Гемоглобинопатии или гемоглобинозы – это врожденные передаваемые по наследству состояния, при которых имеет место нарушение строения гемоглобина крови. Иными словами в эритроцитах (красных кровяных клетках) содержится аномальный гемоглобин.
- качественные – когда происходит замена аминокислот в цепи полипептида,
- количественные – когда замедляется скорость синтеза полипептидных цепей,
- смешанные – сочетающие в себе изменения обоих видов.
Заболевание является наследственным. Патология наследуется по не сцепленному с полом аутосомно-доминантному типу. Если болезнь передается только от одного из родителей (гетерозиготное наследование), то клинических проявлений может почти и не быть. Если же заболевание досталось в наследство от обоих родителей (гомозиготное наследование), то развивается полная картина заболевания.
Изменения структуры гемоглобина могут быть в виде замещения одной или нескольких аминокислот в полипептидной цепи, отсутствия какой-то аминокислоты, увеличения длины цепи и др. Изучено более пятидесяти вариантов патологического строения гемоглобина. При этом происходит нарушение физических и химических свойств эритроцитов, обменных процессов в них. Вследствие этого эритроциты становятся более уязвимыми и склонными к разрушению.
Течение заболевания прогрессирующее с периодами кризов и ремиссий.
Основными симптомами патологии являются:
- снижение уровня гемоглобина,
- бледность кожных покровов иногда с цианозом,
- желтушность кожи и слизистых,
- увеличение селезенки,
- гибель плода.
Чаще всего заболевание встречается в субтропических и тропических странах (средиземноморской части Европы, в Азии, Африке, Индии, Китае). Клиническая картина во многом зависит от вида гемоглобинопатии. Серповидноклеточная анемия протекает тяжело с цианозом, снижением уровня гемоглобина.
Гемоглобинопатия с образованием нестабильного гемоглобина приводит к развитию гемолитической анемии, желтухи, потемнения мочи, увеличения селезенки.
Альфа-талассемия проявляется микроцитарной гипохромной анемией, гибелью плода до рождения.
Бета-талассемия характеризуется низкой массой тела с раннего возраста, низким уровнем гемоглобина крови, увеличением селезенки, башенным черепом, неправильным прикусом, массивной верхней челюстью.
Диагностика заболевания основывается на данных клинической картины, объективного осмотра, электрофореза гемоглобина, пробы на щелочную устойчивость эритроцитов, на стабильность гемоглобинов.
Лечение заболевания заключается в применении препаратов железа, фолиевой кислоты, глюкокортикостероидов, переливании эритроцитарной массы, крови. В некоторых случаях прибегают к трансплантации костного мозга и удалению селезенки. Важное значение имеет соблюдение постельного режима в период криза, полноценное питание с достаточным содержанием белков, витаминов, микроэлементов.
Профилактика заболевания заключается в обязательном медико-генетическом консультировании при планировании и во время беременности
Перед использованием информации, предоставляемой сайтом medportal.org, пожалуйста, ознакомьтесь с условиями пользовательского соглашения.
Сайт medportal.org предоставляет услуги на условиях, описанных в настоящем документе. Начиная пользоваться веб-сайтом Вы подтверждаете, что ознакомились с условиями настоящего Пользовательского соглашения до начала пользования сайтом, и принимаете все условия данного Соглашения в полном объеме. Пожалуйста, не пользуйтесь веб-сайтом, если Вы не согласны с данными условиями.
Описание услуги
Вся информация, размещённая на сайте, носит справочный характер, информация взята из открытых источников является справочной и не является рекламой. Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск лекарственных средств в данных, полученных от аптек в рамках соглашения между аптеками и сайтом medportal.org. Для удобства пользования сайтом данные по лекарственным средствам, БАД систематизируются и приводятся к единому написанию.
Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск клиник и другой информации медицинского характера.
Ограничение ответственности
Размещенная в результатах поиска информация не является публичной офертой. Администрация сайта medportal.org не гарантирует точность, полноту и (или) актуальность отображаемых данных. Администрация сайта medportal.org не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от доступа или невозможности доступа к сайту или от использования или невозможности использования данного сайта.
Принимая условия настоящего соглашения, Вы полностью понимаете и соглашаетесь с тем, что:
Информация на сайте носит справочный характер.
Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно заявленного на сайте и фактического наличия товара и цен на товар в аптеке.
Пользователь обязуется уточнить интересующую его информацию телефонным звонком в аптеку или использовать предоставленную информацию по своему усмотрению.
Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно графика работы клиник, их контактных данных – номеров телефонов и адресов.
Ни Администрация сайта medportal.org, ни какая-либо другая сторона, вовлеченная в процесс предоставления информации, не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от того, что полностью положились на информацию, изложенную на этом веб-сайте.
Администрация сайта medportal.org предпринимает и обязуется предпринимать в дальнейшем все усилия для минимизации расхождений и ошибок в предоставленной информации.
Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия технических сбоев, в том числе в отношении работы программного обеспечения. Администрация сайта medportal.org обязуется в максимально короткие сроки предпринять все усилия для устранения каких-либо сбоев и ошибок в случае их возникновения.
Пользователь предупрежден о том, что Администрация сайта medportal.org не несет ответственности за посещение и использование им внешних ресурсов, ссылки на которые могут содержаться на сайте, не предоставляет одобрения их содержимого и не несет ответственности за их доступность.
Администрация сайта medportal.org оставляет за собой право приостановить действие сайта, частично или полностью изменить его содержание, внести изменения в Пользовательское соглашение. Подобные изменения осуществляются только на усмотрение Администрации без предварительного уведомления Пользователя.
Вы подтверждаете, что ознакомились с условиями настоящего Пользовательского соглашения , и принимаете все условия данного Соглашения в полном объеме.
Рекламная информация, на размещение которой на сайте имеется соответствующее соглашение с рекламодателем, имеет пометку «на правах рекламы».
источник
Анемия Под определение «гемолитическая анемия» подпадает любая анемия, характеризующаяся преобладанием гемолиза (процессом распада эритроцитов) над эритропоэзом (процессом образования эритроцитов). Гемолиз может быть иммунный и неиммунный. Гемолитическая анемия бывает наследственные и приобретенные.
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением мембраны эритроцитов
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением активности ферментов эритроцитов
- Наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза или структуры гемоглобина
- Анемия, обусловленная влиянием антител
- Анемия, обусловленная изменением структуры мембраны, вызванной соматической мутацией
- Анемия, обусловленная механическим повреждением оболочки эритроцитов
- Анемия, вызванная химическим повреждением эритроцитов
- Анемия, вызванная дефицитом витаминов (фолиевой кислоты и цианокобаламина)
- Анемия, вызванная разрушением эритроцитов паразитами
Болезнь Минковского-Шоффара (наследственный микросфероцитоз) – группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся образованием микросфероцитов (шаровидных эритроцитов) и обусловленных дефектом протеинов цитоскелета эритроцитов. При этом эритроциты теряют часть мембраны, уменьшается соотношение площади поверхности к объему, в результате чего эритроцит превращается в микросфероцит. Как правило, патология наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Распространенность наследственного микросфероцитоза составляет примерно 1 случай на 1000-4500 человек.
При наследственном микросфероцитозе генетические нарушения влияют на протеины цитоскелета, преимущественно на те, которые объединяют цитоскелет с мембраной эритроцита. У большинства больных отмечается значительный дефицит спектрина, и только в некоторых случаях этот дефицит обусловлен генетическими дефектами самого спектрина.
