корреляция между выраженностью анемии и степенью снижения почечной функции [3].

Выраженность и длительность почечной анемии при ХПН во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивают опасность развития постгемотрансфузионного гемохроматоза. В консервативной стадии ХПН лишь менее 25% больных получают антианемическую терапию [1, 4], при этом лечение, как правило, начинают поздно — при среднем уровне гемоглобина (Нb) 9 г/дл [4]. Между тем в настоящее время установлено, что частота обнаружения, например, эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) прямо пропорциональна тяжести эритропоэтиндефицитной анемии (табл.) [2].

При далеко зашедшей ГЛЖ смертность больных с ХПН увеличивается в 4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда — в 3–6 раз, острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма — в 4 раза [5]. Уменьшение уровня Нb на 1 г/дл повышает летальность от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений ХПН почти на 20% и существенно снижает качество жизни больных [6, 7].

Принципиально новые возможности в лечении почечной анемии появились, когда в 1985 г. было проведено успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина, полученного методом генной инженерии. При этом фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН — заместительная гормональная терапия — обеспечивала адекватную стимуляцию костного мозга и прекращала неэффективный эритропоэз. Был обнаружен разносторонний стимулирующий эффект препарата эритропоэтина на пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты.

Современные препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют: эпоэтины альфа (эпрекс, эпокрин), эпоэтины бета (рекормон). Они сопоставимы по антианемическому эффекту, дозам, частоте побочных эффектов и фармакодинамике. Препараты рекомбинантного человеческого эпоэтина применяются внутривенно или подкожно. Однако способы введения эпоэтинов отличаются. Только препарат эпоэтин бета (рекормон) разрешен для подкожного введения. Подкожный способ введения эпоэтина является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения меньших (в 1,5–2 раза) кумулятивных и поддерживающих доз [1, 7]. При внутривенном способе концентрация эпоэтина в крови достигается быстрее, но и период полувыведения в 2–3 раза короче.

В последнее время апробирован одноразовый способ введения подкожно суммарной недельной дозы эпоэтина бета и получен сравнимый с обычным режимом введения (2–3 раза в нед) эффект, что значительно облегчает практическое применение препарата. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от тех, которые возникают при стандартном режиме введения эпоэтина бета [5, 7].

Антианемический эффект эпоэтина заключается в быстрой нормализации числа эритроцитов, Нb и показателя гематокрита (Ht) крови. Ранними признаками эффективности лечения являются 2–3-кратное увеличение ретикулоцитов крови и быстрое снижение уровня сывороточного ферритина, отражающее мобилизацию запасов железа организма больного. За счет ликвидации зависимости больных ХПН от гемотрансфузий и активного потребления эндогенного железа для синтеза эритроцитов устраняется перегрузка железом — постгемотрансфузионный гемохроматоз. Лечение эпоэтином уменьшает повышенную кровоточивость при уремическом геморрагическом синдроме, восстанавливая адгезивные свойства тромбоцитов [8].

Кардиопротективный эффект развивается через 3–6 мес лечения. Коррекция анемии эпоэтином через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в консервативной стадии ХПН и у части больных на диализном этапе. Кроме того, коррекция анемии снижает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), что объясняется уменьшением ишемии миокарда, активацией миокардиального неоангиогенеза, стабилизацией центральной гемодинамики и сердечного ритма [1, 6, 9]. Однако у части больных на гемодиализе наблюдается недостаточный кардиопротективный эффект эпоэтина, что объясняют поздним назначением эпоэтина и неполной коррекцией анемии [9].

Длительное лечение эпоэтином оказывает анаболический эффект, что важно для профилактики прогностически неблагоприятного синдрома белково-энергетической недостаточности (mal-nutrition), часто встречающегося у диализных больных. Под влиянием эпоэтина улучшается аппетит и усиливается синтез альбумина в печени, а также увеличивается «сухой» вес за счет прироста мышечной массы [9]. Лечение эпоэтином стимулирует рост у детей при уремическом нанизме и уменьшает проявления уремического гипогонадизма у взрослых больных с ХПН [7].

Кроме того, при длительном применении эпоэтина отмечается снижение заболеваемости инфекциями. Ликвидация зависимости больных ХПН от гемотрансфузий оказывает существенное влияние на распространенность диализных гепатитов В и С. Повышение резистентности к инфекциям связано также с уменьшением тканевой гипоксии и снижением частоты вторичного гемохроматоза. Вакцинация, антибактериальная и противовирусная терапия более эффективны у больных с ХПН, систематически получающих эпоэтин [5, 7].

Поскольку по мере удлинения срока персистирования анемии у больных с ХПН увеличивается риск кардиальной смертности, целесообразно начинать лечение эпоэтином при первых проявлениях анемии [1, 9]. Рекомендуется добиваться ранней, полной коррекции Нb с целью кардиопротекции — профилактики развития эксцентрической ГЛЖ [1, 7].

Показанием к назначению эпоэтина является впервые выявленное снижение Нb (ё 12 г/дл), развивающееся при ХПН задолго до наступления ее терминальной стадии [1, 7, 9].

Больным с терминальной стадией ХПН, находящимся на заместительной почечной терапии, эпоэтин назначают внутривенно после сокращения микрокровопотерь и оптимизации режима гемодиализа (или ПАПД). Абсолютные показания к лечению: Нb 50 мг/мл) показано обследование больного ХПН с целью диагностики сопутствующего или сохраняющегося воспалительного процесса (острая инфекция, активность системного заболевания) и последующего антибактериального и/или противовоспалительного лечения перед началом терапии эпоэтином [1, 10].

Дефицит железа должен быть устранен до назначения эпоэтина [10, 11]. При выявлении гипоферритинемии ( 10%): на додиализной стадии ХПН на 2–3 нед назначают препараты трехосновного железа (мальтофер или феррум лек) внутрь (200 мг/сут). При отсутствии эффекта препараты железа вводят внутривенно. Для внутривенного введения используют венофер (трехосновное железо) 100–200 мг/нед или феррлецит (двухосновное железо) 62,5–125 мг/нед. У больных на гемодиализе предпочтительно внутривенное введение препаратов железа во время очередной процедуры диализа.

В додиализную стадию ХПН эпоэтин вводят больным подкожно в дозе 90–120 ЕД/кг/нед. При этом необходимо постепенное (за 4 мес) достижение целевого Нb (13,5–14 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа можно поддерживать с помощью перорального приема препаратов железа (мальтофер или феррум лек), назначаемого 1 раз в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. Несмотря на то, что препараты трехвалентного железа (мальтофер и феррум лек) всасываются менее активно, чем препараты двухвалентного железа (например, фенюльс или сорбифер дурулес и др.) они меньше повреждают слизистую. Препараты железа не следует принимать вместе с продуктами и лекарствами, резко подавляющими его всасывание или вызывающими раздражение слизистой оболочки (антибиотики). В процессе лечения необходим поcтоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой СКФ и креатинина крови), артериальной гипертензией (включая суточное мониторирование), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеет комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, а также с соблюдением малобелковой диеты (0,8–0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничением натрия [1, 7].

