Меню Рубрики

Гемолитическая анемия с дефицитом г 6 фдг

Подсчитано, что 100 млн. человек во всем мире страдают той или иной формой дефицита Г-6-ФДГ. Это несомненно наиболее часто встречающийся из известных дефицитов ферментов.

Лекарственный гемолиз. Это явление, как правило, наблюдается у американских негров, но встречается и в других расовых группах. Как говорилось выше, именно благодаря гемолизу у чувствительных негров мужчин, после приема противомалярийных лекарств был открыт дефицит Г-6-ФДГ. В настоящее время известны многочисленные медикаменты, вызывающие гемолиз у больных как негритянского, так и арийского или монгольского происхождения. Некоторые из менее активных медикаментов вызывают гемолиз только у арийцев, поскольку дефицит фермента более глубок в этом варианте, как это видно из данных таблицы. Полный список известных активных медикаментов, а также обсуждение данных, указывающих на роль этих медикаментов, можно найти у Бютлера. Колебание чувствительности в некоторых случаях объясняется индивидуальными различиями в метаболизме медикаментов. Некоторые медикаменты, по-видимому, провоцируют гемолиз только при наличии добавочного стресса, например инфекции или в периоде новорожденности. Этими медикаментами являются: аспирин, фенацетин, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, атабрин, хлорамфеникол, димеркапрол, витамин К и его аналоги. Бактериальная инфекция, вирусная инфекция, особенно гепатит и диабетический ацидоз, могут имитировать прием медикаментов и вызывать гемолиз у чувствительных больных. Клиническими проявлениями после приема медикаментов являются темная моча, бледность, иногда желтуха.

Между приступами гемолиза, вызванного медикаментами и инфекциями, у чернокожих больных мужчин совершенно нет симптомов болезни. Уровень гемоглобина и количество ретикулоцитов нормальные, несмотря на хроническое небольшое снижение продолжительности жизни эритроцитов, полупериод ее составляет от 18 до 24 дней, тогда как в норме он равен 25-31 дню. Гемолитический процесс полностью компенсирован даже в периоде новорожденности.

Фавизм. При средиземноморской и восточной формах болезни, но не при негритянской форме возможен острый, опасный для жизни гемолиз, вызываемый приемом бобов fava. Дефицит Г-6-ФДГ является необходимой предпосылкой для чувствительности к бобам fava, но, по-видимому, для того, чтобы у данного больного развился фавизм, необходим какой-нибудь дополнительный фактор. Например, было установлено, что фавизм чаще встречается в некоторых семьях с дефицитом Г-6-ФДГ, чем в других семьях, и что если вся семья с дефицитом фермента ест бобы fava, то это неблагоприятно сказывается только на некоторых членах семьи.

Бобы fava необыкновенно богаты аминокислотой L-dopa. Допахинон, продукт окисления L-ДОФА, может катализировать окисление глутатиона, восстановленного в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ. Этот автор предположил, что, быть может, дополнительным метаболическим дефектом наряду с дефицитом Г-6-ФДГ, обязательным при фавизме, является избыточная активность тирозиназы или необычайно медленное выведение допахинона.

Клинические и гематологические признаки фавизма такие же, как медикаментозного гемолиза, но гораздо более тяжелые и часто ведут к острой почечной недостаточности. Трансфузия крови спасает жизнь больного, тогда как при медикаментозно-гемолитических признаках у лиц с негритянской формой дефицита, которые проходят спонтанно, трансфузии не требуется.

Неонатальная и ядерная желтуха. Особенно часто встречаются при средиземноморском и восточном типах дефицита Г-6-ФДГ, хотя наблюдаются также при значительно более редкой хронической гемолитической форме болезни. Обычно эти формы не развиваются у чернокожих, хотя недавно были описаны исключения из этого правила. Как ни странно, частота неонатальной желтухи при средиземноморской форме дефицита Г-6-ФДГ весьма вариабельна в разных популяциях. Например, заболеваемость равна 5% среди детей, рожденных в Афинах, и 34% среди детей, рожденных на о. Лесбосе. Поэтому предполагается, что здесь существует дополнительный наследственный фактор, предрасполагающий к этому осложнению, по аналогии с фавизмом.

Клинически у ребенка наблюдаются бледность, желтуха и темная моча. Желтуха редко появляется в первые 24 ч жизни, чаще она возникает на 2-е сутки. В Греции 1/3 всех обменных переливаний производится по поводу дефицита Г-6-ФДГ. Среди пораженных детей приблизительно три мальчика приходятся на одну девочку. Часто отсутствует контакт с каким-либо вредным агентом. Наблюдается и другая категория случаев, при которых желтуха появляется значительно позднее. В этих случаях часто отмечают контакт с нафталином, маркировочными анилиновыми чернилами или медикаментом. На почве желтухи на 2-й неделе болезни может развиться поражение ядер головного мозга. Гепатоспленомегалия обычно отсутствует, а если имеется, то следует предполагать влияние добавочных факторов, например изоиммунизацию или инфекцию.

Уровень гемоглобина может быть почти нормальным у детей, не имевших контакта с токсическим агентом. Это объясняется тем, что для развития у новорожденного выраженной желтухи требуется очень незначительный гемолиз. У других детей наблюдается явная анемия с ретикулоцитозом и увеличением количества нормобластов в мазке крови. Наблюдаются фрагментация эритроцитов и некоторая степень наследственного сфероцитоза. На ранних стадиях гемолитического процесса встречаются тельца Гейнца. Диагноз можно подтвердить при помощи относительно простых отсеивающих тестов на дефицит Г-6-ФДГ. При тех формах дефицита фермента, которые сопровождаются неонатальной желтухой (средиземноморский или восточный), его низкий уровень (около 1%) не замаскирован, так как молодые эритроциты и ретикулоциты также содержат мало фермента.

Лечение может потребовать обменного переливания, если уровень билирубина сыворотки приближается к 20 мг%. Кроме того, надо оберегать от контакта с токсическими агентами, как ребенка, так и кормящую грудью мать и всех других пораженных членов семьи.

Известно, что употребление в пищу бобов fava матерью может вызвать гемолитическую анемию у ребенка, которого она кормит грудью. Эффективное применение этих принципов требует систематического профилактического обследования новорожденных, принадлежащих к этническим группам с большой частотой дефицита, а также родственников больных детей.

Хотя причиной гемолитических анемий с тельцами Гейнца у недоношенных детей могут быть большие дозы (например, 5-10 мг) синтетических водорастворимых аналогов витамина К, таких как Synkavite и Hykinone, дозы в 1 мг не вызывают желтухи или гемолиза у чернокожих детей с дефицитом Г-6-ФДГ. Даже большие дозы натурального витамина K1 (аквамефитон и конакион) не опасны для таких чернокожих детей. Пока еще неизвестно, какие дозы этих препаратов витамина К безопасны для детей со средиземноморским или другими видами дефицита Г-6-ФДГ. Американская академия педиатрии рекомендует ограничивать дозу до 1 мг витамина K1 внутримышечно.

Особая склонность к гемолизу в периоде новорожденности, возможно, обусловлена дополнительными факторами, которые придают эритроциту большую уязвимость к окислительному повреждению в этом периоде, включая низкий уровень витамина Е, низкую активность метгемоглобинредуктазы и у части детей низкий уровень глутатион-пероксидазы. При обычных средиземноморском и восточном типах болезни анемия исчезает по окончании периода новорожденности и в дальнейшем рецидивирует только при приеме медикаментов, во время инфекций или ацидоза.

Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия. Это наиболее редкое проявление дефицита Г-6-ФДГ, которое наблюдается главным образом у лиц североевропейского происхождения и лишь в редких случаях у чернокожих. Встречается только у мужчин. Активность Г-6-ФДГ ниже, чем при упомянутых выше типах дефицита, и качественно отличается от других арийских вариантов. Один из вариантов обозначается «Чикаго-1». Непрерывный гемолиз при этой болезни, возможно, связан с добавочным дефектом метаболизма АТФ, отсутствующим при других формах. Баттаззи и соавторы приводят биохимические характеристики 22 разных вариантов фермента, вызывающих хронический гемолиз.

Анемия, а иногда легкая желтуха сохраняются на протяжении всей жизни даже без приема медикаментов и других предрасполагающих факторов и сопровождаются легкой спленомегалией. Наблюдается гематологическая картина хронической несфероцитарной гемолитической анемии с ретикулоцитозом, укороченной продолжительностью жизни эритроцитов и усиленным аутогемолизом типа I, т. е. немного увеличенным и лишь отчасти корригирующимся с помощью глюкозы. Интересно, что при формах дефицита Г-6-ФДГ, протекающих без хронического гемолиза, наблюдается нормальный аутогемолиз. Морфология эритроцитов может быть почти нормальной либо наблюдается небольшое количество фрагментированных красных клеток плюс полихромазия и анизоцитоз. В циркулирующих эритроцитах вне гемолитических кризов нет телец Гейнца. Тесты, основанные на определении уровня Г-6-ФДГ, указывают на резкий дефицит фермента или его полное отсутствие. Билирубин может быть хронически на уровне 5 мг%.

На фоне постоянной гемолитической анемии наслаиваются приступы острого гемолиза, провоцируемые инфекциями или приемом медикаментов, а также имеется тенденция к неонатальной желтухе, упомянутой выше. В редких случаях описаны атрофия зрительного нерва плюс двусторонняя кортикальная атрофия и катаракты плюс судороги.

При этой болезни спленэктомия обычно неэффективна, хотя у одного больного с тяжелой анемией наблюдалось улучшение. Важнее всего в ведении больных избегать назначать все те медикаменты, относительно которых известно, что они могут быть вредны при дефиците Г-6-ФДГ.

6-Фосфоглюконатдегидрогеназа (6-ФГДГ). Существует большое количество электрофоретических вариантов этого фермента, как и Г-6-ФДГ, но лишь немногие из этих вариантов связаны с дефицитом активности. Вариант «Whitechapel» ведет к дефициту вследствие нестабильности фермента. При другом варианте фермента мало или нет совсем. Частичный дефицит наблюдается у гетерозигот, а резко выраженный дефицит только у гомозигот. Дефицит не сцеплен с полом. Описано лишь около 20 случаев дефицита 6-ФГДГ. Согласно данным одного обследования, частота дефицита составляла 0,3% среди чернокожих американцев и 0,7%-среди выходцев из Европы.

Очевидно, дефицит этого фермента должен вызвать такой же, но менее резко выраженный блок восстановления глутатиона, как и Г-6-ФДГ. Меньшая выраженность этого блока связана с тем, что этот фермент участвует в образовании лишь второй из двух молекул НАДФ-Н при метаболизме глюкозы, тогда как дефицит Г-6-ФДГ блокирует образование обеих молекул. Это в какой-то мере подтверждается клиническими наблюдениями. В некоторых случаях клинических проявлений дефицита нет. Согласно другому сообщению, провокационный прием примахина вызвал у гетерозиготы лишь сомнительный легкий гемолиз, в то время как у другого ребенка с дефицитом 6-ФГДГ гемолиз был настолько выражен, что в периоде новорожденности требовалось обменное переливание. У этого ребенка гемолиз продолжался постоянно. В возрасте 2 месяцев уровень гемоглобина составлял 6,4 г%, а ретикулоциты — 21,6%. Это самый тяжелый случай гемолиза, описанный до настоящего времени при дефиците 6-ФГДГ.

Не существует простых отсеивающих тестов для выявления дефицита 6-ФГДГ. Однако имеются пробы на фермент, сцепленный с НАДФ; в работе Гримеса содержатся ссылки на соответствующие публикации.

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Энзимопатии эритроцитов – это наследственные нарушения активности ферментов. Снижение ферментативной активности в большинстве случаев не означает отсутствия ферментов в эритроците, а является результатом наличия у больного его патологической малоактивной формы.

Наследственная недостаточность активности ферментов эритроцитов из-за нарушения выработки энергии, а также в результате снижения способности противостоять воздействию окислителей может привести к развитию так называемых врожденных, несфероцитарных гемолитических анемий, которые объединяют следующие признаки:

— отсутствие сфероцитоза или других характерных изменений формы эритроцитов;

— нормальная или увеличенная осмотическая резистентность эритроцитов;

— частое появление гемолиза при приеме некоторых лекарственных средств;

— рецессивный тип наследования.

В зависимости от уровня нарушения в эритроците обмена глюкозы и связанных с ним систем при энзимопатиях выделяют несколько типов врожденных несфероцитарных гемолитических анемий:

I. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла (Г-6-ФДГ);

II. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, гексокиназы и др.);

III. гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов, участвующих в обмене глютатиона (синтетазы редуктазы и пероксидазы глютатиона);

гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ (АТФ-азы, аденилатциклазы).

Гемолитическая анемия вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Среди врожденных энзимопатических гемолитических анемий наиболее распространена гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. По данным ВОЗ, на земном шаре проживает около 200 млн. человек с генетическим дефектом Г-6-ФДГ в эритроцитах, главным образом, в странах, расположенных вокруг Средиземного моря, в Африке, на Среднем Востоке, Индийском субконтиненте и в странах Юго-Восточной Азии. На распространенность дефицита Г-6-ФДГ в этих районах значительное влияние, по-видимому, оказала высокая заболеваемость населения малярией. Большая устойчивость носителей дефицита Г-6-ФДГ к малярии послужила селективным фактором в распространении дефицита этого энзима.

В настоящее время известно более 200 патологических вариантов Г-6-ФДГ, различающихся по биохимическим и кинетическим свойствам и внутриклеточной стабильности. Наиболее изучены Африканский (А ⁻ ) и средиземноморский варианты дефицита Г-6-ФДГ.

А ⁻ -вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется слабовыраженной недостаточностью фермента (средняя ферментативная активность – 8 – 20% нормальной) и высокой электрофоретической подвижностью. Особенности структуры А ⁻ варианта Г-6-ФДГ обуславливают быстрое снижение активности фермента по мере старения клеток, тогда как в молодых эритроцитах активность Г-6-ФДГ существенно не изменена. В период гемолитического криза деструкции подвергаются только старые эритроциты, поэтому гемолиз при А ⁻ -варианте Г-6-ФДГ самоограничен и не столь значителен.

Для Средиземноморского варианта дефицита Г-6-ФДГ свойственно резко выраженное снижение активности фермента (0 – 4% нормальной активности) при его нормальной электрофоретической подвижности. Дефицит Г-6-ФДГ этого типа имеется даже в молодых эритроцитах и ретикулоцитах, поэтому гемолитический процесс протекает более тяжело, иногда угрожая жизни больного.

В странах Восточной и Юго-Восточной Азии встречаются другие, менее изученные варианты дефицита Г-6-ФДГ, которые отличаются от Средиземноморского и А ⁻ -вариантов.

Ген, ответственный за структуру Г-6-ФДГ, находится на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита Г-6-ФДГ связано с полом. Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФДГ, наблюдается главные образом у мужчин, унаследовавших эту патологию от матерей, и у гомозиготных женщин, которым данная энзимопатия была передана обоими родителями. У женщин – гетерозигот с патологией гена, ответственного за структуру Г-6-ФДГ, только в одной хромосоме-Х в крови присутствуют две популяции эритроцитов: нормальная и патологическая с дефицитом Г-6-ФДГ. В большинстве случаев вследствие незначительного содержания в крови патологических эритроцитов гетерозиготное носительство дефицита Г-6-ФДГ протекает бессимптомно, однако, у 1/3 гетерозиготных женщин с достаточно высокой пропорцией Г-6-ФДГ –дефицитных эритроцитов наблюдаются клинические признаки гемолиза.

