Гемолитическая анемия — это анемия, обусловленная увеличением скорости разрушения эритроцитов, когда способность костного мозга реагировать на стимулы, возникающие при анемии, не нарушается [ Wintrobe et al ., 1981]. Этим она отличается от анемий с «гемолитическим компонентом», при которых первичный дефект состоит в снижении продукции эритроцитов. В гериатрической практике анемии со сниженной продукцией эритроцитов встречаются очень часто и включают анемию хронического заболевания, сидеробластные анемии и дефицитные состояния (недостаточность фолиевой кислоты, витамина Bi2 и железа). Эти анемии могут сопутствовать истинной гемолитической анемии и искажать ее клиническую картину. В данной главе речь пойдет о гемолитической анемии, которая сопровождается интенсивной выработкой эритроцитов.
У молодых лиц костный мозг способен в результате гиперплазии увеличить продукцию эритроцитов в 6—8 раз. Таким образом, даже при снижении срока жизни эритроцитов в крови со 120 дней в норме до 15—20 дней анемия может не проявляться. В этом случае можно говорить о «компенсированной гемолитической анемии». Существуют данные, что при старении пролиферация клеток костного мозга у человека затухает, однако до сих пор реакция костного мозга на гемолиз у лиц пожилого возраста изучена недостаточно полно [ Freedman , 1982].
Заподозрив гемолиз, следует искать признаки ускоренного разрушения эритроцитов и усиленного эритропоэза. Эти признаки суммированы в табл. 20. Для подтверждения диагноза необязательно проводить все перечисленные тесты. Обычны для приблизительной оценки деструкции эритроцитов достаточно знать число ретиколуцитов, иметь результаты серийного определения уровня гемоглобина и сывороточного уровня непрямого билирубина. Снижение уровня гемоглобина, увеличение числа ретикулоцитов и повышение содержания непрямого билирубина (но не выше 75 мкмоль/л) позволяет заподозрить гемолитиче скую анемию, если исключено скрытое кровотечение и состояние восстановления после алиментарной анемии. Другие тесты служат для подтверждения диагноза и определения типа гемолитической анемии (например, вне- или внутрисосудистого). В сложных случаях полезно определять срок жизни эритроцитов.
Таблица 20. Лабораторные признаки гемолиза
Признаки ускоренного разрушения эритроцитов
а) уменьшение времени жизни эритроцитов
б ) усиление катаболизма гема
увеличение содержания непрямого билирубина в сыворотке
увеличение эндогенной продукции окиси углерода
ускорение продукции билирубина
ускорение экскреции уробилиногена
в ) увеличение в сыворотке активности лактатдегидрогеназы (в основном,
ЛДГ2)
г ) признаки внутрисосудистого гемолиза
уменьшение содержания или отсутствие свободного гаптоглобина (наблюдается также и при внесосудистом гемолизе)
уменьшение содержания гемопексина в сыворотке
Признаки усиленного эритропоэза
а ) мазок периферической крови
ретикулоцитоз (полихроматофилия, базофильная грануляция)
ускоренный оборот железа плазмы
ускоренный оборот железа эритроцитов
г ) биохимические данные увеличение содержания креатинина в эритроцитах
увеличение активности ферментов эритроцитов (уропорфирин-1-синтетазы, гексокиназы и аспартатаминотрансферазы)
Такие признаки внутрисосудистого гемолиза, как гемоглобинемия, гемоглобинурия [Нага, 1955], гемосидеринурия [ Crosby , Dameshek , 1951], метгемальбуминемия [ Fairley , 1941], снижение содержания в сыворотке гемопексина [ Muller — Eberhard , 1970] и отсутствие гаптоглобина [ Brus , Lewis , 1959], указывают на деструкцию эритроцитов, даже если нет других признаков послед ней. В табл. 21 перечислены состояния, с которыми необходимо дифференцировать гемолитическую анемию.
Гемолитическая анемия может быть приобретенной или на следственной (табл. 22). Большинство форм наследственной г емолитической анемии диагностируется в молодом возрасте, но иногда из-за недостаточной выраженности проявлений заболевание выявляют в более позднем периоде жизни (наследственный сфероцитоз, эллиптоцитоз, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Гораздо чаще у лиц пожилого возраста встречаются приобретенные гемолитические анемии, которые обусловлены главным образом воздействием на эритроциты внешних факторов. Исключениями из этого правила являются пароксизмальная ночная гемоглобинурия и термические повреждения, для которых характерен внутренний приобретенный дефект эритроцитов. При наследственных формах дефект обычно имеет эндогенную природу, исключение составляет дефи цит Г-6-ФД, при котором болезненное состояние развивается после воздействия внешнего фактора, обычно лекарственного препарата.
Таблица 21. Состояния, которые следует отличать от гемолитических анемий
Симптомы анемии и ретикулоцитоза
восстановление после состояния, вызванного дефицитом железа, фолиевой кислоты или витамина В12
Симптомы анемии и гипербилирубинемии (непрямой билирубин)
кровоизлияние в полость или ткань организма
Гипербилирубинемия (непрямой билирубин) без анемии
нарушение связывания билирубина (например, вызванное стероидами)
тяжелая физическая работа
Таблица 22. Классификация гемолитических анемий, встречающихся у пожилых лиц
Приобретенная гемолитическая анемия
1. Иммунная гемолитическая анемия
переливание несовместимой крови
аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами
аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами
медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия
2. Синдромы фрагментации эритроцитов
травматическая гемолитическая анемия
микроангиопатическая гемолитическая анемия
4. Химические вещества, лекарства и яды
7. Шпороклеточная анемия при болезнях печени
8. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Наследственные гемолитические заболевания (обычно диагностируются в раннем периоде жизни)
1. Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
2. Наследственный эллиптоцитоз
3. Наследственный сфероцитоз
4. Гемоглобинопатии, талассемии
Гемолитическая анемия может протекать и как острое, и как хроническое заболевание. В случае острой анемии, например у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема оксидативных препаратов или у лиц, которым была перелита несовместимая кровь, симптомы напоминают острое лихорадочное заболевание [ Wallerstein , Aggeler , 1964]. Больной ощущает боли в пояснице, конечностях или животе, которым сопутствует головная боль, рвота, озноб и лихорадка. Может развиться шок с последующей олигурией или анурией. Ярко представлены симптомы тяжелой анемии.
Для хронической формы, например аутоиммунной гемолитической анемии, характерно медленное, в течение нескольких недель или месяцев, развитие симптомов. Могут отмечаться бледность, иктеричность склер, желтушность лица. У гериатрических пациентов зачастую первыми появляются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы — стенокардия или застойная сердечная недостаточность. К числу обычных для пожилых лиц признаков относятся также слабость, утомляемость, спутанность сознания и депрессия. В некоторых случаях на первый план могут выступать проявления основного заболевания, по отношению к которому гемолитическая анемия вторична. Важно также помнить, что при всех формах гемолитической анемии повышена потребность организма в фолиевой кислоте; эту потребность необходимо удовлетворять. При хроническом внутрисосудистом гемолизе необходимо также назначить препараты железа для возмещения его потери с мочой [ Sears et al ., 1966].
Приобретенные гемолитические анемии, обусловленные действием инфекционных, химических или физических факторов
Гемолиз может быть результатом воздействия многих инфекционных, химических и физических факторов. В большинстве таких случаев обнаруживаются аутоантитела к эритроцитам; подобные ситуации будут рассмотрены ниже. Лекарственные препараты и химические вещества, обладающие окислительным действием, могут усилить гемолиз у лиц с дефицитом Г-6-ФД (или с нестабильными гемоглобинами). В данном разделе будут рассмотрены только те факторы, которые чаще всего вызывают гемолитическую анемию в отсутствие внутреннего дефекта эритроцитов или повреждения, обусловленного антителами. Такие факторы перечислены в табл. 23.
Таблица 23. Инфекционные, химические и физические факторы, вызывающие гемолитическую анемию
Лекарства и химические вещества окислительного действия
нафталин (средство от моли)
диафенилсульфон и другие сульфоны
фенилгидразин и его производные
о тдельные сообщения о пропилтиоурациле, аниоле, мепротане, гликоле для внутривенного введения, цинкэтилене, бисидитиокарбамате
неорганические соединения меди (болезнь Вильсона)
Яды укусы змей укусы пауков укусы пчел (редко)
другие протозоонозы (кала-азар, трипаносомоз)
сепсис, вызванный клостридиями
изредка другие бактериальные инфекции
Большое число лекарств и химических веществ может вызывать окислительное повреждение эритроцитов с последующей денатурацией гемоглобина и образованием метгемоглобина, сульфгемоглобина и телец Гейнца. Вероятно, в некоторых случаях само химическое вещество действует как окислитель, но обычно оно взаимодействует с кислородом, в результате чего образуются свободные радикалы или перекиси. Если эти соединения вырабатываются в слишком больших количествах, чтобы быть обезвреженными глутатионзависимой восстановительной системой, возникают поражения эритроцитов, гемоглобина и других структур.