Лечение эпоэтином начинают после нормализации уровня ферритина и увеличения TSAT. При исходно нормальных показателях обмена железа или отсутствии признаков перегрузки железом (повышение уровня ферритина более 800 мкг/л, а TSAT — более 50%, снижение гипохромных эритроцитов 2 г/дл, Нt > 2%) [7]. Гипертензия приcоединяется в первые недели лечения эпоэтином, может сопровождаться острой энцефалопатией с гипервискозным синдромом, негативно влиять на остаточную функцию почек. Для профилактики усугубления артериальной гипертензии у больных с ХПН следует начинать лечение с низких доз эпоэтина, вводить его подкожно, мониторировать артериальное давление и не допускать высокого прироста Нb, контролируя дозу эпоэтина. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост Hb был ниже 1 г/дл (соответственно прирост Ht не более 0,5%). Для коррекции эпоэтинассоциированной гипертензии в первую очередь нужно интенсифицировать режим гемодиализа. Если этого недостаточно, присоединяют антигипертензивные препараты (антагонисты кальция) и антиагреганты (дипиридамол). В случае если антигипертензивная терапия не позволяет полностью контролировать дозозависимую гипертонию, доза эпоэтина должна быть снижена еще в фазе коррекции уровня Hb. При развитии острой энцефалопатии необходима временная отмена эпоэтина [1, 7].

Таким образом, препараты эпоэтина как средство патогенетической заместительной терапии существенно увеличивают выживаемость и повышают качество жизни больных с ХПН. Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяются правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Ht), адекватностью контроля за гипертензией, скоростью прироста Hb (Ht) и содержанием железа в организме больного.

Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19; 2: 2-45.
Hsu C. Y., McCulloch C. E., Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504–510.
Horl W. H., Macdougall I. C., Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 49–61.
Cody J., Daly C., Campbell M. et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.
Hue J. L., St Peter W. R., Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153–1161.
Волгина Г. В., Перепеченных Ю. В., Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2000; 2, 4: 252–259.
NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37; 1: 182–238.
Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–23.
Милованова Л. Ю., Николаев А. Ю., Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2004; 1: 54–57.
Ермоленко В. М., Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа// Анемия. 2004. 1. 3–10.
Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation. 2002; 106: 2212–2217.
Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: 12–17.
Roth D. Smith R., Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777–784.

Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент
Л. В. Козловская, доктор медицинских наук, профессор
А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Фомин, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Милованова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

источник

Хронические заболевания почек характеризуются неприятной симптоматикой. Анемия при ХПН не является редкостью. Она возникает по причине снижения уровня железа, недостаточного количества эритропоэтина.

Основные причины анемии при заболеваниях почек

При хронической почечной недостаточности развивается нефрогенная анемия. Ее основные признаки по сути такие же, как и при обычном малокровии – снижение уровня гемоглобина крови, эритроцитов.

Главным триггерным фактором процесса служит уменьшение продукции эритропоэтина. Ситуация встречается при нарушении работы почек, когда падает скорость клубочковой фильтрации. Интоксикация при хронической патологии почек, почечной недостаточности также замедляет синтез этого гормона.

Число эритроцитов также сокращается по причине нарушения гомеостаза, когда в организме накапливаются кислоты. На поздних стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) проводится гемодиализ, который способствует очистке крови от вредных веществ.

Если сочетается эта патология со снижением усвоения организмом железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, продукция эритроцитов также нарушается. Такая ситуация возможна при заболеваниях почек, поскольку поздние стадии характеризуются повреждением слизистой оболочки кишечника, нарушением всасывания необходимых продуктов, развивается дефицит железа, прогрессирует анемия.

Эта патология влияет на работу всех органов и систем организма. Клиническая картина анемии при почечной недостаточности манифестирует не сразу по причине медленного течения. На первых этапах несколько снижается артериальное давление, а затем встречаются:

общие симптомы – слабость, головные боли;
повышенная раздражительность;
снижение аппетита;
нарушение сна.

При прогрессе почечной недостаточности возникают различные патологии сердечно-сосудистой системы. Больные ХПН страдают от одышки при незначительной нагрузке, тахикардии, развивается выраженная гипертрофия миокарда. Развитие железодефицита, нарушение синтеза эритропоэтина приводит к усугублению сердечной недостаточности. Отмечается бледность кожных покровов.

Угнетается работа центральной нервной системы. Хроническая недостаточность почек с анемией провоцируют развитие депрессии, угнетению когнитивных функций. Половая функция также ухудшается у обоих полов.

Осложнения и последствия

Самое страшное последствие хронической почечной недостаточности, сопровождающейся анемией – смерть пациента. Чем ниже гемоглобин, тем выше вероятность летального исхода. При несвоевременном выявлении анемии развиваются явления стенокардии, кровоточивость органов пищеварения, кровеносных сосудов. Важно отметить, что малокровие у детей негативно влияет на их развитие.

Тяжелым отдаленным последствием считается развитие сердечной недостаточности по причине гипоксии. Недостаток ферритина, низкий уровень сывороточного железа ведут к тому, что сердце усиливает выброс крови во время систолы, что ведет к гипертрофии миокарда, гипертонической болезни.

Постановка диагноза осуществляется на основании анализа крови, который позволяет определить уровень гемоглобина. При его низких показателях говорят о тяжелой форме анемии. Дополнительно исследуют содержание ферритина, связь трансферрина с железом.

Болезнь почек устанавливается посредством проведения анализов мочи, биохимического исследования крови, УЗИ органов брюшной полости. Дополнительно врачи назначают изучение свойств эритроцитов, гемоглобина, определение уровня железа. Важную информацию можно получить посредством установления внутреннего кровотечения.

Лечение дефицита железа у больных с ХПН

Если у пациента с почечной недостаточностью отмечается феррум-дефицит, лечение заключается в назначении препаратов, направленных на восстановление депо этого элемента. Обычно они прописываются в таблетированной форме. При поражении органов пищеварения их вводят парентерально.

Подкожное введение эритропоэтина способствует улучшению качества жизни пациентов с малокровием на фоне заболевания почек в составе комплексной терапии. Анемии хорошо поддаются лечению этим препаратом за счет воздействия на один из этапов патогенетической цепочки. Здесь важным моментом является то, что передозировка лекарственным средством грозит такими осложнениями, как гипертензия и тромбозы.

Терапия анемии при ХПН включает железосодержащие лекарственные средства, фолиевую кислоту, витамин В12. Иногда при гемодиализе врачи уходят от таблетированных препаратов, отдавая предпочтение внутривенному или внутримышечному их введению.

Состояние пациента значительно улучшается после аллотрансплантации почки, но такой шаг допустим только при пересадке органа от близких родственников при полной антигенной совместимости. Такие больные находятся на пожизненном наблюдении нефролога и трансплантолога.

Введение Эпоэтина альфа, Эпоэтина бета хорошо стимулирует формирование эритроцитов. Улучшаются такие показатели крови, как ретикулоциты, гемоглобин, гематокрит. Скорость захвата железа клетками растет. Средство не влияет на лейкопоэз.