Наиболее типичным клиническим проявлением дефицита Г-6-ФДГ являются гемолитические кризы. Гемолиз обычно развивается у больных, эритроциты которых содержат менее четверти нормальной активности Г-6-ФДГ. Гемолитические кризы развиваются после приема противомалярийных препаратов (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона, группы препаратов изоникотиновой кислоты, салицилатов, ПАСК и викасола.

Все эти лекарственные средства, являясь активными восстановителями, катализируют окислительную денатурацию гемоглобина молекулярным кислородом, которая при дефиците Г-6-ФДГ происходит вследствие нарушения метаболизма глютатиона. Выпавшие в осадок цепи глобина, взаимодействуя с белками мембраны эритроцитов, образуют тельца Гейнца, которые нарушают проницаемость клеточной мембраны и обуславливают внутрисосудистый лизис эритроцитов, а также способствуют их фагоцитозу макрофагами селезенки.

Читайте также:  Мегалобластная в12 дефицитная пернициозная анемия

Лекарственный гемолиз развивается при любом варианте дефицита Г-6-ФДГ. Однако, наиболее тяжелые гемолитические кризы с резким падением уровня гемоглобина и выделением мочи черного цвета, а иногда и с развитием шока и острой почечной недостаточности, наблюдаются при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ.

В типичных случаях лекарственный гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ наступает спустя 2-3 дня после приема препарата, и его выраженность зависит от принятой дозы.

Однако, в каждом конкретном случае на активность гемолиза влияют степень дефицита Г-6-ФДГ, особенности взаимодействия гемолизирующего медикаментозного средства и данного варианта патологического энзима, индивидуальные различия метаболизма и экскреции лекарственного средства из организма больного.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ развитие анемии может быть обусловлено инфекционным процессом вне связи с приемом каких-либо лекарственных средств. Гемолиз в этих случаях происходит через несколько дней после появления фебрильной температуры и обычно не бывает значительным. Желтуха умеренно выражена, а ретикулоцитоз при сохранении инфекционного процесса отсутствует.

У больных со средиземноморским вариантом дефицита Г-6-ФДГ гемолиз может быть вызван употреблением бобов Fava (фавизм). Это осложнение, однако, не наблюдается при А ⁻ -варианте дефицита Г-6-ФДГ. Употребление бобов Fava обычно провоцирует острую гемолитическую анемию, протекающую с выраженной гемоглобинемией и гемоглобинурией, которая может закончиться острой почечной недостаточностью и шоком.

Хотя все больные фавизмом страдают дефицитом Г-6-ФДГ, далеко не в каждом случае дефицита этого энзима возникает фавизм. Поскольку распространение фавизма, по-видимому, ограничено отдельными семьями, предполагается, что для развития этого осложнения необходимы дополнительные генетические факторы, природа которых неизвестна. Гемолизирующее вещество, содержащееся в бобах Fava , также еще не установлено.

Дефицит Г-6-ФДГ может быть ответственным за развитие желтухи у новорожденных при отсутствии какой-либо групповой несовместимости между матерью и плодом. Неонатальная гипербилирубинемия чаще развивается при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ и у лиц китайского происхождения с дефицитом этого фермента. В тяжелых случаях энзимопатической болезни новорожденных наблюдается ядерная желтуха с выраженной неврологической симптоматикой.

У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ имеет место хроническая гемолитическая анемия, обнаруживающаяся с раннего детства. Причины постоянного гемолиза в этих случаях неясны, а спленэктомия неэффективна. Хронически протекающий гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ усиливается после приема некоторых лекарственных средств и при инфекционных заболеваниях.

Вне гемолитического криза эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ не отличаются от нормальных. Непосредственно перед развитием лекарственного гемолиза или в его ранней фазе в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ обнаруживаются тельца Гейнца. При тяжелом гемолизе в мазке крови появляются сфероциты и фрагментированные эритроциты. Снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением ретикулоцитоза и полихромазии. В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции и гемоглобинемия, а в моче – повышение содержания уробилина и свободного гемоглобина.

Дефицит Г-6-ФДГ устанавливается на основании количественного определения активности этого фермента в эритроцитах биохимическим или цитохимическим методами, а также с помощью скрининг-тестов: пробы с бриллиантовым крезиловым синим, теста тетразолиевого пятна и восстановительно-ингибирующего теста GSU (глютатиона).

Необходимость терапии при дефиците Г-6-ФДГ возникает только при появлении гемолитических кризов. При эпизодах легкого гемолиза показана только отмена провоцирующего лекарственного средства. При тяжелых гемолитических кризах, протекающих с выраженной гемоглобинурией, основные терапевтические мероприятия следует направить на профилактику и лечение острой почечной недостаточности. При значительном падении уровня гемоглобина и резком снижении гематокрита необходимо переливание эритроцитарной массы. При желтухе новорожденных, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, проводятся обменные переливания крови. Спленэктомия при анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, как правило, неэффективна.

источник

Эритроциты — высокоспециализированные клетки, которые переносят кислород от лёгких к тканям и диоксид углерода, образующийся при метаболизме, из тканей к альвеолам лёгких. Транспорт О2 и СО2 в этих клетках осуществляет гемоглобин, составляющий 95% их сухого остатка. Организм взрослого человека содержит около 25·10 12 эритроцитов, при этом каждые сутки обновляется примерно 1% этого количества клеток, т.е. в течение одной секунды в кровоток поступает около 2 млн эритроцитов. Эритроциты образуются из полипотентных стволовых клеток костного мозга. Размножение и превращение начальной клетки эритроидного ряда в унипотентную стимулирует ростовой фактор интерлейкин-3, котрый синтезируется Т-лимфоцитами и клетками костного мозга. Это низкомолекулярный белок группы цитокинов — регуляторов роста и дифференцировки клеток. Дальнейшую пролиферацию и дифференцировку унипотентной клетки эритроидного ряда регулирует синтезирующийся в почках гормон эритропоэтин. В процессе дифференцировки на стадии эритробласта происходят интенсивный синтез гемоглобина, конденсация хроматина, уменьшение размера ядра и его удаление. Образующийся ретикулоцит ещё содержит глобиновую мРНК и активно синтезирует гемоглобин. Циркулирующие в крови ретикулоциты лишаются клеточных элементов и в течение двух суток превращаются в эритроциты. Тем не менее, эритроцит представляет собой метаболически активную клетку, состоящую из мембраны и цитоплазмы. Цитоплазма содержит гемоглобин и большинство гликолитических ферментов. Большая часть глюкозы (89-97%) утилизируется по пути гликолиза, в процессе которого происходит образование АТФ, НАД•Н, 2,3 — ДФГ. Небольшое количество глюкозы (3-11%) расщепляется по пентозофосфатному пути, обеспечивающему образование необходимой концентрации НАДФ•Н.

Стволовая клетка превращается в эритроцит за две недели. Эритроциты циркулируют в крови около 120 дней и потом разрушаются макрофагами в печени, селезёнке и костном мозге. За время жизни эритроцит подвергается многочисленным физическим и химическим воздействиям — гидростатическое и осмотическое давление при прохождении через капилляры, разрушительное действие некоторых метаболитов и окислительных агентов, аналогичных перекиси водорода и влияние токсических продуктов, возникающих при заболевании. Результатом всех этих воздействий является медленная инактивация ферментов, нарушение обмена веществ внутри клетки, между эритроцитом и его окружением. Изменение метаболизма эритроцита сказывается на изменении структурных и функциональных свойств мембраны, что, в конечном счете, приводит к секвестрации клетки.

