Гемолитические анемии обусловленные внутрисосудистым гемолизом

Гемолитические анемии — анемии, при которых процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом кровообразования. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов и за их пределами. При этом распадается гем, и из его частей синтезируются два пигмента: гемосидерин и билирубин. При быстром массивном гемолизе возникает гемоглобинурийный нефроз (острый нефроз выделения), что приводит к смерти от острой почечной недостаточности.

Общими морфологическими изменениями в органах и тканях являются гиперпластические процессы в костном мозге, появление очагов экстрамедуллярного кроветворения, общий гемосидероз, гемолитическая желтуха, дистрофия паренхиматозных элементов в органах.

Гемолитические анемии делят на следующие группы:

— обусловленные внутрисосудистым гемолизом;

— обусловленные внесосудистым (внутриклеточным) гемолизом:

Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом. Возникают при токсических воздействиях (гемолитические яды, обширные ожоги), при инфекциях (сепсис, малярия), переливании несовместимой крови (поеттрансфузионные).

При малярии происходит распад эритроцитов, в которых селится плазмодий в форме шизонта, кроме того, на эритроцитах фиксируется иммунный комплекс, содержащий паразитарный антиген. Все это приводит к анемическим кризам с гемогло-бинурийной лихорадкой, резко выраженной анемией и почечной недостаточностью.

Посттрансфузионные анемии по группе и резус-фактору крови делятся на изоиммунные и аутоиммунные. Изоиммунные анемии возникают при гемолитической болезни новорожденных: у матери (резус-отрицательной) вырабатываются антитела к эритроцитам плода. Возникает гемолитическая болезнь новорожденных, которая существует в трех формах: общий врожденный отек, врожденная анемия новорожденных, тяжелая желтуха новорожденных. Для общего врожденного отека (отечная форма анемии) характерны отек подкожной клетчатки, головного мозга и его оболочек, значительная гепато- и спленоме-галия, гипертрофия миокарда. При врожденной анемии новорожденных (анемическая форма) находят малокровие внутренних органов и пневмонию. Тяжелая желтуха новорожденных развивается на вторые сутки, проявляется желтухой кожи и внутренних органов, а также области подкорковых ядер, печень и селезенка увеличены, в них находят эритробластоз и гемосидероз.

Аутоиммунные анемии появляются при группе ревматических болезней, медленных вирусных инфекциях, медикаментозных воздействиях, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Гемолитические анемии, обусловленные внесосудистым гемолизом. Для них характерен распад эритроцитов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. В клинической картине типична триада: анемия, спленомегалия, желтуха. Выделяют три следующих вида.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов — эритроцитопатии. При этом преобладают больные микросфероцитозом (в Европе — 200—300 на 1 млн человек); овалоцитоз и эллиптоцитоз встречаются реже.

Эритроэнзимопатии — нарушение активности ферментов эритроцитов. В патогенезе большую роль играет недостаток активности ферментов гликолиза и АТФ. Болезнь проявляется острыми гемолитическими кризами, реже течет как хроническая гемолитическая.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы). В основе лежит нарушение синтеза гемоглобина. Lee и Cooly (1925) описали талассемию, в основе которой лежит нарушение синтеза одной из белковых цепей гемоглобина. Для нее характерен аутосомно-доминантный путь наследования. При талассемии резко уменьшается количество РНК, необходимой для синтеза цепи, — образуется фетальный гемоглобин, который активно удерживает кислород. Заболевание проявляется выраженной или незначительной гипохромной анемией. Содержание железа сыворотки нормальное; развивается состояние гипоксии, бывают гемолитические кризы. Патология проявляется при инфекциях, медикаментозных воздействиях.

Выделяют также анемии, связанные с нарушением структуры цепей глобина Hb-S. B крови появляются аномальные гемоглобины. Тяжелая анемия возникает при гомозиготном состоянии, практически слабая — при гетерозиготном. При гемоглобине нарушается последовательность аминокислот в цепи — валин вместо глутамина. Эритроциты меняют свою форму, становятся серповидно-клеточными (серповидно-клеточная анемия) и быстро распадаются. Это наследственное заболевание более выражено в Африке, на Кубе, Ближнем Востоке, в Закавказье.

источник

Признаки внутриклеточного гемолиза.

Приобретенные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии

· ГА, связанные с нарушением мембраны эритроцитов — микросфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз.

· ГА, связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.

· ГА, связанные с нарушением структуры или синтеза цепей гемоглобина — талассемия, серповидно-клеточная анемия, носительство аномального гемоглобина.

· ГА, обусловленные изменением структуры мембраны эритроцитов вследствие соматической мутации — болезнь Маркиафавы – Миккели.

· ГА, обусловленные механическим повреждением мембраны эритроцитов — протезы клапанов сердца.

· ГА, обусловленные химическими повреждениями эритроцитов — гемолитические яды, свинец.

ГА- патогенез

В самом общем виде патогенез гемолитических анемий может быть представлен следующим образом. Есть два основных пути преждевременной гибели эритроцитов − внуриклеточный или внесосудистый и внутрисосудистый. Внесосудистый лизис происходит в селезенке, где эритроциты могут захватываться макрофагами. Усиление этого процесса происходит при двух условиях: 1) изменении поверхностных свойств эритроцитов, например, при фиксации иммуноглобулинов, для которых на макрофагах есть специфические рецепторы; 2) ограничение возможности деформирования эритроцитов, что затрудняет их прохождение по сосудам селезенки. Усиление внутрисосудистого гемолиза может происходить из-за механической травмы эритроцитов, фиксации на их поверхности комплемента или воздействии экзогенных токсинов. Каждый из этих факторов или их сочетание могут играть определенную роль в патогенезе различных форм гемолитических анемий.

ГА — признаки гемолиза

· нормохромная анемия, увеличение числа ретикулоцитов;

· в костном мозге увеличено содержание эритробластов и нормобластов; гипербилирубинемия за счет свободного непрямого билирубина;

· в моче определяется уробилин;

· в кале повышено содержание стеркобилина;

· снижена осмотическая стойкость эритроцитов.

· Моча красного, черного или бурого цвета вследствие выделения свободного гемоглобина в неизмененном виде или в виде гемосидерина;

· в крови определяется свободный гемоглобин;

· развивается гемосидероз внутренних органов;

· развивается нормохромная анемия.

Наследственный микросфероцитоз

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского — Шоффара) — аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. Оно обусловлено дефектом белков мембраны эритроцитов. Нарушается проницаемость мембраны, в эритроцит поступает избыточное количество натрия, что ведет к увеличению объема эритроцитов, нарушению их способности деформироваться. В сосудах селезенки вследствие этого происходит отщепление части поверхности эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни и усиливается разрушение макрофагами. Основные клинические проявления заболевания — умеренно выраженная желтуха, увеличение селезенки, склонность к образованию камней в желчном пузыре и умеренная нормохромная анемия. Печень обычно не увеличивается. Поскольку желтуха носит интермитирующий характер, есть боли в правом подреберье и увеличение селезенки, больные часто длительно трактуются как страдающие хроническим гепатитом или холециститом. Опорными признаками для установления правильного диагноза являются анемия, микросфероцитоз, увеличение количества ретикулоцитов, преобладание при гипербилирубинемии свободного (непрямого) билирубина. Верифицирующими методами является тест на осмотическую стойкость эритроцитов, которая у большинства больных снижена, а также спонтанный лизис эритроцитов после двухсуточной инкубации. Основной метод лечения — спленэктомия, которая у подавляющего числа больных приводит практически к излечению.