Люди с дефицитом Г-6-ФД или других компонентов глутатионзависимой восстановительной системы обладают повышенной чувствительностью к действию таких лекарств. Однако гемолиз иногда возникает и у лиц с обычной чувствительностью, если лекарство принято в больших дозах или снижена функция почек.
Химические вещества могут вызывать гемолиз, действуя непосредственно, а не через механизмы окисления. Многие из таких веществ воздействуют в производственных условиях; в подобных ситуациях наблюдается картина внутрисосудистого гемолиза [ Fowler , Weissberg , 1974].
Случаи гемоглобинурии и даже смерти от почечной недостаточности наблюдались после трансуретральной резекции предстательной железы, вероятно, вследствие поступления в кровяное русло используемой для промывания дистиллированной воды. Осмотический гемолиз возникает при попадании в кровяное русло более 0,6 л воды [ Landsteiner , Finch , 1947]. Такая же картина может наблюдаться у лиц, едва не погибших в результате утопления [ Rath , 1953].
Гемолитическая анемия развивалась также при проведении гемодиализа в результате действия хлораминов (химические окислители), используемых как бактерицидные средства для обеззараживания воды [ Eaton et al ., 1973], присутствия формальдегида в системе для фильтрации воды [ Orringer , Mattern , 1976], перегрева диализата [ Lynn et al ., 1979], а также вследствие наличия в системе других контаминантов — меди [ Oski , 1970] или нитратов [ Carlson , Shapiro , 1970].
Яды некоторых видов змей [ Cohdrea et al ., 1964] и пауков [ Nance , 1961] могут вызывать гемолитическую анемию у лиц любого возраста. Внутрисосудистый гемолиз может возникнуть и после обширных ожогов [ Shen et al ., 1943].
Гемолитическая анемия может также быть результатом тяжелой гипофосфатемии (менее 2 мг/л). Такое состояние развивается иногда при длительном лечении антацидными препаратами у лиц, получающих усиленное питание без добавления фосфатов, а также у очень ослабленных и голодающих. В клинической картине доминируют такие симптомы, как головокружение, слабость, потеря аппетита, недомогание, парестезии, наблюдаются электроэнцефалографические и электромиографические изменения [ Jacob , Amsden , 1971; Klock et al ., 1974].
Непосредственной причиной гемолиза у лиц любого возраста могут быть инфекционные агенты. К их числу относятся возбудители малярии [ Woodruff et al ., 1979], бартонеллезэ [ Reynafarje , Ramos , 1961] и клостридиозов [ Ikezawa , Murata , 1964]. У некоторых больных гемолиз вызывали и другие микро организмы, в том числе многие грамположительные и грамотрицательные бактерии и даже возбудители туберкулеза. Гемолитические нарушения могут вызывать вирусы и микоплазмы, но, по-видимому, опосредованно через иммунологические механизмы.
Иммунная гемолитическая анемия, вызванная тепловыми антителами
Тепловые антитела, вызывающие гемолитическую анемию, могут возникать первично (идиопатически) или как вторичный феномен при различных заболеваниях (табл. 24). Такая анемия чаще встречается у женщин, а частота вторичных форм увеличивается с возрастом [ Dacie , Worlledge , 1969]. Аутоиммунная гемолитическая анемия, по-видимому, возникает при наличии генетической предрасположенности и расстройстве иммунологической регуляции [ Waldmann et al ., 1978]. При поиске причин аутоиммунной гемолитической анемии у лиц пожилого возраста следует в первую очередь думать о вторичной фориге или о ле карственной этиологии.
Таблица 24. Иммунная гемолитическая анемия
Связанная с тепловыми антителами
а) идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия
системной красной волчанке и других коллагенозах
х роническом лимфолейкозе и других злокачественных лимфоретикулярных заболеваниях, включая множественную миелому
д ругих опухолях и злокачественных новообразованиях
с индромах иммунодефицита
Связанная с холодовыми антителами
а ) первичная — идиопатическая «болезнь холодовых агглютининов»
инфекциях, особенно микоплазменной пневмонии
хроническом лимфолейкозе, лимфомах
в) пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
вторичная при сифилисе и вирусных инфекциях
Медикаментозная иммунная гемолитическая анемия
б ) стибофенового типа (типа «невинного свидетеля»)
в ) типа обусловленной a -метилдофа
г ) стрептомицинового типа
Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами, вызывается разными причинами и протекает по-разному. Формы анемии, вторичные по отношению к злока чественным новообразованиям, обычно развиваются постепенно, а их течение соответствует течению основного заболевания. Пер вичные формы анемии весьма вариабельны в своих проявле ниях — от легких, почти бессимптомных до молниеносных и за канчивающихся летальным исходом. Симптомы обычно характерны для анемии и включают слабость и головокружение. К типичным признакам относятся гепатомегалия, лимфаденопатия и особенно спленомегалия, однако желтуха обычно не наблюдается [ Dacie , 1962; Pirofsky , 1976].
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии строится преимущественно на лабораторных данных. Обычно обнаруживается нормоцитарная нормохромная анемия, но иногда она бывает макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцитоза. Число ретикулоцитов обычно повышено, но сопутствующие на рушения— анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, дефицитное состояние или миелофтиз могут существенно снижать выраженность ретикулоцитоза [ Pirofsky , 1976].
Примерно в 25 % случаев наблюдается ретикулоцитопения, обусловленная, по-видимому, антителами к ретикулоцитам [ Hedge et al ., 1977]. В мазке периферической крови в классических случаях обнаруживается микросфероцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, анизоцитоз и полихроматофильные макроциты. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты. Число лейкоцитов может быть низким, нормальным или увеличенным (при остром развитии анемии); число тромбоцитов обычно находится в пределах нормы [ Pirofsky , 1976]. Одновременное нали чие аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении характерно для синдрома Эванса, который может сопровождать лимфому [ Jones , 1973; Kaden et al ., 1979]. Уровень сывороточного билирубина обычно повышен незначительно, а гемолиз, как правило, является внесосудистый за исключением молниеносных случаев, при которых происходит также и внутрисосудистый гемолиз [ Pirofsky , 1976].
Решающим признаком аутоиммунной природы анемии является положительный результат антиглобулинового теста или пробы Кумбса [ Coombs et al ., 1945]. Положительные результаты прямого антиглобулинового теста свидетельствуют о присутствии антител на поверхности эритроцитов, что характерно почти для всех больных аутоиммунной гемолитической анемией. Этот тест можно модифицировать для получения информации о классе и подклассе иммуноглобулина, а также о присутствии компонентов комплемента [ Dacie , Worlledge , 1969; Chaplin , 1973; Lalezari , 1976]. Для обнаружения антител в сыворотке можно использовать непрямой антиглобулиновый тест [ Dacie , Worlledge , 1969]. Теоретически, единственным недостатком пробы Кумбса является ее сравнительно низкая чувствительность. Коммерческие реагенты, обычно используемые в лабораториях банков крови, дают положительные реакции, если на поверхности каждого эритроцита находится 100—500 молекул антител [ Lalezari , 1976]. Следует помнить, что поскольку 10 молекул антител к Rh -фактору достаточно, чтобы уменьшить период полужизни эритроцитов до 3 дней, тяжелая гемолитическая анемия может иметь место у больных с отрицательной антиглобулиновой пробой [ Mallison , Hugh — Jones , 1967], однако такая ситуация встречается редко. В настоящее время используются новые приемы для увеличения чувствительности этой пробы, включающие добавление белков, поливинилпирролидона или полибрена в суспензию эритроцитов с целью уменьшить расстояние между ними [ Lalezari , 1976], В частности, применение полибрена в автоматических анализаторах с проточными системами значительно увеличило чувствительность метода [ Lalezari , 1976]. Гораздо более чувствительны и широко используются методы с обработкой эритроцитов протеолитическими ферментами [ Dacie , 1962; Lalezari , 1976].
При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, у 30—40 % больных на эритроцитах об наруживаются только IgG -антитела, у 40—50 % — IgG и комплемент и у 10%—только комплемент (обычно у больных системной красной волчанкой) [ Dacie , Worlledge , 1969; Chaplin , 1973; Morgan et al ., 1967]. Многие антитела направлены против антигенных детерминант Rh , что затрудняет определение групповой принадлежности и совместимости крови [ Vos et al ., 1971; Issit et al ., 1976]. Антитела класса IgG обычно поликлональны [ Lalezari , 1979].
