Что такое конституциональная апластическая анемия

Протекает с угнетением всех ростков кроветворения (т.е. с общим поражением гемопоэза) и врожденными аномалиями развития. Наследуется по АР типу, встречаются семейные формы заболевания – у братьев и сестер.

Патогенез. Поломка дистального плеча одной из хромосом 1-3 пары. При анализе метафазных пластинок выявляются хроматидные и хромосомные разрывы – одиночные и парные фрагменты, «кресты». Предположительный механизм – повреждение ДНК свободными радикалами кислорода в результате дефекта систем антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы и каталазы).

Клиника. Заболевание чаще диагностируется в возрасте 4-5 лет, когда проявляется гематологическая симптоматика (реже – при рождении).

Задержка внутриутробного развития, у 70-90% больных — врожденные аномалии развития (микроцефалия, микроофтальмия, косоглазие, эпикант, недоразвитие большого пальца кисти, лучевой кости, синдактилия, аномалия развития ребер, аномалии почек, снижение слуха. Характерна бронзово-коричневая пигментация кожи за счет отложения меланина в клетках базального слоя эпидермиса + пятна «кофе с молоком», трофические нарушения кожи, ногтей и зубов.

Кровь. Панцитопения. Анемия нормохромная, анизоцитоз с тенденцией к макроцитозу, пойкилоцитоз. Ретикулоциты 2-2,5%, по мере прогрессирования заболевания их количество снижается. В эритроцитах – высокий уровень Фетального гемоглобина. Анемия сочетается с повышенным уровнем эритропоэтина в сыворотке крови. Стойкая лейкопения (до 0,1 Г/л), тромбоцитопения (до единичных тромбоцитов в мазке).

Костный мозг. Стренальный пунктат – гипоклеточный. На ранних стадиях базофильный КМ, вследствие задержки созревания эритрокариоцитов на стадии базофильных нормобластов, мегалобласты. Сужение гранулоцитарного ростка, задержка созревания гранулоцитов на стадии миелоцитов и метамиелоцитов. Снижение количества мегакариоцитов. По мере прогрессирования болезни – угнетение гемопоэза, разрастание жировой ткани.

Течение заболевания характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Без лечения через 2 года после диагностики панцитопении умирают 80% больных, через 4 года – 100%. У больных с анемией Фанкони имеется высокий риск трансформации заболевания в острый лейкоз или злокачественные опухоли другой системной локализации (например, ЖКТ).

Является тотальной формой наследственной апластической анемии. Наследуется АР. Протекает с панцитпенией, не сопровождается врожденными пороками развития. Гематологические нарушения отмечаются в раннем детском возрасте. Прогноз неблагоприятный.

Протекает с избирательным поражением эритропоэза.

Встречается во всех этнических группах. Особенно распространена во Франции, Скандинавии. 75% — спорадические случаи, возможно АД, АР и Х-сцепленное носительство.

Патогенез. Спорадический или наследственный внутриклеточный дефект механизмов сигнальной трансдукции или факторов транскрипции на этапе раннего гемопоэза (ПСКК, КОЕ-ГЭММ) (наследственный – вследствие мутации гена на хромосоме 19, кодирующего рибосомальный протеин S19)  увеличение чувствительности клеток к апоптозу.

Клиника. Заболевание диагностируется в течение 1-го года жизни. Дети, как правило, рождаются недоношенными, с бледной кожей и другими признаками гипоксии – вялость или возбуждение, беспокойство, сонливость, отказ от еды, диспепсические расстройства. У 25% детей – врожденные пороки развития. Гепато- и спленомегалия. Некоторые больные имеют характерный фенотип: волосы цвета пакли, курносый нос, большая верхняя губа. У 100% больных в моче обнаруживается антраниловая кислота – продукт триптофана.

Кровь. Нормохромная макроцитарная анемия, ретикулоцитов мало (0-0,1%). Высокий уровень фетального гемоглобина. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в первые годы – нормальное, затем умеренная тромбоцитопения и нейтропения из-за снижения клональной эффективности кроветворных предшественников.

Костный мозг. Увеличение гипоклеточности по мере прогрессирования болезни. Количество эритрокариоцитов – менее 5%. Миелоидный, мегакариоцитарный и лимфоидный ростки – не изменены.

Протекает обычно хронически со спонтанными ремиссиями. Основная причина смерти – гемосидероз. Известный педиатр Уиллоуби писал: «Постоянная гипоксия, нарушение утилизации железа, трансфузии эритроцитарной массы неуклонно ведут к гемосидерозу, который в дальнейшем становится «убийцей» больного ребенка». Возможна трансформация заболевания в острый лейкоз, солидные опухоли (гепато- или остеосаркому), лимфогранулематоз.

