Гипопластические и апластические анемии – гетерогенная группа заболеваний, основным признаком которых является угнетение костномозгового кроветворения, это последовательные фазы одного процесса.
Термин «гипопластические анемии» в настоящее время практически не используется. Это связано с тем, что клиническая манифестация заболевания, когда больной и обращается к врачу, начинается уже на стадии аплазии. Гипоплазия является случайной находкой, к тому же чрезвычайно редкой.
В 1888 году Эрлих опубликовал статью, в которой описал заболевание, характеризовавшееся глубокой анемией, геморрагиями и выраженными воспалительными процессами. Аутопсия выявила костномозговую аплазию с исчезновением гематопоэтического костного мозга. В этом наблюдении Эрлих подчеркнул два очень важных факта: наличие арегенеративной анемии и обусловленность ее функциональными и анатомическими изменениями костного мозга, который не продуцировал кровяные клетки.
В дальнейшем появилось много клинических описаний под названием апластической анемии. В этих наблюдениях поражение костного мозга было одним из симптомов при различных заболеваниях (распространенное злокачественное новообразование, лейкемия, интоксикация и т.д.).
апластические анемии можно разделить на две группы: первичные (идиопатические), когда причина анемии остается неизвестной, и вторичные (симптоматические), если причина аплазии костного мозга известна.
А. Панцитопения (в сочетании с врожденными пороками развития – тип Фанкони; без врожденных аномалий – тип Эстрена–Дамешека).
Б. С парциальным поражением эритроидного ростка (анемия Блекфена–Даймонда).
А. С панцитопенией (острая, подострая, хронические формы);
Б. С парциальным поражением эритропоэза, в том числе транзиторная эритробластопения младенцев.
Различают 3 формы этого заболевания. Острая форма характерна для молодых людей (до 30 лет), подострая и хроническая формы чаще наблюдаются в более позднем возрасте. Последние две формы проявляются более медленной эволюцией, клинические проявления менее выражены, костный мозг поражен менее глубоко.
Клинические проявления болезни связаны с клеточным дефицитом.
Анемический синдром – бледность кожных покровов и слизистых оболочек, мертвенно-бледный вид, часто с землистым оттенком, выраженная общая астения. Больные жалуются на одышку и сердцебиение даже при небольших физических усилиях. При аускультации сердца – функциональный систолический шум во всех точках. Этот синдром обычно очень выражен и обращает на себя внимание при первой встрече с больным.
Инфекционный синдром связан с агранулоцитозом (полное или почти полное исчезновение лейкоцитов гранулоцитарной линии из крови и костного мозга). Практически всегда у этих больных повышена температура, нередко она достигает 39–40°С и держится упорно. Нередко выявляются некротические изъязвления десен, языка, дужек миндалин и самих миндалин, на слизистой половых органов, вокруг ануса. Изъязвления покрыты коричневатым или сероватым налетом, легко кровоточат. Больные могут отказываться от приема пищи вследствие болей во рту. Часты у этих больных пневмонии, отиты, пиелиты и другие воспалительные процессы. Внутримышечные инъекции могут осложняться развитием абсцедирующих инфильтратов. Посевы крови на микрофлору часто оказываются положительными.
Геморрагический синдром – обильные метроррагии, кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровоизлияния на дне глаза, гематурия, мелена. Особенно опасны кровоизлияния в головной мозг.
Может доминировать тот или другой синдром. Характерным для гипо(а)пластической анемии является отсутствие спленомегалии и лимфаденопатии.
Диагностика. Гипо(а)пластическая анемия относится к нормохромным, нормоцитарным анемиям. Выраженность анемии зависит от костномозговой недостаточности, в меньшей степени – от величины кровопотерь. Содержание ретикулоцитов очень низкое (иногда отсутствуют полностью), вследствие нарушения регенеративных процессов в костном мозге (арегенеративная анемия). Содержание лейкоцитов сильно снижено за счет гранулоцитов. Количество лимфоцитов увеличивается до 80-90%, но в абсолютных цифрах число этих клеток оказывается также сниженным. Количество тромбоцитов более изменчиво. Чаще всего отмечают тромбоцитопению различной степени и нарушение коагуляционных свойств крови: удлинение времени кровотечения, уменьшение ретракции кровяного сгустка. Время свертывания крови остается нормальным. Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных увеличено.
При исследовании костного мозга (трепанобиопсия) выявляется резкое обеднение костного мозга кровяными клетками и обогащение его жировой тканью. Попадающие в поле зрения микроскопа клетки представлены лимфоцитами, плазмоцитами, ретикулярными клетками.
Анемия Фанкони – наследственно обусловленное заболевание с общим поражением гемопоэза, врожденными аномалиями развития и нарушенными репаративными возможностями организма при повреждениях ДНК, что выявляется в хромосомной нестабильности, обнаружении многочисленных аномалий хромосом.
Выявляется обычно у детей в первые годы жизни. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек.
Конституциональная (семейная) панцитопения возможна и у детей без врожденных пороков (тип Эстрена–Дамешека), при сочетании с дискератозом.
Этиология: АФ – аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. 20% детей с АФ родились от родственных браков. Частота гетерозиготного носительства – 1:300.
При кариотипировании лимфоцитов и фибробластов больных АФ обнаруживают в 10–70% случаев аномалии в виде разрывов хроматид, перестроек, транслокаций, брешей и т.д. Считается, что дефектные гены, ответственные за снижение репаративных свойств организма, расположены в 22 и 20 хромосомах.
Повышенная частота хромосомной нестабильности выявляется и у клинически здоровых носителей рецессивного гена АФ и при других вариантах конституциональной панцитопении, протекающей без врожденных аномалий.
- Дефект стволовой клетки→ гипоцеллюлярность (пониженная клеточность), угнетение всех ростков кроветворения (эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного), разрастание жировой ткани.
- Снижение уровней гуморальных гемопоэтических факторов (может быть до полного отсутствия) → длительное созревание кроветворных клеток, усиление апоптоза, повышение уровня фетального гемоглобина до 5–15% (еще до развития цитопении).
- Длительность жизни эритроцитов детей с АФ существенно снижена (в 2,5–3 раза).
Клиника: Низкая масса тела, задержка роста, пятна гиперпигментации самой различной локализации (обычно – центральной), скелетные аномалии (микроцефалия, отсутствие или гипоплазия больших пальцев рук, полидактилия, синдактилия, задержка появления точек окостенения в кости, отсутствие лучевой кости, врожденный вывих бедра, аномалии ребер, позвонков и др.), пороки почек, головного мозга, глаз, сердца.
