Десферал при апластических анемиях используется для лечения

• Лечение глюкокортикоидами.
• Лечение анаболическими препаратами.
• Лечение андрогенами.
• Лечение цитостатиками (иммунодепрессантами).
• Спленэктомия.
• Лечение антилимфоцитарным глобулином.

• Пересадка костного мозга.
• Лечение колониестимулирующими факторами.
• Трансфузии эритроцитов.
• Десфералотерапия.
• Трансфузии тромбоцитов.
• Лечение иммуноглобулином.

1. Лечение глюкокортикоидами
Глюкокортикоидная терапия наиболее эффективна, если гипопластическая анемия обусловлена аутоиммунными механизмами, появлением антител против клеток крови. Однако глюкокортикоиды применяются и при других вариантах депрессии костного мозга в связи со способностью стимулировать эритроцитарный, нейтрофильный и мегакариоцитарный ростки кроветворения. Суточная доза преднизолона составляет 1-2 мг/кг массы больного в сутки, чаще всего доза колеблется от 60 до 120 мг в сутки. Длительность терапии преднизолоном зависит от эффекта в первые 2 недели от начала лечения. Если есть эффект, то лечение преднизолоном продолжают с переходом на поддерживающие дозы 15-20 мг после значительного улучшения гемограммы. Если эффекта нет, то дальнейшее лечение преднизолоном (более 2 недель) бесполезно. Лечение преднизолоном может продолжаться от 4 недель до 3-4 мес.
2. Лечение анаболическими препаратами
Анаболические стероидные препараты, с одной стороны, нивелируют катаболические эффекты глюкокортикоидов, с другой — стимулируют кроветворение. Назначают неробол по 20 мг/сут или более эффективный aнaполон (оксиметолон) по 200 мг/сут в течение 5-6 месяцев. Лечение анаболиками показано также после спленэктомии.
3. Лечение андрогенами
Андрогены обладают анаболическим эффектом и стимулируют эритропоэз. Повышение уровня гемоглобина отмечается у 50% больных, нейтрофильных лейкоцитов — у 30%, тромбоцитов — у 25% больных. Суточные дозы андрогенов составляют 1-2 мг/кг, иногда — 3-4 мг/кг. Вводится тестостерона пропионат 5% раствор по 1 мл 2 раза в сутки или препарат продленного действия сустанон-250 1 раз в месяц (в 1 мл содержится 250 мг мужских половых гормонов). Эффект андрогенов наступает постепенно, поэтому лечение проводится длительно в течение нескольких месяцев. При уменьшении дозы или отмене андрогенов у некоторых больных возможно обострение заболевания. Лечение андрогенами проводится только мужчинам.
4. Лечение цитостатиками (иммунодепрессантами)
Иммунодепрессантная терапия назначается лишь при отсутствии эффекта от других методов лечения у больных с аутоиммунной формой гипопластической анемии. Азатиоприн (имуран) по 0,05 г 2-3 раза в день с постепенным уменьшением дозы после получения эффекта. Длительность курса лечения может составить 2-3 месяца.
5. Спленэктомия
Спленэктомия показана при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов всем больным, если они не имеют септических осложнений. Положительный эффект спленэктомии наблюдается у 84% больных и обусловлен уменьшением продукции антител против кроветворных клеток, а также уменьшением секвестрации клеток крови.
6. Лечение антилимфоцитарным глобулином
Лечение антилимфоцитарным глобулином рекомендуется при отсутствии эффекта от спленэктомии и других методов лечения. Препарат подавляет образование антител против клеток крови. Вводится внутривенно капельно по 120-160 мг антилимфоцитарного глобулина 1 раз в день в течение 10-15 дней.
Иммуносупрессивная терапия с помощью антилимфоцитарного глобулина, умеренных доз глюкокортикоидов и андрогенов является методом выбора у больных апластической анемией, не имеющих HLA-идентичного донора, и которым, следовательно, не может быть произведена пересадка костного мозга.
7. Лечение циклоспорином
Циклоспорин А — обладает иммунодепрессантным эффектом. Является эффективным средством лечения апластической анемии, гематологическая ремиссия достигается у 40-50% больных. Применяется внутрь в виде масляного раствора или в капсулах в дозе 4 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии токсических явлений лечение может продолжаться в течение нескольких месяцев.
8. Пересадка костного мозга
В настоящее время трансплантация костного мозга является основным методом лечения гипопластической анемии при отсутствии эффекта от других методов лечения. Производится пересадка подобранного и совместимого по HLA-системе костного мозга. Перед трансплантацией производится предварительная иммунодепрессия цитостатиками и облучением. Достижение ремиссия после миелотрансплантации отмечено у 80-90% больных с тяжелой апластической анемией. Наилучшие результаты получены у лиц не старше 30 лет. Трансплантацию следует применять не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза тяжелой аплазии.
9. Лечение колониестимулирующцми факторами
Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это гликопротеиды, стимулирующие пролиферацию и дифференциацию клеток-предшественников различных типов.
Препараты гранулоцитарного КСФ филграстим, ленограстим, нартограстим преимущественно стимулируют образование нейтрофилов; препараты гранулоцитарно-макрофагального КСФ молграмостим, сарграмостим, лейкомакс стимулируют продукцию эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов. Основным показанием к назначению КСФ является нейтропения различной природы, в том числе при апластической анемии, повышающая риск развития угрожающих жизни инфекций. КСФ применяются в дополнение к другим методам терапии. Применяются рекомбинантные препараты КСФ внутривенно в дозе 5 мкг/кг/сут в течение 14 дней.
10. Трансфузии эритроцитов
Показаниями к трансфузии эритроцитов являются выраженная анемия, признаки гипоксии мозга, гемодинамические нарушения. Частые переливания эритроцитов создают опасность развития гиперсидероза и депрессивного влияния на эритроцитопоэз. В связи с этим гемотрансфузии строго лимитируются уровнем гемоглобина. Его повышение до 80-90 г/л является достаточным для устранения гипоксии тканей. Если 250-450 мл эритроцитарной массы, перелитые в течение недели, поддерживают содержание гемоглобина на уровне 90-100 г/л, то более частые гемотрансфузии не нужны.
11. Десфералотерапия
При гипопластической (апластической) анемии имеется значительное накопление железа в клетках гемопоэза, особенно эритропоэза. Это обусловлено депрессией гемопоэза, снижением утилизации железа, недостаточным образованием протопорфирина IX. Избыток железа может нарушать функцию клеток гемопоэза вплоть до их гибели. Поэтому в комплексную терапию гипопластической анемии включают препарат десферриоксалин (десферал), избирательно связывающий и выводящий из организмам человека трехвалентное железо. Препарат быстро выводится через почки в виде ферроксамина, придавая моче красноватый оттенок. Десферал вводят внутримышечно или внутривенно по 500 мг 2 раза в день в течение не менее 2-3 недель. После перерыва на 3-4 недели целесообразно провести еще 2-4 таких таких курса. У 50% больных после лечения десфералом показатели гемопоэза улучшаются.
12. Трансфузии тромбоцитов
Переливание тромбоцитов производится при выраженном геморрагическом синдроме, обусловленном тромбоцитопенией. Переливаются тромбоциты, полученные от одного донора.
13. Лечение иммуноглобулином
В последние годы для лечения гипопластических анемий рекомендуют внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 400 мкг/кг массы тела в течение 5 дней подряд. Препарат стимулирует эритро- и тромбоцитопоэз.

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Апластическая анемия (АА) – заболевание, являющееся следствием исчезновения или резкого уменьшения в костном мозге полипотентных стволовых клеток, количество которых снижается до 1% и ниже, что приводит к опустошению или аплазии костного мозга. Морфологически это проявляется панцитопенией в анализах периферической крови, отсутствием кроветворных клеток в пунктате костного мозга.В крови панцитопения характеризуется лейкопенией за счет нейтропении с относительным лимфоцитозом, отсутствием ретикулоцитов. При обнаружении таких изменений необходимо обязательно исключить все возможные причины аплазии (вирусные инфекции, злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы, контакт с химическими веществами, радиация), у взрослых провести трепанобиопсиюдля гистологического исследования костного мозга.

АА впервые была описана Эрлихом в 1888 году. Частота АА составляет 2 – 4 случая на 1 млн. населения в США и Европе, тогда как в некоторых странах Восточной Азии АА встречается значительно чаще. Так, в Таиланде и Японии заболеваемость АА составляет 11 – 14 случаев на 1 млн. населения.

АА наиболее часто выявляется в двух возрастных группах: 20 – 25 лет и старше 60 лет. Статистически значимая разница в частоте заболеваемости между мужчинами и женщинами отсутствует.

АА могут быть врожденными, но чаще носят приобретенный характер. Врожденные, генетически обусловленные АА впервые были описаны Фанкони в 1927 году.

Врожденные АА клинически проявляются недостаточностью костного мозга в первые годы жизни ребенка и нередко сочетаются с такими врожденными дисплазиями, как диспигментация кожи, гипоплазия почек и селезенки, отсутствие или гипоплазия лучевой кости, микроцефалия, врожденные пороки сердца и умственное или половое недоразвитие. Кариологические исследования при этом варианте АА часто выявляют различные хромосомные нарушения. Среди детей с анемией Фанкони отмечается также высокая частота заболеваемости острым лейкозом и другими неоплазиями.