Терапия аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, должна обязательно включать лечение основного заболевания. Если основным заболеванием является лимфома и особенно — хронический лимфолейкоз или опухоль, лечение его во многих случаях приводит к ремиссии гемолитической анемии [ Jones , 1973]. В неотложных ситуациях при молниеносном развитии гемолиза может возникнуть необ ходимость в переливании крови. При этом, однако, надо помнить о проблемах, связанных с определением групповой принадлеж ности и совместимости крови. В этих случаях для переливания используют «наиболее совместимые» эритроциты [ Rosenfield , Jagathambal , 1976]. Переливание недостаточно совместимой крови необходимо осуществлять медленно, постоянно наблюдая за состоянием больного. Одновременно следует вводить адрено-кортикостероиды.
Эти гормоны являются препаратами выбора в начале лечения. Обычно начинают с преднизолона в дозе 40 мг/м 2 поверхности тела в сутки, но могут потребоваться и более высокие дозы. Улучшение гематологических показателей обычно наступает на 3—7-е сутки и в последующие недели уровень гемоглобина увеличивается на 20—30 г/л в неделю. После того как уровень гемоглобина достигает 100 г/л, дозу препарата можно постепенно снижать. Как правило, следует снизить дозу вдвое в течение 4—6 нед, а затем медленно отменить преднизолон в последующие 3—4 мес [ Murphy , LoBuglio , 1976]. Примерно у 15—20 % больных кортикостероиды не дают эффекта, из-за чего приходится прибегать к спленэктомии или назначению цитоток-сических препаратов. Примерно в четверти случаев кортикостероид удается полностью отменить, а в остальных случаях приходится применять поддерживающие дозы стероидов, несмотря на риск связанных с этим осложнений у лиц пожилого возраста.
Спленэктомия показана в тех случаях, когда анемия не поддается лечению стероидами, при необходимости длительного приема высоких доз стероидов, а также при возникновении серьезных осложнений стероидной терапии [ Dacie , Worlledge , 1969]. Эффективность спленэктомии возрастает при отборе для операции тех больных, в селезенке которых интенсивно задерживаются меченные 51 Сг эритроциты [ Goldberg et al ., 1966; Chri — stensen , 1973]. Вопрос о целесообразности спленэктомии у данного пожилого больного всегда следует решать с учетом всех имеющихся у него болезней [ Dacie , 1962]. Перед операцией больному следует ввести пневмококковую вакцину для уменьшения риска возникновения послеоперационного пневмококкового сепсиса.
Цитотоксические препараты пожилым лицам назначают только в тех случаях, когда отсутствует эффект от лечения кортикостероидами или спленэктомии, а также в случаях рецидива гемо литической анемии после спленэктомии или при наличии проти вопоказаний к этой операции. Чаще всего используют циклофосфан и азатиоприн (оба препарата в комбинации с преднизоном) [ Murphy , LoBuglio , 1976].
Иммунные гемолитические анемии, вызванные холодовыми антителами
Аутоантитела, реагирующие с эритроцитами при температуре ниже 32 ° С, называются холодовыми. Они обусловливают развитие двух клинических синдромов: синдрома «холодовых агглютининов» и пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (табл. 24). Последнее состояние встречается очень редко, обычно при сифилисе.
Холодовые агглютинины, как правило, относятся к классу IgM [ Pruzanski , Shumak , 1977]. Эти антитела могут быть как поликлональными, так и моноклональными (табл. 25), и почти все они связывают комплемент [ Dacie , 1950]. Большинство антител специфично по отношению к одному из эритроцитарных антигенов Ii . Ii -антигены присутствуют и на других клетках, поэтому холодовые анти- Ii -агглютинины могут снизить содержание любых форменных элементов крови [ Pruzanski , Shumak , 1977].
Таблица 25. Болезни, приводящие к возникновению холодовых агглютининов
источник
Гемолитические анемии – это группа заболеваний, которые объединены одним общим признаком, а именно, укороченным циклом жизни эритроцитов. В ходе гибели красных кровяных телец происходит потеря клетками гемоглобина. Он, оказавшись в свободном состоянии, тоже подвергается разрушению. Этот процесс носит название гемолиза. Гемолиз является основной гемолитической анемии. Это единственное, что объединяет два этих патологических процесса, этиология и патогенез гемолиза и гемолитической анемии различаются. Это же касается их симптомов и прогноза.
«Гемолитическая анемия – что это простыми словами?» — вот один из частых вопросов, которые задают пациенты врачу, впервые столкнувшись с подобным диагнозом. Это не удивительно, ведь патология встречается редко, не более, чем у 1% населения всего мира. Однако в структуре остальных видов анемий, гемолитические анемии занимают 11%. Итак, гемолитическая анемия, говоря простыми словами, — это болезнь эритроцитов (красных кровяных телец), которые в результате этой болезни разрушаются и высвобождают в кровь большое количество непрямого билирубина.
На картинке ниже изображен гемолиз эритроцита:
Продолжительность жизни эритроцитов у здорового человека составляет от 80 дней до 4 месяцев. Если у него развивается гемолитическая анемия, то максимальный срок жизни красных кровяных телец сокращается до 50 дней. При тяжелом течении заболевания, этот период вовсе составляет 14 дней.
Гемолиз – это процесс, который означается массовую раннюю гибель эритроцитов. Он не является нормой для человека.
Гемолиз может протекать внутри клеток органов и тканей, то есть вне сосудистого русла. Страдает в первую очередь, печень, селезенка, красный костный мозг. Также гемолиз может стартовать внеклеточно, внутри сосудистого русла. Еще этот процесс называют интраваскулярным гемолизом.
Естественно, что досрочная гибель эритроцитов не может протекать бессимптомно. Признаки болезни легко определить как во время осмотра пациента, так и с помощью лабораторных тестов.
Разрушение эритроцитов вне сосудистого русла осуществляется преимущественно в селезенке. Они гибнут, так как на них оказывают воздействие мононуклеарные фагоциты (макрофаги). Обратить внимание на то, что с организмом не все в порядке может сам человек. Ведь его кожные покровы и испражнения меняют цвет. Обращение к доктору позволит подтвердить диагноз.
Итак, симптомы, которые указывают на внутриклеточный гемолиз при анемии:
Кожные покровы и слизистые оболочки становятся желтого цвета. Интенсивность окраса зависит от массивности разрушения эритроцитов. В крови будет заметно значительное повышение уровня свободного билирубина.
Так как уровень билирубина отличается патологическим ростом, печень направляет усилия на его нейтрализацию. Это приводит к тому, что желчь окрашивается в яркий насыщенный цвет. Уровень желчных пигментов в ней повышается, что влечет за собой высокую вероятность появления камней в желчном пузыре.
Высококонцентрированная желчь попадает в кишечник, что приводит к увеличению уровня уробилиногена и стеркобилина. В результате, кал приобретает очень темный цвет.
Моча темнеет по причине повышения в ней концентрации уробилина.
В крови снижается уровень эритроцитов. Красный костный мозг пытается перекрыть потребности организма и начинает с удвоенной силой синтезировать молодые эритроциты, которые называются ретикулоцитами. Это приводит к тому, что их уровень в крови повышается.
Если эритроциты начинают разрушаться в кровеносных сосудах, то это выражается следующими симптомами:
Повышается уровень гемоглобина в крови, он высвобождается из разрушенных эритроцитов.
В крови гемоглобин может оставаться в неизменном виде или в форме гемосидерина. Из крови он попадает в мочу, придавая ей нехарактерный цвет: черный, бурый или красный.
Часть гемоглобина, который распадается, не выводится с мочой, он сохраняется в организме. Этот пигмент, содержащий железо, накапливается в костном мозге и во внутренних органах.
Ранее существовала классификация гемолитической анемии лишь по месту разрушения эритроцитов. То есть, выделяли внутрисосудистую и внутриклеточную анемию. Современная медицина рассматривает гемолитическую анемию несколько с иной точки зрения.
В зависимости от того, какова этиология и патогенез гемолитической анемии, различают следующие ее разновидности:
Гемолитические анемии, полученные по наследству. Они, в свою очередь, делятся на: мембранопатии (микросфероцитоз и овалоцитоз), гемоглобинопатиии (серповидно-клеточная анемия и талассемия) и на анемии, обусловленные дефектами ферментов с дефицитом Г-6-ФДС.
Приобретенные в течение жизни гемолитические анемии разграничивают в зависимости от того, по причине влияния какого патологического фактора они развились. Так, к разрушению эритроцитов могут приводить воздействие на них антител, ядовитые соединения, их механические повреждения.
Чаще остальных, у людей развиваются гемолитические анемии, обусловленные аутоиммунными процессами в организме.
Итак, приобретенные в течение жизни гемолитические анемии имеют ряд различий, а именно:
Анемии, которые манифестируют на фоне воздействия антиэритроцитарных антител на эритроциты (аутоиммунная гемолитическая анемия). Также сюда относится гемолитическая болезнь новорожденных, которая манифестирует при попадании в организм ребенка изоантител.
Анемии, которые развиваются при соматических мутациях, которые нарушают мембрану эритроцитов. Ярким примером такой анемии является пароксизмальная холодовая ночная гемоглобинурия.