Дети отстают в физическом и умственном развитии.
Гематологические расстройства чаще появляются после года, и первым изменением может быть тромбоцитопения, приводящая к повышенной кровоточивости слизистых оболочек, петехиям, экхимозам на коже. В среднем анемия + нейтропения + тромбоцитопения появляются в 5 лет. Характерна пониженная устойчивость к инфекциям.
Диагностика: клинико-лабораторная.
Лечение: в специализированном гематологическом отделении: ГКС (2–3 мг/кг в сут) и андрогены (пропионат тестостерона 1–2 мг/кг в сут или даназола).
Трансплантации костного мозга, затем иммуносупрессивная терапия (циклоспорин, антилимфоцитарный иммуноглобулин) в сочетании с гемопоэтическими гуморальными факторами, антицитомегаловирусной терапией.
Переливание стволовых клеток из пуповинной крови.
Прогноз: без трансплантации костного мозга серьезный. Погибают не от анемии, а от оппортунистических инфекций из-за нейтропении и дефекта иммунитета или повышенной кровоточивости из-за тромбоцитопении. Имеется повышенный риск развития нелимфоидной лейкемии (5–10%).
Анемия Блекфена–Даймонда–Джозефса – врожденная гипопластическая анемия (наследуется по аутосомно-рецессивному типу), характеризуется ранним началом и изолированным поражением эритроидного ростка костного мозга.
Заболеваемость у мальчиков и девочек одинаковая.
– аномалия эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге,
– клеточно-опосредованная супрессия эритропоэза и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза,
– уменьшение числа эритроидных КОЕ и эритроидных бурстрообразующих единиц в костном мозге,
– увеличение активности аденозиндезаминазы эритроцитов и повышение уровня эритропоэтинов в крови,
– дефект добавочных клеток костного мозга,
– повышенная гибель эритроидных клеток в костном мозге путем апоптоза,
– 30% больных АБД не отвечают на терапию ГКС, у них повышено количество Т‑супрессоров и выявлена опосредованная лимфоцитами супрессия эритропоэза в костном мозге.
Клиника: появляется на протяжении первых двух-трех месяце жизни (у 15% – при рождении): прогрессирующая бледность кожи и слизистых, вялость, плохо сосет. Около 10% имеют низкую массу тела при рождении, 25% – малые пороки развития (трехфаланговые большие пальцы кистей, расщелину верхней губы и неба, гипертелоризм, ретинопатия и др.). Волосы у детей нередко двухцветные, напоминают паклю. Иногда — гипогаммаглобулинемия, гипокальциемия, ДМЖП, могут быть похожи на детей с синдромом Шерешевского–Тернера, иметь небольшую гепатоспленомегалию.
Диагностика: нормохромная, иногда макроцитарная. На начальных этапах – ретикулоцитоз, затем – ретикулоцитопения. Уровень фетального гемоглобина нерезко повышен. В костном мозге соотношение миелоидных и эритроидных клеток 50–200:1 (в норме 5–6:1). Тенденция к лимфоцитозу и в периферической крови, и в костном мозге. У 10% могут быть легкие нейтропении и тромбоцитопении, не требующие лечения.
Дифференциальная диагностика: с транзиторной эртробластопенией младенцев – проявляется у детей после года, клиническая картина и пунктат костного мозга не отличаются от АБД, но нет врожденных аномалий. ТЭМ предшествуют вирусные инфекции, уровень фетального гемоглобина – в норме, нет повышения активности в эритроцитах аденозиндезаминазы, нет повышенного уровня эритропоэтинов, нет антигена i на поверхности эритроцитов. Лечения ГКС не требуется и после 2–3 трансфузий эритромассы дети спонтанно поправляются.
Лечение: чем раньше начата терапия ГКС, тем лучше эффект. Начальная доза 2 мг/кг в сут до появления ретикулоцитов и гематологической ремиссии, затем поддерживающая доза 2,5 мг/кг в сут ежедневно или дважды в неделю (уровень Hb не ниже 80 г/л).
При отсутствии эффекта – иммуносупрессивная терапия (циклоспорин или циклофосфан + антилимфоцитарный глобулин), трансплантация костного мозга или переливание стволовых клеток из пуповинной крови.
40% – кортикостероидзависимая и
35% – трансфузионнозависимая ремиссия;
ПАА – анемии, обусловленные угнетением кроветворной функции костного мозга. Чаще входят в структуру панцитопении или могут быть изолированными с угнетением только эритроидного ростка костного мозга.
Частота – 3,5–5,4 на 1 млн. населения в год.
В семьях больных заболеваемость в 3 раза выше, чем в популяции.
– интоксикация бензином и инсектицидами, солями мышьяка, свинца, золота,
– лекарственные вещества (левомицетин = хлорамфеникол примерно у 1:40 000 получавших препарат, цитостатики, бутадион, сульфаниламиды, противосудорожные препараты, препараты золота и др.),
– вирусные инфекции (гепатит А, вирус Эпштейна–Барр, парвовирус В19, ВИЧ),
– наследственные иммунодефициты и хромосомные аномалии,
– пароксизмальная ночная гемоглобинурия,
– снижение количество и аномалии гемопоэтических стволовых клеток,
– дефект структур микроокружения (отсутствие клеточных и гуморальных гемопоэтических фактров, наличие гуморальных и клеточных ингибиторов гемопоэза, аномалии стромальных клеток),
– аутоиммунные механизмы обычно у больных с изолированным поражением эритроидного ростка.
Клиника: повышенная кровоточивость (петехиальные высыпания на коже, экхимозы, носовые кровотечения) на фоне бледности, общей слабости, быстрой утомляемости. Характерны тахикардия, тахипноэ, лихорадка и инфекционные процессы различной локализации. Увеличение периферический и других лимфатических узлов, печени, селезенки обычно отсутствуют, но возможны после гепатит, мононуклеоза.
ПАА после приема левомицетина развивается через 6–10 недель.
В ОАК – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ до 40–80 мм/ч. Особенно тяжелое течение, если при первом анализе число нейтрофилов менее 500 в мкл, в тромбоцитов менее 20 000 в мкл.
Тяжесть определяется выраженностью геморрагических расстройств и инфекцией.
Диагностика:
Миелограмма – резко уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, угнетены все три ростка костного мозга.