При вторичных АА костномозговая недостаточность обусловлена либо прямым токсическим воздействием радиации или химических соединений на стволовые клетки, либо аберрантным ответом, обусловленным вирусными инфекциями (гемофагоцитарный синдром). Наиболее частыми заболеваниями, провоцирующими развитие АА, являются злокачественные заболевания, заболевания крови (лимфопролиферативные заболевания), системные коллагенозы. Увеличение периферических лимфоузлов, печени и селезенки не характерно дляАА. Более того, обнаружение увеличенной селезенки на ранней стадии заболевания ставит под сомнение диагноз АА, свидетельствует в пользу гепатит-ассоциированной аплазии. Однако, длительное течение заболевания может сопровождаться увеличением печени и селезенки вследствие посттрансфузионного гемосидероза. В случаях с выявленной причиной АА, такое состояние необходимо рассматривать, как вторичную аплазию кроветворения.

Истинной (идиопатической приобретенной) АА является состояние, связанное сгибелью неизмененных стволовых клеток. При идиопатических формах, при которых причина, обусловившая аплазию костного мозга неясна, предполагается Т-клеточно-опосредованная деструкция полипотентных стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. У больных с идиопатической формой АА в крови обнаружено повышенное количество активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, повышенная выработка γ-интерферона и фактора некроза опухоли, которые вызывают гибель собственных стволовыхклеток костного мозга. Причем причина аутосенсибилизации Т-лимфоцитов противсобственных стволовых клеток остается неясной.

Классификация апластических анемий.

1. Идиопатические апластические анемии

— врожденная (анемия Фанкони)

2. Вторичные апластические анемии, вызванные:

— лекарственными препаратами (хлорамфинекол, нестероидные противовоспалительные препараты, противосудорожные средства, цитотоксические препараты)

— вследствие воздействия ионизирующей радиации

— химическими воздействиями (бензол и его производные, пестициды, лакокрасочные материалы)

— вирусными инфекциями (Эпштейн-Барр, гепатиты, парвавирус, цитомегаловирус, ВИЧ)

— аутоиммуными заболеваниями (СКВ, эозинофильный фасциит, гипериммуноглобулинемия)

— другими причинами (беременность, тимома)

Все клинические проявления АА являются следствием костномозговой недостаточности, интенсивность их зависит от выраженности и скорости прогрессирования панцитопении.Течение АА может быть острым, подострым и хроническим.

У больных АА обычно имеется анемический синдром в сочетании с геморрагиями на коже, слизистых оболочках и инфекционными осложнениями. Доминирующие симптомы АА отличаются в зависимости от сроков развития заболевания.

Известно, что эритроциты циркулируют в периферической крови в течение 3 – 4 месяцев, поэтому симптомы анемии могут развиваться только при длительном угнетении кроветворения более 1 – 2 месяцев. В результате продолжительного отсутствия продукции эритроцитов происходит постепенное снижение концентрации гемоглобина на 25 – 50%, то есть до 90 – 70 г/л, что может быть причиной появления симптомов анемии.

Наоборот, при быстрой гибели подавляющего числа стволовых клеток уже через неделю истощается гемопоэз, прекращается продукция тромбоцитов и лейкоцитов, а количество циркулирующих эритроцитов остается нормальным. Далее ещё в течение недели происходит снижение количества тромбоцитов, что приводит к появлению геморрагического синдрома, на фоне полного отсутствия анемических жалоб. До появления кровоточивости организм компенсирует недостаток тромбоцитов за счет имеющихся, которые в норме жизнеспособны в среднем 10 – 11 суток. Причем, снижение тромбоцитов в циркуляции происходит раньше на несколько дней, чем появление геморрагий, так как основное их количество представлено пристеночным пулом, который составляет основную массу тромбоцитов периферической крови и расходуется медленнее. Геморрагический синдром при тромбоцитопении связан с неадекватной трофикой и повреждением эндотелия, повышенной ломкостью мелких сосудов и проявляется кровоточивостью слизистых (носовые, маточные кровотечения), петехиальными высыпаниями на коже. Считается, что угрожающим для жизни состоянием является кожный геморрагический синдром на верхней половине туловища, особенно на лице, при котором резко повышается риск кровоизлияния в головной мозг.

Что касается лейкоцитов, в особенности нейтрофилов, то их количество снижается наиболее интенсивно. Срок жизни гранулоцитов не более недели, причем в периферической крови они циркулируют несколько дней, затем поступают в окружающие ткани, где осуществляют основную фагоцитарную функцию. Поэтому даже на фоне полного отсутствия нейтрофилов в периферической крови (агранулоцитоза) инфекционные осложнения наступают не сразу, а, как правило, через 5 – 7 дней, и имеют свои особенности. У таких больных часто имеет место высокая лихорадка при отсутствии источника инфекции. Так, при одышке не удается прослушать хрипы, при болях в животе крайне размыты симптомы раздражения брюшины. Для установки диагноз пневмонии и перитонита в таком случае крайне важны инструментальные методы исследования (рентгенологические и ультразвуковые), при использовании которых можно увидеть инфильтрацию ткани легких, появление уровней жидкости в кишечнике при его атонии, утолщение стенки кишки и другие. У больных с агранулоцитозом при появлении лихорадки крайне высок риск развития септического шока в связи с отсутствием барьерной функции лейкоцитов. Такие больные при развитии лихорадки в обязательном порядке нуждаются в исследовании крови на стерильность. Мало того, диагноз сепсиса при агранулоцитозе может устанавливаться даже вопреки классическому определению сепсиса, то есть без наличия «первичного очага». Наиболее частой причиной сепсиса при агранулоцитозе является «нормальная» флора кишечника (сапрофиты или условно патогенные бактерии).

При остром течении АА имеют место бурно прогрессирующий геморрагический синдром, обусловленный глубокой тромбоцитопенией, и тяжелые инфекционные осложнения вследствие почти полного отсутствия гранулоцитов. Больные с подобным течением АА, требуют экстренной госпитализации в гематологическое отделение и проведение антибактериальной, заместительной, часто интенсивной терапии, специализированного лечения. Без адекватной помощи, такие пациенты, как правило, погибают в течение нескольких дней или недель от появления первых признаков заболевания.

При среднетяжелом (подостром) течении АА слабость и повышенная утомляемость длительно остаются основными жалобами больного, затем из-за тромбоцитопении могут появиться симптомы геморрагического диатеза.

Для вторичных АА, которые клинически могут проявлять себя спустя недели и даже месяцы после контакта с этиологическим фактором, более свойственно хроническое течение. При вторичной АА чаще, чем при идиопатической форме, развивается ремиссия заболевания и может наступить полное выздоровление после прекращения действия этиологического фактора.

Картина периферической крови у 90% больных АА характеризуется панцитопенией: анемией, лейко- и тромбоцитопенией.

Анемия носит нормохромный характер. Число ретикулоцитов снижено до 0 – 0,3%.

Лейкопения обусловлена гранулоцитопенией, причем содержание лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление лимфоцитоза, который при АА носит относительный характер. Выраженность лейкопении во многом определяет тяжесть течения заболевания: число лейкоцитов 9 /л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов 9 /л – при сверхтяжелой АА.

Тромбоцитопения обнаруживается уже на ранних этапах заболевания и является наиболее стойким гематологическим симптомом.

Пунктат костного мозга в подавляющем большинстве случаев очень беден, т.е. содержит небольшое количество гемопоэтических клеток, большинство из которых – лимфоциты. Однако, поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения сохраняются, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом (при панцитопении в анализе периферической крови!). Все это позволяет сделать заключение о том, что миелограмма при АА не имеет определяющего диагностического значения.

Ключевым методом для диагностики АА у взрослых является гистологическое исследование костного мозга. Для проведения этого исследования проводят трепанобиопсию, результаты которой при АА говорят о тотальном преобладании жировой ткани над деятельным костным мозгом.

При биохимическом исследовании крови у большинства больных АА выявляется высокий уровень сывороточного железа, повышение уровней ЛДГ и трансаминаз, повышенное содержание эритропоэтина.

Диагноз АА основывается на сочетании панцитопении периферической крови, снижении клеточности костного мозга при стернальной пункции и обнаружении жирового костного мозга при его гистологическом исследовании, при этом исключаются другие причины развития аплазии кроветворения.

Критерии панцитопении: Hb 9 /л, тромбоциты 9 /л.

Классификация АА по степени тяжести указана в таблице.

Классификация АА по степени тяжести

Форма заболевания

— пациент не отвечает критериям тяжелой и сверхтяжелой форм;

источник

/. Трансплантация костного мозга (ТКМ)

ТКМ от полностью гистосовместимого донора считается терапией выбора при первично диагностированной тяжелой АА и должна быть проведена немедленно, поскольку данный вид лечения именно у детей наиболее результативен.

Частота долгосрочной выживаемости у детей, перенесших ТКМ на ранних стадиях болезни от полностью HLА- совместимого донора, по литературным данным составляет 65-90 % [Locascilli А.

еt а1., 1996]. Наибольшее распространение получила аллогенная ТКМ, при которой используется костный мозг от сиблингов, то есть от родных братьев или сестер, имеющих наибольшую антигенную близость к реципиенту. При невозможности получения костного мозга от снблингов стараются использовать костный мозг от других родственников или HLА-совместимых неродственных доноров. К сожалению, только для 20-30 % больных можно найти подходящего донора. Возможна трансплантация не полностью совместимых стволовых клеток донорской пуповинной крови.

Проведение ТКМ требует тщательной подготовки для проведения эффективной иммуносупрессии. Подготовка («кондиционирование») перед проведением ТКМ включает назначение высоких доз циклофосфамида (200 мг/кг) с антитимоцитарным глобулином (АТГ) или без него, фракционное тотальное облучение тела. Возможным осложнением аллогенной ТКМ является наступление реакции «трансплантат против хозяина», частота которой составляет 25 % при использовании костного мозга родственников и 50 % при ТКМ от неродственных доноров [Gluckman Е., 1992].

//. Альтернативные методы лечения

Включают назначение иммуносупрессивной терапии (антилимфоцитарного/антитнмоцитарного глобулина, циклоспорина А, высоких доз метилпреднизолона) и гемопоэтических ростовых факторов.