Главные признаки наследственного микросфероцитоза – анемия, желтуха, спленомегалия (увеличенная селезенка). Анемия возникает из-за внутриклеточного распада эритроцитов. Желтуха развивается посредством непрямой гипербилирубинемии, может быть непостоянной и, как правило, слабо выражена у детей раннего возраста. Повышенное содержание билирубина в желчи часто является причиной образования пигментных желчных камней (даже у детей). Увеличение селезенки (спленомегалия) отмечается практически во всех случаях. При системных инфекционных патологиях интенсивность гемолиза может увеличиваться, в результате чего развивается спленомегалия.
Тяжелые формы наследственного микросфероцитоза характеризуются деформацией скелета: изменение расположения зубов, акрокефалия (башенный череп), высокое верхнее небо, микрофтальмия (уменьшение глазного яблока). В некоторых случаях отмечаются укороченные мизинцы. Могут образовываться трофические язвы на ногах.
Наследственный микросфероцитоз сопровождается апластическими кризами, которые провоцируются инфекцией (особенно парвовирусной).
Микросфероцитоз – характерное изменение формы эритроцитов при этой патологии. При анализе мазка крови в биологическом материале наблюдаются микросфероциты в виде мелких клеток без центрального просветления (см рисунок 1). Отметим, что обнаружение микросфероцитов в мазках не всегда является признаком наследственного сфероцитоза.
Рисунок 1. Наследственный микросфероцитоз. Микросфероциты в мазке периферической крови (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Такой признак обнаруживается при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютинами, при наследственных дизэритропоэтической анемии. Средний объем эритроцитов, как правило, остается в норме или незначительно снижен. Показатель среднего содержания гемоглобина в эритроцитах в норме или незначительно повышен. Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах повышена почти у 50% пациентов.
Количественным показателем сферичности эритроцитов является осмотическая устойчивость (она снижена). Уровень ретикулоцитов в крови при гемолитическом кризе может значительно повышаться. Миелограмма показывает резкое раздражение красного ростка. Дифференциальный диагноз проводят с аутоиммунной гемолитической анемией, для которой характерна положительная проба Кумбса, отсутствие этой патологии среди родственников пациента и отсутствие данных о начале заболевания в детском возрасте.
Основной метод лечения анемии при наследственном микросфероцитозе – спленэктомия, с помощью которой устраняется анемия; при этом нельзя устранить морфологический дефект эритроцитов.
Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов – наиболее распространенная ферментопатия эритроцитов из группы ферментопатий пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа эритроцитов – олигомер (в зависимости от условий может быть димер или тетрамер), который состоит из субъединиц с молекулярной массой 56 000 D. По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) во всем мире количество людей, страдающих этой патологией, составляет более 200 млн. Наиболее широкое распространение этого заболевания характерно для Средиземноморского региона (Сицилия, Греция, Сардиния), негроидной расы, жителей Ближнего и Дальнего востока.
Клиническая картина при наследственной форме гемолитической анемии полиморфна: степень тяжести патологии может колебаться от гемолитической анемии, возникающей спонтанно после рождения, до гемолитических кризов. Гемолитический криз, который может провоцироваться метаболическим ацидозом или гипогликемией, развивается за несколько часов. В тяжелых случаях у больного развивается гемоглобинурия и шок. Также наблюдаются желтуха, моча приобретает бурый или черный цвет, одышка, диарея, рвота, снижение артериального давления, развивается тяжелая анемия, увеличиваются печень (гепатомегалия) и селезенка (спленомегалия).
Тяжелый гемолитический криз может спровоцировать развитие ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови). Некоторые пациенты не переносят конские бобы (Viciafaba), после употребления которых происходит молниеносное развитие гемолитического криза (это явление также известно, как фовизм или примахиновая анемия).
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов необходимо подозревать во всех случаях острого гемолиза, особенно у лиц негроидной расы и жителей средиземноморского региона. Диагноз подтверждается путем проведения лабораторных анализов. Острый гемолиз характеризуется быстрым снижением гематокрита с одновременным повышением уровня гемоглобина и непрямого гемоглобина, а также снижением уровня гаптоглобина. Анализ мазка крови показывает наличие фрагментов эритроцитов. Основой диагностики считается качественное (при необходимости – количественное) определение активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы эритроцитов. У пациентов с вариантом «А-» явление аномального гемолиза проходит, как правило, самостоятельно – такие больные не нуждаются в специальном лечении. В случае развития тяжелого гемолитического криза необходимо проводить форсированный диурез, профилактику ДВС-синдрома, плазмаферез (с целью удаления продуктов гемолиза).
В случае возникновения качественной гемоглобинопатии происходит изменение аминокислотной последовательности цепей глобина. Талассемия (количественная гемоглобинопатия) характеризуется снижением образования цепей глобина без изменения их цепей. Нужно отметить, что разница между качественной и количественной гемоглобинопатиями не абсолютна.
Талассемия (анемия Кули) – группа патологий, обусловленных генетическим нарушением синтеза одной из цепей глобина. В норме процесс синтеза глобиновых цепей сбалансирован, поэтому свободных цепей глобина нет. В случае нарушения синтеза одной из цепей глобина баланс нарушается, образуются лишние цепи, которые агрегируют и откладываются в эритрокариоцитах. Среди жителей Средиземноморья наиболее распространена β-талассемия.
«Большая талассемия» (болезнь Кули, β-талассемия) – наследственная гемолитическая анемия, впервые описанная американскими педиатрами-гематологами Томасом Бентоном Кули (Thomas Benton Cooley) и Ли (P. Lee) в статье «Серия случаев спленомегалии у детей с анемией и необычными изменениями костей» («A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes»), где были приведены случаи у выходцев из стран Средиземноморья. Для анемии Кули характерна тяжелая степень течения с самого детства, задержка роста и изменения костей в результате увеличения объема костного мозга, возникающие в случае отсутствия соответствующего лечения). Также при этой патологии у больного наблюдаются гепатомегалия, спленомегалия, гиперспленизм, деформации черепа (монголоидное лицо, башенный череп); желтуха, бледность и отложение меланина придают коже особый медный оттенок. Кроме этого, наблюдается перегрузка железом сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы, переломы костей, сдавления периферических нервов, разного рода инфекционные осложнения.
Результаты лабораторных исследований периферической крови показывают гипохромную анемию, ретикулоцитоз, мишеневидные эритроциты (см рис 2-4).
Рисунок 02. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь. Микроцитоз, выраженная гипохромия, мишеневидные нормобласты и эритроциты (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Рисунок 03. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×50)
Рисунок 04. Анемия Кули (большая талассемия). Периферическая кровь. Множественные мишеневидные эритроциты (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Миелограмма демонстрирует раздражение «красного ростка» и повышение количества сидеробластов. Также наблюдается повышение осмотической резистентности эритроцитов и количества билирубина за счет непрямой фракции. В крови повышается содержание железа и ферритина, развивается гемосидероз (чрезмерное отложение гемосидерина в тканях) внутренних органов. При гомозиготной β-талассемии необходимо проводить пренатальную диагностику – забор клеток плода из амниотической жидкости на предмет выявления мутации генов, отвечающих за кодирование β-цепи глобина, с применением метода полимеразной цепной реакции.
Без соответствующего лечения больные анемией Кули умирают в детском возрасте. Продлить жизнь, предупредить деформации костей и задержку роста можно путем регулярных трансфузий эритроцитарной массы (лучше переливать отмытые или размороженные эритроциты) при условии поддержания достаточно высокого уровня гемоглобина. В случае значительной спленомегалии и явлениях гиперспленизма больному показана спленэктомия (удаление селезенки). С целью предотвращения развития гемосидероза пациентам периодически назначают Деферазирокс (Эксиджад) или Дефероксамин (Десферал). Излечение возможно при аллогенной трансплантации костного мозга.