Трепанобиопсия – опустошение, замещение костного мозга эировой тканью.
Эритроциты обычно нормохромные нормоцитарные, хотя может быть до 40% макроцитов. Длительность жизни эритроцитов на ранних стадиях болезни нормальная, в затем резко снижается.
Уровень железа в сыворотке крови повышен, но снижена его утилизация костным мозгом.
Уровень фетального гемоглобина либо слегка повышен, либо нормальный. Подъем его уровня при лечении считается хорошим прогностическим признаком.
При передозировке левомицетина – ацидоз, «серый» синдром, в костном мозге эритроидная гиперплазия и вакуолизированные пронормобласты.
Лечение: в специализированном гематологическом отделении, исключение всех потенциально токсичных агентов.
Гемотрансфузии, трансфузии тромбоцитарной массы.
Антибиотики (ЦС – цефтриаксон, цефтазидим, меропенем, форхинолоны и др.), особенно если стоят венозные катетеры, есть фоновые заболевания ЖКТ, пиелонефриты.
Трансплантация костного мозга.
Иммуносупрессивная терапия ( циклоспорин) + нейтрофильный колониестимулирующий фактор + антилимфоцитарный иммуноглобулин + метилпреднизолон.
Прогноз: в остром периоде половина выздоравливает, у остальных – развивается подострое течение. У переживших острый период имеется повышенный риск развития лейкозов, опухолей, пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
источник
Анемия Даймонда-Блекфена – наследственная форма красноклеточной аплазии с достоверно неизученным типом наследования (предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, встречающийся у четверти больных). Симптомами заболевания являются анемические проявления, возникающие, как правило, на протяжении первого года жизни – бледность, слабость, повышенная утомляемость, уменьшение в крови количества эритроцитов. Диагностика производится на основании данных общего анализа крови, исследования уровня эритропоэтинов, биопсии и микроскопии костного мозга, в четверти случаев информативно генетическое исследование. Лечение осуществляется с помощью гемотрансфузий, глюкокортикостероидов.
Анемия Даймонда-Блекфена (наследственная парциальная красноклеточная аплазия) представляет собой генетическое поражение системы крови, при котором нарушается образование эритроцитов. Название патологии было дано по фамилиям врачей, которые в 1938 году совместно обследовали четверых детей с симптомами сильной анемии наследственного характера. Это состояние относится к очень редким, на сегодняшний день достоверно описано около 500 случаев. Подсчитано, что встречаемость анемии Даймонда-Блекфена составляет около 4-6:1000000, ей в одинаковой степени подвержены как мальчики, так и девочки. Несоответствие количества доказанных случаев с рассчитанной встречаемостью объясняется тем, что у определенной части больных ошибочно диагностируется либо эритромиелобластный лейкоз, либо приобретенные формы парциальной красноклеточной аплазии. Наиболее распространенная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному принципу, однако это объясняет только 25% всех случаев, тогда как по поводу остальных вариантов пока данных нет.
Непосредственной причиной четверти случаев анемии Даймонда-Блекфена служит мутация в гене RPS19 расположенном в 19-й хромосоме, который кодирует важный рибосомальный белок S19. Последний входит в состав малой (40S) субъединицы рибосомы человека. Такая мутация наследуется по аутосомно-доминантному механизму со встречаемостью 6 случаев на миллион человек. В других случаях были обнаружены мутации иных генов, однако они так или иначе связаны с рибосомальными белками – это гены RPS7, RPS24, RPL5, RPL32A и ряд других. Распространенность таких мутаций, характер их наследования, доля в общем количестве заболевших анемией Даймонда-Блекфена, их влияние на прогноз и исход патологии в настоящий момент остается объектом изучения врачей-генетиков. Также интерес представляет собой вопрос, почему мутации генов рибосомальных белков оказывают влияние именно на эритропоэз и почти не влияют на другие ростки кроветворения.
В процессе изучения находится и патогенез этого заболевания. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить торможение образования эритроцитов в красном костном мозге. Наиболее распространенные указывают в качестве возможных причин анемии Даймонда-Блекфена дефекты микроокружения клеток-предшественников эритроцитов, их внутренние аномалии, супрессию со стороны иммунной системы или гуморальные факторы, останавливающие созревание эритробластов. Ни одна из теорий на сегодняшний день не получила достоверного и однозначного подтверждения.
При этом заболевании в красном костном мозге наблюдается неуклонное снижение эритроидных единиц, причем примерно в трети случаев данный процесс начинается во время внутриутробного развития, что позволяет диагностировать анемию Даймонда-Блекфена сразу после рождения. Соответственно, начинает снижаться количество выделяемых в кровь эритроцитов, в костном мозге накапливаются эритробласты, что может вводить в заблуждение (подобные изменения характерны для лейкоза). При этом у младенцев уровень фетального гемоглобина может не снижаться, поэтому данный показатель не считается диагностическим в случае анемии Даймонда-Блекфена. Возникает компенсаторный рост уровня эритропоэтинов в крови, однако они в данном случае не способны увеличить скорость образования эритроцитов. В конечном итоге развивается выраженная анемия.
На первый план при синдроме Даймонда-Блекфена выступают анемические симптомы – бледность, слабость ребенка, у грудных младенцев часто развивается гипотрофия, наблюдается недобор массы. Примерно у половины больных помимо нарушений со стороны крови также возникает ряд физических отклонений – микроцефалия, гипертелоризм, птоз век, микрогнатия. Возможны аномалии скелета – увеличение размера лопаток и кистей, отсутствие некоторых пальцев, задержка роста костной ткани. В некоторых случаях возможны такие нарушения как «заячья губа». Поражаются и органы зрения – развивается косоглазие, глаукома, катаракта. Многие указанные симптомы возникают в раннем возрасте ребенка и усугубляются выраженной анемией, поэтому своевременно начатое лечение может значительно ослабить или даже устранить многие из них.
В отличие от транзиторных и приобретенных анемий, синдром Даймонда-Блекфера незначительно влияет на работу печени и селезенки – их заметное увеличение может возникать лишь на конечных стадиях заболевания или в результате осложнений гемотрансфузионной терапии.