1. Иммуносупрессивная терапия

1. Антилимфоцитарный (антитимоцитарпый) глобулин (АЛГ).

Используется в лечении больных АА при отсутствии HLА-совместимого донора. Применяют АЛГ, выделенный из лимфоцитов грудного протока, и АТГ, выделенный из клеток тимуса человека. В нашей стране наиболее распространен препарат «Антилимфолин», получаемый при иммунизации кроликов или коз лимфоцитами человека.

АЛГ вводится внутривенно через центральный катетер инфузией за 12 ч, используется в дозе 15 мг/кг/сут в течение 10 дней или 40 мг/кг/сут в течение 4 дней. Последний режим легче в использовании и вызывает менее тяжелую сывороточную болезнь. Для снижения аллергических реакций вместе с АЛГ назначают средние дозы кортикостероидов.

У ответивших на лечение количество гранулоцитов увеличивается в течение 1-2 мес, а трансфузионная зависимость пропадает через 2—3 мес. Недостаточная эффективность одного курса АЛГ-терапии является показанием для проведения повторных курсов, но препарат назначается в большей дозе.

2. Циклоспорин А (сандиммун).

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот; синтезируется двумя штаммами грибов. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 33.

Механизм действия и основные побочные эффекты препаратов, используемых у больных апластической анемией

Препарат выпускается в двух формах: ампулированный для внутривенного введения и для приема внутрь.

Препараты для приема per os:

¦ Neoral oral solution — раствор, 100 mg/ml

¦ Neoral capsule или Sandimmun capsule no 10, 25, 50 и 100 mg в капсуле

Раствор можно смешивать с молоком или апельсиновым соком комнатной температуры.

Циклоспорин назначают в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно в течение всего курса лечения или в дозе 8 мг/кг/сут в 1— 14-й дни лечения, далее дозу повышают до 15 мг/кг/сут (в 2 приема) у детей и 12 мг/кг/сут (в 2 приема) у взрослых. Уровень терапевтической дозы в крови 200-400 нг/мл. Обязателен мониторинг терапии: артериальное давление ежедневно, биохимия (АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) 1 раз в 7 дней. Уровень циклоспорина в сыворотке крови определяют радиоиммунным методом 1 раз в неделю в первые две недели лечения, затем 1 раз в 2 нед.

Важно контролировать креатинин плазмы: повышение уровня креатинина более чем на 30 % от нормы требует уменьшения дозы циклоспорина на 2 мг/кг/сут каждую неделю до тех пор, пока уровень креатинина не нормализуется. Если уровень циклоспорина > 500 нг/мл — терапию прекращают. После снижения уровня до 200 нг/мл или ниже терапию возобновляют в дозе на 20 % меньше первоначальной.

В табл. 34 представлено взаимодействие циклоспорина с другими лекарственными препаратами.

Максимальный эффект циклоспорина отмечается через 3-6 мес после начала лечения.

3. Кортикостпероидная терапия — высокие дозы метилпреднизолоиа (ВДМП). Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.

Метилпреднизолон вводят внутривенно в дозе 20 мг/кг/ сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение 1 мес.

Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами

• Аминогликозиды, амфотерицин В, НПВС, триметоприм — усиливают нефротоксичность

• Азатиоприн, кортикостероиды, циклофосфан — усиливают иммуносупрессию, повышают риск возникновения инфекции и риск малигнизации.

Возможно назначение метилпреднизолона энтерально или внутривенно по следующей схеме:

25-й день: отменить (курс закончен)

В дополнение к метилпреднизолону, особенно в дни введения АТГ, назначают трансфузии тромбоконцентрата, чтобы число тромбоцитов было более 20 х 109/л.

4. Высокие дозы циклофосфапа.

Назначают больным тяжелой АА, не имеющим гистосовместимого донора. Наиболее распространена следующая схема:

1-3-й дни — 45 мг/кг/сут внутривенно;

4-9-й дни— 5 мг/кг/сут внутривенно;

10-20-й дни— 3,75 мг/кг/сут внутривенно;

21—27-й дни— 2,5 мг/кг/сут внутривенно;

28-31-й дни— 1,5 мг/кг/сут внутривенно;

32-й день— 5 мг/кг/сут внутрь;

33—56-й дни — 10 мг/кг/сут внутрь;

57-100-й дни— 7,5 мг/кг/сут внутрь.

2. Гемопоэтические ростовые факторы

Рекомбинантные человеческие гемопоэтические ростовые факторы используются только в комплексном лечении больных АА, поскольку они вызывают лишь транзиторное увеличение числа лейкоцитов и не влияют на естественное течение болезни, но уменьшают риск возникновения инфекционных осложнений.

1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

При использовании ГМ-КСФ возрастает уровень нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов и увеличивается клеточность костного мозга. Значимый эффект от лечения появляется через 2 нед, обычно лечение более длительное. Эффект лучше у пациентов с изначально высоким уровнем нейтрофилов. Назначается в дозе 5 мкг/кг/сут с первого дня иммуносупрессивной терапии.

2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При его использовании увеличивается количество нейтрофилов, эффект от лечения заметен через 2 нед. Дети с изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на лечение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.

С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ-3 у пациентов с АА Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на полипотентные клетки, при назначении препарата ожидали би- или трилинейный эффект его применения. Однако гематологический эффект ограничился миелоидным компонентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством в коррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препарат обладает выраженной токсичностью, наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, кровотечение и головная боль. В настоящее время сделан вывод о невысокой терапевтической ценности ИЛ-3 [Falk S. et al., 1991; Bargetzi M. etal., 1995].

4. Другие гемопоэтические ростовые факторы.

В литературе имеются сообщения об использовании интерлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокая токсичность препарата и недостаточный гематологический эффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации с Г-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже [Kurzrock R. et al., 1992]. Клинические исследования тромбопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) находятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с АА.

Основные сведения о гемопоэтических факторах, используемых у больных АА, представлены в табл. 35.

Совместное использование иммуносупрессивной терапии и ростовых факторов предотвращает раннюю смертность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровня нейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми факторами позволяет продлить выживаемость больных достаточно долго до восстановления костного мозга с помощью иммуносупрессивных препаратов (или до проведения ТКМ).

В настоящее время наилучшие результаты получены при совместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ. Непосредственные результаты комбинированной иммуносупрессивной терапии не отличаются от результатов ТКМ, однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии высок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития (до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодиспластического синдрома и острых миелоидных лейкозов.

Гемопоэтические ростовые факторы

Приводим несколько схем лечения тяжелой АА.

Схема европейской группы по трансплантации ЕВМТ

Схема, предложенная Ноrd J.D., 1995

Циклоспорин и ГМ-КСФ назначают до полного восстановления нейтрофилов и достижения трансфузионной независимости.

Схема республиканского центра детской гематологии Минска

Г-КСФ (нейкоген) в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно в течение 28 дней, АЛГ в дозе 0,75 мл/кг/сут в 1-8-й дни, циклоспорин А в дозе 5 мг/кг/сут per os в 2 приема, с 1-го дня лечения — метилпреднизолон:

Самостоятельно не используются, частично эффективны при совместном использовании с АЛГ. Механизм действия и основные побочные эффекты представлены в табл. 35.

IV. Симптоматическая терапия

Включает в себя назначение больным АА гемокомпонентной (заместительной) терапии, антибактериальной терапии, симптоматической гемостатической терапии, десферала.

1. Гемокомпонентная терапия

Используется для лечения анемического и геморрагического синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размороженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезамороженную плазму.

В настоящее время гемотерапия больных АА основывается на следующих принципах [Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995]:

¦ отказ от использования консервированной крови;

¦ строго дифференцированные показания к применению компонентов кровн;

¦ применение эффективных доз компонентов крови;

¦ максимальное соблюдение иммунологической совместимости крови донора и реципиента;

¦ использование компонентов, полученных преимущественно от доноров-родственников больного;

¦ соблюдение положения «один донор — один реципиент».

Для лечения анемического синдрома используют отмытые или размороженные эритроциты, которые характеризуются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белковых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что значительно снижает риск посттрансфузионных осложнений. Частота их введения зависит от состояния больного и степени тяжести анемии. Для купирования выраженного анемического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитов менее 2,0 х 10|2/л) проводят трансфузию отмытых или размороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей красной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобы поддержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л, который является достаточным для устранения гипоксии тканей.

Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при [Аграненко В. А., 1996]:

¦ число тромбоцитов 4,5 х 109/л. Отсутствие клинического эффекта от трансфузий и неадекватный СПТ требуют изменения трансфузионной тактики — увеличение дозы концентрата тромбоцитов, сокращения времени между трансфузиями. Такая тактика позволяет получить оптимальный эффект от тромбоцитотерапии и снизить число неэффективных и неоправданных трансфузий.

Основными показаниями для трансфузии свежезамороженной плазмы у больных АА являются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом факторов свертывания крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нарушениях функции печени.

2. Антибактериальная терапия

Назначается для купирования возникающих инфекционных осложнений. Риск инфекции значительно возрастает при уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10э/л и прямо зависит от длительности нейтропении. При выраженной нейтропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэтому у таких больных возможно профилактическое назначение антибиотиков. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии у больного с АА и нейтропенией 0,5 х 109/л является появление лихорадки до 38 «С, которую следует расценивать как проявление инфекции. При физикальном исследовании необходимо попытаться установить очаг инфекции, обращая особое внимание на место введения венозного катетера, параназальные синусы, полость рта, аноректальную область. До начала лечения обязательно проводят посевы крови из периферической вены (из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева и носа, а также посевы материала из возможных очагов инфекции; выполняют рентгенографию грудной клетки. Эмпирическое лечение антибиотиками начинают сразу после взятия материала на посев. Если источник инфекции выявить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра, действующие на грамотрицательные палочки и грамположительные кокки. Назначают комбинированную терапию аминогликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколения цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпоциллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин, мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефалоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, имипенем, меропинем. После получения результатов посева или при неэффективности лечения может потребоваться изменение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадка продолжается более 72 ч, назначают антимикотические препараты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекращения инфекции лечение антибиотиками продолжается до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5хЮ9/л.