источник

Фанкони, впервые описавший эту болезнь в 1927 г., наблюдал ее у 3 сибсов. Наследственная основа этой болезни очевидна, поскольку из 82 опубликованных случаев 62 имеют семейный характер. Эти 62 случая выявлены в 30 семьях, обычно у сибсов. В 5 семьях у других членов наблюдались сопутствующие врожденные аномалии без анемии, а в 3 семьях были другие гематологические расстройства, не апластического характера, например острый лейкоз. В 6 семьях родители были в кровном родстве между собой и в редких случаях, у того или другого из родителей наблюдалась нейтропения или легкая панцитопения. Принято считать, что болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Небольшое преобладание больных мужского пола по сравнению с женским полом, отмеченное в литературе, не более чем случайность. Нет указаний на связанный с полом тип наследования, но в одной семье, в которой были одинаково больны мать и ребенок, были основания предполагать доминантный тип наследования. Врожденная апластическая тромбоцитопения также была описана у сибсов и, возможно, имеет такой же наследственный характер, как и синдром Фанкони.

Структурные изменения хромосом, обнаруженные в культуре лимфоцитов периферической крови, подтверждают мнение о генетической основе болезни. Впервые их описали при синдроме Фанкони Шредер и соавторы. К этим аномалиям относятся обмен хроматидами, поломки хроматид и эндоредупликаций. Число хромосом остается нормальным (если не считать эндоредупликаций). Аналогичные морфологические изменения хромосом, найдены при детском наследственном агранулоцитозе, являющимся апластическим расстройством миелоидного ростка, а также у ребенка со скелетными аномалиями синдрома Фанкони, по-видимому, в преданемической стадии этой болезни. Блум и соавторы обнаружили такие аномалии хромосом у 10 из 12 больных с анемией Фанкони (тип I), но не нашли их у 2 больных с конституциональной апластической анемией типа II. Они также не обнаруживаются при приобретенных формах апластической анемии. При анемии Фанкони нестабильность хромосом наблюдается не только в одной какой-то ткани. Она была выявлена в костномозговых клетках и культуре кожных фибробластов, а также в лимфоцитах. Хиршорн предположил, что все проявления анемии Фанкони можно объяснить наследственным предрасположением к поломкам хромосом: «Многие из клеток с поломанными хромосомами теряются в процессе развития, что ведет к аномалиям, а в ходе гемопоэза вызывает апластическую анемию, но некоторые оставшиеся клетки особенно подвержены неопластической трансформации». Эта концепция поддерживается тем фактом, что культуры фибробластов от больных с анемией Фанкони, а также гетерозиготных носителей легче трансформируются in vitro онкогенным вирусом SV40, чем нормальные клетки. В лимфоцитах крови и культурах кожных фибробластов у детей с анемией Фанкони наблюдаются также более частые поломки хромосом после рентгеновского облучения. Возможно, следует отметить также, что те системы органов, которые чаще всего поражаются, дифференцируются в процессе эмбрионального развития в одинаковые сроки: с 25-го по 34-й день жизни плода.

Изменения хромосом при анемии Фанкони напоминают таковые при остром лейкозе или после облучения. Интересно в связи с этим отметить, что среди больных и членов их семей повышена тенденция к заболеванию острым лейкозом.

В 28 семьях, в которых выявлено 66 опубликованных случаев анемии Фанкони, 5 человек страдали лейкозами, обычно острыми. В одном случае лейкоз развился у больного, у которого в течение четырех лет была аплазия. Аналогичные изменения хромосом можно видеть также при синдроме Блюма, наследственном иммунологическом расстройстве с телеангиэктатической эритемой лица, гипоплазией моляров, малым ростом, как при анемии Фанкони, и повышенным предрасположением к лейкозам. Недавно установлено, что у ряда больных с типичными изменениями хромосом, анемией Фанкони и отставанием в росте имеется дефицит соматотропного гормона. Лечение coматотропным гормоном в течение года не ускорило темпов роста и не смягчило анемию у 8-летнего мальчика, описанного Глидхиллом и соавторами. Их эндокринологические исследования позволяют думать, что основной дефект роста при этом синдроме обусловлен ареактивностью органов-мишеней.

При анемии Фанкони, а также при приобретенной апластической анемии описаны изменения в эритроцитах, характерные для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), которые ведут к гемолитическому процессу. Однако такое сочетание наблюдается редко и природа связи между гипоплазией и дефектом при ПНГ остается тайной.