Анемия, развивающаяся по причине воздействия на организм человека различными химическими соединениями. Опасность в этом плане представляют яды, соли тяжелых металлов, органические кислоты.
Нехватка витамина Е может приводить к развитию гемолитической анемии.
Гемолитическая анемия может выступать в качестве симптома болотной лихорадки. Приводят к ней паразитарная болезнь – малярия, которой человек заражается из-за проникновения в кровь малярийного плазмодия. Происходит это при укусе инфицированного комара.
Талассемия – это анемия, которая основывается на врожденном дефекте транспортной РНК или гена-регулятора. Также нарушается скорость выработки одного из цепей глобина – альфа, бета или гамма. Все это, в совокупности, приводит к развитию талассемии. Чаще остальных у людей встречается нарушение в продукции бета-цепей, поэтому выставленный диагноз звучит преимущественно, как бета-талассемия. Концентрация нормального гемоглобина при этом снижается, а концентрация аномального гемоглобина повышается (HbF и HbA2).
Эритроциты, которые являются транспортировщиками видоизмененного аномального гемоглобина, имеют очень тонкие стенки, они нежные и быстро распадаются. Часто они не в состоянии проникнуть в капилляры, так как их стенка оказывается слишком тонкой. Как итог, у человека развиваются симптомы талассемии.
Есть два варианта течения болезни:
Гомозиготная форма или болезнь Кули, которая развивается в детском возрасте.
Гетерозиготная форма или малая талассемия. Заболевание чаще всего обнаруживают случайно, во время проведения анализа крови. Диагностируется нарушение во взрослом возрасте.
Малая талассемия может вовсе себя не проявлять, поэтому человек иногда даже не подозревает об имеющихся нарушениях в его организме. Течение патологии легкое. Большая талассемия имеет тяжелое течение, развивается она у детей первого года жизни, дает множественные осложнения.
На болезнь Кули будут указывать следующие симптомы:
Бледная кожа, ее желтый окрас, который может быть весьма интенсивным.
Слабость, утомляемость и вялость.
Увеличение селезенки в размерах, что в детском возрасте особенно заметно. Также в размерах может увеличиваться печень.
Уровень эритроцитов в крови может сохраняться в норме, а уровень гемоглобина понижается.
Ребенок будет несколько отставать в развитии, такие дети позже начинают ползать, у них нарушен аппетит, ребенок плохо ходит.
Иногда болезнь Кули можно спутать с гепатитом. Чтобы выставить дифференциальный диагноз, необходимо изучить семейный анамнез, а также обратить внимание на такой показатель крови, как билирубин. При болезни Кули уровень свободного билирубина, а также уровень фракций билирубина HbF и HbA2 будет повышен. Кроме того, в крови увеличивается концентрация ретикулоцитов, а в моче появляется уробилин.
Терапия сводится к реализации следующих шагов:
Переливание эритроцитарной массы, при условии, если уровень гемоглобина значительно снижается.
Прохождение курса десфералотерапии, что позволяет не дать развиться гемосидерозу.
Ферротерапию не назначают при талассемии.
Болезнь Минковского-Шоффара (микросфероцитарная мембранопатия) передается по аутосомно-доминантному типу. При этом у больного имеется врожденный дефект оболочек эритроцитов, при котором они приобретают сферическую форму. В то время как нормальные здоровые эритроциты имеют форму диска. Это дает им возможность проникать через самые узкие проходы капиллярной сети. Эритроциты, имеющие сферическую форму, протиснуться через мелкие сосуды не могут, а при попытке сделать это, они разрушаются. Более того, сферические эритроциты пропускают внутрь себя большее количество ионов натрия, чем это необходимо. В результате, красные кровяные тельца тратят максимальное количество энергии, что также сокращает продолжительность их жизни.
Манифестировать патология может в любом возрасте, но чем младше ребенок, тем тяжелее будет ее течение. Особенно опасна болезнь Минковского-Шоффара в период новорожденности.
Гемолитический синдром является главным симптомом болезни Минковского-Шоффара. Развиваться он может без видимых на то причин, либо на фоне повышенных нагрузок, после полученных травм, либо после выраженного переохлаждения организма. Патология входит в фазу обострения, а затем сменяется периодом затишья. Кроме того, заболевание приводит к таким аномалиям развития, как: башенный череп, заячья губа, дефекты внутренних органов, пороки сердца.
Иные симптомы наследственного микросфероцитоза:
Выраженная желтизна кожных покровов. Если у больного развивается острая гемолитическая анемия, то не заметить изменение цвета кожи будет просто невозможно.
Высокая температура тела, которая достигает пиковых значений во время острой фазы.
Боли в мышцах, боли в правом подреберье, в животе.
Тахикардия, падение уровня артериального давления, шумы в сердце.
Увеличение селезенки в размерах.
Потемнение урины и каловых масс.
Если при первом осмотре больного врач может спутать анемию с вирусным гепатитом, то результаты лабораторных тестов этот диагноз опровергнут.
Проведенный общий анализ крови обнаружит снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови. Причем большинство красных кровяных телец будут иметь форму сферы, а их размеры уменьшаются.
Кроме того повышается уровень ретикулоцитов, растет аутогемолиз, билирубина крови в крови становится больше, а осмотическая резистентность эритроцитов снижается. В анализе кала будет превышен уровень стеркобилина, а в анализе мочи – уровень уробилина.
Если заболевание протекает тяжело, то больному переливают эритроцитарную массу. Витамины группы В и препараты железа при этой разновидности анемии не назначают, так как их эффективность будет нулевой. Чтобы улучшить состояние больного требуется удаление селезенки, но полностью решить проблему эта операция не позволяет.
Безусловно, кроме двух описанных болезней, существуют и иные наследственные гемолитические анемии. Встречаются они достаточно редко.
К таким заболеваниям относят:
Серповидоклеточная анемия. Это заболевание имеет схожесть с талассемией, но при кризе серповидоклеточной анемии происходит массивное разрушение эритроцитов. Гемолиз также будет достаточно интенсивным. В детском возрасте этот вид анемии может быть спровоцирован инфекционными заболеваниями. Анемия сопряжена с риском таких осложнений, как: отек и инфаркт легкого, паралич, цирроз печени, кардиомегалия. Во взрослом возрасте кризы наблюдаются реже, но вероятность возникновения тяжелых последствий сохраняется.
Овалоцитоз. Это наследственное заболевание схоже с микросфероцитозом в плане развития симптомов анемии. Однако эритроциты при овалоцитозе имеют овальную форму.
Дефицит активности Г-6-ФДГ – это наследственное заболевание, которое базируется на нарушении выработки эритроцитов. Течение патологии может быть самым разнообразным. Иногда симптомы анемии выражены едва заметно, а иногда болезнь провоцирует тяжелейшие осложнения. Развивается она как у младенцев, так и у взрослых людей. Чем меньше ребенок, тем тяжелее будут нарушения со стороны нервной системы. Кризы чаще всего развиваются на фоне приема лекарственных препаратов, при беременности, после или во время инфекционных заболеваний, при попадании в организм аллергенов. Если вовремя не диагностировать такой криз, то возможно развитие ДВС-синдрома или острой почечной недостаточности, что может закончиться летальным исходом.
Видео: лекция по гемолитическим анемиям:
АИГА или аутоиммунная гемолитическая анемия – это патология, которая развивается на фоне продукции антител на антигены эритроцитов. По какой-то причине иммунная система воспринимает собственные красные кровяные тельца за вредоносных агентов и начинает атаковать их.
Симптоматическая анемия, которая манифестирует по причине иных заболеваний, например, на фоне гепатита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и пр.
Идиопатическая анемия, которая может быть спровоцирована самыми разнообразными причинами, но установить, какими именно, чаще всего не удается. Это могут быть перенесенные травмы, роды, инфекции, прием лекарственных средств и пр. Анемия развивается по причине того, что на эритроцитах оседают гаптены, но какой из них вызвал подобную реакцию, выяснить не представляется возможным.
Часто АИГА возникает после аборта, после пищевого отравления, либо после приема препаратов, которые не назначал доктор. В этом плане очень опасно самолечение.
Развивается аутоиммунная гемолитическая анемия согласно следующей схеме:
Антигенная структура красных кровяных телец изменяется из-за воздействия на нее патологических факторов. Это могут быть аллергены, бактерии, вирусы, лекарственные вещества.
На измененные эритроциты организм начинает направлять собственные антитела, с целью их уничтожения. Из поврежденных эритроцитов высвобождается гемоглобин, развивается анемия.
Антитела, которые способны привести к иммунологической реакции:
Неполные тепловые агглютинины. Они прикрепляются к поверхности эритроцитов и начинают активно «работать». При этом в крови пораженные эритроциты не погибают, а отправляются «умирать» в селезенку. Чаще всего такими агглютининами являются иммуноглобулины класса lgG. Они проявляют максимальную активность при температуре 37 градусов.