Для профилактики инфекции у больных АА с нейтропенией обязательно помещение больного в отдельную палату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полоскание зева, селективная деконтаминация кишечника.

Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-аминокапроновой кислоты в возрастных дозах; использование местных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).

Назначается для уменьшения проявлений гемосидероза, развивающегося у больных с АА. Десферал (дефероксамин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалентное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, гемосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых соединений. Показаниями к назначению десферала являются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и положительные результаты десфераловой пробы (повышение экскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе 20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лечения повторяются.

Ранее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния», в настоящее время самостоятельного значения не имеет, является вспомогательным методом лечения. При наследственных АА практически не используется. Показаниями к спленэктомии у больных с приобретенными АА могут быть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выраженный геморрагический синдром и необходимость в частых переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.

Для оценки результатов лечения больных АА используют следующие критерии, характеризующие наличие ремиссии.

1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.

¦ Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.

¦ Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.

¦ Содержание гранулоцитов более 2 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 100 х 109/л.

• Отсутствие риска возникновения инфекционных осложнений.

2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.

• Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.

• Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.

• Отсутствие инфекционных осложнений.

• Больные не зависят от трансфузий компонентов крови.

3. Клинико-гематологическое улучшение.

• Показатели периферической крови позволяют проводить лечение больных амбулаторно.

• Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.

• Содержание гранулоцитов более 0,5 х 109/л.

• Число тромбоцитов более 20 х 109/л.

• Сохраняется потребность в гемокомпонентной терапии.

Прогрессировать клинико-гематологической симптоматики, нарастание геморрагических проявлений, возникновение инфекционных осложнений.

Диспансерное наблюдение за больными АА в стадии ремиссии проводится гематологом.

• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.

• Постоянный медотвод от прививок.

• Освобождение от уроков физкультуры.

• Школьные занятия разрешаются, но, в зависимости от состояния, возможны занятия по индивидуальному плану и на дому.

¦ Противопоказан прием следующих лекарственных средств: левомицетина, салицилатов и других нестероидных противовоспалительных средств, дезагрегантов (курантил и др.); противопоказано ФТЛ.

источник

Лекция по теме: «Лекарственные средства, влияющие на гемопоэз».

1. Классификация лекарственных средств, влияющих на гемопоэз.

2. Лекарственные препараты, применяемые при анемиях.

3. Средства, стимулирующие лейкопоэз.

4. Препараты, угнетающие эритро- и лейкопоэз/ цитостатики/. Показания к применению.

К лекарственным средствам, влияющим на гемопоэз относят препараты, стимулирующие или нормализующие, а также угнетающие образование форменных элементов крови в тканях костного мозга: эритро-, тромбо- и лейкоцитов.

1. Средства, влияющие на эритропоэз:

2. Средства, влияющие на лейкопоэз:

Различают несколько основных форм нарушений эритропоэза, объединённых общим термином «анемии».

А) железодефицитные или гипохромные

В) гипо- или апластические анемии

Средства для лечения железодефицитных анемий.

Это наиболее часто встречающаяся форма анемий, связанная с недостатком железа в эритроцитах.

1. недостаточное поступление железа с пищей

2. повышенный расход железа (беременность, лактация)

3. нарушение всасывания железа в ЖКТ

4. потеря железа при кровотечениях

5. нарушение механизма транспорта, депонирования и утилизации

Для лечения железодефицитных анемий применяют препараты железа- заместительная терапия.

Всасывание железа происходит в тонком кишечнике в виде ионов 2х валентного железа, поэтому в настоящее время предпочтение отдаётся препаратам, содержащим 2х валентное железо. Наличие кислот: соляной, аскорбиновой, фолиевой способствует всасыванию.

Выводится железо пищеварительным трактом, почками, потовыми железами.

Молоко, соли кальция, фосфаты, тетрациклины образуют с железом не всасывающиеся комплексы, поэтому принимать препараты рекомендуется через 1 – 1,5 часа после еды.

Препараты железа назначают преимущественно внутрь, при тяжёлых формах анемии их можно вводить парентерально.

При приёме внутрь могут возникать запоры, так как железо связывается с сероводородом кишечника, откладывается на его стенках, уменьшает перистальтику и окрашивает стул в чёрный цвет.

Возможно также потемнение эмали зубов, поэтому таблетки принимают не разжёвывая, а после приёма тщательно полощут рот.

Назначают препараты железа обычно длительно, под контролем уровня железа в плазме крови.

Препараты противопоказаны при других видах анемий, хронических заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных процессах, лейкозах.

С осторожностью назначают при язвенной болезни, энтероколитах.

Кристаллический бледно-зелёный порошок, в чистом виде применяется редко, но является составной частью железосодержащих комплексных препаратов.

Входит в состав поливитаминных препаратов ( глутамевит, компливит, олиговит и др.).

Сорбифер дурулесДраже №100

Содержит 50мг сульфата железа и 30мг аскорбиновой кислоты. Кислота улучшает всасывание железа. Применяют по 1-2 драже 3 раза в день после еды.

Содержит 150мг сульфата железа и витамины С, В1, В2, В6, пантотеновую кислоту.

Назначается по 1 капс. 2 раза в сутки в теч. 3х месяцев.

При плохой переносимости препаратов железа внутрь или необходимости быстро насытить организм железом применяют препараты для парентерального введения.

Феррум – лек.

Содержит 3-х валентное железо (железа гидроксид полимальтозат)

сироп во флаконах по 100мл

таблетки жевательные по 100мг

· лечение латентного дефицита железа;

· лечение железодефицитной анемии;

· профилактика дефицита железа во время беременности.

Раствор для в/м введения. Лечение всех форм железодефицитных состояний, при которых необходимо быстрое восполнение запаса железа, включая следующие:

· тяжелый дефицит железа вследствие кровопотери;

· нарушение абсорбции железа в кишечнике;

· состояния, при которых лечение препаратами железа для приема внутрь неэффективно или неосуществимо.

Фероглобин-В12

Сироп во флаконах по 50 и 200мл

Состав: витамины В1. В2, В6, В12, С, Фолиевая кислота, пантотеновая кислота, кальций, железо, цинк, марганец, медь, иод,
Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами, входящих в его состав компонентов.
Железо является обязательным компонентом гемоглобина, который осуществляет транспорт кислорода к тканям. Витамины B₁, В₂, В₆, В₁₂, фолиевая (В_с) и пантотеновая кислоты, цинк — необходимы для формирования эритроцитов и синтеза аминокислот, способствуют нормализации эритропоэза. Витамин С и медь повышают эффективность всасывания железа. Марганец регулирует обмен углеводов. Восполнение дефицита железа, минеральных веществ, витаминов группы В приводят к нормализации биосинтеза гемоглобина и активации всего комплекса окислительно-восстановительных процессов, устраняя сопутствующие анемии симптомы — общую слабость и вялость, повышая физическую и умственную активность.

Йод необходим для образования тироксина, регуляции функций щитовидной железы, особенно у детей и во время беременности.
Фолиевая кислота необходима для нормального образования и созревания нормобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина. При беременности защищает плод от действия тератогенных факторов.

Показания к применению.
Профилактика железо- и витамин-В₁₂-дефицитных состояний, обусловленных:

· несбалансированным и неполноценным питанием;

· нарушением всасывания из желудочно-кишечного тракта;

· повышенной потребностью (во время беременности и лактации; в период активного роста у детей и подростков).

Принимать внутрь после еды.
Дети:

· 1-3 лет — ½ чайных ложки в день

· 4-6 лет — ½ чайных ложки 2 раза в день

· 7-12 лет — 1 чайная ложка 1-2 раза в день

Подростки: 1 чайная ложка 3 раза в день
Взрослые: 1 чайная ложка 2 раза в день. Во время менструаций, беременности и в период кормления грудью рекомендуется 1 чайная ложка 3 раза в день.

Побочное действие.
Аллергические реакции.

Фероглобин В-12 — новый железосодержащий препарат для нормализации кроветворения. Применяется для профилактики и лечения анемии, в т.ч. в период беременности и кормления грудью, во время менструаций, при вегетарианской диете и несбалансированном питании, в период интенсивного роста у детей, в восстановительном периоде после болезни, после кровопотери, при нарушении всасывания железа.

Фолиевая кислота — 350 мкг

Фероглобин В12 предназначен как для детей (от 1 года), так и для взрослых. Фероглобин В 12 особенно рекомендуется женщинам во время беременности и менструаций, людям, придерживающихся диеты, при анемии, в восстановительной терапии после болезней и операций.
Фероглобин В12 не раздражает слизистую желудка, имеет приятный апельсиновый вкус.

Режим дозирования

взрослым по 1 капсуле в день во время приема пищи.

Продолжительность приема 3 — 4 недели.

Ферретаб Комп –капсулы

Капсулы пролонгированного действия

1 капс. Содержит железа фумарат (3 минитаблетки, каждая из которых содержит 50.7 мг железа фумарата) 152.1 мг фолиевая кислота (1 минитаблетка) 500 мкг

Комбинированный антианемический препарат, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав.

Железа фумарат — соль железа, микроэлемента, необходимого для синтеза гемоглобина. При применении железа в виде солей происходит быстрое восполнение его дефицита в организме, что приводит к постепенной регрессии клинических (слабость, утомляемость, головокружение, тахикардия, сухость кожи) и лабораторных симптомов анемии.