Серповидноклеточная анемия обусловлена носительством гемоглобина, который меняет свою структуру в условиях гипоксии. Самой распространенной аномалией структуры гемоглобина является гемоглобинопатия Sα2β26 глу+вал. При гомозиготном носительстве можно говорить о серповидноклеточной анемии; при гетерозиготном носительстве – серповидноклеточная аномалия. Патология наследуется по аутосомно-доминантному признаку. При серповидноклеточной анемии наблюдается мутация, в результате которой в цепи глобина глутаминовая кислота заменяется валином. В результате растворимость гемоглобина S при отдаче кислорода снижается, что приводит к образованию геля.
Серповидноклеточная анемия наиболее распространена среди населения Центральной Африки, Турции, Индии, Кубы. У больных диагностируется анемия, тромботические осложнения, поражения костей и суставов (отмечаются некрозы плечевой и бедренной костей). Кроме этого, тромбозы осложняются инфарктами (сердца, легких, почек, селезенки, головного мозга), приступами сильной боли в области живота. У детей отмечаются нарушения физического (отставание в росте) и полового развития, ночное недержание мочи, нарушение зрения (тромбозы сосудов сетчатки). Также могут развиваться гемолитический, апластический и секвестрационные кризы, при этом в селезенке происходит резкое накопление эритроцитов, что вызывает гиповолемический шок и резкое снижение уровня гемоглобина.
Для анализов крови при апластической анемии характерны низкий уровень гемоглобина, наличие серповидных эритроцитов (рисунок 5), базофильная пунктация эритроцитов, их мишеневидность, повышение уровня ретикулоцитов и непрямого билирубина. Миелограмма демонстрирует раздражение «красного ростка».
Рисунок 5. Серповидноклеточная анемия. Периферическая кровь. Серповидные и мишеневидные эритроциты. выраженная гипохромия эритроцитов (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
В качестве лечения применяют адекватную инфузионную терапию, переливания эритроцитарной массы, оксигенотерапии.
К приобретенным гемолитическим анемиям относится группа заболеваний разного патогенеза, которые объединяет внутрисосудистый гемолиз (гемолиз эритроцитов в периферической крови). В зависимости от механизма эритролиза приобретенная гемолитическая анемия может носить иммунный и неиммунный характер. Но, несмотря на разные патогенетические механизмы, клинические признаки этих анемий часто совпадают.
Гемолитическая анемия у пациентов с протезированными клапанами сердца и сосудами развивается примерно в 10% случаев при протезированном аортальном клапане. При использовании стеллитовых запирательных элементов частота гемолиза незначительно увеличивается (по сравнению с селиконовыми). Также некоторое увеличение частоты гемолиза отмечается при наличии околоклапанной регургитации и при малом диаметре клапана. Биопротезы (свиные клапаны) в редких случаях являются причиной механического гемолиза. Гораздо реже причиной гемолиза может быть также протезированный митральный клапан, так как трансклапанный градиент давления в этом случае ниже.
Гемолиз протезированными клапанами происходит в результате одновременного действия сразу нескольких факторов:
- Значительная сила сдвига, которая при турбулентном токе крови действует на мембрану эритроцитов, особенно когда под высоким давлением кровь проходит через маленькое отверстие (например, при околоклапанной регургитации)
- Отложения фибрина на участках неплотного прилегания кольца клапана к тканям сердца
- Прямое механическое повреждение эритроцитов при закрытии запирательного элемента
Значительное разрушение эритроцитов может наблюдаться после закрытия дефекта межпредсердной перегородки типа ostium primum заплатой из синтетического материала. Умеренное сокращение жизни эритроцитов с легкой анемией или без нее может наблюдаться при значительном обызвествлении аортального клапана. Механический гемолиз обнаруживается также у пациентов, перенесших аортокоронарное и аортобедренное шунтирование.
Тяжелые случаи механического гемолиза сопровождаются тяжелой анемией, ретикулоцитозом, обнаруживаются фрагментированные эритроциты (шизоциты), гемоглобинемия и гемоглобинурия, повышается активность лактатдегидрогеназы, снижается уровень гаптоглобина. Выведение железа из организма с мочой в виде гемосидерина или гемоглобина может вызвать дефицит железа в организме. В случае развития дефицита железа пациенту назначается пероральный прием препаратов железа. Терапия препаратами железа способствует повышению уровня гемоглобина и способствует снижению сердечного выброса и снижению интенсивности гемолиза. Отметим, что ограничение физической активности также способствуют снижению интенсивности распада эритроцитов. Если предпринимаемые меры не приводят к желаемому результату, нужно полностью устранить околоклапанную регургитацию или заменить протез.
источник
Наследственные гемолитические анемии.
К гемолизу эритроцитов может привести 3 группы врожденных дефектов:
1) дефекты мембраны (мембранопатии): микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара;
2) нарушения ферментов (энзимопатии): анемия при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
3) изменения структуры гемоглобина (гемоглобинопатии): талассемия, серповидно-клеточная анемия.
Микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара — наследственная аутосомно-доминантная гемолитическая анемия.
Наследственный дефект затрагивает мембранные белки эритроцитов, в частности спектрин, анкирин, протеин 3. Что ведет к значительному увеличению проницаемости для натрия, значит и воды. Объем эритроцитов увеличивается, и они приобретают сферическую форму (сфероциты). Они теряют свою пластичность и способность к деформации, не могут пройти через узкие межэндотелиальные щели венозных синусов селезенки и на длительное время задерживаются в ней. Макрофаги селезенки «срезают» часть мембраны эритроцитов и превращают их в микросфероциты, которые проходят через синусы селезенки.
При последующих прохождениях микросфероцитов через селезенку макрофаги полностью фагоцитируют измененные эритроциты (внутриклеточный гемолиз). Таким образом, продолжительность жизни эритроцитов уменьшается до 8-12 сут. вместо 120.
С учетом патогенеза указанной анемии неплохой лечебный эффект имеет удаление селезенки — спленэктомия.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназодефицитная анемия является наследственной, сцепленной с Х-хромосомой с внутрисосудистым гемолизом.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является причиной нарушений реакций пентозного цикла, вследствие чего уменьшается образование НАДФН и восстановление (регенерация) глутатиона в эритроцитах. Это приводит к ускорению СПОЛ, что приводит к увеличению проницаемости эритроцитарных мембран и поступлению в клетки ионов натрия и воды → отек эритроцитов→внутрисосудистый гемолиз.
Одной из клинических форм является фавизм (при употреблении бобов Vicia fava), содержащих токсические продукты с выраженными окислительными свойствами.
В основе развития наследственных гемоглобинопатии могут лежать две группы нарушений: качественные и количественные.
Качественных гемоглобинопатии составляют нарушения первичной структуры цепей гемоглобина, например, замена аминокислот, удлинение или укорочение цепей молекул гемоглобина. Примером анемии, связанной с изменением качественного состава, является серповидно-клеточная анемия.
Количественные гемоглобинопатии характеризуются нарушением синтеза целых цепей гемоглобина. Клиническим примером изменения количества цепей могут служить талассемии.
Серповидно-клеточная анемия – качественная гемоглобинопатия, является наследственно (неполное доминирование) обусловленной анемией с внутриклеточным гемолизом. В β-цепи молекулы гемоглобина в 6-ом положении от N-конца глутаминовая кислота замещена на валин. Это приводит к появлению патологической формы гемоглобина, которую обозначают HbSα2β2 6глу←вал , который в восстановленном состоянии выпадает в осадок — образуются кристаллы, которые деформируют эритроциты, как следствие, клетки красной крови приобретают серповидную форму, с трудом проходят через узкие капилляры и межэндотелиальные пространства венозных синусов селезенки. Образуются микротромбы, как следствие, микронекрозы в тканях.