Наследственная ГА, обусловленная дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу, болеют в основном мужчины. При низкой активности фермента в эритроцитах нарушаются процессы восстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный, предохраняющий эритроцит от действия гемолитических агентов-окислителей. Гемолиз при их воздействии развивается внутри сосудов по типу криза. Провоцирующими гемолитический криз веществами могут быть противомалярийные препараты, сульфамиды, анальгетики, нитрофураны, растительные продукты (бобы, стручковые). Гемолиз наступает через 2-3 дня после приема препарата. У больного повышается температура, появляются резкая слабость, боли в животе, неоднократная рвота. Нередко развивается коллапс. Выделяется моча темного или даже черного цвета как проявление внутрисосудистого гемолиза и появления в моче гемосидерина. Иногда из-за закупорки почечных канальцев продуктами гемолиза развивается острая почечная недостаточность. Появляется желтуха, определяются гепато- и спленомегалия. При исследовании крови — нормохромная выраженная анемия, ретикулоцитоз, в мазке много нормоцитов и телец Гейнца (денатурированный гемоглобин). Повышается содержание свободного билирубина в крови. Осмотическая стойкость эритроцитов в норме или повышена. Решающим методом диагностики является выявление снижения в эритроцитах Г-6-ФДГ. Лечение — переливание свежецитратной крови, в/в введение жидкостей, прием десферала.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия является наиболее частой формой приобретенных гемолитических анемий. Различают симптоматические и идиопатические варианты этой анемии. Симптоматические возникают на фоне заболеваний, при которых имеются иммунологические дефекты, таких как хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, диффузные заболевания соединительной ткани, хронические гепатиты и циррозы печени. Если появление аутоантител не удается объяснить каким-либо определенным заболеванием, ставится диагноз идиопатического варианта анемии. При аутоиммунной гемолитической анемии вследствие дефекта иммунологической толерантности нормальные эритроциты распознаются иммунокомпетентными клетками как «чужие» и на них вырабатываются антитела. Они фиксируются на эритроцитах, захватываются макрофагами и подвергаются разрушению (гемолизу) в селезенке, печени, костном мозге. По клиническому течению выделяют острые и хронические формы гемолитической анемии. Острая форма протекает по типу гемолитического криза — внезапно появляется резкая слабость, сердцебиение, одышка, лихорадка, желтуха, быстро нарастают гематологические признаки заболевания, что позволяет поставить правильный диагноз, поскольку при тяжелом состоянии больного чаще вначале диагностируется сепсис, пневмония и т.д. Хроническая форма начинается медленно, постепенно, появляется желтуха, умеренные проявления циркуляторно-гипоксического синдрома. Обращает на себя внимание увеличение селезенки, в меньшей степени печени. При исследовании крови выявляется нормохромная анемия, ретикулоцитоз, микросфероцитоз эритроцитов, обычно умеренно выраженный. Налицо все признаки повышенного гемолиза — повышение в крови содержания свободного билирубина, снижение осмотической стойкости эритроцитов, увеличение выделения стеркобилина с калом. Аутоиммунный характер анемии доказывается с помощью прямой пробы Кумбса, которая бывает положительной у подавляющего числа больных аутоиммунной гемолитической анемией. Лечение начинают с назначения высоких доз глюкокортикоидов — 60-80 мг преднизолона в сутки, по достижении положительного эффекта дозы постепенно снижают до поддерживающих, такое лечение проводится на протяжении 2-3 месяцев. Показана заместительная терапия трижды отмытыми эритроцитами, индивидуально подобранными по непрямой пробе Кумбса – 2 дозы два раза в неделю. В случае недостаточной эффективности глюкокортикоидов показана спленэктомия. Если же и спленэктомия не дает положительных результатов, назначаются иммунодепрессанты: 6-меркаптопурин или азатиоприн по 100-150 мг в сутки; хлорбутин по 10-15 мг/сутки.

Болезнь Маркиафавы-Микели

Это приобретенная гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Гемолиз внутрисосудистый. Заболевание развивается вследствие соматической мутации эритроидных клеток с развитием патологического клона эритроцитов с повышенной чувствительностью к гемолитическим агентам. Интенсивность гемолиза усиливается под влиянием комплемента, пропердина, тромбина, ацидоза. Достаточно выражен циркуляторно-гипоксический синдром. Помимо этого больные жалуются на боли в животе различной локализации, обусловленные капиллярными тромбозами мезентериальных сосудов. Нередко бывает признаки тромбозов других сосудов. Типичным признаком болезни является выделение мочи черного цвета, особенно в ночное время, после сна (ночная гемоглобинурия). Объективно отмечается легкая желтуха, умеренные спленомегалия и гепатомегалия. Анемия в большинстве случаев нормохромная. Часто бывает лейкопения и тромбоцитопения. Лечение проводится с помощью переливаний трижды отмытых эритроцитов. Для профилактики и лечения тромбозов назначается гепарин. Применяются также реополиглюкин. Для профилактики развития гемосидероза почек – десферал.

Гемоглобинопатии — определение, патогенез

Гемоглобинопатии — это группа патологических состояний, обусловленные нарушениями структуры цепей глобина — заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствие участка цепи или ее удлинением. Клиническая картина гемоглобинопатий различная, зависит от локализации замещения. Гемоглобинопатии могут проявляться анемией, не вызывать никаких изменений крови или протекать с повышением содержания гемоглобина и эритроцитов.

Серповидно-клеточная анемия

Наиболее частая форма гемоглобинопатий, встречается у лиц негроидной расы, обусловлена наличием у больного гемоглобина S, который отличается от гемоглобина А здоровых людей заменой одной аминокислоты в b-цепи, а именно валина вместо глютаминовой кислоты. Это приводит к уменьшению растворимости гемоглобина S по сравнению с гемоглобином А более чем в 100 раз и развитию в связи с этим феномена серповидности. Эритроциты серповидной формы становятся более ригидными и «застревают» в капиллярах. Это приводит к развитию тромбозов в разных органах. Клиническая картина серповидной анемии складывается из нормохромной анемии и тромботических осложнений. Анемия обычно выражена умеренно, в окрашенном мазке выявляются серповидные эритроциты. Содержание ретикулоцитов повышено, повышено содержание свободного билирубина. В костном мозге увеличено количество эритрокариоцитов. Множественные тромбозы обуславливают такие симптомы как болезненность суставов, припухлость стоп, голеней. Бывают асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей. Часто больные жалуются на боли в животе различной локализации, развиваются инфаркты легких, селезенки. Иногда развиваются тяжелые гемолитические кризы с появлением черной мочи, падением гемоглобина, повышением температуры. Лечение больных серповидно-клеточной анемией является трудной задачей. Необходимо повышенное введение жидкостей, что уменьшает феномен серповидности и предотвращает тромбозы. Необходима борьба с инфекционными осложнениями, оксигенотерапия, в тяжелых случаях переливание эритроцитарной массы.