Препарат способствует восстановлению и поддержанию нормального уровня железа в крови. При беременности предотвращает развитие анемии, выкидыш, преждевременные роды и нарушение умственного развития ребенка, которые могут наблюдаться при дефиците железа и фолиевой кислоты в организме.

Препарат назначают по 1 капсуле в сутки.

При выраженном дефиците железа или фолиевой кислоты дозу увеличивают до 2-3 капс./сут. Терапию препаратом следует проводить до нормализации картины периферической крови (8-12 недель). Препарат следует принимать натощак, запивая большим количеством жидкости.

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях — чувство переполнения желудка, дискомфорт, тошнота, рвота.

Ферро-фольгамма

Капсулы 1 капс. содержит железа сульфат безводный 100 мг, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, цианокобаламин.

Антианемический препарат комбинированного состава.

Входящий в состав препарата железа сульфат восполняет дефицит железа в организме.

Активные компоненты препарата Ферро-Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом из верхнего отдела тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ.

Препарат назначают внутрь по 1-2 капс. после еды.

При легком течении анемии препарат назначают по 1 капс. 3 раза/сут в течение 3-4 недель; при среднетяжелом течении анемии — по 1 капс. 3 раза/сут в течение 8-12 недель; при тяжелом течении анемии — по 2 капс. 3 раза/сут в течение 16 недель и более.

Средства для лечения

Гиперхромных анемий.

При гиперхромных анемиях в кровь поступают незрелые формы с высоким содержанием гемоглобина, но с резко сниженной способностью к переносу кислорода. Такие анемии вызываются дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты.

Цианокобаламин ( вит. В12) назначают при злокачественной ( Аддисона – Бирмера) анемии.

Фолиевую кислоту (Вс) назначают при макроцитарной анемии.

В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью. Для лечения злокачественного малокровия в отдельности не назначается, а сочетается с В12.

Средства для лечения апластических анемий.

Гипопластическая – менее глубокое подавление эритропоэза.

Апластическая анемия – глубокое.

Они связаны с подавлением эритропоэза (в крови падает содержание эритроцитов). Панцитопения – падает содержание в крови эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти нарушения гемопоэза несут угрозу жизни больного и трудно поддаются лечению.

1) прямое воздействие на костный мозг: — промышленных ядов (бензол)

— лекарственных веществ (левомицетин,дифенин, гексамидин, ПАСК, бутадион, п/опух. средства)

2) ионизирующая радиация и радионуклиды

Начало патологического процесса часто просматривается, а именно тогда лечение может быть наиболее успешным.

Почти не поддаётся лечению апластическая анемия и практически неизменчива апластическая панцитопения.

Определённый успех в лечении гипопластических анемий связан с раскрытием (неполным) механизмов регуляции эритропоэза на разных стадиях.

В организме имеются гемопоэтические колониестимулирующие факторы роста, представляющие собой гормоны, активирующие функции клеток костного мозга.

Эритропоэтин – гормон почек, вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и вырабатывается в ответ на гипоксию различного генеза (кровопотери, падение уровня Нв и эритроцитов, дефицит железа).

Уровень гормона в крови зависит от степени гипоксии почек.

Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон – эпоэтин-бета (эпрекс).

Форма выпуска: раствор для инъекций в шприцах по 10000ЕД. вводится п/к или в/в, t1/2 – 4/13ч. Режим применения устанавливает гематолог, обычно вводят 3р./неделю.

1. Увеличивает число эритроцитов, содержание гемоглобина

2. Улучшает работу сердца и кровоснабжение тканей.

1. анемии различного генеза (при хронической почечной недостаточности, недоношенности новорождённых, злокачественных новообразованиях).

2. для подготовки пациентов с анемией к операции с ожидаемой массивной кровопотерей.

судороги, артралгии, загрудинные боли

Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов чаще всего вызываемый лекарственными веществами.

При остром течении гемол. анемия может угрожать жизни, т.к. ведёт к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции.

Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате:

1. прямого цитотоксического действия ксенобиотиков (окисление липидов мембран, образование метмоглобина, ингибир-ние ферментов) – чаще вызыв. аминазин и его аналоги, салицилаты, с-амиды, парацетамол, ПАСК, барбитураты.

2. Связывания лекарственных веществ с мембранами эритроцитов, в результате чего изменяются антигенные свойства поверхности мембраны, т.е. она оказывается неизвестной для иммунной системы и иммун. с-ма отвечает выработкой антител, они лизируют изменённые эритроциты.

Такой характер гемолиза характерен для пенициллинов, цефалоспоринов и др. лекарств.

Специальных средств лечения гемолитических анемий нет.

Считают, что на каком-то этапе повреждения эритроцитарных мембран в патологический процесс включаются агрессивные свободные радикалы, кот. окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции.

Поэтому целесообразно сразу назначить антиоксиданты. Обычно применяют токоферол( вит. Е), ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300-500мг в сутки в начале терапии, пока гемолиз не прекратится. Приём препарата, вызвавшего гемолиз, немедленно прекращают. При остром нарастающем гемолизе в/в ввод. глюкокортикоиды (преднизолон).

Важную роль играет контроль за функцией почек и её поддержание, в тяжёлых случаях – гемодиализ.

Основным патогенетическим механизмом развития гемолитических анемий является укорочение продолжительности жизни эритроцитов (в норме 100-120 дней) и их преждевременный распад под воздействием различных причин.

Нарушения лейкопоэза наиболее часто встречаются при поражении костного мозга лекарствонными средствами и ионизирующей радиацией. При тяжёлых формах поражения лейкопоэза прибегают к переливанию крови или получаемой из неё лейкоцитарной или тромбоцитарной массы.

Наиболее доступна фармакотерапия стимуляторами лейкопоэза.

Метилурацилпор. таб. и св. 0,5 мазь 10%-10,15 и 25г.

1. обладает анаболической активностью

2. стимулирует процесс клеточного и гуморального иммунитета

3. ускоряет процессы клеточной регенерации

4. способствует заживлению ран

5. оказывает противовоспалительное действие

6. стимулирует эритро- и лейкопоэз

1. агранулоцитарная ангина

2. хроническое бензольное отравление

3. лейкопения при химиотерапии опухолей, рентгено и радиотерапии

4. вялозаживающие раны, ожоги, переломы костей

5. язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки

Побочное действие: аллергические реакции, головная боль, головокружение.

Противопоказания: острый и хронический лейкоз, лимфогранулематоз.

Назначается внутрь по 0,5 4 раза в день, местно и в свечах.

источник

Успехи в лечении больных АА стали одним из выдающихся достижений современной медицины.

Комплексное лечение при этом заболевании должно проводиться в условиях специализированного гематологического стационара. Первым и необходимым условием терапии является устранение предполагаемого этиологического фактора. Больного необходимо оградить от возможных инфекций, однако назначать антибактериальную терапию с профилактической целью не следует. Лихорадка неясного происхождения служит показанием для введения антибиотиков широкого спектра действия до тех пор, пока не будет установлена ее точная причина. Женщины детородного возраста должны получать пероральные гормональные контрацептивы с целью уменьшения менструальной кровопотери.

При незначительной степени аплазиивсе лечебные процедуры должны проводиться только по строгим показаниям и быть сведены к необходимому минимуму в надежде на спонтанное восстановление функции костного мозга.

В настоящее время показания к спленэктомии при АА значительно сужены. Удаление селезенки преследует цель существенного уменьшения иммунологических нарушений, приводящих к развитию панцитопении.

В некоторых случаях положительное действие достигается назначением андрогенов (местеролон внутрь по 50 мг 3 раза в день, нандролона деканоатв/м по 100-200 мг 1 раз в неделю), оказывающих стимулирующий эффект на костный мозг в течение 3-6 месяцев от начала лечения, хотя, по данным контролируемых испытаний, андрогены при АА бесполезны.

При тяжелом и сверхтяжелом течении ААпроводится комплексная многокомпонентная терапия.

В последние годы стали применяться рекомбинантные ростовые кроветворные факторы. К их числу относятся рекомбинантные препаратыэритропоэтина(эпоэтини эпоэтин), назначаемые в начальной дозе по 50 МЕ/кг под кожу 3 раза в неделю. Весьма перспективно применение человеческихгранулоцитарного (Г-КСФ: ленограстимифилграстим)игранулоцитарно-макрофагального (ГМ-КСФ: молграмостим) колониестимулирующих факторов.Их эффект сводится к стимуляции пролиферации и дифференциации клеток-предшественников миелопоэза, ускорению образования гранулоцитов и макрофагов, повышению их функциональной активности, что в конечном итоге уменьшает риск нейтропении и инфекционных осложнений. Эти препараты рекомендовано вводить, пока число гранулоцитов не достигнет 10000 мкл -1 . Г-КСФ филграстим назначают подкожно или внутривенно по 5-10 мкг/кг/сут. ГМ-КСФ молграмостим вводят подкожно или внутривенно по 5 мкг/кг/сут.

При аутоиммунных АА возможно применение иммунодепрессантов: антитимоцитарного или антилимфоцитарного иммуноглобулинов в сочетании с циклоспорином, глюкокортикоидов либо циклофосфамида. Антитимоцитарные и антилимфоцитарные иммуноглобулины представляют собой очищенные-глобулины из сыворотки лошадей, кроликов и коз, иммунизированных соответственно тимоцитами или лимфоцитами человека. После лечения ими ремиссия наступает в 50-70% случаев. Глюкокортикоиды в очень высокой дозе (преднизолон из расчета 10-20 мг/кг внутрь) для монотерапии используются редко из-за побочных эффектов и низкой частоты ремиссий сравнительно с другими препаратами.