При осмотре ребенка, больного анемией Даймонда-Блекфена, определяется бледность кожных покровов, синюшность слизистых, на голове заметны венозные сосуды. Также могут наблюдаться сопутствующие заболеванию физические отклонения (микроцефалия, гипертелоризм и другие), при взвешивании часто выявляется недобор массы тела. Общий анализ крови показывает картину нормохромной анемии, часто макроцитарного характера, резкое снижение количества ретикулоцитов. В некоторых случаях наблюдается гранулоцитопения и тромбоцитопения, однако это не может служить достоверным диагностическим критерием анемии Даймонда-Блекфена.
При микроскопическом исследовании биоптата костного мозга выявляется в целом нормоклеточный тип с выраженным снижением клеток эритроидного ряда. При этом при некоторых формах анемии Даймонда-Блекфена в костном мозге могут накапливаться эритробласты, что часто ведет к ошибочной диагностике острого миелолейкоза. При биохимическом исследовании крови выявляется резкое увеличение уровня эритропоэтина.
Современная генетика методом прямого секвенирования последовательности определяет мутации только одного гена, ассоциированного с анемией Даймонда-Блекфена — RPS19. С помощью данного метода диагностики мутации гена обнаруживаются только в 25-30% случаев клинически выявленного заболевания.
При выраженной анемии показаны гемотрансфузии или переливание эритроцитарной массы для восполнения угрожающего жизни дефицита эритроцитов. В некоторых случаях переливание крови может потребоваться неоднократно – например, при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидной терапии. В таких ситуациях необходимо принимать меры в отношении профилактики поражения печени и селезенки избытком железа и других посттрансфузионных осложнений – например, назначать хелационную терапию дефероксамином.
Основными препаратами для лечения анемии Даймонда-Блекфена являются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и другие). Терапию начинают с повышенных (ударных) дозировок препаратов внутрь, затем постепенно снижая их до уровня поддерживающей дозы – при этом одновременно должен расти уровень гемоглобина и улучшаться картина крови (в кровотоке появляются ретикулоциты, снижается количество макроцитов). В зависимости от динамики заболевания терапию глюкокортикостероидами производят при помощи двух основных схем – в режиме пульс-терапии (до 7-ми дней приема повышенных доз с последующим двух-трех недельным перерывом) и поддерживающей терапии с ежедневным приемом небольших количеств глюкокортикостероидов. Выбор той или иной схемы зависит от реакции организма больного на препараты, наличия и выраженности побочных явлений, эффективности лечения. Описаны несколько случаев лечения анемии Даймонда-Блекфена с положительным исходом посредством пересадки костного мозга от близкого родственника.
Прогноз анемии Даймонда-Блекфена во многом неопределенный по причине слабого понимания процессов, которые приводят к ее развитию. Обширное исследование, в ходе которого изучили историю жизни более чем 200 больных, выявило, что почти у четверти детей, которых лечили посредством гемотрансфузий и назначения глюкокортикостероидов, еще до подросткового возраста возникла спонтанная ремиссия с восстановлением адекватного уровня гемоглобина. При этом больше половины детей остались зависимыми как от переливаний крови, так и от использования метилпреднизолона и после подросткового возраста. Оставшиеся 25% больных умерли еще в детстве, несмотря на все предпринятые терапевтические меры. Во многом на прогноз влияет наличие или отсутствие сопутствующих физических отклонений и степень их выраженности. Лечение ростовыми факторами, препаратами железа и другими традиционными при анемии средствами неэффективно и может еще больше усилить нагрузку на печень и селезенку.
источник
Анемия Даймонда-Блекфена — самая известная форма парциальной красноклеточной аплазии у детей. Заболевание названо по имени авторов, описавших в 1938 г. четверых детей с характерными признаками заболевания.
Всего зарегистрировано более 500 случаев анемии Даймонда-Блекфена, частоту синдрома оценивают как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев анемии Даймонда-Блекфена, в том числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90% случаев анемии Даймонда-Блекфена диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз анемии Даймонда-Блекфена у детей старшего возраста должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА. Примерно 25-30% случаев анемии Даймонда-Блекфена связано с мутацией гена рибосомального белка S19, значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом, связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
[1], [2], [3], [4]
Анемия Даймонда-Блекфена — наследственное заболевание с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой среди больных встречаются мальчики и девочки. Среди механизмов развития заболевания указывают на аномалию эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованную супрессию и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных единиц в костном мозге, повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга.
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Симптомы исчерпывается бледностью и другими симптомами тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Для больных анемией Даймонда-Блекфена характерны врождённые аномалии развития, однако их спектр и выраженность значительно отличаются от анемии Фанкони. Характерно также хроническое течение анемии Даймонда-Блекфена; у части больных, чаще в период пубертата, отмечают спонтанную ремиссию. Анемия Даймонда-Блекфена — предлейкемический синдром: ОМЛ развились минимум у 8 больных.
Диагностические критерии анемии Даймонда-Блекфена:
- нормохромная, часто макроцитарная анемия;
- глубокая ретикулоцитопения;
- нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания эритроидных предшественников;
- нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
- нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина, хотя и может быть повышен, не служит диагностическим признаком. Редко у больных анемией Даймонда-Блекфена с первых месяцев жизни в костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиопсии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза — бурстобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов. Уровень эритропоэтина у больных анемией Даймонда-Блекфена резко повышен.
Дифференцировать анемию Даймонда-Блекфена необходимо от других форм ПККА у детей, главным образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клинического проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют против анемии Даймонда-Блекфена.
[13], [14], [15], [16]
Единственной эффективной группой препаратов в лечении анемии Даймонда-Блекфена выступают глюкокортикостероиды. Обычно лечение начинают с преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сут. Ретикулоцитарный ответ ожидается через 2 нед, вслед за которым следует подъём уровня гемоглобина. После выхода значений гемоглобина на плато дозу преднизолона необходимо постепенно снижать до минимальной, позволяющей поддерживать уровень гемоглобина выше 90 г/л. Зачастую для поддержания гематологического ответа достаточно использовать дозы в районе 2,5-5 мг в сут или через день. Если на стандартные дозы преднизолона ответа не получено, оправдано применение повышенных доз — 5 мг/кг в сут. Повышенные дозы возможно применять в режиме пульс-терапии по 7 дней с последующим 2-недельным перерывом. Всего проводят 3-4 пульс-терапии. При достижении ответа можно либо увеличивать интервалы между курсами, либо переводить пациента на ежедневный приём глюкокортикостероидов в стандартных дозах с последующим снижением до минимально эффективных доз. Использование сверхвысоких доз метилпреднизолона — 30-100 мг/кг, несмотря на относительную популярность, не доказало своей высокой эффективности. В целом к применению глюкокортикостероидов чувствительно около 70% пациентов, однако 20% ответивших впоследствии становятся резистентными к ним. Интересно, что из больных, первично не ответивших на глюкокортикостероиды, часть отвечает при последующих попытках, поэтому пробное лечение глюкокортикостероидами необходимо время от времени возобновлять (1 раз в 1-2 года).