Это группа наследственных болезней, при которых нарушается синтез одной или нескольких субъединиц (цепей) гемоглобина. В результате снижается синтез гемоглобина при нормальном содержании железа, развивается гипохромная анемия, эритроциты при этом микроцитарные и гипохромные. В противоположность качественным дефектам гемоглобина талассемиям присущи количественные изменений синтеза цепей гемоглобина. В зависимости от снижения синтеза той или иной цепи выделяют a- и b- талассемии. Доказать феномен снижения цепи и установить ее генез можно с помощью пробы in vitro, инкубируя ретикулоциты с аминокислотами, одна из которых помечена радиоактивной меткой. Спектр нарушений при талассемиях очень широк — от едва уловимых морфологических изменений до тяжелых состояний больных. Лечение симптоматическое – переливание эритроцитарной массы. При частых гемолитических кризах – спленэктомия.

Апластическая анемия (АА) — определение, основные этиологические факторы

Апластическая анемия представляет собой группу патологических состояний, при которых обнаруживаются панцитопения, угнетение костномозгового кровообращения и отсутствуют признаки гемобластозов.

Дата добавления: 2017-01-14 ; Просмотров: 949 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Гемолитические анемии делят на следующие группы:

▲ обусловленные внутрисосудистым гемолизом;

▲ обусловленные внесосудистым (внутриклеточным) гемоли
зом:

Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом.Возникают при токсических воздействиях (гемолитические яды, обширные ожоги), при инфекциях (сепсис, малярия), переливании несовместимой крови (посттрансфузионные).

Посттрансфузионные анемии по группе и резус-фактору крови делятся на изоиммунные и аутоиммунные. Изоим- м Унные анемии возникают при гемолитической болезни новорожденных: у матери (резус-отрицательной) вырабатываются ан- Ит ела к эритроцитам плода. Возникает гемолитическая болезнь

новорожденных, которая существует в трех формах: общий врожденный отек, врожденная анемия новорожденных, тяжелая желтуха новорожденных. Для общего врожденного отека (отечная форма анемии) характерны отек подкожной клетчатки, головного мозга и его оболочек, значительная гёпато- и спленоме-галия, гипертрофия миокарда. При врожденной анемии новорожденных (анемическая форма) находят малокровие внутренних органов и пневмонию. Тяжелая желтуха новорожденных развивается на вторые сутки, проявляется желтухой кожи и внутренних органов, а также области подкорковых ядер, печень и селезенка увеличены, в них находят эритробластоз и гемосидероз.

Гемолитические анемии, обусловленные внесосудистым гемолизом.Для них характерен распад эритроцитов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. В клинической картине типична триада: анемия, спленомегалия, желтуха. Выделяют три следующих вида.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов — эритроцитопатии. При этом преобладают больные микросфероцитозом (в Европе — 200-300 на 1 млн человек); овалоцитоз и эллиптоцитоз встречаются реже.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы). В основе лежит нарушение синтеза гемоглобина. Lee и Cooly (1925) описали талассе-мию, в основе которой лежит нарушение синтеза одной из белковых цепей гемоглобина. Для нее характерен аутосомно-доми-нантный путь наследования. При талассемии резко уменьшается количество РНК,необходимой для синтеза цепи, — образуется фетальный гемоглобин, который активно удерживает кислород. Заболевание проявляется выраженной или незначительной гипо-хромной анемией. Содержание железа сыворотки нормальное; развивается состояние гипоксии, бывают гемолитические кризы. Патология проявляется при инфекциях, медикаментозных воздействиях.

аминокислот в цепи — валин вместо глутамина. Эритроциты меняют свою форму, становятся серповидно-клеточными и быстро распадаются. Это наследственное заболевание более выражено в Африке, на Кубе, Ближнем Востоке, в Закавказье.

Лекция 4

• Гемобластозы — опухолевые заболевания кроветворнойи лимфатической ткани. Гемобластозы подразделяют на системные заболевания — лейкозы, а также регионарные — лимфомы.

Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются нетолько в наличии или отсутствии системности поражения. Известно, что в терминальной стадии лимфомы дают обширное мета-стазирование, в том числе и в костный мозг. Другим важным отличием лейкозов от лимфом является то, что при лейкозах опухоль первично возникает на «территории» костного мозга, а при лимфомах костный мозг поражается вторично в результате ме-тастазирования.

При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный еще Р.Вирховым, «лейкемия».

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о существовании предопухолевой стадии лейкозов и лимфом. Предлагаются термины «предлейкоз» и «предлимфома» для обозначения состояний с различными качественными и количественными изменениями кроветворной ткани, нередко предшествующими развитию гемобластозов.

Эпидемиология.Опухоли кроветворной и лимфоидной ткани в числе пяти самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей детей первых 5 лет жизни на их долю приходится 30 % случаев.

Этиология.Как все опухоли, гемобластозы могут вызываться разнообразными мутагенными факторами экзогенного и эндогенного происхождения, действующими на стволовые и полустволовые клетки-предшественницы. Большое значение в возникновении ряда гемобластозов имеет наследственный фактор.

Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобластозов доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими

лейкозами и лимфомами через определенное время после атомной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эри-тромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

Роль химических канцерогенов доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатиче-ских препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобласт-ного лейкоза и эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобластозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна — Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопо-этические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хромосом (болезни Клайнфелтера, Тернера), а также существованием «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеан-гиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдрид-жа, болезнь Братона).

Патогенез.Множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, приводят к одинаковым результатам — злокачественной трансформации. Следовательно, существует так называемое узкое место, через которое могут осуществлять свое воздействие различные агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме кле-

ток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, точечная мутация или другие изменения протоонкогенов, превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера, превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии. Так, при лим-фоме Беркитта происходит реципрокная транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген с-тус из хромосомы 8 перемещается на хромосому 14 и попадает в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с точечной мутацией N-ras.

При хроническом миелолейкозе нередко встречается филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Образуется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тиро-зинкиназной активностью. Онкогены обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, при В-лимфоцитарных лимфомах и лейкозах происходят разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых цепочек иммуноглобулинов. При Т-лим-фоцитарных лейкозах и лимфомах — в локусе 1 lq гена а-цепо-чек рецепторов Т-лимфоцитов.

Морфогенез.Развитие гемобластозов начинается с малигни-зации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения подтверждается экспериментальными и клиническими данными по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же больного клоновой метки — хромосомной или изоферментной. Например, во всех опухолевых клетках при хроническом миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома.

Стволовые клетки составляют примерно 0,01-0,001 % всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка стволовых и полустволовых клеток-предшественниц управляются факторами роста (схема 34) и стромальным микроокружением, что подтверждается экспериментами с клеточными культурами, где рост и дифференцировка клеток происходят только в присутствии факторов роста или стромальных клеток. Стро-мальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, связанные с их клеточными мембранами, а также гепарансульфата-ми стромы, обеспечивая тем самым локальный рост.