Серповидность эритроцитов значительно возрастает при прохождении их через ткани, которые характеризуются низкими значениями рО2 (жировая ткань, селезенка), а также в условиях гипоксии (пневмония, горы).
Больные серповидно-клеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия.
Талассемии являются наследственно обусловленными гемолитическими анемиями, эндоэритроцитарными, с внутриклеточным гемолизом. Они относятся к количественным гемоглобинопатиям, поскольку нарушается синтез цепей молекул гемоглобина.
У человека в норме гемоглобин представлен следующими формами: НЬА1 (α2β2) — 95-96%, НЬА2 (α2δ2), у новорожденных — HbF (α2γ2).
Если нарушается синтез α-цепей, то развивается α-талассемия. При этом не образуется HbA1, НЬА2 и HbF. Вместо α-цепей клетки красной крови синтезируют β- и γ-цепи. Поэтому при α-талассемии в эритроцитах появляются патологические формы гемоглобина: у взрослых — HbH (β2β2), а у новорожденных HbBart (γ2γ2). HbH и HbBart нестабильны, поэтому легко выпадают в осадок, вследствие чего эритроциты приобретают форму мишеней, фагоцитируются макрофагами (внутриклеточный гемолиз).
При β-талассемии (болезнь Кули) нарушен синтез β-цепей молекул гемоглобина. Поэтому НЬА1 отсутствует, компенсаторно увеличивается образование НЬА2. У новорожденных синтез HbF не нарушен.
Приобретенные гемолитические анемии.
В зависимости от причин развития выделяют следующие виды приобретенной гемолитической анемии.
I. Гемолитические анемии, обусловленные физическими факторами.
II. Токсические/лекарственные гемолитические анемии.
III. Иммунные гемолитические анемии.
IV. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
V. Приобретенные мембранопатии.
Гемолитические анемии, обусловленные физическими факторами.
Возможно механическое повреждение эритроцитов, которое может иметь место, например, у пациентов с искусственными клапанами сердца, множественными протезами сосудов или применение аппарата искусственного кровообращения; при длительных пешеходных переходах или беге по жёсткому грунту. Главный механизм гемолиза — механический.
Осмотический механизм гемолиза реализуется при действии таких физических факторов как высокие температуры и низкая осмлярность плазмы. Воздействие высокой температуры имеет место, например, при ожогах кожи и слизистых оболочек, значительной гипертермии — тепловом или солнечном ударе. Значительное снижение осмолярности плазмы крови может возникнуть при ошибочном внутрисосудистом введении гипоосмотической жидкости, дистиллированной воды или гипоосмолярных растворов.
Токсические/лекарственные гемолитические анемии.
Гемолитические яды имеют растительное, микробное или животное происхождение и составляют значительную часть гемолитических агентов. К ним относятся яды грибов, змей и пчёл, эндо- и экзотоксины микробов (например, гемолитического стрептококка, стафилококков, анаэробных микробов), продукты метаболизма паразитов (например, малярийного плазмодия, лейшманий), дефицит мембраностабилизирующих факторов (например, α-токоферола). К гемолитическим ядам также относятся соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора, фенил гидразин, нитробензол, некоторые лекарственные средства (например, содержащие нитриты, сульфаниламиды, фенацетин). Главный механизм гемолиза: детергентный и окислительный, к которым всегда присоединяется осмотический, приводящий к разрыву мембраны и завершению гемолиза.
Иммунные гемолитические анемии.
Обусловлены взаимодействием гуморальных антител с антигенами, фиксированными на поверхности эритроцитов, поэтому являются проявлением II типа аллергических реакций по классификации Кумбса и Джелла.
· Изоиммунные гемолитические анемии. Их причиной могут быть: а) поступление извне антител против собственных эритроцитов (гемолитическая болезнь новорожденных) и б) поступление в организм эритроцитов, против которых в плазме есть антитела (переливание крови, не совместимой по группам АВО или Rh).
· Аутоиммунные гемолитические анемии. Обусловлены образованием в организме антител против собственных эритроцитов.
· Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии. Возникают при фиксации на поверхности эритроцитов чужеродных антигенов (гаптенов), в частности, лекарственных препаратов (пенициллин, сульфаниламиды), вирусов.
Возникают вследствие приобретенных в процессе индивидуального развития дефектов мембран эритроцитов.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели). Полагают, что нарушения мембран указанных клеток связаны с изменением соотношения жирных кислот, входящих в состав их фосфолипидов (уменьшается содержание ненасыщенных и увеличивается — насыщенных жирных кислот). Эритроциты аномальной популяции приобретают способность фиксировать комплемент, что является предпосылкой комплемент зависимого гемолиза. Уменьшение рН среды является фактором, провоцирующим внутрисосудистый гемолиз. Этим объясняется тот факт, что разрушение эритроцитов развивается чаще всего ночью (в ночное время рН крови несколько уменьшается).
Таким образом, пароксизмальная ночная гемоглобинурия является приобретенной эндоэритроцитарной гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Гемоглобинопатии (ГП) – это наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина человека, приводящего либо к появлению в эритроцитах аномальных гемоглобинов, не встречающихся у здоровых людей, либо к нарушению скорости синтеза полипептидных цепей глобина с неизмененной первичной архитектуры молекулы глобина. В эритроцитах здоровых людей содержатся следующие нормальные гемоглобины:
HbGrowerиHbPortlandсинтезируются у эмбриона человека в первые 1-5 месяца его развития.
Согласно современным представлениям синтез молекулы гемоглобина регулируется двумя парами генов: структурными генами, отвечающими за число, характер и расположение аминокислот в цепях глобина, и регуляторными генами, регулирующими количественную продукцию тех или иных полипептидных цепей. Нарушения строения полипептидных цепей глобинов аномальных гемоглобинов (в том числе HbS) происходит вследствие мутации структурных генов, а нарушение скорости синтеза полипептидных цепей глобина соответственно зависит от мутации регуляторных генов. Все это создает условия для возникновения гемоглобинопатий.
Характер наследования гемоглобинопатий – аутосомно-кодоминантный. Вследствие наличия множественных глобиновых аллелей, существуют лица, кроме простых гетерозигот и гомозигот, унаследовавшие разные аномальные изоаллельные гены (например, SC,CDи другие) или получивших два аномальных неаллельных гена (например,HbS/α-талассемия), двойные гетерозиготы. Первый тип ГП обозначается как качественные ГП, а второй – как количественные ГП.
Качественные, или структурные, гемоглобинопатии.
Образование генетически обусловленного аномального гемоглобина может происходить в результате:
Замещения некоторых аминокислот, находящихся на поверхности полипептидных цепей глобина, что может сопровождаться снижением растворимости аномального гемоглобина (H,S,Cи другие);
Замещения аминокислот в области геминового кармана (места фиксации гема), которое стабилизирует молекулу в форме метгемоглобина (HbM), обладающего повышенным сродством к кислороду, и вызывает развитие эритроцитоза и цианоза;
Замещения или изменения последовательности аминокислот в α- или β-цепях, вызывающее дестабилизацию молекулы гемоглобина (нестабильные гемоглобины);
Образования атипичных тетрамеров, состоящих из нормальных цепей (Hbβ4,Hbγ4).
Основываясь на указанных механизмах возникновения аномальных гемоглобинов, предлагаем следующую клиническую классификацию качественных, или структурных, гемоглобинопатий:
Серповидно-клеточная болезнь: SS-гемоглобинопатия и ее варианты (S-талассемия,SC,SD,SEи другие).
Гомозиготные гемоглобинопатии (CC,DD,EE), характеризующиеся доброкачественным течением.