Заместительные гемотрансфузиив настоящее время проводятся только компонентами крови. Трансфузии несут в себе риск заражения реципиента ВИЧ, гепатитом, развития у него гемосидероза или сенсибилизации к эритроцитарным и трансплантационным антигенам.Эритроцитарную массувводят для поддержания удовлетворительного самочувствия больных при выраженной анемии. При трансфузионных реакциях эритроциты подбирают по непрямой пробе Кумбса.Тромбоцитарную массупереливают при угрозе кровотечений, а также при числе тромбоцитов менее 2010 9 /л.Трансфузии лейкоцитовс профилактической целью не показаны, их введение может оказаться эффективным при инфекциях, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами на фоне выраженной нейтропении.

Для профилактики развития посттрансфузионного гемосидерозапоказано введение десферала, особенно у пациентов с высоким уровнем сывороточного железа.

Больным с тяжелой формой АА показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичных доноровс целью замещения аномального костного мозга на нормально функционирующий. Она эффективна у лиц моложе 30-35 лет в 80% случаев и проводится после предварительной терапии иммунодепрессантами. Перед трансплантацией костного мозга не следует вводить препараты крови от доноров-родственников для избежания сенсибилизации. Выживаемость после трансплантации составляет 70-90% благодаря успехам в лечении посттрансплантационных осложнений.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Лечение врожденных форм апластических анемий

Является методом выбора в лечении анемии Фанкони.

Проводится трансплантация костного мозга от HLA-идентичного сиблинга с использованием смягченного кондиционирования — торакоабдоминального облучения в дозе 6 Гр и циклофосфамида в дозе 20 мг/кг. Такой подход позволяет излечить около 70-75 % больных с анемией Фанкони.

• При отсутствии донора для трансплантации костного мозга назначают консервативное лечение — андрогены (стероидные анаболики).

Стероидные анаболики, применяемые у больных анемией Фанкони

Метандоостенолон (неробол, дианабол)

Ретаболил (дека-дураболин; нандролон)

Феноболин (дураболин; нероболил)

Тестостерона пропионат (оретон)

Лечение андрогенами проводят в течение 3-6 мес, в течение первых 1,5-2 месяцев дают полную дозу препаратов, а затем переходят на поддерживающую, которая составляет 1/2 от полной терапевтической дозы. Улучшение гематологических показателей наступает через 6-8 нед с момента начала терапии — увеличивается количество ретикулоцитов и гемоглобина, а затем лейкоцитов. Число тромбоцитов не повышается длительно.

Терапию обычно начинают с оксиметолона в дозе 0,5-2 мг/кг/сут энтерально ежедневно. Ответ на терапию отмечается через 4-8 нед от начала лечения. Примерно у 50 % больных отмечается значительное улучшение гематологических показателен. Ответ на терапию андрогенами имеет прогностическое значение: средняя выживаемость больных, ответивших на андрогены, составляет около 9 лет, не ответивших — 2,5 г.

• Заместительная гемотрансфузионная терапия.

Показания к заместительной терапии определяются гематологическими показателями:

• уровеньгемоглобина 9 /л;
• число тромбоцитов 9 /л.

Трансфузии эритроцитной массы и тромбовзвеси начинают проводить только тогда, когда показатели достигнут указанного уровня. Для диагностики возможного гемосидероза 1 раз в 6 мес необходимо определять уровень ферритина, чтобы вовремя назначить десфералотерапию.

• Гемопоэтические ростовые факторы.

Могут быть назначены в качестве пробной терапии при неэффективности обычного лечения и отсутствии совместимого донора. Обсуждается использование таких ростовых факторов, как Г-КСФ, ГМ-КСФ. Установлено, что использование эритропоэтина и Г-КСФ у больных анемией Фанкони повышает абсолютное количество нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и CD 34+-клеток.

• В последние годы сообщают о попытках генной терапии больных анемией Фанкони.

Лечение апластической анемии при врожденном дискератозе

Используют трансплантацию костного мозга (кондиционирующий режим используется такой же, как и для приобретенных апластических анемий), но поздняя смертность после ТКМ в этой группе составляет около 90 %. У некоторых больных эффективна терапия андрогенами.

Лечение апластической анемии при синдроме Швахмана

Лечение апластической анемии при синдроме Швахмана не разработано. Для лечения синдрома мальабсорбции назначают заместительную терапию ферментами. При возникновении инфекционных осложнений обязательна антибактериальная терапия. У некоторых больных назначение малых доз преднизолона способствует увеличению числа нейтрофилов.

Анемия Блекфена-Даймонда (АБД)

• Кортикостероидная терапия — является основным методом лечения АБД, именно с кортикостероидов начинают терапию на старте заболевания. Назначают преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут в 3 приема в течение 4 нед; затем суточную дозу у больных с положительным ответом (повышение Нb до 100 г/л) необходимо постепенно снижать до достижения минимальной поддерживающей суточной дозы (ежедневно или через день для сохранения устойчивого ответа).

Ответ на терапию преднизолоном чаще всего появляется в течение 2 нед, но может быть отсроченным. Иногда требуется повышение стартовой дозы. Лечение должно быть прекращено как у неответивших больных, так и у больных с высоким порогом ответа, когда длительно требуется доза более 0,5 мг/кг/сут для поддержания устойчивого ответа. У ответивших детей с АБД длительность применения преднизолона лимитируется развитием тяжелых осложнений стероидной терапии. У всех больных необходимо контролировать физическое развитие (рост) и при появлении его задержки следует временно прекратить стероидную терапию и проводить регулярные гемотрансфузии. Это может восстановить рост ребенка. Нужно помнить, что наиболее уязвимыми в этом плане периодами являются первый год жизни и пубертат. Доля больных с хорошим первичным ответом по литературным данным составляет около 70 %, однако часть больных в течение болезни становятся рефрактерными или прекращают лечение из-за высокого порога ответа и/или тяжелых побочных эффектов.

Показатели, характеризующие ответ на лечение детей, больных анемией Блекфена-Даймонда

Повышение числа ретикуло-цитов

Независимость от трансфузий

Пониженная потребность в гемотранс-фузиях

Регулярная потребность в гемотранс-фузиях (1 раз в 3-6 нед)

• Гемотрапсфузиоипая терапия — заместительная терапия, это обычная альтернатива у стероидорезистентных больных или больных с высоким порогом ответа на терапию преднизолоном.

Трансфузии эритроцитов проводятся каждые 4-5 нед, у грудных детей каждые 2-3 нед, для поддержания уровня гемоглобина, обеспечивающего оптимальный рост ребенка. Наиболее серьезными осложнениями гемотрансфузионной терапии являются развитие гемосидероза и присоединение вирусных заболеваний.

• Трансплантация костного мозга. Является важной терапевтической альтернативой для стероидорезистентных больных АБД, нуждающихся в гемотрансфузиях при наличии HLA-совместимого донора. Имеются сообщения об успешной трансплантации клеток пуповинной крови от HLA-совместимого сиблинга, что, вероятно, свидетельствует о целесообразности замораживания пуповинной крови от сиблингов больных АБД.
• Терапия высокими дозами метилпреднизолона (ВДМП) — является другой альтернативой для больных АБД.

Рекомендуют назначать метилпреднизолон в дозе 100 мг/кг/сут внутривенно или по схеме:

1-3-й дни — 30 мг/кг/сут; 4-7-й дни — 20 мг/кг/сут; 8-14-й дни — 10 мг/кг/сут; 15-21-й дни — 5 мг/кг/сут; 22-28-й дни — 2 мг/кг/сут. Вводится внутривенно, медленно, в 20 мл 0,9 % раствора NaCl.

С 29-го дня в дозе 1 мг/кг/сут в 3 приема энтерально в течение 3-6 мес до повышения гемоглобина более 100 г/л. Обязателен мониторинг терапии:

1. Стернальный пунктат — до курса и на 30-й день.
2. Клинический анализ крови с ретикулоцитами 1 раз в 5 дней.
3. Фетальный гемоглобин — до курса и на 30-й день.
4. Биохимия — (АЛТ, ACT, ФМФА, сахар, электролиты) 1 раз в 7 дней.
5. Анализ мочи 2 раза в неделю (контроль глюкозурии).
6. ЭКГ — до курса, затем 1 раз в 14 дней.
7. Артериальное давление — ежедневно в течение 45 дней.

• При стероидорезистептности возможно назначение андрогенов, 6-меркаптопурина, циклофосфана, циклоспорина А, АТГ/АЛГ.

Лечение приобретенных апластических анемий

• Трансплантация костного мозга (ТКМ)

Трансплантация костного мозга от полностью гистосовместимого донора считается терапией выбора при первично диагностированной тяжелой апластической анемии и должна быть проведена немедленно, поскольку данный вид лечения именно у детей наиболее результативен.

Частота долгосрочной выживаемости у детей, перенесших трансплантацию костного мозга на ранних стадиях болезни от полностью HLA-совместимого донора, по литературным данным составляет 65-90 %. Наибольшее распространение получила аллогенная трансплантация костного мозга, при которой используется костный мозг от сиблингов, то есть от родных братьев или сестер, имеющих наибольшую антигенную близость к реципиенту. При невозможности получения костного мозга от снблингов стараются использовать костный мозг от других родственников или HLA-совместимых неродственных доноров. К сожалению, только для 20-30 % больных можно найти подходящего донора. Возможна трансплантация не полностью совместимых стволовых клеток донорской пуповинной крови.

Проведение трансплантации костного мозга требует тщательной подготовки для проведения эффективной иммуносупрессии. Подготовка («кондиционирование») перед проведением трансплантации костного мозга включает назначение высоких доз циклофосфамида (200 мг/кг) с антитимоцитарным глобулином (АТГ) или без него, фракционное тотальное облучение тела. Возможным осложнением аллогенной трансплантации костного мозга является наступление реакции «трансплантат против хозяина», частота которой составляет 25 % при использовании костного мозга родственников и 50 % при трансплантации костного мозга от неродственных доноров.