1 Схема 34. Структура гемопоэтической системы

Группа Группа Зрелые клетки

-► Пре-Т-лимфоцит ——————————— ► Т-лимфоциты
-♦> КФК эозинофиль- -^ Эозинофилы
ного ряда
_w КФК эритроидного -► Эоитроциты
ряда
КФК гранулоци- ,. — ,
утарного ряда -*► Неитрофилы

тентная -► КФК гранулоцитарного

стволовая КФК^мик _и_МОноцитарного рядов

\ Ч т К а Ф _р К ноТо Н р°я Ц д И а «► Моно ^™

\ -► КФК мегакарио- ——- ^ Тромбоциты

КФК тучных клеток -► Тучные клетки

1 Колониеформирующая клетка, син. колониеобразующая клетка (КОЕ).

Результаты работ по изучению морфологии и клеточной кинетики гемобластозов, в первую очередь лейкозов, показали, что при развитии опухолей происходит не только малигнизация на уровне стволовых и полустволовых клеток-предшественниц, но также развивается блок дифференцировки в пуле опухолевых клеток.

При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на «территории» костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. Механизмы этого явления мало изучены. Вероятно, речь идет не о простом механическом вытеснении, а скорее о подавлении нормальных ростков клоном лей-козных клеток с участием особых факторов и контактного тор-

можения. В результате этого процесса у больных лейкозами закономерно развиваются различные варианты цитопений — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.

Метастазирование при лейкозах сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах — печени, селезенке, лимфатических узлах и др. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками — инфаркты, язвенно-некротические осложнения.

Принципы классификации лейкозов.Выделяют пять основных принципов классификации: по характеру течения лейкозов; по степени дифференцировки опухолевых клеток; в соответствии с цитогенезом; на основе иммунного фенотипа опухолевых клеток; по общему числу лейкоцитов и наличию властных клеток в периферической крови.

По характеру течения выделяют острые, протекающие менее года, и хронические, существующие длительное время.

По степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют недифференцированные, властные и цитарные лейкозы.

При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки могут напоминать стволовые и бластные клетки первых четырех классов клеток-предшественниц [Чертков И.Л., Воробьев А.И., 1993]. Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы называют властными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.

При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.

Цитогенетические варианты лейкозов основываются на представлениях о кроветворении (см. схему 34). Острые лейкозы по цитогенезу подразделяются на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритроми-елобластный, мегакариобластный, недифференцированный. Хронические лейкозы представлены лейкозами миелоцитарного происхождения (хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, миелосклероз и др.), лим-фоцитарного происхождения (хронический лимфолейкоз, пара-протеинемические лейкозы: миеломная болезнь, первичная мак-роглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франк-

лина; лимфоматоз кожи — болезнь Сезари и др.), моноцитарно-го происхождения (хронический моноцитарный лейкоз, гистио-цитоз X).

Иммунный фенотип опухолевых клеток.В настоящее время стало возможным проводить более точное ти-пирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного фенотипа по экспрессии CD 19, CD20, CD5, легких цепочек иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.

По общему числу лейкоцитов в периферической крови и наличию лейкозных клеток выделяют лейкемические (более 50-80 -10 9 /л лейкоцитов, в том числе бластов), сублейкемические (50-80 • 10 9 /л, в том числе бласты), лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

Морфологическое исследование имеет большое значение в диагностике лейкозов. Основными методами прижизненной морфологической диагностики являются исследования мазков периферической крови и биоптатов костного мозга, которые получают при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины, а также других органов.

Острые лейкозы г

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка цитоплазмы могут варьировать. Бласты составляют 10-20 % костномозговых клеток. Патогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимиче-ских. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды Суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэсте-разы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров В-, Т-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов.

В периферической крови и в костном мозге описывается феномен лейкемического провала («hiatus leucemicus»), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретику-

лярных волокон, нередко развивается_1йиелофибрш. При цито-статической терапии происходит опустощение.костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.»

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. В связи с лейкоз-ной инфильтрацией слизистых оболочек полости_ рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит — некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий больных к смерти.

В результате тромбоцитрпении, повреждения печени и стенок .сосудов у больных острыми лейкозами нередко возникает геморрагический синдром вплоть до развития смертельных осложнений — кровоизлияний в головной мозг и желудочно-кишечных кровотечений.

Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, т.е. привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный).

Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз.Самый распространенный лейкоз в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, а также других органов. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиотерапии. В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В 2 /₃ случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитоге-нетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокнои транслокации между хромосомами 8 и 14.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лимфоцитов. На Т-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15 % наблюдений. Преобладают В-клеточные лейкозы.

Руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие

В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточ-
!шм

поздним вариантами, отличающимися по экспрессии пара-
глобулина CD 10, поверхностного иммуноглобулинами активно
сти терминальной_диоксинуклеотидтрансферазы. Маркерами
Т-лимфобластного лейкоза являютсяантигены CD7 и Т-рецепто-
ров. ‘

У детей преобладает промежуточный вариант, у взрослых — ранний и промежуточный. Прогноз у детей значительно лучше, чем у взрослых. Выживаемость составляет соответственно 60 и 30 %. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе.

Острый миелобластный лейкоз.Наиболее частая форма заболевания у взрослых с относительно хорошим прогнозом — ремиссии наступают у 70-80 % больных, полные ремиссии — у 25 % больных.

Описываются наблюдения развития острого миелобластного лейкоза у людей, подвергшихся г^адияпипннрму н 0ТД£Й£Едшр, контактирующих с бензолом (кожевенная индустрия в Турции, «производство синтетических клеев и др.), принимавших цитоста-тические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями- болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума.

Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пйойдный вид, селезёнку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагиче-«скими осложнениями. В ‘/₃ случаев лейкозные инфильтратьГбб-наруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в 1 /₄— в оболочках мозга («лейкозный менингит»). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания.

Больные умирают от кровоизлияний в головной мозг^-желу-дочно-кишечных кровотечений. и инфекционных осложнений. Лечение цитостатиками изменило проявления заболевания,

Хронические лейкозы отличаются от острых цитарной диф-ференцировкой опухолевых клеток, более длительным стадийным течением.

Первая стадия заболеваний характеризуется присутствием одного клона опухолевых клеток, течет годами, относительно доброкачественно, хронически и называется м о no_z

В т о р а я _с_т а д и я обусловлена появлением ^тор_ичньхх__ опухолевьнщдшюв, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется 3 л о к а ч е.с.Т-В е н н о й , ji_q л_и_к л оновой стадией, или стадией бластно г_о_. криза. 80 % больных хроническими лейкозами погибают в стадии бластного криза.

Результаты цитогенетических исследований показали, что злокачественная трансформация кроветворных клеток при хронических лейкозах может происходить на очень ранних стадиях — на стадиях стволовых клеток. Цитарный характер лейкозов обусловлен низким блоком дифференцировки в опухолевых клетках.