При онкологических заболеваниях крови встречается эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизов, в связи с чем наступление клинического эффекта запаздывает на 2-3 недели, либо же не наступает вообще.

Показания и противопоказания к лечению Эпоэтином

Препарат рекомендован к введению при наличии у пациентов анемии различной природы:

при заболеваниях почек;
при онкологических процессах на фоне химиотерапии, в том числе при поражении костного мозга;
лимфомы;
миеломная болезнь;
при аутогемотерапии;
профилактика малокровия у недоношенных деток.

Эффектами введения этого лекарственного вещества является рост гемоглобина с гематокритом. Улучшается работа всех органов и тканей за счет снижения явлений гипоксии. Лечение препаратом подразумевает две стадии:

начальная, проводится коррекция малокровия;
поддерживающая для стабилизации состояния пациента.

Врачи рекомендуют держать уровень гемоглобина не ниже 110 г/л, поскольку анемичным синдромом является снижение этого показателя ниже обозначенной цифры.

Определение дозы эритропоэтина, а также коррекцию лечения определяет исключительно врач. Для лечения анемии при хронической почечной недостаточности вводится препарат внутривенно медленно, в течение двух минут. Целью лечения считается достижение уровня гематокрита не менее 30%, при этом он не должен расти больше чем на 0,5% за 7 дней.

Стадия коррекции подразумевает подкожное введение препарата трижды за неделю по 20 МЕ/кг массы тела. Доза увеличивается при недостаточном росте гематокрита. Важно отметить, что суммарное количество лекарственного средства допустимо за один прием в неделю. Максимальной дозой считается 720 МЕ/кг за 7 дней. Поддерживающая терапия анемии при ХПН подразумевает двукратное снижение дозировке при нормальном уровне гематокрита.

Железосодержащие лекарственные средства предпочтительнее назначать в таблетках по причине того, что железо усваивается в просвете кишечника. Рекомендованной дозой является 80-100 мг за сутки. Лечение продолжается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень гемоглобина, а показатель сывороточного железа не будет находиться у верхней границы нормы. Но здесь важно не допустить передозировки.

Причины снижения ответа на препараты Эпоэтина

Эффективность назначения эритропоэтина доказана для лиц всех возрастов, в том числе у пожилых, старых пациентов и маленьких деток. Данные многоцентровых исследований подтверждают наличие хорошего ответа на лечение этим лекарственным средством. За 4 месяца наблюдений уровень гемоглобина при тяжелых почечной анемии поднимался на 20 единиц.

Сниженный ответ на введение таких лекарственных средств наблюдался при выявлении других причин снижения гемоглобина – выраженном железодефиците, недостаточности витамина В12, фолиевой кислоты или при наличии хронических неустановленных геморрагий. Это обусловлено тем, что препараты эритропоэтина не способны повлиять на эти патогенетические звенья.

Среди побочных эффектов лекарственного средства отмечаются нижеприведенные.

Развитие или усугубление артериальной гипертензии, а также возможное появление гипертонических кризов с осложнениями – нарушения сознания, выраженные головные боли, головокружения, дезориентация в пространстве.
Тромбоз, тромбоэмболические явления.
Усугубление течение ишемических процессов, усиление явлений стенокардии.
Развитие парциальной красноклеточной аплазии.
Снижение количества тромбоцитов, особенно часто такое состояние встречается при внутривенном введении эритропоэтина.

Среди лабораторных показателей отмечается увеличение концентрации калия и фосфатов крови. Количество ферритина и железа падает, но растет гематокрит. Иногда отмечаются такие аллергические реакции, как:

зуд кожных покровов с высыпаниями, вплоть до крапивницы;
при индивидуальной непереносимости развивается анафилактический шок.

Другие виды побочных эффектов – головные боли по типу мигрени, гипертермия, ознобы, боли суставов, покраснение кожи в месте введения эритропоэтина.

источник

Анемия Хроническая болезнь почек (ХБП) подразумевает наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих на протяжение более трех месяцев, вне зависимости от патологии. Сам термин «хроническая болезнь почек» появился на рубеже XX и XXI вв вместо ранее использующегося термина «хроническая почечная недостаточность».

Современная классификация ХБП основывается на двух главных показателях – признаки повреждения почек (альбуминурия, протеинурия) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (см статью «Скорость клубочковой фильтрации (СКФ)» ). В зависимости от сочетания этих показателей определяют одну из пяти стадий хронической болезни почек (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1.
Стадии хронической болезни почек

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ),
мл/мин

Признаки нефропатии, нормальная СКФ

Признаки нефропатии, незначительно снижение СКФ

Значительное снижение СКФ

Терминальная хроническая почечная недостаточность

«Анемия. Общие положения. Классификация» ), в том числе и стенокардии, пациенту показана ЭСА-терапия. Помимо уровня гемоглобина (или показателя гематокрита) неадекватно низкий уровень эритропоэтина в крови относительно степени анемии считается одним из основных критериев назначения ЭСА-терапии.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) – эффективные современные средства коррекции анемии у больных хронической болезнью почек. Наиболее популярный ЭСА-препарат – Эральфон (альфа-эпоэтин; аналоги: Бинокрит, Гемакс, Эмавейл). Назначение дозы альфа-эпоэтина зависит от индивидуальных особенностей конкретного пациента, поэтому на фармакологическом рынке представлена довольно широкая линейка доз препарата, что является преимуществом при его назначении, особенно на этапе подбора дозировки (препарат реализуется в дозировках 1000 МЕ, 2000 МЕ, 2500 МЕ, 3000 МЕ, 4000 МЕ, 5000 МЕ, 10 000 МЕ, 20 000 МЕ, 40 000 МЕ). Таким образом врач может легко подобрать необходимую схему лечения в зависимости от массы тела больного, исходного уровня гемоглобина, а также выбрать наиболее удобную кратность введения препарата.

Отметим, что для ряда пациентов с хронической болезнью почек принципиально важно снизить кратность парентерального введения препарата и сохранить постоянную стимуляцию эритропоэза. Этого можно достичь путем применения пролонгированных форм ЭСА-препаратов – Дарбэпоэтин-альфа (Аранесп). Пролонгированные формы эритропоэз-стимулирующих агентов позволяют достигать стабильного гемопоэтического эффекта при режиме введения 1 раз в 2-4 недели (это особенно важно у пациентов с хронической болезнью почек III-IV стадии, а также у больных, находящихся на перитонеальном диализе).

Эпоэтин тета (Эпоратио) при подкожном введении назначается в начальной дозировке 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если при этом уровень гемоглобина недостаточно повышается (менее 0,62 ммоль/л (1 г/дл) на протяжение 4 недель), дозу препарата повышают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю каждые 4 недели. В случае необходимости дозу Эпоэтин тета можно дополнительно увеличивать на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц до момента индивидуального целевого уровня гемоглобина. При внутривенном введении препарата начальная дозировка – 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительное повышение дозировки препарата до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю назначают через 4 недели. По мере необходимости дозировку можно повышать на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц. Отметим, что максимальная дозировка Эпоэтин тета – 700 МЕ/нед.