Лечение пациентов с анемией Даймонда-Блекфена ростовыми факторами — интерлейкином-3 и эритропоэтином, несмотря на лабораторные предпосылки, оказалось абсолютно неэффективным. Место циклоспорина, несмотря на несколько отдельных сообщений об успешном лечении, в терапии больных с анемией Даймонда-Блекфена сомнительно. Аллогенную трансплантацию костного мозга можно предложить больным, имеющим HLA-геноидентичного сиблинга, если они не чувствительны к лечению глюкокортикостероидами.
Больным, у которых глюкокортикостероиды неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста, диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной трансфузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или деферипроном.
В литературе приводят данные катамнеза 200 детей с анемией Даймонда-Блекфена — у 22,5% возникла спонтанная ремиссия; у 41,8% — кортикостероидзависимая; у 35,7% — трансфузии — зависимая ремиссия; 27,6% детей умерли.
[17]
источник
врожденная апластическая анемия
заместительные трансфузии эритроцитной массы
АДБ – анемия Даймонда — Блекфена
ГКС — глюкокортикоидная терапия
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
МДС – миелодистпластический синдром
МРТ – магниторезонансная томография
НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки
НТЖ – насыщение трасферина железом
ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз
ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УЗИ – ультразвуковое исследование
AB0 – группа крови по системе AB0
eADA – эритроцитарная аденозиндезоминаза
HLA – главный комплекс гистосовместимости
MCH – средняя концентрация гемоглобина
per os – внутрь (перевод с латинского)
p53 – внутриклеточный белок, который защищает организм от последствий повреждения ДНК, инициируя либо арест клеточного цикла, либо апоптоз поврежденных клеток, основной опухолевый суппресор
Агранулоцитоз – число нейтрофилов менее 0,5х109/л
Аллоиммунизация — выработка антител к антигенам других людей.
Анемия – снижение содержания гемоглобина.
Апоптоз – естественная гибель клеток.
Арест клеточного цикла – остановка деления клеток.
Гаплонедостаточность – недостаточность половинного количества генного продукта для нормального функционирования организма.
Гепатоспленомегалия – увеличение размеров печени и селезенки.
Гипертелоризм – широко поставленные глаза.
Готическое небо – высокое небо.
Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.
Коарктация аорты – сужение аорты.
Лейкодеплетированная – очищенная от примесей лейкоцитов.
Микрогнатия – челюсть уменьшенного размера.
Микроотия – маленькие ушные раковины.
Небная расщелина — незаращение верхнего неба.
Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в периферической крови.
Нормохромная анемия – анемия с нормальным цветовым показателем (нормальным MCH) эритроцитов.
Остеоденситометрия – измерение минеральной плотности костей.
Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.
Синдактелия – сращение пальцев.
Тромбоцитоз — повышение числа тромбоцитов в периферической крови.
Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови.
Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.
Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.
Эритробластопения – снижение числа эритробластов в костном мозге.
Анемия Даймонда – Блекфена — редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом.
Синдром Пирсона – мультисистемное заболевание с преобладающим вовлечением кроветворения, поджелудочной жлезы и печени, развивающиеся вследствии дефекта митохондрильной ДНК.
Рибосомопатии — группа генетически детерминированных расстройств, являющихся результатом нарушения синтеза рибосом или их функциональных дефектов.
Анемия Даймонда-Блекфена — редкая форма врожденной аплазии кроветворения, в основном красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом [1-5].
В настоящее время данные о генетических нарушениях (повреждение рибосом за счет нарушения формирования их субъединиц), лежащих в основе патогенеза АДБ, приводящих к гаплонедостаточности рибосом, позволяют отнести данное заболевание к группе рибосомопатий [5,6]. Мутации в генах рибосомальных белков приводят к нарушению синтеза как малых, так и больших субъединиц рибосом, что индуцирует р53 с последующим арестом клеточного цикла на границе фаз G1/S [7-12], было показано, что данные изменения не затрагивают другие клеточные линии [9]. При этом известно, что мутации в различных генах рибосомальных белков по-разному влияют на дифференцировку клеток эритроидного ряда [13,14]. Например, мутации в гене RPS19 индуцировали снижение пролиферации клеток-предшественников, однако конечная дифференцировка эритроцитов оставалась ненарушенной. В то же время мутации в гене RPL11 приводили не только к резкому подавлению пролиферации эритроидных предшественников, но и к торможению дифференцировки эритроцитов и значительному увеличению апоптоза в культуре клеток [15].
Еще одним объяснением нарушения эритропоэза может служить тот факт, что эритроидная дифференцировка сопровождается разительной перестройкой ядерных структур с конденсацией хроматина, являющейся подготовительным шагом для утраты ядра. Вследствие этого ядрышко подвергается структурным и молекулярным изменениям, что может потенцировать рибосомальный стресс, вызванный мутациями в рибосомальных белках, и вести к апоптозу [16]. В норме транскрипты будущих рибосомальных белков образуются в ядре РНК-полимеразой II, транслируются в цитоплазме, после чего данные белки транспортируются в ядрышко, где принимают участие в формировании рибосом. 40S и 60S субъединицы рибосом затем эспортируются из ядрышка через нуклеоплазму в цитоплазму, где соединяются в 80S субъединицей рибосомы и выполняют свою роль в синтезе белка в клетке [17].
По некоторым данным, мутации в генах RPL5 и RPL11 чаще ассоциируются с наличием врожденных аномалий, чем мутации в гене RPS19, причем первые характеризуются более тяжелым фенотипом [18].
В настоящее описан большой спектр мутаций и делеций различных генов рибосомальных белков, наиболее часто встречаемые поломки в генах RPS19, RPS10, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11, RPL35a, RPS7, RPS17 [19-21]
Идентифицированы также единичные случаи АДБ в результате мутации генов GATA1, FLVCR1 и TFR2 [22,23].