В мембране эритроцитов обнаруживают около 15 основных мембранных белков с молекулярной массой от 15 до 250 кД. Спектрин, гликофорин и белок полосы 3 составляют около 60% массы мембранных белков. В плазматической мембране эритроцитов присутствует только интегральный гликопротеин гликофорин. На наружной поверхности мембраны присоединено около 20 олигосахаридных цепей за счет N-концевой части белка. Олигосахариды являются гликофорина — антигенными детерминантами системы групп крови АВО.

Классификация наследственных анемий

а) Белковозависимые мембранопатии:

б) Липидозависимые мембранопатии (Акантоцитоз)

а) Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ);

б) Дефицит пируваткиназы. гексокиназы, гексозофосфат-изомеразы, фосфофрукислотокиназы, триозофосфатизомеразы, фосфоглицераткиназы;

а) Качественные гемоглобинопатии, характеризующиеся нарушением первичной структуры цепей глобина.

1) Серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S).

б) Количественные, характеризующиеся нарушением синтеза одной из цепей глобина (талассемии).

Сегодня у нас речь пойдет о так называемых энзимопатиях.

В настоящее время известно более 20 наследственных энзимопатий эритроцитов, которые приводят к снижению продолжительности их жизни и повышенному гемолизу. К ним относится нарушение активности ферментов гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона, метаболизма адениннуклеотидов и др. Из всех ферментопатий наиболее часто встречаются гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пируваткиназы и особенно — Г-6-ФДГ. Считается, что приблизительно 1/20 человечества имеет дефект фермента Г-6-ФДГ. Дефицит Г-6-ФДГ отмечается в районах распространения малярии.

Гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-6-ФДГ

Известно большое количество мутантных форм Г-6-ФДГ (от 90 до 250 по данным разных авторов), из которых две являются основными: более легкая африканская форма дефицита Г-6-ФДГ — тип А и более тяжелая средиземноморская — тип В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах.

Наследование дефицита Г-6-ФДГ сцеплено с X-хромосомой (ген G6PD локализован Xq28, 21 kb по NCBI) по рецессивному типу и определяется аллелями локусов, расположенных на Х-хромосоме . (Alfinito) [2] Известны сочетания Г-6-ФД с дальтонизмом и гемофилией. Присутствие у мужчин, обладающих, как известно, единственной Х-хромосомой, мутантного аллеля, вырабатывающего аномальный фермент, способствует тому, что клинические проявления недостаточности Г-6-ФД наблюдаются преимущественно у лиц мужского пола — гемизигот. У женщин клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготного состояния, т.е. при наличии двух дефицитных Х-хромосом. У женщин гетерозигот уровень активности Г-6-ФД может колебаться от полного отсутствия активности до ее нормальной величины. Объяснить это, по-видимому, можно инактивацией генов Х-хромосом. В оплодотворенном зародыше женского пола Х-хромосоммы являются генетически активными. На последующих ранних стадиях эмбрионального развития одна из Х-хромосом становится гетерохромной и генетически неактивной. Результатом этого процесса инактивации является мозаичность эмбриональных клеток и активности Х-хромосом у лиц женского пола: в одних клетках функционируют гены Г-6-ФД, полученной по материнской линии, а в других — от отца. У гетеризигот по недостаточности Г-6-ФД конечное соотношение клеток-предшественников будущих гемопоэтических клеток с нормальное и аномальной активной Х-хромосомой лежит в основе различий гетерозигот в степени соотношения нормальных и дефектных эритроцитов. На это может также оказывать влияние направленность соматического процесса селекции эритроцитов скорость деления определенного клона стволовых клеток костного мозга и другие факторы, сопровождающие постэмбриональное развитие гетерозигот по недостаточности Г-6-ФД.

Срок жизни Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов не превышает 30 дней, они очень быстро разрушаются, особенно при поступлении в организм определенных лекарственных препаратов. Причиной острой формы является энзимопатия макроорганизма. Недостаточность активности ключевых ферментов цикла гликолиза, приводит к снижению его скорости, уменьшению выработки АТФ. Такие эритроциты имеют укороченный жизненный цикл. Это обычно характеризуется хроническим гемолизом средней и тяжелой формы. Наоборот, недостаточность активности ферментов пентозофосфатного пути наиболее часто характеризуется анемией, спровоцированной лекарством.

При недостаточной активности Г-6-ФДГ нарушается пентозофосфатный цикл в эритроцитах, в связи с чем заторможен синтез никотинамиддинукпеотида фосфата, не происходит образования восстановленного глютатиона. Восстановленный глютатион — необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Он осуществляет защиту гемоглобина и мембраны эритроцитов, прежде всего их липидов, от различного рода окислителей, образующихся при инфекциях, приеме определенных лекарственных препаратов, при употреблении в пищу бобов vicia vafa. Такие эритроциты с пониженным содержанием глютатиона легко подвергаются действию окисляющих веществ. В результате действия перекисных окислителей в них происходят преципитация гемоглобина и отложение его в эритроцитах в виде телец Гейнца (округлых преципитатов числом более 4). При этом повышается проницаемость мембраны эритроцитов для натрия и воды, что способствует повреждению клетки.

Причиной возникновения чаще всего острой формы гемолитической Г-6-ФДГ-дефицитной анемии является введение лекарственного вещества. В настоящее время известно более 40 видов медикаментов, антибиотиков, растительных продуктов, вирусов, вакцин, потенциально способных вызвать внутрисосудистый гемолиз у лиц с врожденной недостаточностью Г-6-ФД. В список химических соединений и лекарственных веществ, растительных продуктов, потенциально опасных для лиц с недостаточностью Г-6-ФД попадают противомалярийные препараты, сульфаниламиды, нитрофураны, туберкулостатические препараты, антибиотики стрептомицинового и левомицетинового ряда, анальгетики и антипиретики, а также витамин С, К, метиленовый синий, конские бобы, горошек полевой, папоротник мужской.

Предполагавшаяся потенциально опасной гемолитическая роль аскорбиновой кислоты, ряда растительных продуктов (артишоки, спаржа, люпин, альпийская фиалка), а также некоторых бактериальных инфекций (сальмонеллез, туберкулез, тиф) остается недоказанной.

Также существует множество эндогенных факторов: диабетический ацидоз, ацидоз при печеночной недостаточности, гестоз беременных. При инфекционных заболеваниях кризы могут наступить и без приема лекарств.

Выделяют 5 клинических форм проявления недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах:

При хронической форме больные Г-6-ФД-дефицитным гемолисфероцитозом жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожных покровов при переутомлении, при инфекционных заболеваниях. Селезенка увеличена, выявляется анемия.

Острая форма этой гемолитической анемии возникает как правило на фоне приема различных лекарств. Нередко гемолитические кризы от лекарств развиваются у нескольких членов одной семьи. Проявления медикаментозно спровоцированного гемолиза возникают обычно на 3-5 день после приема терапевтической дозы того или иного препарата, достигая своего максимума в течение 1 недели. В тяжелых случаях развивается классическая картина гемоглобинурийной лихорадки. Она складывается из общих симптомов лихорадки и признаков остро протекающего внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинурией и желтухой. Внешний вид больных характеризуется желтушной окраской кожных покровов и слизистых оболочек. Нередко наблюдаются неукротимая рвота желчью, жидкие билиозные испражнения, кома. Характерный симптом — выделение мочи своеобразного цвета (цвет черного пива или насыщенного раствора перманганата калия). Развивается анурия при «гемолитической почке», микрообструкция нефрона гемоглобинурийным детритом, вследствие нарушения клубочковой фильтрации и замедления пассажа мочи по почечным канальцам. Наблюдается гипергемоглобинурия, достигающая 2-3 г/л. Гипербилирубинемия относительно невелика. Значительно увеличено содержание желчных пигментов в дуоденальном соке и в испражнениях (плейохромия). В крови отмечается наличие тяжелой гемолитической анемии; гемоглобин снижается до 40-20 г/л, число эритроци- тов — до 1∙10 12/л. Печень, как правило, увеличена и болезненна. Селезенка обычно не увеличена.