ЭСА-терапия, как правило, проводится в два этапа:

Фаза коррекции – достижение нижней границы показателя целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 месяца
Фаза поддерживающей терапии

Эпоэтин бета (Веро-Эпоэтин, Рекормон, Эритростим) принято назначать в дозировке 100-200 МЕ/кг в неделю (общую дозировку делят на 2-3 дозы) для больных на гемодиализе. Практическое использование Эпоэтин бета 100 МЕ/кг в/в в конце диализа показало, что пик концентрации эритропоэтина в крови у пациентов достигал 1000-2000 мМЕ/мл, после чего, в течение 1,5-2 суток, уровень гормона быстро снижался с Т1/2 (период полувыведения) от 5 до 8 часов. Несмотря на рекомендации, в которых введение Эпоэтин бета показано вводить пациенту в течение последних 5 минут гемодиализа, некоторые специалисты вводят препарат в начале процедуры (исследования показали, что Эпоэтин бета не диализируется).

Средняя дозировка эритропоэз-стимулирующих агентов для поддержания уровня гематокрита в пределах 33-36% — 75 МЕ/кг в/в 3 раза в неделю. Некоторым больным назначались препараты в дозе более 150 МЕ/кг в/в 3 раза в неделю. Такую вариабельность дозировки препаратов при достижении целевого уровня гематокрита (или гемоглобина) можно объяснить десятикратным изменением уровней динамической устойчивости баланса эритропоэтина в крови при любой конкретной степени анемии у больных с ХПН.

Учитывая вышесказанное, наиболее рациональный подход к подбору начальной дозировки препарата – ступенчатое повышение дозы эритропоэз-стимулирующего агента с 75-100 МЕ/кг в/в 3 р/нед. Эта дозировка должна корректироваться каждые 2-6 недель, при условии устойчивого повышения гематокрита, но не выше чем на 1-2% в неделю. В случае повышения показателя гематокрита превышает 2% в неделю, дозу ЭСА необходимо снизить на 25%. И наоборот – при отсутствии ответной реакции на препарат, дозировку рекомендуется повысить на 25%. Не рекомендуется менять дозировку препарата чаще чем 1 раз в 4 недели, поскольку нельзя достоверно оценить эффективность ЭСА за более короткий срок. Целевой уровень гемоглобина (или гематокрита), как правило, достигается к 10-12-й неделе ЭСА-терапии пациентов на диализе.

У больных на перитонеальном диализе в одном из двух наиболее часто применяемых вариантов (постоянный циклический перитонеальный диализ или постоянный амбулаторный перитонеальный анализ) сохраняется более высокий показатель гематокрита, чем у больных, находящихся на постоянном поддерживающем гемодиализе. Таким образом, пациентам на перитонеальном диализе необходимость в проведении ЭСА-терапии не настолько критична, хотя и рекомендована. Разница между пациентами групп перитонеального диализа и гемодиализа вероятнее всего в том, что больные на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе не подвержены постоянным резидуальным кровопотерям. У больных на перитонеальном диализе обнаруживается такая же ответная эритропоэтическая реакция на ЭСА-терапию и такие же позитивные эффекты, как у больных на гемодиализе.

Отметим, что начальная дозировка ЭСА у больных на перитонеальном диализе значительно ниже, чем при гемодиализе; а способ введения препарата – подкожно. Одна из серий клинических исследований предполагала подкожное введение ЭСА 2 раза в неделю на протяжении 12 месяцев. Начальная доза – 25 или 50 МЕ/кг. Коррекция дозировки проводилась 1 раз в 4 недели до достижения целевого уровня гемоглобина – 100-120 г/л. Средняя недельная доза в этих исследованиях была 105 МЕ/кг. Применяемая схема ЭСА-терапии позволила достичь целевого показателя уровня гемоглобина в среднем через 11,7 недель.

Также нужно обратить внимание на тот факт, что подкожный способ введения эритропоэз-стимулирующих агентов многие специалисты до настоящего времени считали более предпочтительным, в сравнении с внутривенным введением, не только при перитонеальным диализе, но и при гемодиализе. Но сегодня вопрос о преимуществах подкожного введения перед внутривенным способом введения препарата подвергся серьезному пересмотру, так как у некоторых диализных пациентов, получавших ЭСА-терапию на протяжение долгого времени, внезапно возникала парциальная красноклеточная аплазия (аутоиммунная гемолитическая анемия), вызванная чрезмерным образованием анти-ЭПО-антител. Опосредованная антителами парциальная красноклеточная аплазия имеет две основные отличительные особенности:

Снижение уровня гемоглобина со скоростью примерно 40 г/л в месяц
Снижение количества ретикулоцитов в крови «Анемия. Общие положения. Классификация» ), — разные пороги, при которых происходит коррекция, могут влиять на соответствующий уровень гемоглобина. Рациональная скорость повышения уровня гемоглобина для большинства больных – 10 г/л в месяц.

При хронической болезни почек III-IV стадии с симптомами анемии также отмечался благоприятный эффект от ЭСА-терапии без каких-либо побочных действий на функции почек. Несколько проведенных исследований показали, что назначение эритропоэз-стимулирующих агентов больным ХБП III-IV стадии позволило увеличить уровень гемоглобина и показатель гематокрита, а также повысить толерантность к физическим нагрузкам, улучшить качество жизни и общее самочувствие. Как и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у больных ХБП III-IV необходимо учитывать наличие других факторов (кроме хронической болезни почек), которые могут стать причиной или аггравацией анемии и ингибировать реакцию на ЭСА-терапию:

Диагностировать и корригировать кровопотери (чрезмерные менструальные или кровотечение в желудочно-кишечном тракте)
Учитывать состояние запасов железа в организме (они должны быть адекватными и доступными)
Исключить аномальный гемолиз
Исключить дефицит фолиевой кислоты (витамина B₉) и цианокобаламина (витамина B₁₂)

Кроме этого, нужно брать во внимание возможный антиэритропоэтиновый эффект широко применяемых в наши дни антигипертензивных препаратов (блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторов ангиотензинпревращающего эффекта).

Перед назначением терапии эритропоэз-стимулирующими агентами необходимо провести минимальных набор лабораторных анализов:

Тест на скрытую кровь в кале (результат должен быть отрицательным)
Полный анализ клеток крови
Количество ретикулоцитов
Уровень фолиевой кислоты и цианокобаламина в крови
Содержание электролитов
Уровень мочевины и креатинина в крови

Также нужно контролировать состояние объема внеклеточной жидкости и артериального давления.

Стартовая доза ЭСА, как правило, является 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если показатель гематокрита, уровень гемоглобина или количество ретикулоцитов не повышаются в течение 4 недель с момента начала терапии, дозу препарата нужно увеличивать с интервалом 4 недели до тех пор, пока не будет достигнут целевой показатель гематокрита или гемоглобина.