При хронических лейкозах лейкозные инфильтраты обнаруживаются в костном мозге, где в связи с длительными течением и цитостатической терапией нередко развивается миелофиброз в печени, селезенке и лимфатических узлах, которые иногда достигают значительных размеров.

Хронические лимфоцитарные лейкозы.Эти формы лейкозов объединяются в две группы. Первая — хронический лимфолей-коз и примыкающие к нему болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз (В-клеточный), волосато-клеточный лейкоз (В-клеточный). Вторая группа — парапротеинемические лейкозы. Наибольшее значение имеет хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфолейкоз. Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 100 000 населения.

Цитогенез — в 95 % случаев из ранних В-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экс-прессируют параглобулины CD19, CD20, CD5.

В клинической картине преобладают лимфаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопе-ния, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хо- _ роший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Однако в финале может развиться бласт-ный криз.

Лейкозные^нфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезенка.ре_зко_увеличена, в отдельных случаях ее масса составляет несколько килограммов. Печень _ увеличена в меньшей степени.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнений. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолей- j коза в неходжкинские лимфомы.

Парапротеинемические jiji мфоле й ко зН . В эту группу вход»ят

три заболевания»^- миеломнаяГболезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина. Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопро-лиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты — парапротеины, что связано с цитогенезом опухолевых клеток. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого — Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома) встречается в основном у взрослых. Описаны единичные наблюдения у людей моложе 30 лет. Свое название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на «территории» ^^тног^хмоаг^Смиелон — костный мозг).

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа_синте-зируемого парапрртеина.

JIojcapaKTepy распространенности опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют диффузную, диффузно-умшахую, множественно-узловатую формы миеломы; по клеточному составу — плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную и мелкоклеточную миелому [Струков АИ., 1959].

В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, А-, М-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, А-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Опухолевая ткань £аз£астается преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них ос-теолизис, остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счет активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Высказываются предположения, что в качестве активирующих остеокласты субстанций могут выступать интер-лейкин-1 и бета-трансформирующий фактор роста, выделяемые миеломными клетками. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие де-_ струкции костной ткани^г. патологические переломы, боли_в.ко-

источник

Кандидат медицинских наук, доцент В.А. Ткачев

Гемолитические анемии (ГА) — это групповое название заболеваний, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада эритроцитов, с другой – реактивно усиленный эритропоэз.

В настоящее время существуют классификации ГА, в основе которых имеет место подразделение их в зависимости от локализации гемолиза (внутрисосудистый или внутриклеточный), эндо- и экзоэритроцитарных гемолитических факторов их происхождения (врожденные, приобретенные).

Однако при одной и той же форме ГА могут наблюдаться одновременно внутриклеточный и внутрисосудистый гемолиз, эритроцитарные и внеэритроцитарные гемолитические факторы. Согласно классификации, предложенной Л.И. Идельсоном и соавт., наиболее оправдано выделение двух основных групп ГА: наследственные (врожденные) и приобретенные. Наследственные ГА объединены по генетическому принципу, но существенно различаются по этиологии, патогенезу и клинической картине.

Наследственные (врожденные) ГА:

Энзимопенические (ферментопенические), связанные с дефицитом ферментов:

участвующих в образовании окисления и восстановления глутатиона;

участвующих в использовании АТФ;

участвующих в синтезе порфиринов.

2. Приобретенные мембранопатии:

пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

3. Связанные с механическим повреждением эритроцитов:

возникающая при протезировании клапанов сердца.

Клинически различают внутриклеточный гемолиз, происходящий в клетках фагоцитарной системы и внутрисосудистый, который возникает в сосудистом русле.

Повышенный внутриклеточный распад эритроцитов приводит к развитию характерной триады клинических признаков – анемии, желтухи и спленомегалии. Костный мозг способен увеличивать эритропоэз в 6–8 раз по сравнению с нормой, поэтому повышенное разрушение эритроцитов с укорочением средней продолжительности их жизни до 20 дней не всегда проявляется анемией. Длительный гемолиз или усиление его в связи с укорочением продолжительности жизни эритроцитов менее 15–20 дней приводит к развитию малокровия. Количество тромбоцитов при внутриклеточном гемолизе не изменено. Клиническая картина характеризуется общей слабостью, утомляемостью, одышкой, снижением трудоспособности.

Желтуха проявляется увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови вследствие повышенного образования желчных пигментов из гемоглобина, освобождающегося при гемолизе эритроцитов. В случаях небольшого гемолиза, когда печень успевает выводить избыточный билирубин из крови, желтуха может не развиваться. При сочетании желтухи и анемии кожные покровы приобретают лимонно-желтую окраску. Повышенное выделение билирубина с желчью (плейохромия) часто вызывает образование камней желчного пузыря и желчных протоков. Усиленное образование уробилиногена и выделение его с мочой приводит к темной окраске мочи. Возрастает также выделение стеркобилиногена, кал приобретает темно-коричневую окраску.

Спленомегалия при ГА является результатом гиперплазии системы фагоцитирующих клеток. Обычно она не увеличивается до больших размеров и пальпируется у края реберной дуги.

Гемолитический криз при внутриклеточном гемолизе не достигает той степени остроты, как при внутрисосудистом гемолизе, но может явиться причиной смерти больного. Иногда в результате истощения развивается временная недостаточность эритропоэза – гипопластический криз длительностью 7–15 дней, представляющий серьезную опасность для жизни больного.

Внутрисосудистый гемолиз проявляется гемолитическим кризом, основными симптомами которого являются быстро развивающаяся общая слабость, резкое повышение температуры, одышка, сильная головная боль в пояснице и животе, тошнота, рвота с желчью, иногда жидкий стул темного цвета. Состояние больных тяжелое, иногда коматозное, выраженная тахикардия. Окраска кожи лимонно-желтая, слизистые бледные. В некоторых случаях наблюдается увеличение селезенки, реже – увеличение печени. Специфическим признаком криза является выделение мочи черного или темного цвета (гемоглобинурия). В ряде случаев возникают олиго- и анурия вплоть до развития острой почечной недостаточности, которая является следствием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обусловленного попаданием в сосудистое русло освобожденного из эритроцитов эритроцитарного тромбопластического фактора. Иногда наблюдается геморрагический синдром в виде появления на коже мелкоточечных петехий и небольших кровоподтеков. Может возникнуть кровоточивость слизистых. В крови определяется тромбоцитопения. При гемолизе средней интенсивности гемолитический криз протекает легче, острая почечная недостаточность не развивается. В некоторых случаях внутрисосудистый гемолиз проявляется незначительным потемнением мочи и слабовыраженной желтушностью.

Диагностика. Лабораторным методам принадлежит важная и нередко решающая роль в диагностике ГА.

Со стороны периферической красной крови наблюдается разной степени выраженности нормохромная анемия. Анемия при хроническом гемолизе носит умеренный характер, но во время гемолитического криза достигает критической величины (20–30 г/л гемоглобина). В мазках крови обнаруживается микросфероцитоз, характерный для наследственной микросфероцитарной анемии и аутоиммунной ГА, а также овалоцитоз, мишеневидные (плоский бледный эритроцит с небольшим количеством гемоглобина в центре клетки) и серповидные эритроциты, характерные для отдельных форм ГА.