Холодовые неполные агглютинины, которые атакуют эритроциты при температуре 32 градуса. Они разрушают красные кровяные тельца, когда те находятся в капиллярах. Именно в этих сосудах температура тела понижается до нужных значений. Страдают пальцы рук и ног, нос, ушные раковины. К таим агглютининам относится класс М – lgM.
Двухфазные гемолизины, которые могут встретиться со своим антигеном во время охлаждения температуры тела. Они прикрепляются к эритроцитам и ждут того момента, пока температура тела повысится до 37 градусов. В этот период они начинают проявлять свои агрессивные качества, которые приводят к гемолизу. К таким гемолизинам относится класс G – lgG.
Симптомы аутоиммунной гемолитической анемии могут различаться.
Это во многом зависит от того, какие именно факторы спровоцировали ее развитие:
Манифестировала ли анемия на фоне криза, либо на фоне здоровья.
Тепло или холод необходим агрессорам для развития патологической реакции.
Где именно происходит процесс гибели красных кровяных телец.
Имеются ли у человека патологические изменения внутренних органов.
Имеется ли какое-либо хроническое заболевание.
Основными симптомами, которые будут указывать на гемолитическую анемию, выступают: гемолитический криз с пожелтением кожных покровов, увеличение температуры тела, увеличение селезенки в размере. Также у больного падает уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, а в урине гемоглобин, напротив, начинает повышаться.
Косвенными признаками гемолитической аутоиммунной анемии являются: повышенная слабость и утомляемость, увеличение печени в размерах.
Во время диагностики, врач отправит пациента на сдачу крови на биохимический и общий анализ, а также на общий анализ мочи. Обязательно проводится проба Кумбаса, которая дает информацию о типе антител, атакующих эритроциты.
Если у больного развивается острая гемолитическая анемия аутоиммунной природы, то его помещают в стационар. Лечение требует введения кортикостероидов и иммунодепрессантов. Если это не помогает, то требуется операция, направленная на удаление селезенки.
Автор статьи: Шутов Максим Евгеньевич | Врач-гематолог
Образование: В 2013 году закончен Курский государственный медицинский университет и получен диплом «Лечебное дело». Спустя 2 года окончена ординатура по специальности «Онкология». В 2016 году пройдена аспирантура в Национальном медико-хирургическом центре имени Н. И. Пирогова.
Рецепт здоровья — имбирь с лимоном и мёдом: как приготовить имбирный лимонад?
источник
Гемоглобинурия, т. е. появление гемоглобина в моче, является симптомом остро развившегося массивного внутрисосудистого гемолиза.
Гемоглобинурии предшествует гемоглобинемия, но гемоглобинемия не всегда сопровождается гемоглобинурией. Для преодоления почечного порога необходимо, чтобы концентрация свободного гемоглобина в крови была достаточно высокой — свыше 100 мг%, что может иметь место в том случае, когда в организме наступает внезапный распад не менее 1/60 (около 2%) общего количества крови.
Согласно современным взглядам, почечный порог для гемоглобина является величиной переменной, зависящей от связывающей способности гаптоглобина — плазменного белка из группы 2-глобулинов. Гаптоглобин, содержащийся в 100 мл плазмы, может связать около 125 мг гемоглобина, следовательно, при нормальном содержании гаптоглобина в мочу проходит лишь избыток гемоглобина, превышающий 125 мг%. Нужно, однако, считаться с возможностью появления гемоглобинурии и при меньшей концентрации гемоглобина в плазме крови в случае гипогаптоглобинемии, ведущей к снижению гемоглобинсвязывающей емкости плазмы. Содержание гаптоглобина в плазме снижается в период острого гемолитического криза с гемоглобинурией и возвращается к нормальному уровню через неделю после прекращения гемолиза.
Гемоглобинурия может появляться и без гемоглобинемии в тех случаях, когда распад эритроцитов происходит на уровне почек.
Гемоглобинурия может быть однократной, симптоматической или периодически повторяющейся — в последнем случае она носит название пароксизмальной.
Многообразие этиологических и патогенетических факторов, участвующих в развязывании гемоглобинурии, можно выразить в следующей схеме, которую мы предлагаем в качестве рабочей классификации.
^ Причинные факторы в развитии гемоглобинемии (гемоглобинурии)
а) вследствие групповой несовместимости;
б) вследствие резус-несовместимости.
а) химические — AsH3, H2S, КСlO3, фенилгидразин;
б) биологические — змеиный, грибной, рыбный яды;
в) инфекционные — анаэробный сепсис (Вас. perfringens);
(ДГ6Ф) — медикаментозно спровоцированные гемоглобинурии, фавизм;
2) приобретенная эритроцитопатия — пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ);
3) гемоглобинопатия (Нb «Цюрих»).
IV. Мышечные (миоглобинурии): маршевая, паралитическая (гаффская болезнь), травматическая (при обширном размозжении тканей — crush syndrome).
Описанное Lederer (1925) в качестве острой гемолитической анемии предположительно инфекционной (вирусной) природы заболевание в свете современных представлений следует рассматривать как острый гемолитический синдром, возникающий либо по типу острого иммуногематологического конфликта, либо, что более вероятно, по типу фавизма (см.). По-видимому, прав Dacie, утверждающий, что многие случаи, диагностировавшиеся как острая гемолитическая анемия Ледерера, на самом деле относились к нераспознанным случаям фавизма или, добавим от себя, к случаям острого гемолитического криза, спровоцированного приемом медикаментов у лиц с ферментативной (ДГ6Ф) недостаточностью эритроцитов (см. ниже).
Острая лекарственная гемолитическая анемия у лиц с врожденной недостаточностью в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата
В настоящее время значительно возрос интерес к острым гемолитическим состояниям, возникающим в связи с приемом некоторых лекарственных веществ. Причиной повышенного интереса к этим состояниям послужили два обстоятельства: во-первых, значительно увеличившийся за последние десятилетия список лекарственных препаратов, вызывающих у особо чувствительных лиц массивный внутрисосудистый распад крови, и, во-вторых, обнаружение новых фактов, позволивших выдвинуть принципиально новую, энзимодефицитную, концепцию острых медикаментозно провоцируемых гемолитических анемий.
Впервые представление о возможности возникновения гемолитической анемии в связи с нарушением энзимных структур эритроцитов возникло после того, как работами Weinstein, Dern и др. было показано, что повышенная чувствительность эритроцитов к примахину зависит от интринзивного (т. е. внутреннего) дефекта в самих эритроцитах. В настоящее время имеются все основания считать, что гемолитические состояния, вызванные приемом лекарств, обусловлены не прямым токсическим действием или передозировкой лекарственного вещества, а врожденной, генетически обусловленной энзимопенией, т. е. дефицитом определенных ферментных структур в самих эритроцитах.
Этиология и патогенез. Согласно данным современных исследователей (Beutler и соавторы), чувствительные к некоторым лекарствам эритроциты отличаются от нормальных, устойчивых эритроцитов сниженным содержанием редуцированного глютатиона (GSH). Это свойство выявляется особенно демонстративно при помощи так называемого теста на стабильность глютатиона («Glutathione stability test»), заключающегося в испытании устойчивости эритроцитов in vitro, после инкубации с фенилгидразином.
В то время как в нормальных, «нечувствительных» к воздействию лекарственных веществ эритроцитах содержание редуцированного глютатиона после инкубации с фьнилгидразином составляет 44 мг%, в «чувствительных» эритроцитах (у лиц, предрасположенных к лекарственному гемолизу) содержание глютатиона падает до 12 мг%.
Доказано, что «нестабильность», т. е. наклонность к снижению содержания глютатиона в эритроцитах под влиянием некоторых фармакологических средств, связана с дефицитом в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф).
Непосредственные определения содержания ДГбФ в эритроцитах (Sansone, Zinkham, Gross и др.) обнаружили дефицит этого фермента во всех случаях медикаментозно спровоцированного гемолиза. Это дало основание считать, что основным нарушением при лекарственном гемолизе является врожденная ДГ6Ф-недостат о ч н о с т ь эритроцитов.
Роль ДГ6Ф во внутриэритроцитарных энзимных процессах, обеспечивающих сохранность эритроцитов при воздействии различных агентов (в том числе лекарственных) окисляющего действия, будь то лекарственные препараты или растительные фенолы бобовых, сводится к участию в пентознофосфатном цикле метаболизма глюкозы и в цикле глютатиона (см. схему).
^ Роль дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата во внутриэритроцитарном цикле глютатиона
Как видно из представленной схемы, основное значение ДГбФ в цикле глютатиона заключается в том, что при каталитическом участии этого фермента осуществляется восстановление важнейшего донатора водорода — никотинамид-аденин-динуклеотидфосфата, или NADP (по старой номенклатуре трифосфопиридин-нуклеотида, или TPN) в NADPH2. В качестве донатора водорода NADPH2 обеспечивает восстановление окиси глютатиона GSSG в редуцированный глютатион — GSH при посредстве фермента глютатион-редуктазы (ГР).