Дарбэпоэтин-альфа (Аранесп) принято назначать, начиная с дозировки 0,45 мкг/кг 1 раз в неделю внутривенно или подкожно; или 0,75 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели подкожно. Если уровень гемоглобина повышается более чем на 10 г/л в течение 2 недель, дозировка ЭСА-препарата необходимо снизить на 25%. При этом нецелесообразно полностью отказывать от ЭСА-терапии, так как отмена часто сопровождается резким снижением уровня гемоглобина ниже целевого показателя.

Больные ХБП III-IV стадии нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге в начальном периоде индукции и периоде назначения поддерживающей терапии. Помимо контроля уровня гемоглобина и гематокрита еженедельно надо контролировать состояние жидкости в организме и артериальное давление; 1 раз в 2-3 недели – количество ретикулоцитов; 1 раз в 3-6 недель – уровень азота, креатинина, мочевины, ферритина и электролитов в крови. Если показатель гематокрита превышает значение 35%, дозировка ЭСА должны быть снижена, а в случае превышения значения 40; ЭСА-терапию необходимо приостановить до снижения показателя гематокрита ниже 38%, после чего возобновить введение ЭСА в дозировке примерно 2/3-3/4 от предыдущей дозировки. При достижении поддерживающей дозы эритропоэз-стимулирующего агента, позволяющей удерживать показатель гематокрита в пределах 30-35% (дозировка может быть 25-200 МЕ/кг), лабораторные анализы следует проводить 1 раз в 4-6 недель.

Самый распространенный побочный эффект лечения эритропоэз-стимулирующими агентами – повышение артериального давления. Примерно у 23% больных с момента начала приема ЭСА наблюдается развитие или усугубление артериальной гипертензии. На протяжении долгого времени специалисты считали, что этот побочный эффект возникает из-за повышения уровня гемоглобина и эритроцитов с превышением целевого гематокрита и развития гипервискозного синдрома (сгущения крови). Но сегодня ученые выяснили, что, помимо уже известных факторов, существует и альтернативный механизм развития артериальной гипертензии, вызываемый непосредственным действием эритропоэз-стимулирующих агентов на стенки кровеносных сосудов, а также устранением гипоксической NO-зависимой вазодилатации и стремительным повышением общего периферического сосудистого сопротивления. В большинстве случаев, при использовании ЭСА развитие артериальной гипертензии успешно купируют путем адекватной ультрафильтрации или медикаментозна (путем назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего агента, β-блокаторов, кальциевых блокаторов). Но, несмотря на эффективность указанных средств, нужно снизить дозировку (при необходимости, даже отменить) ЭСА или применить подкожный способ введения препарата (если до этого его вводили внутривенно).

источник

К. Гуревич, доктор медицинских наук, профессор СПб МАПО

В поздние стадии хронической болезни почек оптимальная коррекция анемии достигается внутривенным введением препаратов. Адекватная терапия препаратами железа безопасна, позволяет снизить дозы эритропоэзстимулирующих средств. Во избежание избыточного введения железа необходимо регулярно контролировать его запасы.

Ключевые слова: анемия.

Анемия — раннее осложнение хронической болезни почек (ХБП). Статистически значимое снижение уровня гемоглобина (Hb), как правило, выявляется задолго до развития почечной недостаточности, уже во II—III стадии ХБП, и прогрессирует по мере ее развития. Почечную анемию вызывает ряд причин, основная из них: дефицит гормона почек — эритропоэтина. К другим факторам относятся функциональный или истинный дефицит железа (Fe), кровопотеря (явная или скрытая), присутствие уремических ингибиторов эритропоэза (паратгормон, провоспалительные цитокины), дефицит фолатов, витамина В12, костномозговой фиброз вследствие гиперпаратиреоза, алюминиевая интоксикация, гемолиз, гиперспленизм, а также снижение периода полужизни циркулирующих эритроцитов на фоне уремической интоксикации.

Железо — принципиально необходимый элемент выживания организма, оно необходимо как для эритропоэза, так и для продукции энергии путем окислительного фосфорилирования. Дефицит Fe — важный фактор развития анемии как у больных с ХБП, так и в общей популяции. У здоровых людей Fe практически полностью реутилизируется, потери составляют не >1 мг в день и требуют минимального возмещения. Дефицит Fe возникает при нарушении баланса либо в связи с неадекватными потерями, обычно желудочно-кишечными или менструальными, либо при нарушении поступления, обычно связанного с диетой или нарушениями кишечной абсорбции. Больные с хронической почечной недостаточностью (ХПН) особенно чувствительны к желудочно-кишечным и иным потерям крови, включая потери при гемодиализе и с пробами крови, дополнительная потребность в Fe составляет у них до 3000 мг в год [1].

До эры эритропоэзстимулирующих препаратов больные с ХПН с целью коррекции анемии, как правило, получали частые гемотрансфузии. Одним из следствий переливаний крови было значительное накопление больными железа — уровень ферритина достигал 1500—5000 мкг/л. При введении эритропоэзстимулирующих препаратов Fe быстро мобилизовывалось, соответственно снижался уровень ферритина. Сегодня основой лечения анемии является стимуляция эритропоэза на фоне постоянного поддержания определенного уровня запасов железа как основного компонента формирования Hb.

Согласно Европейским стандартам, о достаточности запасов Fe для поддержания Hb на уровне целевых значений свидетельствуют уровень ферритина сыворотки крови >100 мкг/мл, количество гипохромных эритроцитов 20% [2]. Дефицит Fe у больных на гемодиализе чаще обусловлен «малыми» хроническими кровопотерями и терапией эритропоэзстимулирующими препаратами, реже — терапией десфералом при отрицательном балансе Fe.

Дефицит Fe может проявляться в форме абсолютного или функционального. Абсолютный дефицит Fe проявляется уровнем ферритина сыворотки крови 59 Fe.

Функциональный (относительный) дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и созревающие эритробласты. Причинами функционального дефицита Fe могут быть:

• превышение потребности костного мозга по сравнению с мобилизацией и транспортной емкостью по железу;
• частичная блокада мобилизации и транспорта Fe медиаторами воспаления;
• нарушение метаболизма ферритина при воспалении;
• плохая переносимость больными препаратов Fe при их пероральном применении;
• уменьшение всасывания Fe при сопутствующем приеме алюминийсодержащих фосфорсвязывающих препаратов и антацидов;
• физиологическая реакция, когда синтез трансферрина усиливается при раннем дефиците Fe.

Признаками функционального дефицита Fe могут быть:

• нормальный или повышенный уровень ферритина сыворотки крови;
• уменьшение насыщения трансферрина 5%;
• уменьшение числа ретикулоцитов;
• повышение концентрации протопорфирина цинка;
• повышение количества растворимых рецепторов трансферрина в сыворотке крови.

Функциональный дефицит Fe проявляется снижением уровня Hb при использовании обычных доз эритропоэтина. Рекомендовано устранять этот вид дефицита внутривенным введением Fe при исключении острых бактериальных инфекций. Функциональный дефицит Fe может наблюдаться при терапии высокими дозами эритропоэтина или при воспалительных процессах с характерными острофазовыми реакциями. Он проявляется хорошим начальным ответом эритропоэтина на терапию, а затем снижением насыщения трансферрина, несмотря на адекватный уровень ферритина сыворотки из-за снижения немедленного освобождения трансферринсвязанного Fe.