Гемолиз сопровождается ретикулоцитозом, отражающим степень усиленного компенсаторного кроветворения в костном мозге.

Осмотическая резистентность эритроцитов (в норме максимальная в 0,32% растворе NaCl, минимальная – в 0,46%) снижена только при микросфероцитозе.

Лейкограмма и количество лейкоцитов обычно не изменены. Однако в случаях острого гемолитического криза наблюдается лейкоцитоз с нейтрофилезом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При панцитопении иммунного характера аутоиммунная ГА сочетается с агранулоцитозом и тромбоцитопенией.

Картина костного мозга. Костномозговое кроветворение при ГА характеризуется компенсаторной гиперплазией красного ростка с резко выраженной эритробластно-нормоцитарной реакцией. При апластическом кризе в костном мозге наблюдается эритробластопения.

Биохимические исследования крови включают определение свободного гемоглобина, желчных пигментов и гемосидерина. При хроническом гемолизе уровень свободного гемоглобина плазмы не повышается (40 мг/л). Во время гемолитического криза или при ГА, протекающей с внутрисосудистым гемолизом, свободный гемоглобин плазмы повышается иногда до 1–2 г/л. При значительной гемоглобинемии свободный гемоглобин появляется в моче (гемоглобинурия). Моча при этом приобретает черный цвет. При длительной гемоглобинемии и гемоглобинурии в осадке мочи обнаруживаются характерные зерна гемосидерина.

При ГА в плазме возрастает уровень непрямого (свободного) билирубина (не превышает 13–50 мг/л). При легкой степени гемолиза уровень билирубина может быть невысоким или даже нормальным. Таким образом, отсутствие повышенной билирубинемии еще не отрицает диагноза гемолитической болезни. Неосложненная гемолитическая анемия может протекать без билирубинурии. Механическая желтуха на фоне ГА (что наблюдается нередко) приводит к повышению и прямого билирубина крови, что также сопровождается билирубинурией.

Уровень уробилиногена в моче повышается при остром гемолизе или гемолитическом кризе. При хроническом гемолизе этот показатель изменяется мало. Усиленный гемолиз сопровождается увеличением количества стеркобилиногена до 0,5–1,0 и даже 4,0 грамм в сутки (при норме 0,03–0,3 г/сут).

Специальные тесты обнаруживают в сыворотке или на эритроцитах изо- или аутоантитела (например, реакция Кумбса), что подтверждает иммунный характер ГА.

С помощью изотопной метки эритроцитов можно определить снижение продолжительности их жизни и органы, принимающие участие в разрушении эритроцитов.

При подозрении на наличие наследственного дефекта эритроцитов изучается активность энзимов эритроцитов, проводят исследование на наличие аномальных гемоглобинов.

Наследственные мембранопатии обусловлены аномалиями белковых или липидных компонентов оболочки эритроцитов, что приводит к преждевременному их разрушению. При микросфероцитарной мембранопатии эритроциты принимают форму сфероцитов, овалоцитарной – овалоцитов, акантоцитарной – акантоцитов (эритроциты с шипообразными выступами). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

В патогенезе болезни особое значение придают пониженному содержанию в мембране эритроцитов актомиозин-подобного белка и частичному лишению их фосфолипидов и холестерина, что способствует превращению эритроцитов в микросфероциты. Наряду с этим сфероциты утрачивают пластичность нормальных эритроцитов и чисто механически задерживаются в пульпе селезенки, так как не могут пройти в венозные синусоиды через поры с диаметром до 3,5 мкм, либо они проходят с потерей части мембраны. При достижении определенных изменений в структуре оболочки эритроциты поглощаются макрофагами селезенки. Этим объясняется прекращение усиленного гемолиза после спленэктомии, несмотря на сохранение эритроцитами микросфероцитарной формы.

Первые проявления болезниобычно отмечают в старшем детском и юношеском возрасте. Течение заболевания отличается большим разнообразием — от субклинического до тяжелого с частыми гемолитическими кризами. Жалобы могут отсутствовать: «Больные больше желты, чем больны». Они обусловлены анемической гипоксией или приступами желчной колики при наличии желчных конкрементов.Желтухасопровождается выделением интенсивно окрашенного кала и темной мочи. Селезенка увеличена у 50% больных. Билирубин сыворотки крови всегда повышен за счет непрямой фракции. Значительно повышено суточное выделение стеркобилина с калом и уробилиногена с мочой. Заболевание сочетаетсяс врожденными аномалиями: башенный череп, готическое небо, косоглазие, пороки сердца.Гемолитические кризыразвиваются постепенно и провоцируются инфекциями или родами.Апластические кризысопровождаются исчезновением желтухи, появлением лейко- и тромбоцитопении. У части больных на коже голеней появляютсядвусторонние язвыв результате микротромбобразования сфероцитами.Анемияумеренная, иногда отсутствует вследствие компенсации гемолиза усиленным эритропоэзом. Содержание гемоглобина обычно нормальное или несколько увеличено. При исследовании крови обнаруживается микросфероцитоз, овалоцитоз или акантоз.В костном мозгевыявляется выраженная гиперплазия эритробластического ростка с признаками ускоренного созревания.Осмотическая стойкость эритроцитовпри микросфероцитарной анемии резко снижена, при овалоцитарной и акантоцитарной – нормальная. Длительность жизни эритроцитов значительно снижена. В 30–40% случаев возникает осложнение в виде желчной колики или обтурации желчного протока (механическая желтуха).

Наиболее эффективным способом лечениясферо- и овалоцитарной ГА являетсяспленэктомия. Однако микросфероцитоз и снижение осмотической стойкости остаются пожизненно. Вследствие повышенного разрушения эритроцитов в терапию необходимо включать фолиевую кислоту. Больным с апластическими кризами или тяжелым гемолизом показанытрансфузии эритроцитарной массы. Спленэктомия не показана больным с асимптоматическим течением заболевания. Операция у них проводится только при течении анемии, требующей частых трансфузий или при наличии желчнокаменной болезни. Специфической терапии акантоцитоза нет.

Прогнозпри микросфероцитарной и овалоцитарной анемиях после спленэктомии благоприятный, при акантоцитарной – неблагоприятный.

Энзимопенические наследственные анемии – это групповое название ГА, обусловленных наследственной недостаточностью определенных ферментов эритроцитов.

Наиболее распространена энзимопеническая ГА, связанная с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах. Роль этого энзима состоит в его участии в восстановлении НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), обеспечивающего регенерацию глутатиона (трипептид, принимающий участие во многих обменных процессах). Восстановленный глутатион предохраняет эритроциты от распада при контакте с оксидантами, включая лекарственные вещества. Провоцируют заболевание свыше 40 видов лекарственных средств (противомалярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, противотуберкулезные, антибиотики, анальгетики, витамины С и К, 5-НОК и др.), вакцины, токсикоз беременности, гепатаргия, риккетсиозная или вирусная инфекция, эндогенная интоксикация (диабетический ацидоз) и др. Клиническая картина разнообразна: от бессимптомного течения до тяжелого гемолитического криза.