Несмотря на семейный характер и сопутствующие врожденные аномалии, панцитопения обычно проявляется не раньше 4-7-летнего возраста у мальчиков и 6-10-летнего возраста у девочек. В очень редких случаях болезнь проявляется в возрасте нескольких месяцев или после второго десятилетия жизни. Масса тела при рождении в тех случаях, когда она известна, была ниже нормальной при данной степени зрелости плода. Анемия при рождении и в неонатальном периоде отсутствует, но в это время при редком типе II может появиться пурпура. Когда анемия развивается в более старшем возрасте, она начинается постепенно, причем бледность не соответствует степени ограничения физической активности. Часто первыми симптомами являются кровоподтеки, пурпура и кровотечения. Одновременно может развиться предрасположенность к инфекциям. Гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии нет, хотя местные, особенно шейные Лимфатические узлы могут быть умеренно увеличены вследствие инфекции.

К характерным сопутствующим аномалиям, наблюдаемым при синдроме Фанкони, относятся гиперпигментация гениталий, сосков и верхней части туловища, низкий рост, микроцефалия, страбизм, птоз, нистагм, усиленные сухожильные рефлексы, умственная отсталость, аномалия ушей, глухота и деформация скелета, включая аномалии больных пальцев рук, лучевых костей, трубчатых костей, врожденную дисплазию тазобедренных суставов и синдактилию. При обследовании можно обнаружить аномалии почечного тракта или врожденные пороки сердца. У сибсов могут наблюдаться некоторые из этих аномалий, даже если они не унаследовали анемию. Превосходный обзор клинических особенностей опубликовал Нилссон. При весьма близком заболевании, врожденном дискератозе, изменения кожи и слизистых более выражены, чем изменения скелета и почек. К ним относятся телеангиэктатическая эритема, кожная атрофия, лейкоплакия слизистых, дисплазия зубов и гребешки на ногтях.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей, запястий и кистей у большинства больных с конституциональной формой выявляется отставание костного возраста на 2-4 года, что не наблюдается при приобретенной форме.

Со стороны крови характерны панцитопения с уровнем гемоглобина от 5 до 9 г%, нейтропения с количеством гранулоцитов до 250-1000 в 1 мкл, т. е. менее резкой, чем при приобретенной форме, и числом тромбоцитов от 2000 до 30 000 в 1 мкл. Эритроциты с высоким содержанием гемоглобина и склонностью к макроцитозу. Этот макроцитоз может быть обусловлен высоким уровнем эритропоэтина при данной болезни. В редких случаях имеются признаки легкого или интермиттирующего гемолиза. Содержание ретикулоцитов обычно низкое или они отсутствуют, но иногда в ранней стадии болезни число их повышено примерно до 3%, так как эритропоэз, видимо, сохраняется дольше, чем остальные функции костного мозга. Постоянно наблюдаются токсические гранулы в сегментоядерных клетках, но других морфологических изменений лейкоцитов нет. При уменьшении числа нейтрофилов наблюдаются относительный лимфоцитоз и моноцитоз. Нормобласты, миелоциты и властные клетки отсутствуют. СОЭ очень высокая. Содержание железа сыворотки нормальное или высокое. Время кровотечения должно быть удлинено вследствие тромбоцитопении, но исследовать его излишне. Дефектов свертывания нет.

Обычно наблюдается панцитопения, но меньшая часть больных с анемией Фанкони обращаются за помощью по поводу изолированной анемии или лейкопении, или сочетаний анемии с лейкопенией, или анемии с тромбоцитопенией. Кроме того, существуют другие наследственные апластические состояния, характеризующиеся изолированной нейтропенией или тромбоцитопенией.

На практике важнее всего клинически и гематологически отличить обычную панцитопеническую форму апластической анемии от алейкемического лейкоза и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП). Решающую роль играет исследование костного мозга.