Окислительно — восстановительный цикл глютатиона, в процессе которого глютатион то присоединяет водород, то, самоокисляясь, отдает его, представляет собой важнейшую форму бескислородного дыхания.
Быстрая регенерация глютатиона предохраняет гемоглобин от окислительной денатурации, промежуточным этапом которой является метгемоглобинемия с образованием телец Гейнца—Эрлиха, а конечным результатом — гемолиз.
С истощением процессов регенерации глютатиона вследствие физиологического старения эритроцитов и снижения активности ДГ6Ф прекращаются внутриклеточные окислительно-восстановительные процессы, наступает «химическая», а, следовательно, и биологическая смерть эритроцита — последний либо становится «добычей» фагоцитирующих клеток ретикуло-гистиоцитарной системы (при физиологическом старении), либо подвергается внутрисосудистому распаду под влиянием окислительных агентов — лекарственных препаратов, бобовых «токсинов», диабетического ацидоза (при врожденной недостаточности ДГ6Ф).
Итак, непосредственная причина острого лекарственного гемолиза — это недостаточное содержание в эритроцитах восстановленного глютатиона, вызванного в свою очередь недостаточным содержанием восстановленного NADP в связи с дефицитом ДГ6Ф.
Сниженными по сравнению со здоровыми лицами запасами восстановленного глютатиона в эритроцитах объясняется основной конституциональный дефект лиц с дефицитом ДГ6Ф, состоящий в том, что гемолиз у таких лиц вызывается значительно меньшими, терапевтическими дозами лекарственных веществ. Эти же лекарства у здоровых лиц или совсем не вызывают гемолиза, или вызывают его в значительно больших, токсических дозах, под влиянием которых в конце концов иссякают запасы глютатиона и в нормальных эритроцитах.
Непосредственный механизм гемолиза еще недостаточно изучен. Полагают, что вследствие нарушения глютатионового цикла («дыхания») повышается проницаемость мембраны эритроцита по отношению к ионам натрия, что ведет к острому набуханию эритроцитов и гемолизу.
Совершенно естественно, что гемолизу в первую очередь подвергаются наиболее старые эритроциты с наиболее низким содержанием ДГ6Ф.
В отличие от эритробластов, безъядерные эритроциты, не обладающие митохондриальным аппаратом, не в состоянии синтезировать ДГ6Ф. Поэтому запасы энзимов, в том числе ДГ6Ф, в эритроцитах постепенно иссякают. При врожденной недостаточности ДГ6Ф в эритроцитах последние с возрастом утрачивают тот минимум ДГ6Ф, который необходим для защиты клетки от деструктивного влияния окисляющих агентов, и происходит массовый гемолиз «старой» популяции эритроцитов. Появляющаяся на смену старой популяции новая популяция «молодых» эритроцитов как обладающая более богатым содержанием тех же энзимов менее уязвима по отношению к окислительным агентам.
Нестойкость (нестабильность) ферментативных систем эритроцитов, приводящая к развязыванию гемолиза, провоцируется в ряде случаев не только приемом медикаментов, но и другими биологическими причинами — инфекционными (вирусными) возбудителями, употреблением в пищу и даже вдыханием цветочной пыльцы некоторых растений, так называемый фавизм.
В настоящее время известно свыше 40 различных видов медикаментов, антибиотиков, растений, грибков и грибов, не считая бактериальных и вирусных инфекций, вызывающих гемолиз у лиц с недостаточностью в эритроцитах ДГ6Ф.
^ Медикаментозные и другие средства, могущие спровоцировать острый гемолитический криз у лиц с ДГбФ-дефицитными эритроцитами (по Bernard и Ruffie с дополнениями)
а) хинолиновые: хинин, хинакрин, хиноцид, хинидин, примахин, плазмохин (проэхин, памахин), пентахин, хлорохин (резохин, делагил).
б) сульфаниламиды: сульфидин, сульфадимезин, сульфадиазин, сульфацитамид (альбуцид), ацетилсульфаниламид, сульфатиазол, сульфоксон, тиазосульфон, белый стрептоцид, сульфапиридин, сульфамеразин, сульфизоксазол, азульфидин, сульфабензоиламид, дисулон.
2. антипиретики и анальгетики: аспирин, ацетатанилид, фенацитин, амидопирин, антипирин, криогенин, фенилсемикарбазид.
3. антибиотики и другие противомикробные (противопаразитарные) средства: хлорамфеникол (хлормицетин), фурадантин, фуразолидин, нитрофуразон, ПАСК, метиленовая синяя.
4. гемолитики: фенилгидразин, ацетилфенилгидразин.
5. витамин к и его водорастворимые дериваты.
fi. растительные продукты: стручковые и некоторые бобовые (Vicia fava).
7. микроорганизмы: вирус инфлюэнцы.
Предполагавшаяся гемолитическая роль других растительных продуктов [вербена, люпин, альпийская фиалка (Cyclamen), сморчок обыкновенный, мужской папоротник], а также сальмонеллезной инфекции, равно как аскорбиновой кислоты, не получила подтверждения.
Развитие острого внутрисосудистого гемолиза у особо чувствительных лиц отмечено и в связи с эндогенными интоксикациями, в частности диабетическим ацидозом.
Все вещества, способные вызывать острый внутрисосудистый гемолиз, объединяются общностью химической структуры, а именно наличием ароматической (обычно фенольной) группы, богатой кетоновыми соединениями и обладающей высокой окислительной способностью.
Сенсибилизация эритроцитов к тем или иным медикаментозным и прочим агентам является строго индивидуальной и вместе с тем весьма закономерной как в смысле определенного «набора» средств, вызывающих гемолиз, так и в смысле критической, гемолитической, дозы для того или другого средства. Так, примахинчувствительные эритроциты дают гемолиз в ответ на введение следующих средств (в соответствующих дневных дозах): примахина (0,03 г), фенил-гидразина (0,03 г), сульфаниламида (3,6 г), фенацетина (3,6 г) и т.д., но не вызывают гемолиза в ответ на введение следующих средств: анилина (0,03 г), пара-аминобензойной кислоты (8 г), хлорамфеникола (2 г), сульфадиазина (5 г) и т. д.
Многочисленными исследованиями доказано, что не все возрастные стадии эритроцитов в одинаковой мере устойчивы по отношению к внешним гемолизирующим факторам. Как и следовало ожидать, молодые формы эритроцитов (включая ретикулоциты) более устойчивы, старые формы менее устойчивы. Естественно, что под влиянием гемолитического агента массовому гемолизу подвергается менее устойчивая, более старая популяция эритроцитов.
Морфология лекарственнонеустойчивых (медикаментозно-сензитивных) эритроцитов при обычных методах окраски не отличается от морфологии обычных эритроцитов. Единственным морфологическим выражением неполноценности ферментных структур эритроцитов может служить появление в эритроцитах телец Гейнца, обнаруживаемых in vivo в период гемолитического криза или in vitro при добавлении ацетилфенилгидразина.
Электронномикроскопические исследования (Danon и др., 1961) с применением особой методики постепенного гемолиза эритроцитов позволили установить морфологические различия в структуре мембран нормальных и ДГбФ-дефицитных эритроцитов. Было показано, что у носителей ДГбФ-дефицитных эритроцитов преобладают «старые» (вернее, «рано состарившиеся») эритроциты, отличающиеся от «юных» эритроцитов структурой мембраны. В то время как мембрана юных эритроцитов при данной методике постепенного гемолиза обнаруживает зернистую структуру, старые эритроциты характеризуются бесструктурной, гладкой мембраной. На основании своих исследований авторы приходят к заключению о «прогерии» (преждевременной старости) энзимодефицитных эритроцитов.
Как установлено современными исследованиями, дефицит ДГ6Ф наследуется по кодоминантному типу, сцепленному с женской половой (X) хромосомой. Это значит, что локус, ответственный за нормальный синтез ДГ6Ф, располагается в Х-хромосоме. Этим обстоятельством объясняется тот факт, что клинические проявления ДГ6Ф-недостаточности (в виде лекарственно спровоцированного гемолиза или фавизма) наблюдаются подобно гемофилии преимущественно у мужчин, являющихся обладателями одной дефектной Х-хромосомы. У женщин подобные проявления могут иметь место лишь в случаях гомозиготного состояния, т. е. при наличии двух дефектных Х-хромосом.
Путем подсчета числа рекомбинаций высчитано, что локус ДГ6Ф в Х-хромосоме находится на расстоянии 5 морганит от локуса цветной слепоты (отсюда нередкие сочетания ДГ6Ф-недостаточности с дальтонизмом) и 12 морганит от локуса антигемофильного глобулина-АГГ.