Существует феномен, так называемого самоограничения гемолиза, когда в самый разгар клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза, последний внезапно прекращается и начинается регенерация красной крови. Данный феномен расценивается в рамках сосуществования разных популяций эритроцитов. Часть эритроцитов лизируется под влиянием гемолитического агента, другая часть, здоровая популя- ция — сохраняется. При повторном введении лекарственного вещества гемолиз может повториться. Это сопряжено с истощением клона молодых эритроцитов. В связи с этим прием того или иного медикамента, выступающего как причина гемолитической реакции, должен быть запрещен к применению навсегда.

В период развития гемолитического криза, не следует полагаться на самоограничение гемолиза. Прогрессирование и утяжеление заболевания, ухудшение состояния до апластического состояния, может привести в манифестации миелодиспластического синдрома, миелофиброза и острого миелолейкоза, а также другие формы солидных опухолей (Alter BP) [3].

Основой для диагностики Г-6-ФД-не- достаточности является определение активности фермента у пробандов и их родственников. Обычно применяют 2 наиболее простых качественных метода: Бернштейна и Бойтлера. Количественный метод позволяет установить снижение активности фермента Г-6-ФД не только у гомозигот, но и у женщин гетерозигот.
Дифференциальная диагностика недостаточности Г-6-ФД зависит от клинических проявлений болезни. При остром гемолитическом кризе дифференциальный диагноз проводится с иммунными гемолитическими анемиями; при хронических формах болезни — с гемоглобинопатиями, мембранными дефектами эритроцитов и другими эритроцитарными ферментопатиями.

Лица с ферментом Г-б-ФД практически здоровы и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми в течение всей жизни. Хронические формы болезни обычно нетяжелые, и работоспособность больных, как правило, не страдает. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего криз, возраста больного и состояния его сердечно-сосудистой системы.

Читайте также:  Может ли быть анемия при приеме варфарина

Лечение больных с гемолитическим кризом следует начинать с отмены препаратов, вызывающих гемолиз, и назначения антиоксидантной терапии для нейтрализации их окисляющего влияния. В зависимость от степени тяжести анемии производится гемотрансфузия.

При развитии острой почечной недостаточности в связи с выпадением детрита в почечных канальцах рекомендуется симптоматическая терапии, в тяжелых случа- ях — гемодиализ.

Профилактика сводится к тщательному собиранию семейного анамнеза в регионах, неблагополучных по носительству дефицита Г-б-ФД и других ферментных систем. Каждый носитель патологического гена должен быть предупрежден о вероятности развития у него гемолитических кризов при приеме определенных лекарств. В тех же случаях, где у лиц с дефицитом Г-б-ФД создается обстановка, диктующая необходимость применения лекарств, потенциально способных спровоцировать гемолиз, используют ксилит-ионы водорода и витамин В2, повышающие активность глутатион-редуктазы (ксилит в суточной дозе 30 г в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г в течение 1-2 месяцев).

Необходимо проводить комплекс мероприятий по выведению больного из критического состояния. Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250-500 мл 1-2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. Следует предусмотреть мероприятия противошокового характера. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии. В случае благоприятного исхода криза наступает клиническое выздоровление с нормализацией картины крови. Однако могут периодически появляться симптомы минимального гемолиза и признаки легкой желтушности на фоне клинического благополучия. Острый внутрисосудистый гемолиз при состоянии ацидоза протекает аналогично медикаментозному гемолизу.

Острая гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах по данным статистики встречается главным образом среди греков, итальянцев, китайцев, евреев-сефардов, таджиков и узбеков. В связи с усиленной миграцией населения из стран ближнего и дальнего зарубежья случаи гемолитической болезни новорожденных, обусловленной недостаточностью Г-6-ФД, более часто становятся поводом для детального изучения неонатологами и акушерами-гинекологами. Провоцирующими гемолиз факторами являются: перевязка сосудов пуповины с применением антисептиков или красителей (бриллиантовый, синий), использование пеленок, обработанных антисептиками. Прием беременными, женщинами в период кормления грудью, или ребенком лекарств, витаминов, в частности витамина К. Клинически гемолитическая болезнь новорожденных на почве дефицита Г-6-ФД не отличима от гемолитической болезни, связанной с несовместимостью по системам АВ0 или резус. Болезнь также может осложниться так называемой «ядерной желтухой» с поражением черепно — мозговых ядер и летальным исходом. Лечение проводят по общим правилам реанимации новорожденных с тяжелыми формами гемолитической болезни.

Недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах и донорство

Выявление доноров — носителей аномалии следует проводить в плановом порядке. Использование крови (эритроцитарной массы) от носителей недостаточности Г-6-ФД может вызвать массивный распад перелитых эритроцитов в двух случаях:

Особенно велика опасность введения эритроцитов с дефицитом Г-6-ФД при обменных переливаниях крови, осуществляемых новорожденным с гемолитической желтухой. Таким образом, использование для трансфузии дефектных эритроцитов допустимо лишь в случае абсолютной уверенности в неупотреблении донором или реципиентом лекарственных и других средств, способных вызвать гемолиз, а также при отсутствии у реципиента иммунной гемолитической анемии. Вне эндемических очагов, когда дефицит Г-6-ФД в эритроцитах отдельных лиц встречается как казуистика, указание на перенесенный донором или его родными «гемолитический эпизод» диктует необходимость проведения у донора и его семьи целенаправленных исследований на носительство недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах.

Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических анемий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно-рецесивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах. Пируваткиназы (РК)-дефицит был первоначально описан Valentine в 1961 году.

Патогенез дефицита пируваткиназы

Пируваткиназа (РК)- один из основных ферментов гликолитического пути. Пируваткиназа катализирует превращение фосфоэнолпирувата в пируват и, таким образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ (аденозинтрифосфата). Фермент аллостерически активируется фруктозо-1,6-дифосфатом (Ф-1,6-ДФ) и ингибируется образующейся АТФ. При дефиците пируваткиназы в эритроцитах накапливается 2,3-дифосфоглицерат и другие продукты гликолиза. Концентрация АТФ, пирувата и лактата в эритроцитах снижена. Парадоксально то, что концентрация аденозинмонофосфата (АМФ) и АДФ в эритроцитах также снижена в основном за счёт зависимости АТФ от фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и других ферментов, вовлечённых в синтез адениновых нуклеотидов. Дефицит АТФ также влияет на синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Поскольку уровень гликолиза ограничен доступностью (количеством) НАД, недостаточный синтез НАД способствует дальнейшему уменьшению образования АТФ и провоцирует гемолиз эритроцитов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Месторасположения гена 1q21. Обнаруживается богатое генетическое разнообразие в гене PKLR, в том числе 59 однонуклеотидных полиморфизмов. Berghout J. [4].

Симптомы дефицита пируваткиназы

Клинические проявления анемии весьма разнообразны (Miwa S., Fujii H.) [7]. Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Тяжесть состояния варьирует, может отмечаться анемия тяжёлой степени, не индуцированная приёмом лекарственных средств. Желтуха обычно развивается с рождения. Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит равномерно в различных органах, содержащих ретикулоэндотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Почти всегда присутствует спленомегалия. С возрастом развиваются желчнокаменная болезнь, вторичная перегрузка железом и изменение костей скелета (вследствие частых трансфузий эритроцитарной массы). Апластические кризы провоцируются парвовирусной В19-инфекцией.

Лечение дефицита пируваткиназы

Фолиевая кислота по 0,001 г/сут ежедневно. Заместительная терапия эритроцитарной массой для поддержания уровня гемоглобина более 70 г/л.