Гемоглобинопатии, вызывающие цианоз и нередко эритроцитоз (М-гемоглобинопатии и другие гемоглобинопатии с повышенным или пониженным сродством аномального Hbк кислороду).
Гемоглобинопатии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов и характеризующиеся несфероцитарной гемолитической анемией с тельцами Гейнца в эритроцитах.
Lepore-гемоглобинопатия, возникающая вследствие слияния β-цепей и напоминающая β-талассемию.
Гемоглобинопатия Constant-Spring, характеризующаяся удлиненной α-цепью вследствие мутации терминального кодона и клинически напоминающая α-талассемию.
Для обозначения аномальных гемоглобинов вначале использовались буквы латинского алфавита, но затем число вновь открытых аномальных гемоглобинов быстро превысило возможности алфавита (сейчас их известно более 400). Поэтому для их идентификации в настоящее время употребляют названия городов, областей, лабораторий или больниц, где открыт аномальный гемоглобин, или даже фамилия больного, у которого он был найден. Для более полного описания аномального гемоглобина принято указывать характер замещения аминокислот, а также в какой из цепей глобина и в каком положении оно происходит. Для примера можно привести формулы некоторых аномальных гемоглобинов:
Стабильные гемоглобины: HbSα2β2 6 Глу → Вал
Гемоглобины, вызывающие цианоз: HbZurichα2β 7 Гис →А рг
Нестабильные гемоглобины: HbМожайск α2β2 6 Гис → Арг
Подавляющее число аномальных гемоглобинов встречается среди небольших групп родственных людей: членов одного рода, племени или даже одной семьи. Некоторые из них получили большое распространение и присутствуют в крови жителей определенной географической области. Однако, существуют аномальные гемоглобины, которые присутствуют в крови миллионов людей, особенно HbS, число носителей которого превышает 300 млн. человек. Это создает не только научные, но и огромные клинические проблемы.
Серповидно-клеточная анемия (СКА).
Серповидно-клеточная анемия, впервые писанная в 1910 году чикагским врачом Herrick, является гомозиготным состоянием поHbS, то есть в эритроцитах больных содержитсяHbSS.
Патогенез основных клинических проявлений СКА.
Замена в β-цепи HbSв 6 положении положительно заряженной глютаминовой кислоты на нейтральный валин приводит к резкому уменьшению растворимостиHbSв восстановленном состоянии (после отдачи кислорода): растворимость становится в 50 раз меньше, чем растворимостьHbА. ВосстановленныйHbSпосле дезоксигенации в условиях низкого парциального давления кислорода (35-45 мм рт. ст.), существующего в капиллярах и венулах, переходит в гель с образованием полукристаллических овальных тактоидов, придающих эритроциту форму серпа. Попадая в легкие и вновь присоединяя кислород, часть серповидных эритроцитов при присоединении кислорода восстанавливают обычную форму. Этот феномен называется обратимой серповидностью и более характерен для молодых эритроцитов.
Основными следствиями изменения формы эритроцитов, содержащих HbSS, является способность серповидных эритроцитов прилипать к эндотелию, а также повышение их вязкости: в оксигенированном состоянии адгезивность серповидных эритроцитов превышает таковую у нормальных эритроцитов в 1,5 раза, а в дезоксигенированном состоянии – в 10 раз. Все это создает условия для закупорки и тромбирования мелких сосудов, что приводит к нарушению оксигенации тканей и тканевой гипоксии с асептическими некрозами, что сопровождается интенсивными болями. Весь этот процесс, который в большинстве случаев определяет клинику СКА, обозначается каквазооклюзионный синдром.
Удаление склеившихся серповидных эритроцитов осуществляется макрофагами, то есть, для СКА, в основном, характерен внутриклеточный гемолиз. Но он редко (за исключением гемолитических кризов) носит интенсивный характер, поэтому анемия при СКА нерезко выражена:Hbв пределах 70-90 г/л. Известен целый ряд факторов, влияющих на выпадениеHbSв осадок и образование серповидноклеточных эритроцитов (таб. 2).
Таблица 3. Факторы, влияющие на феномен серповидности при СКА.
Факторы, способствующие образованию серповидных эритроцитов
Факторы, уменьшающие образование серповидных эритроцитов
Как видно из таблицы 3, существенную роль в образовании серповидных эритроцитов играет присутствие других гемоглобинов. Так, наличие в эритроцитах HbА у гетерозигот препятствует выпадениюHbSв осадок. Для образования серповидных эритроцитов у гетерозиготHbАSнеобходимо падение парциального насыщения крови кислородом до 10 мм рт. ст., которое в организме не встречается, поэтому в крови гетерозигот «серпов» не бывает. Но они могут появляться при попадании организма в условия экстремальной гипоксии (полет на негерметичном самолете, подъем на большую высоту, наркоз). Для сравнения: у больных СКА серповидные эритроциты образуются при парциальном давлении кислорода 60 мм рт. ст., которое существует в капиллярах и венулах. Сходной, но меньшей протективной способностью предотвращать образование серповидных эритроцитов обладаютHbFи гетерозиготное состояние по α-талассемии. Напротив, присутствиеHbC,D,Gи некоторых других гемоглобинов способствует образованию «серпов».
HbSшироко распространен в Африке, главным образом, в центральной и восточной ее частях. В Уганде (Восточная Африка)HbSвстречается у 41-50% населения.HbSраспространен также в отдельных районах Греции, Турции, стран Среднего Востока и Индии. Среди негритянского населения Южной Америки, США и стран Карибского бассейна общее число носителейHbSсоставляет почти 300 млн. человек.
Предполагается, что плазмодии малярии, требующие для своего развития кислород, создают в эритроците состояние гипоксии, что у гетерозигот с HbАS, несмотря на присутствиеHbА, вызывает выпадениеHbSв осадок и образование серповидных эритроцитов, которые у людей сHbАS, благодаря протективному действиюHbА, отсутствуют. ГетерозиготныеHbАS-эритроциты, содержащие плазмодий, приобретая серповидную форму, активно фагоцитируются макрофагами, и, таким образом, цикл развития плазмодия прерывается. При этом заболевание (малярия) протекает в более легкой форме и не сопровождается летальными исходами. Это создает преимущество для носителейHbSпо сравнению с остальной популяцией, эритроциты которой содержат только нормальныйHbА.
Клиническая картина СКА, развивающаяся у лиц, гомозиготных по HbS, складывается из симптомов, связанных с вазоокклюзионным синдромом и повышенным гемолизом. Симптоматика СКА обнаруживается обычно через 6 месяцев после рождения ребенка, что обусловлено исчезновением из эритроцитов ребенкаHbF, преобладающего в первые месяцы жизни и препятствующего выпадениюHbSв осадок.
В клинической практике дети с СКА в наибольшей степени страдают от болевых вазоокклюзионных кризов, вызванных закупоркой мелких сосудов, ишемией и даже некрозом окружающих тканей. Наиболее часто в результате вазоокклюзии страдают кости и суставы, поскольку питающие их сосуды не имеют коллатералей. Блокада микроциркуляции в костных сосудах приводит к резкой болезненности суставов кистей рук и стоп (серповидно-клеточный дактилит илиhand-footsyndrome), асептическому некрозу головок бедренной и плечевой костей. Нередко развиваются трофические язвы нижних конечностей. Нарушение оксигенации эритроцитов в легких в результате воспалительных легочных заболеваний, тромбоэмболии и жировой эмболии (поскольку в костном мозге также могут развиваться некрозы), может привести к окклюзии легочных сосудов, и, как следствие, к выраженной дыхательной недостаточности. Возможны окклюзии мозговых сосудов с картиной острого нарушения мозгового кровообращения и сосудов почек с гематурией и даже развитием острой почечной недостаточности. Тромбоз сосудов сетчатки глаз нередко служит причиной слепоты у таких больных. Таким образом, полиорганность вазоокклюзионного синдрома при СКА очевидна и нередко угрожает жизни пациента.