Распространение энзимодефицитных анемий среди населения земного шара неравномерно. Как показали ведущиеся в разных странах исследования, дефицит ДГ6Ф, пируваткиназы, глютатион-редуктазы и других «защитных» ферментов чаще встречается среди населения, проживающего или проживавшего в далеком историческом прошлом в зоне распространения тропической малярии — так называемом малярийном поясе, что связывают с относительной резистентностью ДГ6Ф-дефицитных эритроцитов к Plasm, falciparum. В этом аспекте дефицит ДГ6Ф в эритроцитах, подобно S-аномалии гемоглобина, приобретает значение защитного признака, выработанного человеком в процессе многовековой борьбы с экзогенными кровопаразитами — малярийным плазмодием. Содержание и стабильность ферментных систем в эритроцитах не связаны с расовыми особенностями. Это доказывается неравномерным распределением дефицита ДГ6Ф среди лиц одной и той же расы, расселенных с давних времен в различных географических зонах.
Так, например, доказано, что дефицит ДГ6Ф среди евреев встречается в довольно значительном проценте у сефардимов, т. е. выходцев из стран Юга и Востока, расположенных в зоне «малярийного пояса», тогда как среди ашкенази — выходцев из стран Севера и Запада, лежащих вне малярийного пояса, ДГ6Ф-недостаточность эритроцитов встречается как редчайшее исключение (личное наблюдение в клинике Dameshek, США).
В нашей стране гемоглобинурийная лихорадка в связи с приемом хинина или синтетических противомалярийных препаратов в настоящее время представляет большую редкость, что следует отнести за счет успешной ликвидации малярии как массового заболевания.
Все наблюдавшиеся нами с 1954 г. случаи острого внутрисосудистого гемолиза возникшие, как показал последующий анализ, на почве врожденной ДГ6Ф-недостаточности, были обусловлены приемом сульфаниламид-ных препаратов. Эти случаи, так же как аналогичные случаи, описанные в нашей стране другими авторами (М. С. Кушаковский, 1966) наблюдались у лиц различных национальностей в различных районах нашей страны. «Очаговое» распространение дефицита ДГ6Ф к настоящему времени установлено в некоторых районах Азербайджанской ССР, в которых обнаружены случаи фавизма.
Клиническое течение гемоглобинурии от приема хинолиновых, сульфаниламидных и других лекарственных препаратов воспроизводит течение классической, хинно-малярийной «черноводной» лихорадки.
Проявления гемолиза у особо чувствительных лиц начинаются на 2—3-й день после приема обычной терапевтической дозы хинина (0,3—0,5), примахина (0,03) или другого из перечисленных выше препаратов; у некоторых лиц, нечувствительных к обычным фармакологическим дозам, гемолиз возникает с увеличением дозы препарата, например для примахина до 0,12 в день. Последующие повторные приемы того же медикамента не влияют ни на продолжительность латентного периода (в отличие от гемолиза в связи с иммунными факторами), ни на продолжительность гемолитического криза. Последний продолжается обычно около недели, после чего начинается фаза реконвалесценции.
Падение показателей красной крови (показателя гематокрита) начинается со 2-го по 4-й день после приема лекарства. Наиболее сильное падение гемоглобина отмечается между 7-м и 12-м днем после приема лекарства, после чего начинается обратный подъем до исходных величин.
Отличительной особенностью примахинового и сульфаниламидного гемолиза, не встречающегося при «хинно-малярийной» гемоглобинурии, является присутствие в эритроцитах телец Гейнца—Эрлиха.
Осмотическая резистентность эритроцитов нормальна. Со стороны белой крови на высоте кровяного распада отмечается нейтрофильный гиперлейкоцитоз до 15000—18000 — со сдвигом влево и моноцитоз. Нами наблюдалась лейкемоидная реакция с появлением миелоцитов, промиелоцитов и даже миелобластов.
В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивной гиперплазии кроветворения с преобладанием клеток эритробластического ряда, составляющих 50—75% общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.
Интересно, что после окончания острейшего гемолитического криза последний не возобновляется даже в том случае, когда больной продолжает прием спровоцировавшего гемолиз лекарственного вещества.
Данный факт, казавшийся в свое время необъяснимым, расценивается ныне в аспекте сосуществования двух популяций эритроцитов — одной молодой и другой «пожилой», вернее, преждевременно «состарившейся» («прогерийной»). Первая популяция, лекарственно устойчивая, содержит нормальную или приближающуюся к нормальной концентрации ДГ6Ф, во второй же популяции эритроцитов содержание (активность) фермента снижено или совершенно отсутствует.
Молодая популяция эритроцитов (включая «преэритроциты» — ретикулоциты) характеризуется нормальной (или чуть повышенной по сравнению со средней нормой) резистентностью по отношению к эндогенным (ацидоз) и экзогенным (лекарственные вещества, бобы) гемолитикам, нормальной активностью ферментных систем (ДГ6Ф, глютатион редуктазы и др.) нормальным Сроком (Т,) биологического полувыведения Сr 51 , нормальной электронномикроскопической структурой.
Напротив, «пожилая», преждевременно «состарившаяся («прогерийная», «отживающая») популяция эритроцитов характеризуется пониженной активностью (или полным угасанием) ферментных систем, резким сокращением (до 3—4 дней) Т„, иногда изменениями электронномикроскопической структуры.
«Рефрактерный» период по отношению к медикаментам-гемолитикам продолжается 4—6 недель (время «постарения» новой популяции эритроцитов), после чего вновь возникает повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, могущим спровоцировать повторный гемолитический криз.
Соотношение медикаментозно-сенситивных и несензитивных эритроцитов обусловливает различное отношение организма к воздействию факультативного гемолитического агента — от полнейшей к нему нечувствительности до большей или меньшей готовности к массивному гемолизу.
Степень (острота) гемолитического процесса в основном зависит от степени недостаточности ДГ6Ф. Несомненное значение имеет и доза принятого лекарства. Для аспирина, например, дозой, развязывающей острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с ДГ6Ф-недостаточностью, является 4—5 г. Меньшая доза, 1 г, или не вызывает или вызывает лишь легкий гемолиз. Эти наблюдения позволяют прийти к выводу, что для каждого индивидуума существует своя «критическая норма», или градиент содержания ДГ6Ф в эритроцитах, ниже которого под воздействием медикаментозного средства в соответствующей дозе происходит распад «устаревшей», с низким содержанием фермента, пониженно устойчивой популяции эритроцитов.
Клиника болезни складывается из общих симптомов (высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость) и симптомов бурно протекающего гемолиза с гемолитической желтухой, проявляющейся через 2—3 часа от начала болезни и достигающей максимума через 15—20 часов (неукротимая рвота огромными массами желчи и нередко жидкие билиозные испражнения).
Вид больных весьма типичен: тяжелое общее состояние, оливково-желтая окраска кожных покровов, коллаптоидное, нередко коматозное состояние. Вследствие бурного распада эритроцитов наступают явления кислородного голодания — отмечается резкая одышка. Характерным симптомом заболевания является выделение своеобразного вида мочи цвета черного пива или крепкого раствора марганца, что обусловлено содержанием в ней гемоглобина и образующегося при ее стоянии метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. В части случаев вследствие резкого снижения клубочковой фильтрации и закупорки мочевых канальцев кровяными и белковыми свертками развивается анурия с уремическими явлениями.
Содержание желчных пигментов в дуоденальном соке и в испражнениях значительно увеличено (плейохромия).
Свободный гемоглобин в сыворотке крови обнаруживается спектроскопически в тех случаях, когда на высоте распада эритроцитов освобождается столько гемоглобина, что часть его, не выделяясь через почки, поступает в общий ток крови.
Циркулирующий в крови свободный гемоглобин, не прошедший через почки, захватывается ретикуло-гистиоцитарными клетками печени, селезенки и лимфатических узлов и превращается в «непрямой» билирубин, дающий картину гемолитической желтухи. В силу совершающегося в организме распада красных кровяных телец у больных уже в течение первых суток развивается резкая анемия: гемоглобин падает до 20—15 и даже до 10 единиц, количество эритроцитов — до 1000 000. Отмечается гипохромия, анизо-пойкилоцитоз, тени и осколки эритроцитов (шизоциты) наряду с признаками регенерации — полихромазией, базофильно пунктированными эритроцитами и нормобластами; в дальнейшем появляются в большом количестве ретикулоциты.
Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Пробы Кумбса отрицательны.
Со стороны белой крови во время приступа наблюдаются нейтрофильный гиперлейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и моноцитоз.
Хотя гемоглобинурийная лихорадка нередко сочетается с активной малярией, малярийных плазмодий, как правило, во время приступа не находят, что объясняется распадом в первую очередь инфицированных паразитами эритроцитов. В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивного кроветворения обнаруживаются явления эритрофагоцитоза. Печень всегда увеличена и болезненна. Селезенка, как правило, не увеличена, она может быть в случае появления гемоглобинурии на фоне свежего малярийного заболевания.