Спленэктомию применяют только при повышении потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при Ht эритроцитарной массы 75%), спленомегалии, сопровождающейся болями в левом подреберье и/или угрозой разрыва селезёнки, а также при явлениях гиперспленизма. Перед проведением оперативного лечения необходимо вакцинировать пациента против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В.

Нежелательно использовать салицилаты, так как в условиях дефицита пируваткиназы салицилаты провоцируют нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Метгемоглобинемия наследственная — заболевание, при котором нарушено равновесие между процессом окислепия гемоглобина и метгемоглобина и процессами восстановления гемоглобина. Тип наследования зависит от характера нарушения, способствующего образованию метгемоглобина; возможен аутосомно-рецессивный и доминантный тип. Заболевание характеризуется выраженным диффузным цианозом, обнаруживаемым у детей в раннем возрасте и даже в периоде новорожденности. Кровь имеет шоколадный оттенок за счет резкого повышения содержания метгемоглобина до 15-50% при норме от 0,5 до 1%. При тяжелых степенях метгемоглобинемии отмечаются одышка, слабость, головные боли. Развивается компенсаторная полиглобулия. Отмечается отставание детей в физическом и умственном развитии. В настоящее время принято выделять формы наследственной метглобинемии.

Тип I описан Gibson в 1948 г. Обусловлен дефицитом фермента диафоразы или коэнзима I, который принимает участие в восстановлении метгемоглобина в гемоглобин. Наследование аутосомно-рецессивное. Этот тип метгемоглобинемии выявляется при рождении ребенка сохраняется всю жизнь. В большинстве случаев не дает выраженной клинической картины, кроме цианоза носогубного треугольника, слизистой оболочки рта и конъюнктивы; эти симптомы несколько усиливаются при физической нагрузке без ухудшения общего состояния.

Тип II, описанный Horlein в 1948 г., характеризуется наличием патологического гемоглобина, обозначаемого как НbМ. В настоящее время установлено 4 варианта гемоглобина М, при наличии которых в организме развивается метгемоглобинемия, а именно НbМ Бостон, НbМ Саскатун — Чикаго. Содержание метгемоглобина у больных колеблется от 15 до 20%. Имеется выраженный цианоз. Общее состояние нарушается мало. У гетерозигот отмечено также повышенное содержание метгемоглобина в крови.

Тип III наследственной метгемоглобинемии, описанный Eder в 1949 г., характеризуется отсутствием в эритроцитах аномального НbМ и заметных расстройств активности диафоразы 1, хотя клинически имелся выраженный цианоз с первых месяцев жизни, а содержание метгемоглобина доходило до 40%. В легких случаях специального лечения не требуется. В тяжелых случаях, при резком повышении содержания метгемоглобина в крови, вводят внутривенно метиленовую синюю в дозе 2 мг на 1 кг веса детям раннего возраста и 1,5 мг на 1 кг веса детям старшего возраста. Вводят медленно в виде 1% раствора. Назначают также аскорбиновую кислоту. Прогноз благоприятный.Серповидноклеточная анемия (Гемоглобиноз S, Дрепаноцитоз)

Дрепаноцитоз (серповидно-клеточная анемия) — название специфической формы серповидно-клеточной болезни, при которой гомозиготность мутации вызывает появление гемоглобина S (HbS). Этот тип серповидно-клеточной анемии, также известный как «HbSS», «SS болезнь», «гемоглобин S», дрепаноцитарная анемия, серповидноклеточная гемолитическая анемия, африканская анемия, менискоцитоз или синдром Херика (Герика). Гетерозиготы, которые имеют только один серповидный ген и один нормальный ген гемоглобина, называют «HbAS». Другие, более редкие формы заболевания включают: серповидное заболевание гемоглобина C (HbSC), серповидную бета-плюс (HbS/β +) и бета-ноль (HbS/β0) талассемии. Эти формы серповидно-клеточной анемии характеризуются явлением компаудной гетерозиготности, при которой человек имеет только одну копию мутировавшего гена, который вызывает HbS и одну копию другой дефектной аллели гемоглобина. Термин заболевание применяется, в связи с тем, что именно наследственная аномалия является причиной патологического состояния, которое может привести к смерти и появлению тяжелых осложнений. Не все унаследованные варианты гемоглобина являются злокачественными, это явление известно под названием генетический полиморфизм.

Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-доминантному типу (с неполным доминированием).

Гемоглобиноз С — проявляется как легкая форма серповидно-клеточной анемии. Наследственная мутация в гене, расположенном в позиции 11p15.5

Клиника фавизма характеризуется широким диапазоном проявлений — от легких до тяжелых симптомов. Могут предшествовать продромальные явления — общее недомогание, желудочно-кишечные расстройства, связанные больше с обилием съеденных бобов. Первые признаки заболевания возникают обычно в первые часы после употребления бобов, редко на 2-3 день. Различают тяжелую, средней тяжести и легкую формы фавизма. Прогноз большей частью благоприятный. Но в особо тяжелых случаях, сопровождающихся тромбозом мозговых капилляров распадающимися эритроцитами, смертельный исход возможен в первые 24 часа.

Талассемия (анемия Кули) — наследуемое по рецессивному типу (двухаллельная система) в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина. В норме основным вариантом гемоглобина (97%) взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3% гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух альфа- и двух дельта-цепей. Существуют два гена HBA1 и HBA2, кодирующих мономер альфа и один HBB ген, кодирующий мономер бета. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определенного вида.

В зависимости от того синтез какого из мономеров нарушен разделяют альфа-, бета- и дельта-талассемию. По тяжести клинических проявлений выделяют тяжелую, среднюю и легкую формы заболевания.

Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2, расположенных на 16 хромосоме (Локализация16p13.3). В регуляции генов гемоглобина принимает участие дополнительный ген LCRB, расположение которого 11p15.5 (Kukreti S, с соавт.[6]). Есть всего 4 локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются легкой формой анемии. При мутациях в трех локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Характер заболевания может варьироватся от легкой до тяжелой картины гипохромной микроцитарной анемии. Присутствие мутаций во всех четырех аллелях альфа-глобина не совместимо с жизнью. Ребенок с такой патологией погибает внутреутробно или вскоре после рождения. Из пуповинной крови таких детей можно выделить гемоглобин Барта.

Существует два варианта бета-талассемии — большая талассемия CD8(-AA) и малая талассемия (minor). Большая талассемия — наиболее тяжелая форма заболевания. Возникает при наличии мутаций в обоих аллелях гена бета-глобина. В отсутствие или при резком уменьшении производства бета-цепей гемоглобин А вытесняется гемоглобином F, в норме вырабатывающемся у плода и сменяющемся на гемоглобин А после родов. Малая талассемия связана с наличием мутации в одном из аллелей гена бета-глобина. Как правило протекает легко и не требует лечения.

Талассемию вызывают точечные мутации или делеции в генах гемоглобина, ведущие к нарушению синтеза РНК, что приводит к уменьшению или полному прекращению синтеза одного из видов полипептидных цепей. Синтез цепей другого вида продолжается. Это приводит к образованию нестабильных полипептидных агрегатов из избыточных цепей, нарушающих нормальное функционирование эритроцитов и их разрушение. Повышенный гемолиз эритроцитов вызывает анемию.

Альфа-талассемия распространена в Западной Африке и Южной Азии. Бета-талассемия часто встречается в странах Средиземноморья, Западной Азии и Северной Африки. Это регионы, где распространена малярия. Гетерозиготные носители мутаций в генах альфа- и бета цепей гемоглобина являются более устойчивыми к малярийному плазмодию. Имеются очаги талассемии в Азербайджане, в равнинных районах которого гетерозиготная бета-талассемия наблюдается у 7-10% населения.