Напротив, интенсивность гемолиза при СКА, как правило, невысока. С детства развивается умеренная анемия Hb70-80 г/л, которая в целом неплохо переносится, но вызывает хроническую тканевую гипоксию, что придает больным характерный внешний облик: астеническое телосложение, длинные и тонкие конечности, увеличение размеров живота из-за гепатоспленомегалии и, нередко, башенный череп. Наблюдается также инфантилизм с признаками гипогонадизма.
Вазоокклюзия также имеет место в сосудах селезенки, что приводит к развитию инфарктов селезеночной пульпы с последующим фиброзом ткани селезенки, что сопровождается уменьшением ее размеров и снижением способности участвовать в иммунных реакциях. Развивается «функциональный аспленизм», что значительно снижает устойчивость больных СКА к инфекциям, которые могут приобретать септический характер.
При относительно стабильном течении анемии у больных СКА может наблюдаться резкое снижение гемоглобина вследствие гипергемолитических, апластических и секвестрационных кризов.
Гипергемолитические кризыхарактеризуются резким усилением гемолиза, которое вызывает резкое снижение уровня гемоглобина и усиление желтухи. Причиной развития гипергемолитических кризов чаще всего являются малярия и другие инфекции, которые носят септический характер.
Апластические кризыпроявляются снижением уровня гемоглобина, панцитопенией и ретикулоцитопенией. Считается, что причиной развития апластических кризов является воздействие парвовируса на стволовые клетки больного.
Секвестрационные кризыхарактеризуются резким падением уровня гемоглобина без признаков усиления гемолиза. При этом отмечается увеличение размеров печени и селезенки, в которых скапливается (секвестрируется) большая масса эритроцитов. Причиной этих кризов является нарушение оттока крови от этих органов вследствие тромбозов венозных сосудов.
Анемия при СКА носит нормохромный характер. При СКА, в отличие от носительства HbS, эритроциты в форме серпа могут быть видны в обычных мазках крови, где также нередко присутствуют мишеневидные эритроциты, нормобласты и эритроциты, содержащие базофильную пунктацию и тельца Хавел-Жоли.
Нередко наблюдается лейкоцитоз и умеренный моноцитоз. Характерно замедление СОЭ.
В костном мозге обнаруживается гиперплазия красного ростка кроветворения.
Отражением гемолитического процесса при СКА являются ретикулоцитоз, гипербилирубинемия и уробилинурия.
Диагноз СКА (или серповидно-клеточной аномалии) устанавливается на основании положительных результатов проб на серповидность. Наиболее распространены проба с метабисульфитом и проба наложения жгута на основание пальца, при которых создаются условия для ускоренного восстановления гемоглобина и перехода эритроцитов, содержащих HbS, в серповидную форму.
Окончательным подтверждением диагноза СКА может служить обнаружение HbSпри электрофорезе гемоглобина на бумаге или геле (крахмальном, агаровом или акриловом).
Лечение СКА настоящее время носит в основном симптоматический характер. В период клинико-гематологической компенсации в основном осуществляются мероприятия, направленные на предотвращение обострений заболевания, которые включают:
Регулярные профилактические осмотры;
Организацию адекватного питания;
Профилактику инфекций применением антибиотиков пролонгированного действия и всех стандартных иммунизаций;
Постоянную противомалярийную профилактику;
Ежедневный прием фолиевой кислоты.
Вне ремиссии лечение СКА определяется характером криза, преобладающего в клинической картине заболевания.
При болевых (тромботических) кризахдля улучшения микроциркуляции в мелких сосудах рекомендуется насыщение организма жидкостями (в/в 5% раствор глюкозы, растворы низкомолекулярного декстрана или реополиглюкина и плазмы) и щелочными солями (бикарбонат натрия и сернокислая магнезия); назначение анальгезирующих, седативных и сосудорасширяющих средств и антикоагулянтов. Эффективность в лечении болевых кризов препаратов фенотиазинового ряда, производных салициловой кислоты и мочевины, уменьшающих феномен серповидностиinvitro, окончательно не установлена.
При гемолитических секвестрационных кризах, сопровождающихся быстрым падением уровня гемоглобина до 6 г/дл и ниже, показано переливание эритроцитарной массы, а при наличии тромботического компонента – мероприятий, использующихся для лечения болевых кризов.
Больным СКА со значительной спленомегалией и панцитопенией вследствие гиперспленизма рекомендуется удаление селезенки, хотя в остальных случаях СКА спленэктомия неэффективна.
В последние годы среди средств, уменьшающих феномен серповидности при СКА, хорошо изучена гидроксимочевина (Hydrea). Доказано, что ежедневное применение гидроксимочевины повышает в эритроцитах большинства больных СКА уровеньHbFдо 20-30%, препятствующего выпадениюHbSв осадок и уменьшает способность серповидных клеток прилипать к сосудистому эндотелию, причем это отмечается даже до повышения содержанияHbFв эритроцитах.
Ежедневный прием гидроксимочевины в дозе 10-15 мг/кг приводит к значительному уменьшению частоты болевых кризов, возрастает уровень гемоглобина, снижается потребность в гемотрансфузиях. Значительно улучшается качество жизни больных. У части больных с функциональным аспленизмом восстанавливается функция селезенки. Наиболее эффективна гидроксимочевина у подростков и взрослых. В некоторых случаях СКА для получения клинического и гематологического эффекта доза гидроксимочевины может быть увеличена до 3- мг/кг/день. Имеется опыт восьмилетнего непрерывного использования препарата у больных СКА без существенного нарушения функции костного мозга. Конечно, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов при длительном приеме гидроксимочевины наблюдается у всех больных СКА, поэтому необходимо выполнять анализы крови каждые 4-8 недель. Оптимальным в процессе лечения считается уровень гранулоцитов более 2000/мм3, а тромбоцитов – более 80000/мм3.
Не описано ни одного случая возникновения лейкемии или других опухолей у больных СКА, многие годы получающих терапию гидроксимочевиной. Аналогичное положительное действие гидроксимочевина оказывает и при других типах серповидноклеточной болезни: HbSCHbS-β-талассемии.
СКА свойственно волнообразное течение: периоды обострения (кризы) сменяются периодами относительного благополучия. Ранее многие больные СКА умирали в детстве от инфекционных осложнений и тяжелых гемолитических кризов. В настоящее время при проведении всех необходимых профилактических мероприятий, включая прием гидроксимочевины, многие больные доживают до старости и даже имеют детей. Особенно благоприятно и почти бессимптомно СКА протекает у больных с персистирующим носительством HbF.
Серповидно-клеточная анемия – гетерозиготное состояние по HbS(HbАS) в обычных условиях не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями, кроме наблюдающихся в редких случаях изогипостенурии и гематурии. Эти осложнения, по-видимому, обусловлены высокой осмолярностью, которая создается в почечной паренхиме, способной вызвать серповидность и связанную с ней нарушение микроциркуляции в почках.
При некоторых экстремальных ситуациях, сопровождающихся падением парциального давления кислорода (при подъеме на высоту, полете в негерметичной кабине самолета, гипоксии во время наркоза) у носителей HbSможет наступить образование значительного количества серповидных эритроцитов, способных вызывать вазоокклюзионные кризы.
Гемоглобинопатия С – второй по распространенности тип качественных гемоглобинопатий. HbС характеризуется заменой глютаминовой кислоты на лизин в 6-м положении β-цепи.