Включают назначение иммуносупрессивной терапии (антилнмфоцитарного/антитнмоцитарного глобулина, циклоспорина А, высоких доз метилпреднизолона) и гемопоэтических ростовых факторов.

• Иммуносупрессивная терапия

1. Антилимфоцитарный (антитимоцитарпый) глобулин (АЛГ).

Используется в лечении больных апластической анемией при отсутствии HLA-совместимого донора. Применяют АЛГ, выделенный из лимфоцитов грудного протока, и АТГ, выделенный из клеток тимуса человека. В нашей стране наиболее распространен препарат «Антилимфолин», получаемый при иммунизации кроликов или коз лимфоцитами человека.

АЛГ вводится внутривенно через центральный катетер инфузией за 12 ч, используется в дозе 15 мг/кг/сут в течение 10 дней или 40 мг/кг/сут в течение 4 дней. Последний режим легче в использовании и вызывает менее тяжелую сывороточную болезнь. Для снижения аллергических реакций вместе с АЛГ назначают средние дозы кортикостероидов.

У ответивших на лечение количество гранулоцитов увеличивается в течение 1-2 мес, а трансфузионная зависимость пропадает через 2-3 мес. Недостаточная эффективность одного курса АЛГ-терапии является показанием для проведения повторных курсов, но препарат назначается в большей дозе.

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот; синтезируется двумя штаммами грибов.

Механизм действия и основные побочные эффекты препаратов, используемых у больных апластической анемией

Основные побочные эффекты

Лимфоцитотоксическое действие на активированные Т-супрессоры.

Иммуностимулирующее действие на гранулоцитопоэз (увеличение продукции ГМ-КСФ и ИЛ-3)

Влияние на стволовые клетки

Химические флебиты при введении в периферическую вену.

Аллергические реакции: анафилаксия (в первые 1-3 дня), сывороточная болезнь (на 7-10-й день после первой дозы)

ССС: гипертензия, сердечная недостаточность, отек легких

Инфекционные (бактериальные) осложнения

Гематологические осложнения: гемолиз, ДВС-синдром, усугубление нейтропении, тромбоцитопения

Кортикостероидные препараты (преднизолон, метилпреднизолон)

Иммуносупрессивное действие (снижение содержания Т- и В- лимфоцитов, уменьшение титра сывороточных иммуноглобулинов и титра специфических антител).

Уменьшение количества стволовых клеток, коммитированных в отношении эритропоэза и гранулоцитопоэза.

Торможение миграции стволовых клеток из костного мозга в кровоток.

Эндокринная система: синдром Иценко — Кушинга

Обмен веществ: нарушение углеводного обмена, увеличение веса тела, остеопороз.

ЖКТ: язвы желудка и кишечника

ЦНС: психические расстройства, повышение внутриглазного давления

Синдром иммунной недостаточности

Анаболические стероиды (андрогены)

Усиление выработки эритропоэтина почками.

Действие на стволовые клетки, находящиеся в фазе G_o — G₁ и стимуляция выхода их в митотическую, чувствительную к эритропоэтину фазу.

Стимуляция гранулоцитопоэза за счет усиления макрофагами костного мозга продукции колониестимулирующего фактора

Эндокринная система: вирилизация, преждевременное закрытие зон роста костей, прибавка в весе.

ЖКТ: гепатотоксичность с возможным развитием опухолей печени, холестаз

Подавляет развитие реакций клеточного типа и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител.

На клеточном уровне блокирует лимфоциты G_o и G₁ клеточного цикла, подавляет секрецию и продукцию лимфокинов (интерлейкинов 1, 2, бета и у-интерферона) активированными Т-лимфоцитами

Нарушение функции почек (увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке).

ЖКТ: гепатотоксичность, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит.

ЦНС: головная боль, парестезии, судороги.

Эндокринная система: обратимые дисменорея и аменорея, гирсутизм.

Аллергические реакции: анафилактические и анафилактоидные реакции, сыпи, зуд. Гипертрофия десен.

Препарат выпускается в двух формах: ампулированный для внутривенного введения и для приема внутрь. Препараты для приема per os:

• Neoral oral solution — раствор, 100 mg/ml
• Neoral capsule или Sandimmun capsule no 10, 25, 50 и 100 mg в капсуле

Раствор можно смешивать с молоком или апельсиновым соком комнатной температуры.

Циклоспорин назначают в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно в течение всего курса лечения или в дозе 8 мг/кг/сут в 1- 14-й дни лечения, далее дозу повышают до 15 мг/кг/сут (в 2 приема) у детей и 12 мг/кг/сут (в 2 приема) у взрослых. Уровень терапевтической дозы в крови 200-400 нг/мл. Обязателен мониторинг терапии: артериальное давление ежедневно, биохимия (АЛТ, ACT, ФМФА, билирубин, сахар, мочевина, креатинин, холестерин, электролиты) 1 раз в 7 дней. Уровень циклоспорина в сыворотке крови определяют радиоиммунным методом 1 раз в неделю в первые две недели лечения, затем 1 раз в 2 нед.

Важно контролировать креатинин плазмы: повышение уровня креатинина более чем на 30 % от нормы требует уменьшения дозы циклоспорина на 2 мг/кг/сут каждую неделю до тех пор, пока уровень креатинина не нормализуется. Если уровень циклоспорина > 500 нг/мл — терапию прекращают. После снижения уровня до 200 нг/мл или ниже терапию возобновляют в дозе на 20 % меньше первоначальной.

Максимальный эффект циклоспорина отмечается через 3-6 мес после начала лечения.

1. Кортикостпероидная терапия — высокие дозы метилпреднизолоиа (ВДМП).

Метилпреднизолон вводят внутривенно в дозе 20 мг/кг/ сут в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение 1 мес.

Взаимодействие циклоспорина лекарственными препаратами

Снижают уровень циклоспорина в сыворотке

Повышают уровень циклоспорина в сыворотке

• Аминогликозиды, амфотерицин В, НПВС, триметоприм — усиливают нефротоксичность
• Метилпреднизолон — судороги
• Азатиоприн, кортикостероиды, циклофосфан — усиливают иммуносупрессию, повышают риск возникновения инфекции и риск малигнизации.

Возможно назначение метилпреднизолона энтерально или внутривенно по следующей схеме: 1-9-й дни: 1 мкг/кг/сут 10-11-й дни: 0,66 мг/кг/сут 12-13-й дни: 0,5 мг/кг/сут 14-16-й дни: 0,33 мг/кг/сут 17-18-й дни: 0,16 мг/кг/сут 19-й день: 0,04 мг/кг/сут 20-й день: 0,33 мг/кг/сут 21-й день: не вводится 22-й день: 0,16 мг/кг/сут 23-й день: не вводится 24-й день: 0,08 мг/кг/сут 25-й день: отменить (курс закончен).

В дополнение к метилпреднизолону, особенно в дни введения АТГ, назначают трансфузии тромбоконцентрата, чтобы число тромбоцитов было более 20 х 10 9 /л. 4.

Высокие дозы циклофосфана.

Назначают больным тяжелой А А , не имеющим гистосовместимого донора. Наиболее распространена следующая схема:

1-3-й дни — 45 мг/кг/сут внутривенно; 4-9-й дни — 5 мг/кг/сут внутривенно; 10-20-й дни — 3,75 мг/кг/сут внутривенно; 21-27-й дни — 2,5 мг/кг/сут внутривенно; 28-31-й дни — 1 , 5 мг/кг/сут внутривенно; 32-й день — 5 мг/кг/сут внутрь; 33-56-й дни — 10 мг/кг/сут внутрь; 57-100-й дни — 7,5 мг/кг/сут внутрь.

• Гемопоэтические ростовые факторы

Рекомбинантные человеческие гемопоэтические ростовые факторы используются только в комплексном лечении больных апластической анемией, поскольку они вызывают лишь транзиторное увеличение числа лейкоцитов и не влияют на естественное течение болезни, но уменьшают риск возникновения инфекционных осложнений.

1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующнй фактор (ГМ-КСФ).

При использовании ГМ-КСФ возрастает уровень нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов и увеличивается клеточность костного мозга. Значимый эффект от лечения появляется через 2 нед, обычно лечение более длительное. Эффект лучше у пациентов с изначально высоким уровнем нейтрофилов. Назначается в дозе 5 мкг/кг/сут с первого дня иммуносупрессивной терапии.

1. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При его использовании увеличивается количество нейтрофилов, эффект от лечения заметен через 2 нед. Дети с изначально низким уровнем нейтрофилов отвечают на лечение хуже. Доза составляет 5 мкг/кг/сут.

С 1990 г. появились сообщения об эффективности ИЛ-3 у пациентов с апластической анемией. Учитывая, что ИЛ-3 воздействует на полипотентные клетки, при назначении препарата ожидали би- или трилинейный эффект его применения. Однако гематологический эффект ограничился миелоидным компонентом и ИЛ-3 оказался менее эффективным средством в коррекции нейтропении, чем ГМ-КСФ и Г-КСФ. Препарат обладает выраженной токсичностью, наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, кровотечение и головная боль. В настоящее время сделан вывод о невысокой терапевтической ценности ИЛ-3.

1. Другие гемопоэтические ростовые факторы.

В литературе имеются сообщения об использовании интерлейкина 1 (ИЛ-1), однако продемонстрирована высокая токсичность препарата и недостаточный гематологический эффект. Эритропоэтин обычно назначают в комбинации с Г-КСФ, ответ на лечение отмечается через 10 дней и позже . Клинические исследования тромбопоэтина (мегакариоцитарного ростового фактора) находятся на очень ранних этапах и не включают пациентов с апластической анемией.