Fe в организме содержится в 2 основных пулах: один составляют Hb и миоглобин, другой — ферритин и гемосидерин. Взамосвязь между этими пулами осуществляет белок трансферрин. Трансферрин синтезируется в печени, активность синтеза зависит от количества Fe в организме, а период полужизни составляет 8 дней. Насыщение трансферрина Fe варьирует в зависимости от потребностей в нем организма и патологического процесса. Определение процента насыщения трансферрина Fe — более достоверный показатель его запасов в организме, чем уровень Fe сыворотки крови.

Трансферрин осуществляет захват Fe из энтероцитов двенадцатиперстной и тощей кишки и макрофагов и перенос на рецепторы эритробластов, гепатоцитов, клеток плаценты. Комплекс трансферрин—железо проникает путем эндоцитоза в цитоплазму. Данное перемещение в клетку обеспечивается рецепторами трансферрина, и число рецепторов коррелирует с эритроидной активностью. Потребление Fe клеткой и его высвобождение из трансферрина — процесс энергозависимый. Освободившееся Fe легко разделяется между цитозолем и митохондриями для синтеза гема. Трансферрин не разрушается, а возвращается в кровь.

Трансферрин обеспечивает реутилизацию Fe, высвобождающегося в результате гемолиза стареющих эритроцитов. Этот механизм на 95—97% обеспечивает ежедневные потребности организма в Fe.

Большая часть Fe, активно не циркулирующего в виде Hb, надежно секвестрирована в форме ферритина или гемосидерина в макрофогах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Ферритин — растворимая доступная фракция Fe, синтезируется в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени, костного мозга, селезенки, скелетных мышц. Fe хранится внутри молекул в белковом «конверте», изолирующем атом Fe от тканей. Ферритин состоит из белковой оболочки — апоферритина и ядра, состоящего из комплекса гидроокиси и окиси Fe. Включение железа в ферритин требует предварительного окисления Fe 2+ в Fe 3 +. При необходимости Fe из депо транспортируется с помощью трансферрина туда, где оно необходимо.

Содержание ферритина в сыворотке крови пропорционально запасу Fe в организме: 1 мкг/л ферритина эквивалентен 8 мг депонированного Fe. Именно поэтому оценка уровня сывороточного ферритина является стандартным тестом для оценки запасов Fe. Следует, однако, учитывать, что ферритин является белком острой фазы, поэтому при воспалительных, инфекционных, опухолевых процессах, болезнях печени его уровень в сыворотке крови может повышаться независимо от запасов Fe. В этих случаях определение ферритина в качестве маркера дефицита Fe не даст достоверной информации.

Гемосидерин — малорастворимая фракция Fe, локализующаяся в макрофагах печени и костного мозга. Гемосидерин является производным ферритина. Он образуется путем частичного лизиса белковой оболочки ферритина и соединения между собой нескольких железосодержащих ядер. При избытке Fe в организме увеличивается именно этот малоподвижный пул.

Снижению уровня трансферрина в организме сопутствует снижение синтеза ферритина. Высвобождение Fe из стабильного пула, представленного внутриклеточным ферритином и гемосидерином, требует времени.

В последние годы уточнены некоторые механизмы метаболизма Fe. Оно абсорбируется энтероцитами через ионный транспортер дивалентного металла-1 (DMT1). Fe может остаться в кишке и выводиться с калом или поступить в циркуляцию через специальный канал — ферропортин. В кровотоке Fe связывается с трансферрином и поступает в гепатоциты или эритробласты. В гепатоцитах Fe хранится в комплексе с ферритином, если возникает потребность, оно поступает в циркуляцию, используя все тот же ферропортин, и вновь связывается с трансферрином. Эритробласты поглощают трансферрин через трансферриновые рецепторы (TfR). В лизосомах эритробластов Fe освобождается от трансферрина и через транспортер митоферрин поступает в митохондрии и инкорпорируется в гем. Старые эритроциты фагоцитируются макрофагами, поступают в лизосомы, освобожденное из них Fe с помощью DMT1 поступает в цитоплазму, где хранится, или через ферропортин попадает в циркуляцию.

Основным регулятором работы ферропонтина и, следовательно, поступления Fe в циркуляцию, является гепсидин. Гепсидин — малый пептид. Его предшественник — препропептид (84 аминокислоты) преобразуется в прогормон прогепсидин (60 аминокислот), который протеолитически расщепляется до биоактивного гепсидина (25 аминокислот) [3]. Гепсидин связывается с ферропортином, основным каналом выхода Fe из клетки, вызывая его интернализацию и деградацию и нарушая выход Fe как из кишки, так и из печени и РЭС [4]. Основной путь выведения гепсидина — с мочой [5]. Синтез гепсидина индуцируют поступление Fe и воспаление, а подавляет — эритропоэз. При нагрузке Fe гепсидин ограничивает дополнительную абсорбцию Fe в кишке и его освобождение из печени и РЭС. При воспалении эффект тот же, но ведет к блокаде РЭС и прогрессированию анемии. Эритропоэз, подавляя продукцию гепсидина, повышает доступность Fe вследствие усиления абсорбции и выхода Fe из печени и РЭС [6].

Уровень гепсидина существенно влияет на лечение анемии при ХБП, когда воспаление и, возможно, снижение клиренса гепсидина приводят к повышению его плазменного уровня, что способствует ограничению участия Fe в эритропоэзе и резистентности к эритропоэтину. Соответственно, высокий уровень гепсидина диктует потребность парентерального введения Fe для предотвращения нарушения эритропоэза и повышения доз для подавления продукции гепсидина. В свою очередь, низкий уровень гепсидина может быть показателем лучшего ответа на введение препаратов Fe. Вполне вероятно, что именно уровень гепсидина может стать уникальным маркером, определяющим тактику терапии препаратами Fe [7].

Таблица 1. Препараты Fe для внутривенного применения

Предохранительная черная коробка

Введение полной лечебной дозы (ПЛД)

Молекулярная масса, тыс. Да

Перегрузка Fe не менее опасна, чем его дефицит вследствие окислительной способности не связанного транс-феррином Fe. При перегрузке железом присутствие свободного Fe вызывает токсические эффекты, выражающиеся в повышенной восприимчивости к инфекции, повышении сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. In vitro препараты Fe повышают бактериальный рост, вызывают дисфункцию лейкоцитов, подавляют фагоцитоз, способствуют образованию свободнорадикальных продуктов, повышают оксидативный стресс, потребляют антиоксиданты и (в очень высоких дозах) способствуют пероксидации липидов и клеточной смерти. Предельно допустимым значением уровня ферритина как показателя запасов Fe в организме Европейские рекомендации считают 800 мкг/л, однако чтобы этот предел не был превышен, доза вводимого Fe должна быть пересмотрена при достижении уровня ферритина 500 мкг/л [2].