Выделяют следующие клинические формы: острый внутрисосудистый гемолиз; фавизм (ГА, обусловленная приемом примахина, сульфаниламидов, вдыханием пыльцы некоторых растений); острую гемолитическую болезнь новорожденных, не связанную с групповой и резус-несовместимостью или с гемоглобинопатией; наследственную хроническую (несфероцитарную) гемолитическую анемию.

Острый внутрисосудистый гемолиз протекает с картиной гемоглобинурийной лихорадки, которая клинически проявляется внезапным ознобом, повышением температуры тела, головной болью, рвотой. Основными симптомами при этом являются выраженная гемоглобинемия, гипербилирубинемия, гемоглобинурия, выраженная анемия с гиперретикулоцитозом, гиперлейкоцитозом, иногда с лейкемоидной реакцией. При благоприятном течении наступает выздоровление. В ряде случаев периодически или постоянно отмечаются симптомы минимального гемолиза. В наиболее тяжелых случаях вследствие обструкции нефронов кровяным детритом и отложения гемосидерина в канальцах почек развивается анурия с уремией, что приводит к летальному исходу.

Острая гемолитическая болезнь новорожденных чаще всего провоцируется приемом беременной или кормящей матерью лекарственных средств с потенциально гемолитическим действием. Клинически (как и гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью крови матери и плода по резус-фактору или группе крови) заболевание характеризуется желтушностью кожи и слизистых оболочек, увеличением печени и селезенки. Количество гемоглобина снижается до 6–8 г/л, число эритроцитов до 2–3 млн. Отмечается ретикулоцитоз, нормо-мегалобластоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия.

Наследственная хроническая (несфероцитарная) гемолитическая анемия может проявиться с самого рождения, первых месяцев или первых лет жизни. При этом отмечается бледность с желтушным оттенком кожи и слизистых оболочек, увеличение селезенки, реже – печени. Анемия носит нормохромный макроцитарный характер с наличием ретикулоцитоза, билирубинемии. Течение болезни может сопровождаться гемолитическими кризами, обусловленными приемом лекарственных средств или интеркуррентной инфекцией. Нередким осложнением является калькулезный холецистит.

Лечение острого гемолитического криза направлено на купирование гемолиза, предотвращение и ликвидацию шока и анурии. С этой целью проводят внутривенные инфузии полиглюкина, декстрана, бикарбоната натрия. Показаны сердечно-сосудистые средства, осмотические диуретики, преднизолон. При почечной недостаточности проводят гемодиализ. При тяжелой ГА необходимы трансфузии отмытых и размороженных эритроцитов. При минимальном гемолизе назначают антиоксиданты – витамин Е, рибофлавин. При острой гемолитической болезни новорожденных проводят обменное переливание крови. При наследственной хронической гемолитической анемии эффективна спленэктомия.

Гемоглобинопатии — ГА, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. Различают гемоглобинопатии, обусловленные аномалией структуры гемоглобина (серповидноклеточная анемия) и вызванные нарушением синтеза цепей гемоглобина (талассемия).

Серповидноклеточная анемия обусловлена мутацией, приводящей к замещению тимина на аденин в 6-ом кодоне -гена, вследствие этого закодированный валин замещается глутамином в 6-ой позиции -цепи. Низкие температуры усиливают серповидность эритроцитов. В холодную погоду у больных могут начинаться кризы. Серповидность усиливается при ацидозе. Вследствие ригидности серповидно-измененных эритроцитов и прилипания их к эндотелию сосудов нарушаются реологические свойства крови. Давление в зонах с быстрым током крови (селезенке) приводит к гемолизу патологически измененных эритроцитов. Кризы часто возникают при инфекциях, дегидратации, лихорадке, ацидозе, голодании, гипоксии, заболеваниях легких. У детей проявления болезни связаны с присоединением болевого синдрома, тогда как у взрослых – с повреждением органов.

Клиника болезни проявляется гемолитическим кризом. Уровень гемоглобина обычно колеблется от 50 до 110 г/л. Анемия нормохромная, нормоцитарная. Наблюдается анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов (серповидные и мишеневидные клетки), умеренный ретикулоцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз. У большинства больных отмечается значительное повышение концентрации сывороточного железа.

Эффективного лечения серповидноклеточной анемии нет, поэтому помощь должна быть направлена на лечение осложнений. Для повышения эритропоэза рекомендована заместительная терапия с использованием фолиевой кислоты. Профилактические обменные трансфузии эритроцитарной массы могут снизить количество кризов. Получены хорошие результаты при трансплантации костного мозга.

Талассемия – это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной или более цепей (-, -цепей) глобина. Вследствие нарушения баланса продукции цепей глобина развиваются неэффективный гемопоэз, дефектность продукции гемоглобина, гемолиз и анемия различной степени тяжести. Тип наследования кодоминантный.

В основе патогенеза лежит дефицит основной фракции гемоглобина – HbA (A₁) и повышенное содержание аномального гемоглобина (HbF, HbA₂, HbH и др.).

Морфологически наблюдаются гиперплазия красного костного мозга, расширение костномозговых пространств, истончение компактного вещества кости (вплоть до патологических переломов), очаги экстрамедуллярного кроветворения, выраженная сплено- и гепатомегалия.

Клинически среди -талассемий различают большую, промежуточную, малую и минимальную формы. Из числа -талассемий выделяют гемоглобинопатию H. Наиболее яркие клинические признаки у детей с большой -талассемией: малый рост, квадратный череп, утолщенная переносица, выступающие скуловые дуги, сужение глазных щелей как результат гиперплазии костного мозга. Отмечается желтушная окраска кожи и слизистых, лихорадка, может развиться вторичный гиперспленизм. Со стороны крови выявляются признаки тяжелой гипохромной анемии (цветовой показатель 0,5, снижение содержания гемоглобина до 20–50 г/л) с анизоцитозом, пойкилоцитозом, шизоцитозом и мишеневидными эритроцитами, высоким ретикулоцитозом. В дальнейшем появляются признаки миокардиодистофии, сердечной недостаточности, трофические изъязвления, цирроз печени, фиброз поджелудочной железы с развитием сахарного диабета вследствие гемосидероза. Другие формы - и - талассемии протекают более доброкачественно.

В лечении болезни используют трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов. Для повышения уровня гемоглобина применяют ударный курс лечения: 8–10 трансфузий за 2–3 недели. Затем трансфузии проводят реже, каждые 3–4 недели из расчета 20 мл/кг массы тела. Показано подкожное введение десферала для получения максимальной экскреции железа с мочой. Прием аскорбиновой кислоты по 50–100 мг/день также повышает экскрецию железа с мочой. При сочетании спленомегалии и анемии проводится спленэктомия.

Прогноз. Пик смертности при большой талассемии наблюдается в возрасте после 25 лет, если ранее не проводилось лечения, направленного на увеличение экскреции железа с мочой. Трансплантация костного мозга, проведенная в раннем возрасте с использованием HLA-совместимого донора, может привести к выздоровлению. При промежуточной талассемии развивается гемохроматоз и тяжелые костные нарушения в 30–40-летнем возрасте.