HbCили α2β2 6 Глу → Лиз , обладающий малой электрофоретической подвижностью и меньшей, чемHbAрастворимостью, в условиях частичного высушивания и гемолиза образует кристаллы.HbCне вызывает деформации эритроцитов.HbCраспространен в Западной Африке, где частота его носительства достигает 17-28%. Спорадические случаи гемоглобинопатии С описаны у итальянцев и алжирцев. Как иHbS,HbCпередается по аутосомно-кодоминантному типу. Предполагается, чтоHbCявляется мутантомHbS. Гетерозиготное носительствоHbCпротекает бессимптомно, кроме наличия в периферической крови больного небольшого числа мишеневидных эритроцитов. При гомозиготной гемоглобинопатии С (HbCС) наблюдается легкая гемолитическая анемия, спленомегалия, артралгии и боли в животе. Повышенный гемолиз у гомозигот поHbC, по-видимому, обусловлен сниженной способностью их эритроцитов к деформации, что приводит к усиленной фрагментации эритроцитов и образованию микросфероцитов.
В периферической крови при гемоглобинопатии С-С обнаруживается умеренная нормохромная анемия с почти 100% мишеневидностью эритроцитов, ретикулоцитоз и, иногда – присутствие микросфероцитов. Осмотическая устойчивость эритроцитов повышена, а их продолжительность жизни укорочена до 30-55 дней.
Диагноз гемоглобинопатии С устанавливается на основании обнаружения HbCпри электрофорезе итеста кристаллизации(высушивание мазка крови и гемолизатов, при которомHbCвыпадает в виде кристаллов).
Лечение больных с гемоглобинопатией С симптоматическое. Потребность в гемотрансфузиях возникает нечасто.
Гемоглобинопатия SС – это гетерозиготное состояние, при котором больные являются носителями какHbS, так иHbC. НормальныйHbА при этом заболевании отсутствует.HbSС распространен, главным образом, в Западной Африке. Тяжесть заболевания во многом определяется соотношением гемоглобиновSи С.
Основным клиническим проявлением гемоглобинопатии SС являются приступообразные боли в костях, суставах и брюшной полости, которые, однако, менее интенсивны, чем при болевом кризе при СКА. Из-за частого поражения костно-суставной системы (у 70% больных) гемоглобинопатияSС получила название «африканского ревматизма» .
Анемия при гемоглобинопатии SС значительно менее выражена, чем при СКА. Гемолитические кризы наблюдаются крайне редко. У 60% больных обнаруживается увеличение селезенки. Характерные для СКА отставание в развитии и инфантилизм отсутствуют.
В мазках крови обнаруживаются мишеневидные эритроциты. Тесты на серповидность дают положительные результаты. При электрофорезе гемоглобина выявляются HbSиHbС.
У большинства больных с гемоглобинопатией SС прогноз относительно благоприятный, что обусловлено смягчающим влияниемHbС на течение этого заболевания. Многие больные доживают до пожилого возраста. При значительном увеличении селезенки показана спленэктомия.
Гемоглобинопатия Dраспространена преимущественно в Северо-Западной Индии, где частота носительстваHbDдостигает 30%, а также в Алжире, Западной Африке и Турции. В зависимости от аминокислотных замещений в α- и β-цепях выделяют несколько вариантовHbD, среди которых наиболее часто встречается (α2β2 121 Глу → Глн )LosAngelesилиPunjab.
По своим электрофоретическим свойствам HbDнапоминаетHbS, однако, восстановленныйHbDобладает нормальной растворимостью и не вызывает серповидности эритроцитов.
Гомозиготное состояние по HbDнаблюдается редко и клинически проявляется легкой гемолитической анемией. В мазках крови определяется мишеневидность эритроцитов. Более выраженный гемолиз наблюдается при сочетании гемоглобинопатииDи β-талассемии и при гемоглобинопатииSD. Гетерозиготное носительствоHbDпротекает бессимптомно.
Гемоглобинопатия Е (α2β2 26 Глу →Лиз ) встречается в странах Юго-Восточной Азии: Кампучи, Лаосе, Бирме, Таиланде, Малайе и Индонезии, где носительствоHbЕ достигает 37%.
По своим электрофоретическим свойствам HbЕ близок кHbА2. У гетерозигот в эритроцитах содержится 30-45%HbЕ, что не сопровождается какими-либо клиническими симптомами. У лиц, гомозиготных поHbЕ, наблюдается легкая анемия с микроцитозом и мишеневидность эритроцитов. Двойное гетерозиготное состояниеHbЕ/β-талассемия проявляется тяжелой анемией, напоминающей болезнь Кули.
Талассемии – это группа наследственных заболеваний, относящихся к количественным гемоглобинопатиям, при которых имеет место нарушение синтеза полипептидных цепей глобина β или α, что приводит к уменьшению образования одной или нескольких фракций нормального гемоглобина или, в редких случаях, – формированию гемоглобина, не встречающегося у здоровых людей.
При гомозиготных состояниях этот дефект синтеза цепей глобина проявляется гемолитической анемией разной степени выраженности. При гетерозиготных β-талассемиях, когда патологический ген наследуется от одного из родителей, а также у некоторых больных с гомозиготной α-талассемией заболевание проявляется слабовыраженной гипохромной анемией, а признаки гемолиза отсутствуют.
Впервые талассемия была описана CooleyиLeeв 1925 году при наблюдении 5 детей из итальянской семьи. У всех детей в семье наблюдалась гипохромная гемолитическая анемия со значительным увеличением селезенки и печени, изменения костей скелета. Заболевание назвали болезнью Кули. Позднее были описаны более легкие формы, и в 1936 году болезнь получила название «талассемия».
В зависимости от нарушения синтеза α- или β-цепей глобина выделяют две основные формы заболевания: α- и β-талассемию.
β-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе β-глобина на 11 хромосоме, нарушающих синтез β-цепей. Эти мутации могут происходить на разных стадиях экспрессии гена, отвечающего за синтез β-цепей: дефект ДНК, нарушение гена-регулятора цепей глобина или транспортной РНК. При ограничении транскрипции т-РНК обычно снижается синтез β-цепей – β + -талассемия. При β 0 -талассемии мутация происходит в зоне кодирования и вызывает полную остановку синтеза β-цепей. Всего описано более 100 различных мутаций локуса β-глобина, которые передаются доминантно, но иногда возникают в результате спонтанных мутаций.
Патогенез клинических проявлений при гомозиготной β-талассемии связан не только с недостаточной продукцией нормального гемоглобина, но и с относительной избыточной выработкой малорастворимых α-цепей, свободные α-цепи образуют тетрамеры. В количественном отношении α-цепи вырабатываются нормально. Эти избыточные α-цепи в виде внутриклеточных преципитатов выпадают в осадок, разрушая мембрану клеток-предшественников эритроцитов, вызывая их внутрикостномозговую гибель (неэффективный эритропоэз) и гемолиз уже образовавшихся эритроцитов. Все это приводит к развитию основного симптома гомозиготной талассемии – анемии.
В ответ на развитие тканевой гипоксии, сопровождающей анемию, почки значительно повышают выработку эритропоэтина, который стимулирует формирование кроветворной ткани в костях, где она обычно отсутствует, вызывая деформацию костей (башенный череп, монголоидность и др.), а также образование экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке с их выраженным увеличением.
β-талассемия широко распространена в странах Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.), Центральной и Восточной Африке, Ближнем и Среднем Востоке, Индии, Юго-Восточной Африке. Широкая распространенность заболевания, предполагается, является результатом лучшей переносимости малярии больными-гетерозиготами по β-талассемии – механизм остается неясным.
Выраженность клинических проявлений при гомозиготной β -талассемии зависит от степени нарушения синтеза β-цепей.