Для повышения концентрации Hb крови на 10 г/л необходимо приблизительно 150 мг элементарного Fe. Типичная коррекция Hb на 30—40 г/л требует соответственно 450—600 мг Fe. В поддерживающую фазу терапии эритропоэзстимулирующими препаратами потери крови при процедурах гемодиализа увеличивают потребность в железе до 1000—3000 мг в год. Большинство больных не смогли бы усвоить такие дозы Fe при приеме его внутрь без побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), следовательно, поступление таких количеств возможно только при внутривенном пути введения. Опасность ятрогенной перегрузки Fe при внутривенном введении невысока при условии регулярной оценки уровня ферритина [8].

Дефицит Fe у больных, не получающих гемодиализ, т.е. со II—IV стадиями ХБП, после трансплантации почки и на перитонеальном диализе ниже, чем у больных на гемодиализе. У больных в додиализный период лечения и после трансплантации в основном определяется меньшая выраженность анемии, у больных на перитонеальном диализе потери Fe меньше, чем на гемодиализе. У всех этих категорий больных можно пробовать в качестве стартовой терапии оральные препараты железа по 100—200 мг элементарного Fe в день. Если такое лечение неэффективно или прием внутрь привел к побочным эффектам со стороны ЖКТ, назначают препараты Fe для внутривенного введения.

Впервые внутривенное введение препаратов Fe больным с терминальной ХПН на диализе описано в 1967 г. и представляет опыт лечения 53 больных на гемодиализе без гемотрансфузий [9]. Решение о таком лечении было принято на основании наблюдения лишь 1 больного, который получал диализ в Швейцарских Альпах на высоте 1300 м над уровнем моря, и с началом диализа его гематокрит вырос с 24 до 38%, а вода, поступающая в бак из крана, была окрашена железистыми депозитами. После установки фильтра с ионообменной смолой вода стала прозрачной, а гематокрит понизился до 24%. Больному стали внутривенно вводить декстран Fe во время диализа, и гематокрит вырос до 48% [10].

Существуют различные препараты Fe для внутривенного введения. До настоящего времени рандомизированных исследований по безопасности и эффективности различных препаратов не проводилось. В табл. 1 представлены характеристики препаратов низкомолекулярного декстрана железа (НМДЖ), сахарата железа (СЖ), глюконата железа (ГЖ) и высокомолекулярного декстрана железа (ВМДЖ).

Наиболее часто применяемые в России — Венофер® (состоит из железо(Ш)-гидроксид-сахарозы) и Космофер® (комплекс железо(Ш)-гидрохлорид-декстрана). Препараты различаются по стабильности состава и частоте анафилактоидных реакций. Декстран Fe более стабилен, чем сахарат, а последний, в свою очередь, более стабилен, чем глюконат Fe. Стабильность комплексов железа проявляется клинически, более стабильные комплексы с меньшей вероятностью ведут к токсическим эффектам, что отражают рекомендованные максимально допустимые разовые дозы: для препарата Космофер ® — 20 мг/кг массы тела, Венофер ® — 500 мг [11—13].

Венофер ® — препарат, широко используемый как в мире, так и на территории РФ. Существующие исследования определяют этот препарат как наиболее безопасный в плане анафилактических и анафилактоидных реакций [14, 15]. Так, в соответствии с базой данных FDA, частота зарегистрированных реакций на введение сахарата железа составила 4,2 на 1 млн, тогда как для глюконата железа она была 10,5, а для декстрана железа — 29,2 [16]. Ретроспективные обзоры опыта применения препаратов Fe для внутривенного введения позволяют полагать, что наиболее частые и серьезные побочные эффекты связаны с препаратами высокомолекулярного декстрана Fe и возникали гораздо реже при использовании препаратов низкомолекулярного декстрана и солей Fe [17, 18]. Последние исследования показали различия побочных эффектов препаратов железа [15] (табл. 2).

Поскольку внутривенное введение препаратов Fe потенциально может вызывать анафилактические реакции, изготовители рекомендуют вводить малую тестовую дозу препарата (25 мг разведенного раствора) перед 1-м внутривенным введением. Такая инъекция проводится больному в положении лежа.

Использование препаратов Fe для внутривенного введения при лечении анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе, хорошо освещено. Потеря Fe у пациентов, находящихся на гемодиализе, объяснялась хронической кровопотерей на диализных трубках, диагностическими венопункциями и повышением потерь в интактном ЖКТ в связи с коагулопатией. Следовательно, у пациентов, находящихся на гемодиализе, для лечения анемии обычно требуются и эритропоэзстимулирующие препараты, и внутривенная замещающая терапия препаратами Fe. Хотя у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, кровопотери меньше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе; у 40—90% пациентов, находящихся на перитонеальном диализе и получающих эритропоэтин, имеется дефицит Fe. Применение пероральных препаратов Fe было более распространенным методом лечения анемии у этих пациентов. Хотя пероральные препараты Fe удобные и недорогие, они только частично всасываются из ЖКТ и часто плохо переносятся. До 40% пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не могут восполнить потребность в Fe только приемом пероральных препаратов. Препараты для внутривенного введения Fe превосходят пероральные по повышению уровня Hb, гематокрита и концентрации железа, а также по восстановлению чувствительности к эритропоэтину.

Таблица 2. Ведущие побочные эффекты различных препаратов Fe для внутривенного применения

Побочный эффект

Доза железа в фазе коррекции анемии у больных, получающих лечение гемодиализом, должна соответствовать 1000 мг элементарного Fe за 12 нед, такая доза гарантирует достаточность запасов железа для обеспечения стимуляции эритропоэза. Потребности в Fe в поддерживающую фазу терапии значительно варьируют. Рекомендуемый спектр доз изменяется от малых (10—20 мг) во время каждого сеанса диализа до 250 мг за инфузию 1 раз в месяц [19].

Следует учитывать, что внутривенное применение препаратов железа может быть связано с повышенным риском инфекции, системным воспалением, оксидацией тканей и атеросклерозом [8]. Профилактикой служит регулярный лабораторный контроль запасов Fe.

Потребности в Fe на додиализных стадиях ХБП у больных, леченных перитонеальным диализом, и больных после трансплантации почки ниже, чем при проведении гемодиализа, поскольку анемия у таких больных обычно менее выражена, а потери крови, обусловленные сеансами гемодиализа, отсутствуют. Соответственно, дозы вводимого препарата обычно ниже как в фазу коррекции, так и в поддерживающую фазу. На начальном этапе лечения возможно назначение пероральных препаратов Fe; при недостаточном эффекте или плохой переносимости больных переводят на внутривенное их введение.

Лечение больных внутривенными препаратами Fe приводит к существенному снижению дозы эритропоэзстимулирующих препаратов (табл. 3).