По тяжести клинического течения различают легкую (амбулаторную), тяжелую и молниеносную форму гемоглобинурийной лихорадки. В более легких случаях отмечаются незначительное потемнение мочи, нерезкая желтушность и небольшой ретикулоцитоз. Через неделю после начала гемолиз прекращается независимо от того, продолжается ли прием лекарства; постепенно наступает полная нормализация картины крови.
Вне приема лекарственных веществ признаков гемолиза не отмечается.
Наряду с частичным дефицитом ДГ6Ф, обусловливающим острый внутрисосудистый гемолиз при воздействии лекарственных препаратов, известны состояния полного отсутствия ДГ6Ф.
Клинически подобные состояния проявляются в виде хронической гемолитической желтухи с анемией, протекающей по внесосудистому типу, с увеличенной селезенкой.
Патогенез хронического гемолиза при полном отсутствии активности ДГ6Ф связан с повышенной утилизацией АТФ-фермента, необходимого для сохранения нормальной продолжительности жизни эритроцитов. В результате повышенного расходования содержание АТФ в эритроцитах снижается, что приводит к нарушению энергетических ресурсов эритроцитов, их нестойкости и распаду.
Диагноз острой, медикаментозно спровоцированной анемии у лиц с врожденной недостаточностью дегидрогенезы глюкозо-6-фосфата ставится на основании следующих клинических, анамнестических и лабораторных данных: 1) типичной клинической картины острого внутрисосудистого гемолиза, дающего в тяжелых случаях картину гемоглобинурийной («черноводной») лихорадки; 2) непосредственной связи остро вспыхнувшей гемоглобинурии и гемолитической анемии с приемом медикамента; 3) специальных лабораторных исследований, выявляющих у больного (а иногда и у его родных) сниженную до почти полного отсутствия фермента ДГ6Ф в эритроцитах.
Большинство методик изучения активности ДГ6Ф основано на определении концентрации восстановленного глютатиона в эритроцитах после действия гемолизирующего агента — ацетилфенилгидразина в присутствии глюкозы. У больных отмечается падение содержания восстановленного глютатиона почти до нуля. У нормальных лиц содержание восстановленного глютатиона почти не изменяется.
Brewer и соавторы (1960, 1962) предложили простой, но не абсолютно точный метод, основанный на получении искусственной метгемоглобинемии (путем воздействия на гемоглобин нитрата натрия) с последующим применением метиленовой синей для восстановления нормального гемоглобина. При дефиците ДГ6Ф процесс восстановления метгемоглобина в гемоглобин нарушен.
При массовых исследованиях, особенно в экспедиционных условиях, применяются цитохимические методы определения ДГ6Ф непосредственно в эритроцитах. При этом в результате цитохимической реакции происходит выпадение фермента ДГ6Ф в виде темных гранул, которые можно наблюдать и считать в световом и фазовоконтрастном микроскопе. По количеству образовавшихся гранул судят об активности фермента.
Наиболее достоверным тестом является метод прямого биохимического определения активности ДГ6Ф в эритроцитах, предложенный Motulsky и модифицированный Л И. Идельсоном и Е. Д. Жуковской. Содержание ДГ6Ф в эритроцитах здоровых лиц, по данным Л. И. Идельсона и Е. Д. Жуковской, у здоровых лиц колеблется от 7 до 20 мкМ/мин 10″ эритроцитов,
Прогноз. Предсказание определяется тремя факторами: 1) массивностью гемолиза; 2) функцией почек; 3) своевременностью и эффективностью терапии. При благоприятном течении гемолиз заканчивается и в течение 2—4 недель наступает полное выздоровление.
Неблагоприятный прогноз дают заболевания, осложненные анурией и почечной недостаточностью. Смерть наступает обычно к концу 2-й недели (на 12—14-й день болезни) в состоянии уремической комы. При молниеносной форме смерть наступает от шока и острой аноксии в течение 1—2 суток.
^ Патологическая анатомия. Изменения характеризуются желтушностью кожи и внутренних органов, увеличением и полнокровием селезенки и печени, умеренным увеличением и набуханием почек.
Микроскопически капилляры печени и венозные синусы селезенки забиты кровяным детритом; в почках отмечается картина некронефроза: характерно наличие гемоглобиновых цилиндров в прямых канальцах и мелкозернистых цилиндров, дающих положительную реакцию на железо, в извитых канальцах. В печени, селезенке и костном мозгу — выраженная макрофагальная реакция; в макрофагах содержатся частицы кровяных пигментов — гемосидерина и гематина.
Лечение. Терапия гемоглобинурии состоит в проведении неотложных мероприятий, рассчитанных на купирование гемолиза и ликвидацию наиболее опасных и тягостных симптомов — коллапса, анурии, рвоты.
Наилучшим методом лечения следует признать повторные переливания совместимой крови по 250—500 мл, в общей сложности до 1—2 л.
Наряду с переливаниями крови применяют сердечно-сосудистые средства (кофеин, камфара), кислород (при одышке), противошоковые средства (морфин, пантопон, адреналин, кортин), внутривенные вливания 40% раствора глюкозы в больших дозах. При отсутствии анурии показаны кортикостероидные гормоны: инъекции гидрокортизона по 100—200 мг, преднизон (преднизолон) внутрь по 25—50 мг в день.
Особые трудности представляют тяжелые случаи гемоглобинурии, протекающие с анурией и почечной недостаточностью. Показаны обменные переливания крови. Следует также прибегать к внутривенным капельным инфузиям кровезамещающих жидкостей — поливинилпирролидона, декстрана, полиглюкина, 40 % раствора глюкозы и растворов электролитов — в общей сложности до 400— 500 мл в день. При отсутствии эффекта от консервативной терапии и нарастании явлений почечной недостаточности (азотемии) показна операция гемодиализа, совершаемая при помощи аппарата «искусственная почка» в соответствующих центрах.
После ликвидации приступа гемоглобинурийной лихорадки дальнейшее лечение сводится к восстановлению общего состояния больного и нормализации картины крови путем применения препаратов железа и B12.
Профилактика. Профилактические меры против гемоглобинурийной лихорадки в эндемических зонах сводятся к предупреждению заражений малярией. Больных, перенесших приступ гемоглобинурии, а также здоровых лиц с выявленным дефицитом Г6ДФ нужно предостеречь от приема противомалярийных и других (в частности, сульфаниламидных) препаратов,
Этим названием обозначается острая гемолитическая анемия, вызванная употреблением в пищу бобов Vicia fava или даже простым вдыханием цветочной пыльцы этих растений.
Заболевание, описываемое первоначально как эндемическое в некоторых местностях Италии, в дальнейшем было обнаружено в ряде стран всех континентов у лиц различных национальностей. В СССР случаи фавизма отмечены в Юго-восточных районах Азербайджана (Р. Б. Джавадов, И. С. Асриян, С. М. Дульцина, 1966).
Патогенез. Исследованиями последних лет, начиная с 1957 г. установлено, что гемолиз при фавизме связан с врожденным дефектом ферментативной системы эритроцитов — с дефицитом дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата. В этом смысле имеется полная патогенетическая общность фавизма с острым гемолитическим синдромом, спровоцированным приемом медикаментов (примахина и др.). Окончательным доказательством этого положения явились наблюдения Larizza с соавторами (1959), показавших, что лица, имевшие в анамнезе фавизм, дают гемолиз в ответ на введение примахина в терапевтической дозе.
Заболевание носит семейный характер, встречается чаще среди детей и молодых лиц. Случаи фавизма наблюдаются чаще весной, в период цветения бобовых и стручковых.
^ Клиническая картина. Симптомы болезни появляются обычно через несколько минут после употребления в пищу бобов (стручков) или вдыхания цветочной пыльцы и достигают апогея в течение первых 24 часов. Развитие и течение болезни носят бурный, иногда молниеносный характер. С потрясающим ознобом повышается температура, появляются рвота, жестокие головные боли, помрачение сознания, коллапс, иногда со смертельным исходом. При большой степени кровяного распада в первые же сутки возникает гемоглобинурия, развивается желтуха гемолитического типа и нормохромная анемия со снижением гемоглобина до 20 единиц и числа эритроцитов до 1 000 000. Хотя распад крови носит преимущественно внутрисосудистый характер, как правило, в остром периоде наблюдается увеличение селезенки и печени. Острый период болезни продолжается от 2 до 6 дней, после чего наступает фаза реконвалесценции («самоизлечения») с последующим периодом временного «иммунитета», вернее, нечувствительности около 6 недель. Причина этого явления кроется, как выше было сказано (стр. 254), в сохранении и появлении новой, пока еще не дошедшей до стадии «прогерии», популяции эритроцитов.
Прогноз. Предсказание в период гемолитического криза весьма серьезно. Однако летальность сравнительно невысока, не превышает 8%. Обычно вслед за острым периодом наступает полное выздоровление.
Лечение. Назначают переливание крови (эритроцитной массы) и проводят противошоковые мероприятия (как при гемоглобинурийной лихорадке).
источник