Самая тяжелая форма, или болезнь Кули, обозначается как большая β 0 -талассемия. При этой форме полностью отсутствует синтез β-цепей.
Анемия при большой талассемииразвивается уже к первому году жизни ребенка и сопровождается отставанием в психическом и физическом развитии. Со временем анемия прогрессирует, появляется желтушность кожи и склер, значительно увеличиваются селезенка и печень, нередко на коже ног образуются трофические язвы. Характерен внешний вид больных детей с болезнью Кули: непропорционально большая деформированная голова («башенный череп»), приплюснутый нос, суженые глазные щели и выпуклые скулы (признаки «монголоидности»). Дети резко отстают в развитии, отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям, половое недоразвитие.
При рентгенологическом исследовании трубчатых костей отмечается истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Для рентгенографической картины костей черепа характерно расширение диплоического пространства костей свода черепа и появление радиальной исчерченности – вид «ёжика» или «щетки». Сходные изменения структуры наблюдаются в метафизах трубчатых костей, плоских костях таза, лопатках и ребрах.
В анализах крови – глубокая анемия, концентрация гемоглобина – 30-50 г/л, выраженная гипохромия, анизоцитоз, значительная мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина эритроцитов 98% составляет HbF, 2-3% –HbA2и большое количество свободных α-цепей.
Ранее прогноз при этой форме заболевания был крайне неблагоприятным, поскольку большинство детей погибало в возрасте 3-4 лет. В настоящее время выздоровление детей с той тяжелой патологией возможно после проведения трансплантации аллогенного костного мозга.
При среднетяжелой и промежуточной формеβ + -талассемии смягчение тяжести заболевания обусловлено частичным сохранением синтеза β-цепей, а, следовательно, присутствием в эритроцитах нормальногоHbA.
От способности синтезировать β-цепи зависит тяжесть течения заболевания. При незначительной продукции β-цепей эта форма β + -талассемии, типI, обозначается как среднетяжелая и по клинике приближается к болезни Кули. Больные доживают до школьного возраста, а в их эритроцитах преобладаетHbF60-80%,HbA23-9%, свободные α-цепи и появляется небольшое количествоHbA.
Больные с β + -талассемией, типII, с более выраженной продукцией β-цепей, описывается как промежуточная форма (thalassemiaintermedia), с менее выраженной анемией. Больные доживают до зрелого возраста, при адекватной гемотрансфузионной терапии практически не отстают в развитии и способны заканчивать школы, колледжи и даже университеты.
Диагностика гомозиготной β-талассемии не вызывает больших трудностей:
признаки гемолитической анемии с детства,
отставание в развитии и деформация скелета (болезнь Кули и среднетяжелая форма),
мишеневидность и гипохромия эритроцитов,
преобладание при электрофорезе гемоглобина HbFи свободных α-цепей.
Большим достижением в лечении тяжелой и среднетяжелой форм β-талассемии стало применение аллогенной трансплантации костного мозга (чаще от брата или сестры), позволившее в 80-90% добиться выздоровления ранее некурабельных больных.
Больные с промежуточной формой β + -талассемии, как и больные с тяжелой формой заболевания, не могут жить без периодических трансфузий эритроцитарной массы, частота которых регулируется уровнем концентрации гемоглобина.
Для нормального развития ребенка рекомендуется поддерживать концентрацию гемоглобина на уровне 100-110 г/л. Регулярные гемотрансфузии, в сочетании с повышенным всасыванием железа в кишечнике у анемизированных больных создает опасность развития гемосидероза с поражением сердца (кардиомегалия), печени (фиброз), поджелудочной железы (сахарный диабет), почек (почечная недостаточность) и других органов. Поэтому гемотрансфузионная терапия должна сочетаться с применением хелатирующих лекарственных препаратов (десферал, эксиджад), которые способны связывать свободное сывороточное железо, внутриклеточное железо из гепатоцитов, извлекать его из комплекса с трансферрином и ферритином.
Десферал вводится внутривенно, длительно, по 1-2 г препарата на каждые 500 мл донорской эритроцитарной массы. Возможно длительное подкожное введение с помощью инжекторас одновременным определением сывороточного ферритина.
В последние годы разработан препарат со свойствами десферала – эксиджад (десферазирокс), обладающий выраженным преимуществом, поскольку он может применяться внутрь, по 20 мг/кг массы тела больного.
При массивной спленомегалии рекомендуется проведение спленэктомии. Показания:
прогрессирующе увеличение размеров селезенки (>8 см из-под края реберной дуги),
увеличение потребности в гемотрансфузиях более, чем на 50% от исходного уровня в течение 6 месяцев,
при повышении потребности в эритроцитарной массе более, чем на 250 мл в течение года.
α-талассемия впервые была описана в 1955 году. Выявляется в Греции, Таиланде, Нигерии, Азербайджане, Дагестане. В основе α-талассемии лежит нарушение синтеза α-цепей глобина. Поскольку эти цепи входят в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при α-талассемии происходит равномерное снижение их синтеза.
Две почти идентичные копии гена α-глобина находятся на хромосоме 16. Наиболее часто встречается потеря одного или нескольких их этих 4 генов – 80-85% случаев α-талассемии.
Клинические проявления α-талассемии напрямую коррелируют со степенью нарушения синтеза α-глобиновых цепей. При данном виде аномалии симптомы менее выражены, чем при β-талассемии, что связано с наличием 4 генов α-глобина. Адекватное количество α-цепей образуется до тех пор, пока не утрачиваются 3 или 4 гена. Кроме того, β4-тетрамер (илиHbH), образующийся при недостатке α-цепей, более растворим, чем тетрамер α4. Вследствие этого даже при выраженном нарушении синтеза α-цепей при α-талассемии гемолиз гораздо менее выражен, а эритропоэз более эффективен, чем при β-талассемии.
Гемоглобин Барт– гомозиготная α-талассемияI– поражены все 4 гена, ответственные за синтез α-цепей – самая тяжелая форма α-талассемии. Встречается такая форма только в странах Юго-Восточной Азии. Это состояние не совместимо с жизнью. Беременность в подобных случаях заканчивается самопроизвольным выкидышем, мертворождением или гибелью плода в первые часы жизни (водянка плода), так как у плода не синтезируется фетальный гемоглобин (α2γ2). Свободные γ-цепи образуют тетрамеры (γ4), так называемыйгемоглобин Барт. Такой гемоглобин обладает высоким сродством к кислороду, что приводит к гипоксии тканей плода, сердечной недостаточности, и, в итоге, к гибели плода. В крови – выраженные эритробластемия, гипохромия, макроцитоз, мишеневидность, анизо- и пойкилоцитоз. Электрофоретически в эритроцитах обнаруживаетсяHbБарт (80-90%) в сочетании сHbH.
Н-гемоглобинопатия вызвана утратой или дисфункцией трех α-глобиновых генов. Гемоглобин Н представляет собой тетрамер β4, образующийся при избытке β-цепей. Клинически близок к промежуточной форме β-талассемии.
Заболевание проявляется к концу первого года жизни гемолитической анемией различной степени выраженности. Характеризуется нетяжелым течением, значительным увеличением селезенки и печени. Отмечается слабо выраженная желтуха из-за увеличения непрямого билирубина. Концентрация гемоглобина – в пределах 70-80 г/л, выявляется гипохромия, мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов.
На фоне приема лекарственных препаратов или интеркуррентной инфекции могут развиваться гемолитические кризы с падением уровня гемоглобина до 50 г/л. При электрофорезе доля HbHсоставляет 5-30% при нормальном уровнеHbFи сниженииHbA2.
Лечение практически не отличается от лечения гетерозиготной β-талассемии.
источник