Совместное использование иммуносупрессивной терапии и ростовых факторов предотвращает раннюю смертность от инфекций при агранулоцитозе. Повышение уровня нейтрофилов уже в начале курса терапии ростовыми факторами позволяет продлить выживаемость больных достаточно долго до восстановления костного мозга с помощью иммуносупрессивных препаратов (или до проведения ТКМ).

В настоящее время наилучшие результаты получены при совместном использовании АТГ, циклоспорина А, Г-КСФ. Непосредственные результаты комбинированной иммуносупрессивной терапии не отличаются от результатов трансплантации костного мозга, однако отмечено, что после успешной иммуносупрессии высок как риск рецидивирования аплазии, так и риск развития (до 32 %) поздний клональных аномалий — миелодиспластического синдрома и острых миелоидных лейкозов.

Гемопоэтические ростовые факторы

Основные побочные эффекты

Флакон по 33,6 млн ME (263 мкг)

Анафилаксия ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Флакон или шприц-тюбик по ЗО млн ЕД (300 мкг) и 48 млн ВД (480 мкг)

ССС: артериальная гипотензия, нарушение ритма сердца, сердечная недостаточность, перикардит. ЦНС: лихорадка, нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, судороги, повышение внутричерепного давления.

Флакон по 150,300, 400 мкг активного вещества

Реакции в точке инъекции (при подкожном введении).

Увеличение паренхиматозных органов, отеки (при использовании ГМ-КСФ в высоких дозах)

Самостоятельно не используются, частично эффективны при совместном использовании с АЛГ.

Включает в себя назначение больным апластической анемией гемокомпонентной (заместительной) терапии, антибактериальной терапии, симптоматической гемостатической терапии, десферала.

Используется для лечения анемического и геморрагического синдромов. Применяют отмытые (ЭМОЛТ) или размороженные эритроциты, тромбоконцентрат, свежезамороженную плазму.

В настоящее время гемотерапия больных апластической анемией основывается на следующих принципах:

• отказ от использования консервированной крови;
• строго дифференцированные показания к применению компонентов кровн;
• применение эффективных доз компонентов крови;
• максимальное соблюдение иммунологической совместимости крови донора и реципиента;
• использование компонентов, полученных преимущественно от доноров-родственников больного;
• соблюдение положения «один донор — один реципиент» .

Для лечения анемического синдрома используют отмытые или размороженные эритроциты, которые характеризуются низким содержанием лейкоцитов, плазменных белковых антигенов, антител, цитрата натрия и тромбоцитов, что значительно снижает риск посттрансфузионных осложнений. Частота их введения зависит от состояния больного и степени тяжести анемии. Для купирования выраженного анемического синдрома (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроцитов менее 2,0 х 10 12 /л) проводят трансфузию отмытых или размороженных эритроцитов из расчета 10 мл/кг массы тела ежедневно. В дальнейшем при улучшении показателей красной крови трансфузии проводятся 2 раза в неделю, чтобы поддержать уровень гемоглобина крови не ниже 90 г/л, который является достаточным для устранения гипоксии тканей.

Трансфузии концентратов тромбоцитов показаны при:

• число тромбоцитов 9 /л, независимо от наличия или отсутствия геморрагии;
• число тромбоцитов 5-10 х 10 9 /л даже при минимальных геморрагиях и/или гипертермии 38 o С и более;
• число тромбоцитов 20 х 10 9 , л при явлениях спонтанной кровоточивости;
• число тромбоцитов 9 /л при выраженных признаках кровоточивости (кровоточивость из слизистых полости рта, носа, гениталий; локальные висцеральные — желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и церебральные геморрагии);
• число тромбоцитов 20-50 х 10 9 /л и менее у детей перед пункциями (стернальная, люмбальная и другие), катетеризацией крупных венозных стволов и другими травматичными процедурами;
• резкое снижение числа тромбоцитов более чем на 50 х 10 9 /л за 1 сутки или 2,5 х 10 9 /л за 1 ч независимо от наличия или отсутствия кровотечений.

Для трансфузий используют 1 дозу концентрата тромбоцитов 0,5-0,7 х 10 9 клеток, полученных из 500 мл консервированной крови, на каждые 10 кг массы тела или 4 дозы на 1 м 2 поверхности тела ребенка.

При проведении трансфузий концентратов тромбоцитов важное значение имеет контроль лечебной эффективности: купирование геморрагического синдрома, определение количества тромбоцитов в периферической крови.

Основными показаниями для трансфузии свежезамороженной плазмы у больных апластической анемией являются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом факторов свертывания крови, наблюдающихся в случаях ДВС-синдрома, нарушениях функции печени.

Назначается для купирования возникающих инфекционных осложнений. Риск инфекции значительно возрастает при уровне нейтрофилов ниже 0,5 х 10 9 /л и прямо зависит от длительности нейтропении. При выраженной нейтропении признаки инфекции могут быть стертыми, поэтому у таких больных возможно профилактическое назначение антибиотиков. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии у больного с апластической анемией и нейтропенией 0,5 х 10 9 /л является появление лихорадки до 38 o С, которую следует расценивать как проявление инфекции. При физикальном исследовании необходимо попытаться установить очаг инфекции, обращая особое внимание на место введения венозного катетера, параназальные синусы, полость рта, аноректальную область. До начала лечения обязательно проводят посевы крови из периферической вены (из двух разных мест), мочи, кала, мокроты, мазок из зева и носа, а также посевы материала из возможных очагов инфекции; выполняют рентгенографию грудной клетки. Эмпирическое лечение антибиотиками начинают сразу после взятия материала на посев. Если источник инфекции выявить не удалось, назначают антибиотики широкого спектра, действующие на грамотрицательные палочки и грамположительные кокки. Назначают комбинированную терапию аминогликозидами III поколения: амикацин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицпн и цефалоспоринами III поколения цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортаз, тазидим, тазицеф), цефтизоксим (цефизокс, эпоциллин) и др. или уреидопенициллинамин: азлоциллин, мезлоциллин, пипероциллин, возможна монотерапия цефалоспоринами III поколения или карбапенемами: тиенам, имипенем, меропинем. После получения результатов посева или при неэффективности лечения может потребоваться изменение схемы терапии антибиотиками. Если лихорадка продолжается более 72 ч, назначают антимикотические препараты (амфоторецин В 0,5-1 мг/кг/сут). После прекращения инфекции лечение антибиотиками продолжается до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 0,5х10 9 /л.

Для профилактики инфекции у больных апластической анемией с нейтропенией обязательно помещение больного в отдельную палату, кварцевание палаты, ежедневная смена белья, полоскание зева, селективная деконтаминация кишечника.

• Симптоматическая гемостатическая терапия

Включает назначение адроксона, дицннона, эпсилон-аминокапроновой кислоты в возрастных дозах; использование местных гемостатиков (гемостатическая губка, тромбин).

Назначается для уменьшения проявлений гемосидероза, развивающегося у больных с апластической анемией. Десферал (дефероксамин) связывает и выводит из тканей с мочой трехвалентное железо. Препарат отщепляет железо у ферритина, гемосидерина, трансферрина и не извлекает его из геминовых соединений. Показаниями к назначению десферала являются повышения уровня ферритина > 1000 нг/мл и положительные результаты десфераловой пробы (повышение экскреции железа с мочой). Десферал назначают в дозе 20 мг/кг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 30 дней. После четырехнедельного перерыва курсы лечения повторяются.

Ранее довольно часто выполнялась как «терапия отчаяния», в настоящее время самостоятельного значения не имеет, является вспомогательным методом лечения. При наследственных апластических анемий практически не используется. Показаниями к спленэктомии у больных с приобретенными апластическими анемиями могут быть глубокая рефрактерная тромбоцитопения, выраженный геморрагический синдром и необходимость в частых переливаниях тромбоцитов, гиперспленизм.

Для оценки результатов лечения больных апластическими анемиями используют следующие критерии, характеризующие наличие ремиссии.

1. Полная клинико-гематологическая ремиссия.
   • Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.
   • Содержание гемоглобина в крови более 110 г/л.
   • Содержание гранулоцитов более 2 х 10 9 /л.
   • Число тромбоцитов более 100 х 10 9 /л.
   • Гематокрит выше 0,35.
   • Отсутствие риска возникновения инфекционных осложнений.
2. Частичная клинико-гематологическая ремиссия.
   • Отсутствие клинической симптоматики заболевания и проявлений геморрагического синдрома.
   • Содержание гемоглобина в крови более 80 г/л.
   • Содержание гранулоцитов более 0,5 х 10 9 /л.
   • Число тромбоцитов более 20 х 10 9 /л.
   • Отсутствие инфекционных осложнений.
   • Больные не зависят от трансфузий компонентов крови.
3. Клинико-гематологическое улучшение.
   • Показатели периферической крови позволяют проводить лечение больных амбулаторно.
   • Огсутствие выраженных геморрагических проявлений.
   • Содержание гранулоцитов более 0,5 х 10 9 /л.
   • Число тромбоцитов более 20 х 10 9 /л.
   • Сохраняется потребность в гемокомпонентной терапии.
4. Отсутствие эффекта.

Прогрессировать клинико-гематологической симптоматики, нарастание геморрагических проявлений, возникновение инфекционных осложнений.

Диспансерное наблюдение за больными апластической анемией в стадии ремиссии проводится гематологом.

• Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.
• Постоянный медотвод от прививок.
• Освобождение от уроков физкультуры.
• Школьные занятия разрешаются, но, в зависимости от состояния, возможны занятия по индивидуальному плану и на дому.
• Противопоказан прием следующих лекарственных средств: левомицетина, салицилатов и других нестероидных противовоспалительных средств, дезагрегантов (курантил и др.); противопоказано ФТЛ.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

источник