По данным Kynaston et al (1993) расчетная частота встречаемости заболевания составляет 1 на 100000 или 1 на 200000 рожденных живыми детей [24], по данным других авторов – 5-7 на 1000000 рожденных живыми детей вне зависимости от национальности и пола [25-27]. По данным Российского регистра в ежегодно в стране рождается 8-11 детей с АДБ, что в среднем составляет 4,975 случаев на 1000000 рожденных живыми детей. Около 45% больных – семейные случаи с аутосомно-доминантным путем наследования, оставшиеся 55% больных – спорадические случаи [27].
Кумулятивный риск развития всех злокачественных новообразований у больных АБД превышает общепопуляционный в 5,4 раза. Максимальный риск развития был отмечен для миелодиспластического синдрома, острого миелобластного лейкоза, аденокарциномы толстой кишки, остеогенной саркомы и злокачественных опухолей женских половых органов [9].
Не менее 40% пациентов с АДБ нуждаются в проведении постоянной трансфузионной терапии [2]. Около 75% пациентов с АДБ доживают до возраста 40 лет, для трансфузионно-зависимых пациентов этот показатель составляет чуть более 57% [10].
D61.0 – конституциональная апластическая анемия
Общепринятой классификации анемии Даймонда-Блекфена не существует, однако для детализации состояния заболевания эксперты предлагают выделять:
трансфузионно зависимую (пациент получает регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы)
полную медикаментозную компенсацию (у пациента достигнут полный гематологический ответ на терапию ГКС)
медикаментозная субкомпенсация (у пациента достигнут частичный гематологический ответ на терапию ГКС)
спонтанная компенсация (у пациента произошла спонтанная полная гематологическая компенсация)
Основная жалоба – бледность кожи и слизистых, слабостью, утомляемостью (у детей первых месяцев жизни проявляется быстрым утомлением при кормлении, особенно грудью матери) [1-3,5]. В дальнейшем (у детей старше 1 года) присоединяются жалобы на отставание физического роста ребенка [1-3,5].
Сбор анамнеза при АДБ подразумевает тщательный расспрос о возрасте появления первых симптомов заболевания, наличие в семье детей или взрослых с аналогичными проявлениями (заболеванием) [1-3,5].
Средний возраст начала клинических проявлений – 2 месяца жизни, средний возраст установления диагноза – 3-4 месяца [1-3,5]. В более 90% случаев манифестация заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни [1-3,5].
Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте., выявление врожденных аномалий развития. Более чем у половины больных АДБ выявляются врожденные аномалии развития. Пороки развития, кроме низкого роста, встречаются в 47% случаев: аномалии черепа и лицевого скелета (гипертелоризм, высокий выпуклый лоб, готическое небо, небная расщелина, плоская спинка носа, микрогнатия, микроцефалия, микротия, низко расположенные ушные раковины) – 50%, и аномалии кистей рук (удвоенный, расщепленный, 3-фаланговый большой палец, синдактилия) – 38%, патология сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, тетрада Фалло) – 30%, и мочеполовой системы (подковообразная почка, удвоение мочевыводящих путей, гипоспадия – 39%, сочетанные пороки развития встречаются в 21% случаев [1-5,21,24-29].
Физическое развитие низкое. Низкий вес при рождении встречается в 10% случаев, при этом в половине из этих случаев отмечается отставание физического развития от гестационного возраста. Более 60% больных имеют рост менее 25 перцентиля [1-5,21,24-29].
Оценивая причину низкого роста у пациентов АДБ трудно отделить конституциональные особенности от побочных эффектов проводимой терапии (перегрузка железом вследствие постоянных гемотрансфузий или длительный прием глюкокортикостероидов) [1,2,5,28-30].
- Диагноз АДБ рекомендовано устанавливать на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования [1-5,24-28].
- • Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем возрасте без вовлечения других клеточных линий.
- • Ретикулоцитопения.
- • Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных предшественников ( 100 г/л, нормальное число ретикулоцитов;
частичный — Hb 85-100 г/л, наличие ретикулоцитов;
отсутствие ответа — Hb 500 мкг/л (уровень убедительности доказательства В) [1-5,28,30,34-47]. Отменяться хелаторная терапия может при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2* (для печени возможно методом определения содержания железа в сухом веществе печени). Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 м г/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 м г/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 м г/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки) (уровень убедительности доказательства В) [1-5,27,28,30,35-38,45,46], при содержании ферритина сыворотки менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут (уровень убедительности доказательства С) [30,37,45,46], дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации, в случае развития застойной сердечной недостаточности 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (уровень убедительности доказательства В) [28,30,45-47]). Для интенсификации хелаторной терапии может использоваться комбинация деферазирокса (30 мг/кг/сут per os ежедневно) в сочетании с дефероксамином (40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч) (уровень убедительности доказательства B) [28,30,38-47]. Применение деферипрона в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно в связи с высоким риском развития агранулоцитоза, и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к деферазироксу и дефероксамину.
При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:
сывороточное железо, ОЖСС/НЖСС, НТЖ, сывороточный ферритин каждые 3 мес при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес;
клиренс эндогенного креатинина до начала хелаторной терапии, каждые 3 мес на этапе подбора дозы, далее каждые 6-12 мес;
МРТ Т2* печени и миокарда 1 раз в год.
3.3 Хирургическое лечение
При данной патологии не используется.
3.4 Иное лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается в качестве радикальной терапии [1,2,4,5,27,28,30,48].
- При отсутствии эффекта на ГКС-терапию трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного HLA-совместимого донора рекомендуется рассматривать как альтернатива пожизненной заместительной терапии эритроцитной массой для пациентов младше 9 лет [1,4,5,27,28,30,48].
Уровень убедительности доказательства В
- ТГСК рекомендуется рассматривать как радикальный метод лечения для пациентов младше 9 лет в случае наличия родственного HLA-совместимого донора у трансфузионно зависимых пациентов, не отвечающих на глюкокортикоиды и учитывая риск прогрессивного угнетения кроветворения и развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, ответивших на ГКС-терапию [1,2,4,5,27,28,30,48].
уровень убедительности доказательства В
Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в возрасте младше 9 лет составляет 94%, а в более старшем возрасте 55%. При этом родственный донор должен быть обследован для исключения субклинической формы АДБ [1,2,4,5,27,28,30,48].
- У пациентов младше 9 лет неродственную HLA-совестимую ТГСК рекомендовано рассматривать как вариант радикальной терапии [1,2,27,28,48]
Уровень убедительности доказательства С .
Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора пациента младше 9 лет составляет 85% [27,28,48].
Уровень убедительности доказательства D
Комментарий: Описаны случаи достижения ремиссии при использовании лейцина (по 800 мг/кг/м2 три раза в сутки), однако в клинических рандомизированных исследованиях эффективность такой терапии не доказана [1,2,5,30,49-51].глюкокортикостероидная терапия
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с АДБ не разработано. Пациенты с АДБ вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта).
После установления диагноза, выбора лечебной тактики, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность, то под наблюдение гематолога) по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.
Профилактическая вакцинация проводиться в соответствии с Национальным календарем. Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице 1.
Заместительная терапия эритроцитной массой без/с хелаторной терапией
Начало терапии – каждые 2 недели до завершения подбора дозы
Последующее наблюдение – 1 раз в 3 месяца
осмотр прозрачных сред глаза с медикаментозным расширением зрачка – 1 раз в 12 мес.
1 раз в год, при выявлении патологии чаще
Для пациентов старше 5 лет – 1 раз в год
Холтеровское мониторирование сердечного ритма
Для пациентов старше 2 лет в случае сохранения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах — 1 раз в год
Мониторирование суточного артериального давления
Для пациентов старше 2 лет в случае сохранения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах — 1 раз в год
МРТ в режиме Т2* печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза
Для пациентов 5-ти лет и старше 1 раз в год
УЗИ органов брюшной полости и почек
ARFI-эластография печени, поджелудочной железы
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы
каждые 2 недели до завершения подбора дозы, далее 1 раз в 3 месяца
Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, глюкоза, К + , Na + )
1 раз в 1 месяц при подборе дозы хелатора, далее 1 раз в 3 месяца
Клиренс эндогенного креатинина
Каждые 6-12 месяцев при проведении хелаторной терапии
Сывороточное железо, ОЖСС (НЖСС), НТЖ, ферритин сыворотки
До начала хелаторной терапии 1 раз в 6-12 месяцев; при подборе дозы хелатора каждые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев
Антиэритроцитарные антитела (непрямая и прямая пробы Кумбса)
Перед каждой трансфузией эритроцитной массы
иммунофенотипирование эритроцитов по системе АВ0, Rh-фактору и редким группам крови (Kell и др.)
содержание витамина D в сыворотке крови
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Т4 свободный (тироксин свободный)
IGF-I, инсулиноподобный фактор роста
Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
B-Cross Laps в сыворотке крови
Кальций общий в сыворотке крови
Кальций ионизированный в сыворотке крови
Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год
В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.
Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам независимо от ранее проводимой терапии [1,2,5,24,25,27,30].
Осложнение заместительной терапии эритроцитной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных [1,2,5,24,25,27,30,34].
Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев [1,4,24,25,27].
Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9-летнего возраста, составляет 95%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 85% [1,2,4,5,30,48].
Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев [3,24,25,27].
При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами. При успешной ТГСК ограничений в выборе профессии нет.
Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.
Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы. Во время беременности может быть возврат клинических проявлений и необходимость терапии у больных со спонтанной компенсацией АДБ.
Пренатальная диагностика и генетическое консультирование:
При генетическом консультировании необходимо учитывать высокую вероятность рождения больного ребенка в данной семье при последующих беременностях. Пренатальная диагностика возможна при идентифицированной мутации у пациента; в
30% случаев мутацию выявить не удается, следовательно проведение пренатальной диагностики становиться невозможно.
При генетическом консультировании необходимо учитывать крайне высокую вероятность рождения больного ребенка.
У пациентов мужского пола при идентифицированной мутации возможно проведение генетического исследования спермы для определения риска передачи данного заболевания следующему поколению. В случае выявления только мутантного аллеля – риск рождения больного ребенка составляет 100%, деторождение не рекомендуется. В случае наличия нормального и мутантного аллеля – показана ЭКО с предимплантационной диагностикой.
У пациентов женского пола при идентифицированной мутации возможно ЭКО с предимплантационной диагностикой.
Критерий качества
На этапе первичной диагностики выполнен общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов
На этапе первичной диагностики выполнено морфологическое исследование пунктата костного мозга
На этапе первичной диагностики выполнено исследование содержания лактата в венозной крови
На этапе первичной диагностики выполнено исследование фракций гемоглобина
На этапе первичной диагностики выполнен тест на ломкость хромосом (диэпоксибутановый тест или тест с митомицином С)
На этапе первичной диагностики выполнено стандартное кариотипирование
На этапе первичной диагностики выполнено исследование параметров обмена железа (железо сыворотки, НЖСС или ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки)
Выполнено в течении первых 30 дней после установки диагноза HLA-типирование сиблингов (при их наличие)
Выполнено в течении 60 дней после установки диагноза ДНК-исследование генов рибосомальных белков
Выполнены обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (осмотр прозрачных сред глаза, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) не реже 1 раза в год
Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массы не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)
Выполнен индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)
Выполнена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 600 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы не менее 30 суток отмомента выявления
Проведена хелаторная терапия ежедневно постоянно в случае выявленной перегрузки железом
Проведена терапия глюкокортикостероидами начата в возрасте 8 месяцев и старше*
* — использование глюкокортикостероидов младше 8 месяцев категорически запрещено в связи с развитием необратимых тяжелых осложнений;
** — использование большей чем 0,5 мг/кг/сут дозы глюкокортикостероидов для поддержания гемоглобина более 90 г/л – запрещено в связи с развитием необратимых осложнений; если требуется большая доза для поддержания гемоглобина 90 г/л и выше – терапия глюкокортикостероидами должна быть признана не эффективной и прекращена; использование глюкокортикостероидов совместно с переливаниями эритроцитной массы – запрещено.
Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol. 2008; 142(6):859-76.
Ball S. Diamond Blackfan anemia. American Society of Hematology Education Program 2011; 2011: 487-91.
Orfali KA, Ohene-Abuakwa Y, Ball SE. Diamond Blackfan anaemia in the UK: clinical and genetic heterogeneuty. Br J Haematol. 2004;125(2): 243-52.
Lipton JM, Atsidaftos E, Zyskind I, Vlachos A. Improving clinical care and elucidating the pathophysiology of Diamond Blackfan anemia: An update from the Diamond–Blackfan Anemia Registry. Pediatr. Blood & Cancer. 2006; 46: 558–64.