При талассемии характерны гипохромная анемия, анизоцитоз (неправильные размеры клеток) эритроцитов, наличие мишеневидных форм эритроцитов (пятно гемоглобина в центре клетки, напоминающее мишень). При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное. Компенсаторная гиперплазия костного мозга, ведёт к нарушениям в строении лицевого черепа. Череп может стать квадратным, башенным; нос приобретает седловидную форму; нарушается прикус и расположение зубов. Отмечается желтушность кожи и слизистых оболочек. Селезёнка и печень увеличены. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. Рано начавшаяся анемия обуславливает физическое и умственное недоразвитие ребёнка.

Некоторые гены, мутации в которых вызывают развитие гемолитической анемии

источник

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) — наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности ферментов.

В отличие от микросфероцитоза она характеризуются нормальной формой эритроцитов с тенденцией к макропланоцитозу, нормальной или повышенной осмотической резистентностью эритроцитов, рецессивным типом наследования, отсутствием эффекта от спленэктомии.

Что провоцирует Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): Согласно сведениям ВОЗ, в мире насчитывается около 100 миллионов человек с дефицитом активности Г-6-ФДГ. Наиболее часто эта аномалия встречается в странах Средиземноморского побережья (Италия, Греция), в некоторых странах Латинской Америки и Африки. В СНГ дефицит Г-6-ФДГ наиболее распространен среди жителей Азербайджана. Кроме того, носительство патологического гена описано у таджиков, грузин, русских. У детей с недостаточностью Г-6-ФДГ может проявиться фавизм. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу, сцепленному с полом, в связи с чем клинические проявления данной патологии наблюдаются преимущественно у мужчин. При низкой активности Г-6-ФДГ в эритроцитах нарушаются процессы восстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный, предохраняющий эритроцит от разрушающего действия потенциальных гемолитических агентов (фенилгидразин, некоторые медикаменты, бобовые и т.д.).

Читайте также:  Гемолитическая анемия тяжелой степени прогноз

Патогенез (что происходит?) во время Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): В основе патогенеза несфероцитарных гемолитических анемий лежит дефицит активности некоторых ферментов эритроцитов, в результате чего эритроциты становятся чувствительными к воздействию различных веществ растительного происхождения, лекарственных средств.

Симптомы Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): Как правило, дефицит Г-6-ФДГ не проявляется клинически без воздействия различных гемолитических агентов. Спровоцировать гемолитический криз могут противомалярийные препараты, сульфаниламиды, анальгетики, некоторые химиопрепараты (фурадонин, ПАСК), витамин К, растительные продукты (бобовые, стручковые). Выраженность гемолитического процесса зависит от степени дефицита Г-6-ФДГ и от дозы принятого препарата. Гемолиз наступает не сразу, а через 2 — 3 дня после приема препаратов. В тяжелых случаях у больных появляется высокая температура резкая слабость, боли в животе и спине, обильная рвота. Отмечается выраженная одышка, сердцебиение, нередко развитие коллаптоидного состояния. Характерным симптомом является выделение темной мочи, имеющей иногда черный цвет, что связанно с внутрисосудистым распадом эритроцитов и выделением с мочой гемосидерина. В некоторых случаях вследствие закупорки почечных канальцев продуктами распада гемоглобина и резкого снижения клубочковой фильтрации возможно развитие острой почечной недостаточности. При объективном исследовании отмечается желтушная окраска кожных покровов и слизистых оболочек, увеличение селезенки, реже печени. Через неделю гемолиз прекращается, независимо от того, продолжается прием препарата или нет.

Диагностика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): В течение первых двух суток гемолитического криза у больных развивается выраженная нормохромная анемия с падением гемоглобина до 30 г/л и ниже. Отмечается высокий ретикулоцитоз, наличие нормоцитов в крови. Особенностью эритроцитов является присутствие в них телец Гейнца, представляющих собой денатурированный гемоглобин и выявляющихся при суправитальной окраске. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или повышена. Со стороны белой крови во время криза отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка и явления эритрофагоцитоза. Диагноз острой гемолитической анемии, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ, ставится на основании типичной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, связи заболевания с приемом лекарств и данных лабораторных исследований, выявляющих снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах больных, а иногда их родственников. При диагностике необходимо учитывать географическую распространенность дефицита Г-6-ФДГ.

Лечение Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250 — 500 мл 1 — 2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. В качестве противошоковых препаратов применяют морфин, преднизолон, промедол. Из сосудистых средств используют кордиамин, камфору. При развитии острой почечной недостаточности проводят обычный комплекс терапевтических мероприятий, при отсутствии эффекта показано проведение гемодиализа. При нетяжелых гемолитических кризах в качестве антиоксидантного препарата назначают эревит внутримышечно по 2 мл 2 раза в день.

Профилактика Гемолитической анемии, связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ): Профилактика гемолитических кризов заключается в тщательном сборе анамнеза перед назначением средств, способных спровоцировать гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ. При необходимости применения этих препаратов у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ рекомендуется использовать средства для восстановления глютатиона. С этой целью применяют ксилит в суточной дозе 30 г в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г в течение 1 — 2 месяцев. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии.

источник

Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов

Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) — наиболее распространенная наследственная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам (обострение в результате интенсивного разрушения эритроцитов), связанная с приемом ряда лекарств. Вне криза (обострения) самочувствие и состояние человека с данным заболеванием полностью компенсировано. Известно, что ряд лекарств, прежде всего противомалярийные средства, могут вызывать у некоторых лиц острую гемолитическую анемию. Непереносимость лекарств нередко наблюдается у членов одной семьи. Установлено, что после гемолитического криза у людей в эритроцитах появляются крупные включения, которые носят название телец Гейнца. После помещения эритроцитов лиц, перенесших острый гемолитический криз, обусловленный приемом какого-либо лекарства, в пробирку с веществом ацетилфенилгидразин, в эритроцитах появляется много телец Гейнца (намного больше, чем у здоровых людей). Первое описание дефицита активности фермента Г-6-ФД относится к 1956 г. Низкая активность фермента была обнаружена у лиц, принимавших с профилактической целью противомалярийный препарат примахин. При этом развивался острый гемолитический криз. Независимо от этих исследований, другой ученый в 1957 г. обнаружил дефицит этого же фермента в эритроцитах молодого человека из Ирана, у которого периодически бывали гемолитические кризы без приема каких-либо лекарств.

Передается дефицит активности этого фермента всегда сцепленно с Х-хромосомой. Сцепленность мутантного гена с полом дает значительное преобладание мужчин среди лиц с данным заболеванием. Она проявляется у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, у женщин, унаследовавших болезнь от обоих родителей, и у части женщин, унаследовавших заболевание от одного из родителей.

Наиболее часто дефицит Г-6-ФД встречается в странах Европы, находящихся на побережье Средиземного моря — в Греции, в Италии. Широко распространен дефицит активности фермента в некоторых странах Латинской Америки и Африки.

В нашей стране дефицит активности Г-6-ФД распространен неравномерно. Высокая концентрация патологического гена обнаружена в Азербайджане, среди различных народностей Дагестана, в Узбекистане, в Армении и в Грузии. Возможно, высокому накоплению аномального гена в данных населенных пунктах способствует сохранившийся до наших дней обычай родственных браков. Это приводит к накоплению в популяции женщин с двумя мутантными Х-хромосомами, у которых распад эритроцитов после приема лекарств проявляется тяжелее, чем у носительниц одной мутантной Х-хромосомы. Кроме того, увеличивается вероятность рождения мужчин с мутант ной Х-хромосомой. Этому также способствовало большое распространение в прошлом в этих местах тропической малярии. Существует гипотеза, что дефицит Г-6-ФД дает некоторые преимущества в борьбе с тропической малярией, и лица, имеющие такой дефицит, реже умирали от этого заболевания. В пользу данной гипотезы говорит неодинаковое распространение паразита среди эритроцитов гетерозиготной женщины: в нормальных клетках паразитов намного больше, чем в патологически измененных.