Приобретенные гемолитические анемии.

Иммуногемолитические анемиихарактеризуются наличием в крови антител против антигенов собственных или перелитых (донорских) эритроцитов. Различают аутоиммунные ГА, вызываемые тепловыми аутоантителами (ГАВТА), холодовыми агглютининами (ГАВХА), двухфазными гемолизинами (ГАВДГ), а также аутоантителами при приеме некоторых лекарственных средств (ГАВЛ). ГА, вызванные холодовыми и тепловыми аутоантителами, разделяют на две формы: идиопатическую и симптоматическую (при наличии опухоли лимфоидной ткани, системных заболеваний соединительной ткани у первых и инфекционного мононуклеоза, микоплазменной пневмонии у вторых).

ЭтиологияГАВТА и ГАВХА неизвестна. ГАВДГ наблюдают при острых вирусных инфекциях, реже при сифилисе. ГАВЛ развивается при появлении аутоантител на прием некоторых лекарственных средств (пенициллина, стрептомицина, ПАСК, индометацина, фенацетина, хинина, цефалоспорина, тетрациклина, аспирина, цефотаксима, лейкерана, 5-фторурацила, изониазида, рифампицина, тиазидов, клофелина).

ПатогенезГАВТА связан с изменением мембраны эритроцитов под влиянием тепловых аутоантител, относящихся кIgG, и образованием нового антигена.

При ГАВХА холодовые аутоантитела (IgM) с комплементом фиксируются на эритроцитах в мелких сосудах дистальных участков тела при охлаждении их до температуры ниже 32С.

Патогенетическим механизмом возникновения ГАВДГ является появление в крови двухфазных гемолизинов (IgG), которые оседают на эритроцитах при охлаждении организма (1-ая фаза) и осуществляют гемолиз их при температуре 37С (2-ая фаза).

В основе патогенеза ГАВЛ лежит механизм образования антилекарственных антител типа IgGпри соединении препарата с комплементами поверхности эритроцита.

Гемолиз у больных с ГАВТА преимущественно внесосудистый, с ГАВХА и ГАВЛ – смешанный, с ГАВДГ – сосудистый.

Течение ГАВТА и ГАВХАхроническое с наличием желтухи, умеренной или выраженной анемии с ретикулоцитозом и с раздраженным костным мозгом. Однако для ГАВХА характерно наличие синдромаРейно, которого не бывает у больных с ГАВТА. Отмечается темный стул и уробилинурия, некоторое увеличение селезенки и печени. Эритроциты при ГАВХА мало изменены, в то время как у больных с ГАВТА наблюдается анизоцитоз, микро- и макроцитоз. ГАВТА нередко осложняется инфарктами внутренних органов, ГАВХА– гангреной пальцев рук или ног.

У больных с ГАВДГклиника отличается тяжелым общим состоянием с наличием лихорадки, одышки, головной боли, боли в мышцах, суставах, иногда неукротимой рвоты, жидкого стула, желтухи, черной мочи, умеренного увеличения селезенки и печени, а также реактивного эритропоэза в костном мозге. Осложняется ГАВДГ почечной недостаточностью, анурией.

ГАВЛпротекает остро с преобладанием легких и средних форм. После отмены препарата все антитела быстро исчезают.

Диагнозставится на основании выявления иммуноглобулинов, присоединенных к эритроциту, компонента комплемента, холодовых или лекарственных антител с помощью прямого антиглобулинового теста(реакция Кумбса).

Лечениебыстрого гемолизау больных с ГАВТАпроводят путем трансфузии эритроцитов. Во всех случаях назначаютсякортикостероиды, которые быстро снимают или останавливают гемолиз: преднизолон по 60–100 мг в сутки. При противопоказаниях к кортикостероидам проводятспленэктомию. При их неэффективности назначаютцитостатики:циклофосфан по 60 мг/м 2 или азатиоприн по 80 мг/м 2 в течение 3–6 месяцев.

Адекватным лечением больных с ГАВХАявляетсясогревание. При тяжелых случаях назначаются цитостатики: хлорбутин по 2,5–5 мг в сутки, циклофосфан по 400 мг через день или в комбинации с кортикостероидами. Показанплазмаферез(получение плазмы крови с возвращением форменных элементов в кровеносное русло.).

Лечение больных с ГАВДГзаключаетсяв исключении низких температур. Трансфузии эритроцитов показаны только 50% больных. При кожных проявлениях назначаются десенсибилизирующие препараты. Лечение проводится только при обострении заболевания, когда концентрация гемоглобина падает до низкого уровня.

Основным лечебным мероприятием при ГАВЛявляетсяотмена лекарственных препаратов. Трансфузии назначаются только при тяжелых формах, угрожающих жизни больного. Кортикостероиды не показаны.

Прогноз.При ГАВТА наблюдается 10-летняя выживаемость у 70% больных. Больным ГАВХА с постинфекционным синдромом лечение не требуется. Пациенты с ГАВДГ обычно самоизлечиваются. В случаях с ГАВЛ может быть почечная недостаточность со смертельным исходом в результате появления в крови циркулирующих иммунных комплексов.

Изоиммунные гемолитические анемиимогут развиваться у новорожденных снесовместимостьюгрупп крови и резус плода и матери, а также как осложнение при переливаниях крови, несовместимой по системе АВ0 и резус (посттрансфузионные ГА).

Патогенез.При переходе эритроцитов плода через плаценту происходит иммунизацияматери и образование антител, которые попадают в циркуляцию плода, вызывая деструкцию его эритроцитов. Наиболее частой причиной гемолиза является Д-антигенRh-групповой системы крови. АВ0-несовместимость между матерью и плодом тоже играет определенную роль в возникновении гемолитической болезни новорожденных. При тяжелом гемолизе происходит компенсаторное стимулирование эритропоэза в печени, что приводит к развитию портальной и пуповинной венозной гипертензии, отеку гипертрофированной плаценты. Из-за нарушения поступления питания к плоду развивается выраженная гипопротеинемия. В результате портальной гипертензии, гипоальбуминемии развиваетсяасцит плода, переходящий в анасарку, что обусловливает неэффективность послеродовой реанимации плода. В большинстве случаев наступает внутриутробная его смерть. Если ребенок рождается, желтуха развивается в течение первых 24 часов, а пик билирубинемии наблюдается на 4–5-й дни жизни. У выживших детей в результате гипербилирубинемии развиваютсянеобратимые изменения нервной системы: глухота, асимметрическая спастичность. Для гемолитической болезни новорожденных типична гепатоспленомегалия, анемия, ретикулоцитоз. Первое обследование матери на содержаниеIgG-антител необходимо проводить на 16-й неделе беременности, второе – на 28–32-й неделях. При титре антител 1:16 (подозрение на присутствиеIgG-антител) следует рекомендовать проведение амниоцентеза(пункция плодного пузыря для извлечения околоплодных вод с диагностической целью или с целью прерывания беременности по медицинским показаниям).

источник