Jaako P, Flygare J, Karisson S. Diamond-Blackfan anemia: pathogenesis, management and development of future therapies. Hematology education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2013;7:101-8
Narla A, Ebert BL Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood. 2010;115(16):3196-205
Fumagalli S, Thomas G. The role of p53 in ribosomopathies. Semin Hematol. 2011;48(2):97-105.
Zhang Y, Lu H. Signaling to p53: ribosomal proteins find their way. Cancer Cell. 2009; 16(5):369-77
Dutt S, Narla A, Lin K, Mullally A, Abayasekara N, Megerdichian C, et al. Haploinsufficiency for ribosomal protein genes causes selective activation of p53 in human erythroid progenitor cells. Blood. 2011;117(9):2567-76
Horn HF, Vousden KH. Cooperation between the ribosomal proteins L5 and L11 in the p53 pathway. Oncogene. 2008;27(44):5774-84
Chen D, Zhang Z, Li M, Wang W, Li Y, Rayburn ER, et al. Ribosomal protein S7 as a novel modulator of p53-MDM2 interaction: binding to MDM2, stabilization of p53 protein, and activation of p53 function. Oncogene. 2007;26(35):5029-37.
Fumagalli S, Ivanenkov VV, Teng T, Thomas G. Suprainduction of p53 by disruption of 40S and 60S ribosome biogenesis leads to the activation of a novel G2/M checkpoint. Genes Dev. 2012;26(10):1028-40
Gazda HT, Kho AT, Sanoudou D, Zaucha JM, Kohane IS, Sieff CA, et al. Defective ribosomal protein gene expression alters transcription, translation, apoptosis, and oncogenic pathways in Diamond-Blackfan anemia. Stem Cells. 2006;24(9):2034-44
Badhai J, Fr?jmark AS, J Davey E, Schuster J, Dahl N. Ribosomal protein S19 and S24 insufficiency causes distinct cell cycle defects in Diamond-Blackfan anemia. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(10):1036-42
Moniz H, Gastou M, Leblanc T., Hurtaud C., Cr?tien A. L?cluse Y., et al. Primary hematopoietic cells from DBA patients with mutations in RPL11 and RPS19 genes exhibit distinct erythroid phenotype in vitro. Cell Death Dis. 2012;3:e356
Horos R, Ijspeert H, Pospisilova D, Sendtner R., Andrieu-Soler C, Taskesen E, et al. Ribosomal deficiencies in Diamond-Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for differentiation of murine and human erythroblasts. Blood. 2012; 119(1): 262-72
Horos R, von Lindern M. Molecular mechanisms of pathology and treatment in Diamond Blackfan anaemia. Br J Haematol. 2012;159(5):514-27
Gazda HT, Sheen MR, Vlachos A, Choesmel V, O»Donohue MF, Schneider H, et al. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients. Am J Hum Genet. 2008;83(6):769-80
Boria I, Garelli E, Gazda HT, Aspesi A, Quarello P, Pavesi E, Ferrante D, Meerpohl JJ, Kartal M, Da Costa L, Proust A, Leblanc T, Simansour M, Dahl N, Fr?jmark AS, Pospisilova D, Cmejla R, Beggs AH, Sheen MR, Landowski M, Buros CM, Clinton CM, Dobson LJ, Vlachos A, Atsidaftos E, Lipton JM, Ellis SR, Ramenghi U, Dianzani I. The ribosomal basis of Diamond–Blackfan anemia: mutation and database update. Hum Mutat. 2010: 31:1269–1279
Vlachos A, Dahl N, Dianzani I, Lipton JM: Clinical utility gene card for: Diamond Blackfan anemia-update 2013. Euro J Hum Genet, doi: 10.1038/jejhg.2013.34
Smetanina NS, Mersiyanova IV, Kurnikova MA, Ovsyannikova GS, Hachatryan LA, Bobrynina VO, Maschan MA, Novichkova GA, Lipton JM, Maschan AA. Clinical and Genomic Heterogeneity of Diamond Blackfan Anemia in the Russian Federation. Pediat Blood & Cancer, 2015; 62(9): 1597-1600
Sankaran VG, Ghazvinian R, Do R, Thiru P, Vergilio JA, Beggs AH, et al. Exome sequencing identifies GATA1 mutations resulting in Diamond-Blackfan anemia. J Clin Invest. 2012; 122(7):2439-43
Rey MA, Duffy SP, Brown JK, Kennedy JA, Dick JE, Dror Y, et al. Enhanced alternative splicing of the FLVCR1 gene in Diamond Blackfan anemia disrupts FLVCR1 expression and function that are critical for erythropoiesis. Haematologica. 2008; 93(11):1617-26
Kynaston J.A., West N.C., Reid M.M. A regional experience of red cell aplasia. Eur J Pediatr. 1993; 152: 306-308
Ball S.E., McGuckin C.P., Jenkins G., Gordon-Smith E.C. Diamond-Blackfan anaemia in the U.K.: Analysis of 80 cases from a 20-year birth cohort. Br J Haematol. 1996;94:645–653
Campagnoli M.F., Garelli E., Quarello P., Carando A., Varotto S., Nobili B., Longoni D., Pecile V., Zecca M., Dufour C. Molecular basis of Diamond-Blackfan anemia: New findings from the Italian registry and a review of the literature. Haematologica. 2004;89:480–9
Willig T.N., Niemeyer C.M., Leblanc T., Tiemann C., Robert A., Budde J., Lambiliotte A., Kohne E., Souillet G., Eber S. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. DBA group of Soci?t? d»H?matologie et d»Immunologie P?diatrique (SHIP), Gesellshaft f?r P?diatrische Onkologie und H?matologie (GPOH), and the European Society for Pediatric Hematology and Immunology (ESPHI) Pediatr. Res.1999;46:553–61
Lipton JM, Ellis SR. Diamond-Blackfan anemia: diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):261-82
Pospisilova D, Cmejlova J, Ludikova B, Stary J, Cerna Z, Hak J, et al. The Czech National Diamond-Blackfan Anemia Registry: clinical data and ribosomal protein mutations update. Blood Cells Mol Dis. 2012; 48(4): 209-18.
Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2010;116(19):3715-23
St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61
Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf
Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50
Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893
Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566
Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels 6 рожденных живыми новорожденных)
Острая (вирусная или идиопатическая)
Возраст к моменту постановки диагноза
6 мес. – 4 года (иногда старше)
90% к 1 году, из них 25% при рождении или в первые 2 мес.
источник