Первый этап обмена лекарственного препарата в организме заключается в его переходе в активную форму, которая может вызвать изменения в структуре мембраны эритроцита. Активная форма лекарства вступает во взаимодействие с гемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода. У здоровых людей острый гемолитический криз развивается при введении значительного количества лекарства (токсическая доза). Криз может возникнуть тогда, когда системы восстановления не в состоянии справиться с избытком перекиси водорода, образующейся в эритроцитах. При этом в красных клетках крови появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от этих телец, при этом теряется часть поверхности эритроцитов, что приводит к их преждевременной гибели.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения подразделяют варианты дефицита фермента Г-6-ФД на 4 класса в соответствии с возникающими проявлениями и уровнем активности фермента в эритроцитах.

1-й класс — варианты, которые сопровождаются хронической гемолитической анемией.

2-й класс — варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 0—10% от нормы, носительство которых обусловливает отсутствие гемолитической анемии вне обострения, а обострения связаны с приемом лекарств или употреблением в пищу конских бобов.

3-й класс — варианты с уровнем активности фермента в эритроцитах 10—60% от нормы, при которых могут быть легкие признаки гемолитической анемии, связанные с приемом лекарств.

4-й класс — варианты с нормальным или близким к норме уровнем активности фермента без каких-либо проявлений.

Гемолитическая анемия при рождении ребенка бывает при дефиците фермента Г-6-ФД как 1-го, так и 2-го класса. Активность Г-6-ФД в эритроцитах не всегда соответствует тяжести возникающих проявлений болезни. При многих вариантах 1-го класса определяется 20—30%-ная активность фермента, а при нулевой активности у некоторых носителей не наблюдается никаких проявлений болезни. Это связано, во-первых, со свойствами самих мутантных ферментов, а во-вторых, со скоростью обезвреживания лекарств в печени.

Чаще всего дефицит активности фермента Г-6-ФД не дает никаких проявлений без провокации. В большинстве случаев гемолитические кризы начинаются после приема некоторых лекарств, в первую очередь сульфаниламидных препаратов (норсульфазол, стрептоцид, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), противомалярийных средств (примахин, хинин, акрихин), нитрофурановых производных (фуразалидон, фурадонин, фурагин, 5-НОК, неграм, невиграмон), препаратов для лечения туберкулеза (тубазид, фтивазид), противоглистного препарата ниридазола (амбилхар). При дефиците активности фермента Г-6-ФД можно использовать противомалярийный препарат делагил, а из сульфаниламидных препаратов — только фталазол. Некоторые препараты в больших дозах вызывают гемолитические кризы, а в малых могут быть использованы при дефиците активности фермента Г-6-ФД. К таким лекарствам относятся ацетилсалициловая кислота (аспирин), амидопирин, фенацетин, левомицетин, стрептомицин, артан, противодиабетические сульфаниламидные препараты.

Проявления болезни могут возникать на 2—3-й сутки от начала приема лекарства. Вначале появляются легкое желтое окрашивание глаз, моча становится темной. Если в этот период прекратить прием лекарства, то тяжелый гемолитический криз не развивается, в противном случае на 4-е или 5-е сутки может возникнуть гемолитический криз с выделением мочи черного, иногда бурого, цвета, что связано с распадом эритроцитов внутри кровеносных сосудов. Содержание гемоглобина в этот период может снизиться на 20—30 г/л и более. При тяжелом течении болезни повышается температура, появляются резкая головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда понос. Возникает одышка, снижается артериальное давление. Часто увеличивается селезенка, иногда печень.

В редких случаях массивный распад эритроцитов провоцирует внутрисосудистое свертывание крови с образованием тромбов, закрывающих просвет сосудов. Это, в свою очередь, может привести к нарушению кровообращения в почках и развитию острой почечной недостаточности.

При исследовании крови выявляется анемия с повышением количества незрелых форм эритроцитов (ретикулоцитов). Увеличивается количество лейкоцитов. Иногда, особенно у детей, количество лейкоцитов может стать очень большим (100 х 10 9 /л и выше). Уровень тромбоцитов обычно не меняется. При специальном исследовании эритроцитов в период тяжелого обострения болезни выявляют большое количество телец Гейнца. В результате выраженного разрушения эритроцитов в сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина, часто повышено содержание билирубина. В моче также появляется гемоглобин.

У детей чаще наблюдаются тяжелые гемолитические кризы, чем у взрослых. При выраженном дефиците активности фермента Г-6-ФД гемолитические кризы иногда возникают сразу после рождения. Это гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом между ним и матерью. Она может протекать так же тяжело, как и гемолитическая анемия, связанная с резус-несовместимостью матери и ребенка, способна спровоцировать тяжелую желтуху с тяжелейшим поражением центральной нервной системы.

Гемолитические кризы при дефиците активности фермента Г-6-ФД иногда возникают при инфекционных заболеваниях (грипп, сальмонеллез, вирусный гепатит), независимо от приема лекарств, могут быть спровоцированы обострением при сахарном диабете или развитием почечной недостаточности.

У небольшой части лиц с дефицитом активности фермента Г-6-ФД имеется постоянная гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств. В этих случаях происходит небольшое увеличение селезенки, гемоглобин снижается не столь сильно, несколько повышается уровень билирубина в крови. У таких людей болезнь может обостряться либо после приема указанных выше лекарств, либо при инфекционных заболеваниях.

У некоторых лиц с недостаточностью Г-6-ФД развивается гемолитическая анемия, связанная с употреблением в пищу конских бобов, — фавизм. Проявления фавизма складываются из признаков быстрого разрушения эритроцитов, наступающего быстрее, чем после приема лекарств, и расстройств пищеварения, связанных с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник. Гемолитические кризы возникают через несколько часов после употребления бобов, реже через 1—2 дня, их тяжесть зависит от количества съеденных бобов. Фавизм чаще осложняется почечной недостаточностью. Летальность при фавизме выше, чем при формах, обусловленных приемом лекарств. При вдыхании цветочной пыльцы гемолитические кризы чаще бывают легкими, но возникают через несколько минут после контакта с пыльцой.

Описаны единичные гемолитические кризы, обусловленные приемом мужского папоротника, употреблением в пищу черники, голубики.

Основой для выявления недостаточности фермента Г-6-ФД является определение активности фермента при помощи специальных методов исследования.

Лечение недостаточности фермента Г-6-ФД необходимо лишь при выраженных признаках острого разрушения эритроцитов. При постоянной гемолитической анемии при дефиците активности Г-6-ФД 1-го класса иногда производят удаление селезенки. При нетяжелых гемолитических кризах с небольшим потемнением мочи, легкой желтизной склер и нерезким снижением гемоглобина требуются отмена вызвавшего криз лекарства, прием рибофлавина по 0,015 г 2—3 раза вдень, ксилита по 5—10 г 3 раза в день, препаратов витамина Е.

При выраженных признаках внутрисосудистого распада эритроцитов, особенно при фавизме, необходима профилактика острой почечной недостаточности. Профилактика почечной недостаточности проводится только в условиях стационара или отделения реанимации и интенсивной терапии и зависит от тяжести состояния.

Эритроциты переливают только при резко выраженной анемии.

Профилактика гемолитических кризов сводится к отказу от приема препаратов, способных вызвать обострение болезни. В этом случае такие препараты необходимо заменить на аналоги, что должен сделать лечащий врач.

Прогноз. Лица с дефицитом фермента Г-6-ФД практически здоровы, и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми на протяжении всей жизни. Работоспособность у таких людей не страдает. Хроническая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД, обычно нетяжелая. Как правило, работоспособность полностью сохраняется. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз, возраста, состояния сердечно-сосудистой системы. При фавизме прогноз хуже, но профилактические мероприятия делают летальность небольшой даже в случаях, осложнившихся острой почечной недостаточностью.

источник