Таблица 3. Дозы эритропоэзстимулирующих препаратов при внутривенном применении препаратов Fe

Исследование

Исходная доза ЭСП

Снижение дозы, %

S. Fishbane и соавт. [20] (n=20)

G. Sunder-Plassmann и соавт. [22] (n=52)

J. Taylor и соавт. [23] (n=34) V

Помимо коррекции анемии, возможны и другие позитивные эффекты применения препаратов Fe у пациентов с ХБП: улучшение физического самочувствия, нормализация терморегуляции в ответ на холодовой стресс, повышение когнитивной функции, лечение синдрома «беспокойных ног», снижение абсорбции алюминия, а также иммунокоррекция, поскольку железодефицит может привести к снижению бактерицидной активности макрофагов, миелопероксидазной активности нейтрофилов, снижению числа Т-лимфоцитов, бластогенезу, митогенезу, нарушению миграции клеток, снижению продукции ИЛ2 [24].

Тем не менее не всегда и не все предполагаемые преимущества применения препаратов Fe подтверждаются в клинической практике. Каталитически активное свободное Fe может вызывать оксидативный стресс, тканевые повреждения и дисфункции, поэтому на всем пути передвижения Fe в организме оно связано специфическими белками: трансферрин (плазма), ферритин (гепатоциты и РЭС). Связывание белками должно предотвратить перегрузку Fe и контакт внутри- и внеклеточных структур с окислительно-восстановительными активными формами Fe. При воспалении освобождение лизосомами протонов и протеаз приводит к отделению Fe от связывающих его белков, давая возможность ионам катализировать образование кислородных радикалов, хлористых и азотистых субстанций, участвующих, в свою очередь, в патогенезе органных повреждений и дисфункций — таких, как атеросклероз, почечная недостаточность, метаболический синдром и аутоиммунные нарушения.

Так, есть данные о негативном воздействии терапии препаратами Fe на некоторые иммунологические параметры (подавление фагоцитоза, хемотаксиса, внутриклеточного киллинга), на течение инфекционного процесса (повышение бактериального роста, вирулентности бактерий), на сердечно-сосудистую систему (повышение оксидативного стресса, атерогенеза) [22]. Именно поэтому постоянно разрабатываются методы снижения дозы препаратов железа под контролем его запасов без ущерба для коррекции анемии до 50 мг/нед [26] и до
1. Besarab A., Amin N., Ahsan M. et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. — 2000; 11 (3): 530-538.
2. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004; 19 (2): 1-47.
3. Hunter H., Fulton D., Ganz T. et al. The Solution Structure of Human Hepcidin, a Peptide Hormone with Antimicrobial Activity That Is Involved in Iron Uptake and Hereditary Hemochromatosis // J. Biol. Chem. — 2002; 277: 37597-37603.
4. Nemeth E., Tuttle M., Powelson J. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Science. — 2004; 306 (5704): 2090-2093.
5. Swinkels D., Girelli D., Laarakkers C. et al. Advances in quantitative hepcidin measurements by time-of-flight mass spectrometry // PLoS One. — 2008; 3 (7): 2706.
6. Young B., Zaritsky J. Hepcidin for clinicians // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2009; 4 (8): 1384-1387.
7. Zaritsky J., Young B., Wang H. et al. Hepcidin — a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2009; 4 (6): 1051-1056.
8. Horl W. Clinical aspects of iron use in the anemia of kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007; 18: 382-392.
9. Shaldon S. Chronic dialysis without transfusion // Lancet. — 1967; 1: 783-784.
10. Shaldon S. The use of IV iron in the treatment of anaemia of ESRD patients on maintenance haemodialysis: an historical and personal view // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007; 22: 23-25.
11. Fachinformation: CosmoFer. GRY-Pharma GmbH, Juni 2001.
12. Fachinformation: Ferrlecit. Aventis Pharma Deutschland GmbH, December 2001.
13. Fachinformation: VenoFer. Fresenius Medical Care Deutschland CmbH, Juni 1999.
14. Hayat A. Safety issues with intravenous iron products in the management of anemia in chronic kidney disease // CM&R — 2008; 6 (3/4): 93-102.
15. Wisowski D., Swartz L., Borders-Hemphill B. et al. Use of parenteral iron products and serious anaphylactic-type reactions // Am. J. Hematol. — 2010; 85: 650-654.
16. Bailie G., Clark J., Lane C. et al. Hypersensitivity reactions and deaths associated with intravenous iron preparations // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005; 20: 1443-1449.
17. Chertow G., Mason P., Vaage-Nilsen O. et al. On the relative safety of parenteral iron formulations // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004; 19: 1571-1575.
18. Chertow G., Mason P., Vaage-Nilsen O. et al. Update on adverse drug events associated with parenteral iron // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006; 21: 378-382.
19. Kosch M., Bahner U., Bettger H. et al. A randomized, controlled parallel-group trial on efficacy and safety of iron sucrose (Venofer) vs iron gluconate (Ferrlecit) in haemodialysis patients treated with rHuEpo // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001; 16: 1239-1244.
20. Fishbane S., Frei G., Maesaka J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation // Am. J. Kidney Dis. — 1995; 26: 41-46.
21. Sepandj F., Jindal K., West M. et al. Economic appraisal of maintenance parenteral iron administration in treatment of anaemia in chronic haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996; 11: 319-322.
22. Sunder-Plassmann G., Horl W. Importance of iron supply for erythropoietin therapy // Nephrol. Dial. Transplant. — 1995; 10: 2070-2076.
23. Taylor J., Peat N., Porter C. et al. Regular low-dose intravenous iron therapy improves response to erythropoietin in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996; 11: 1079-1083.
24. Agarwal R. Nonhematological benefits of iron // Am. J. Nephrol. — 2007; 27 (6): 565-571.
25. Brewster U. Intravenous iron therapy in end-stage renal disease // Semin. Dial. — 2006; 19 (4): 285-290.
26. Schiesser D., Binet I., Tsinalis D. et al. Weekly low-dose treatment with intravenous iron sucrose maintains iron status and decreases epoetin requirement in iron-replete haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006; 21: 2841-2845.
27. Malovrh M., Hojs N., Premru V. The influence of need-based, continuous, low-dose iron replacement on hemoglobin levels in hemodialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents // Artificial Organs — 2010; 35: 63-68.
28. Spinowitz B., Schwenk M., Jacobs P. et al. The safety and efficacy of ferumoxytol therapy in anemic chronic kidney disease patients // Kidney Iny. — 2005; 68: 1801-1807.
29. Landry R., Jacobs P., Davis R. et al. Pharmacokinetic study of ferumoxytol: a new iron replacement therapy in normal subjects and hemodialysis patients // Am. J. Nephrol. — 2005; 25: 400-410.
30. Gupta A., Amin N., Besarab A. et al. Dialysate iron therapy: infusion of soluble ferric pyrophosphate via the dialysate during hemodialysis // Kidney Int. — 1999; 55: 1891-1898.

IRON DEFICIENCY AND ITS CORRECTION IN PATIENTS WITH TERMINAL RENAL FAILURE

Professor K. Gurevich, MD

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education Optimal correction of anemia is achieved by the intravenous injection of drugs in end-stage chronic kidney disease. Adequate therapy with iron preparations is safe and enables the doses of erythropoiesis-stimulating agents to be reduced. To avoid excessive administration of iron, it is essential to regularly control its stores.
Key words: anemia, chronic kidney disease, iron therapy.

источник