Аспирация часто затруднена. С избытком свободной крови удается аспирировать только немного жирового материала. Как правило, в мазке костного мозга и в раздавленном препарате наблюдается относительный дефицит кроветворных клеток, особенно миелоидных предшественников, и полное отсутствие мегакариоцитов. Нормобласты сохраняются лучше, и количество их может казаться относительно увеличенным. Остающиеся ядерные клетки — это лимфоциты, плазмоциты, ретикулярные клетки, тканевые тучные клетки и иногда небольшое количество эозинофилов. Для апластических процессов весьма характерно наличие темно окрашенных, почти непрозрачных тканевых тучных клеток. Это важное указание при диагностике, хотя в литературе оно нечасто отмечается. В части эритроидных предшественников наблюдаются морфологические аномалии, включая мегалобластные изменения, двуядерные хроматиновые мостики, межклеточные цитоплазматические связи и дегенеративные изменения ядер. В эритроидных предшественниках можно часто видеть мегалобластные признаки, но гигантские палочкоядерные клетки отсутствуют. Любые миелоидные предшественники чаще всего являются миелобластами или промиелоцитами. Несмотря на мегалобластные изменения, уровень фолата и В12 в организме нормальный, и назначение их препаратов не дает лечебного эффекта. Надо подчеркнуть, что при конституциональной апластической анемии костный мозг гипопластический в отличие от приобретенных форм, когда наблюдается обычно более резкое уменьшение количества гемических клеток и можно говорить об апластической костном мозге. Если получены адекватные образцы костного мозга, то нетрудно отличить эту болезнь от активного острого лейкоза, когда костный мозг набит одинаковыми бластами, или от ИТП, когда количество клеток и состав их в костном мозге нормальные и присутствуют многочисленные мегакариоциты. Другие заболевания, от которых надо дифференцировать эту болезнь, рассматриваются в разделе о приобретенной апластической анемии. На практике при интерпретации костномозговых мазков основная трудность заключается в том, что среди преимущественно неактивного костного мозга иногда разбросаны островки гиперактивного гемопоэза. Эту проблему можно решить при гистологическом исследовании фрагментов костного мозга или костномозгового трепаната.

На фоне лечения фолиевой кислотой состояние клинически и гематологически ухудшилось. Спустя месяц он был повторно госпитализирован с сильно выраженной сыпью в области ягодиц, двусторонним блефаритом, стоматитом и следующей картиной крови: гемоглобина 84 г/л, лейкоцитов 2600 в 1 мкл, нейтрофилов 360 в 1 мкл, тромбоцитов 10000 в 1 мкл. Эритроциты макроцитарные. Такое развитие симптоматики интерпретировалось как переход от тромбоцитопения к панцитопении, несмотря на стимулирующее гемопоэз лечение. С учетом костномозговых находок и повышенного содержания фетального гемоглобина предполагалось, что у больного имеется конституциональная апластическая анемия типа II Даймонда, при которой тромбоцитопения предшествует панцитопении. Начато лечение оксиметолоном — 50 мг в сутки и преднизолоном — 10 мг в сутки. Произведено переливание крови.

В течение следующих 6 месяцев клинический и гематологический статус оставался относительно стабильным. Несколько раз мальчик был госпитализирован по поводу инфекций, включая пневмонию и стоматит. Тромбоцитопения сохранялась. Дозу оксиметолона уменьшили до 10 мг 2 раза в день, а преднизолона — до 5 мг через день. Через 6 месяцев после начала лечения андрогеном и кортикостероидами число тромбоцитов вернулось примерно к 100 000 и содержание гемоглобина постепенно повысилось до 130 г/л. Исчезла также нейтропения. Этот эффект сохранился, и, наконец, через 18 месяцев после начала лечения стероидами и оксиметолоном они были отменены. Ребенок остается в хорошем состоянии с совершенно нормальным количеством клеток крови.

Дополнительным диагностическим тестом является определение количества фетального гемоглобина. У детей в возрасте старше 3 лет нормальное количество фетального гемоглобина не превышает 20 г/л. При врожденной или приобретенной апластической анемии оно возрастает до 30-150 г/л. Такой уровень фетального гемоглобина был обнаружен у сибса больного с конституциональной апластической анемией. Это наблюдение неспецифично для апластической анемии и, вероятно, представляет собой возврат к синтезу гамма-цепей эритробластами под влиянием стресса. Это наблюдается также, например, при чистой эритроцитарной аплазии, ювенильной хроническом миелоцитарном лейкозе, наследственном сфероцитозе и, конечно, при талассемии и гемоглобинопатиях. При приобретенных апластических анемиях установлено, что абсолютное количество фетального гемоглобина имеет прогностическое значение. У 17 из 18 больных, которые умерли, его количество было менее 4000 мг/л, тогда как у 11 из 12 выживших и находящихся в хорошем состоянии при первом осмотре содержание превышало 4000 мг/л. Концентрация может повышаться также при ретикулоцитозе, вызванном кортикостероидами и андрогенами. Уровень фетального гемоглобина нормализуется только после того, как наступает полная ремиссия. Абсолютная концентрация в миллиграммах на 100 мл крови является более достоверным показателем, чем процент фетального гемоглобина, так как на нее меньше влияют трансфузии крови. При помощи мазков по Клейхауеру можно убедиться, что фетальный гемоглобин содержится лишь в ограниченном количестве эритроцитов больного. Вероятно, это указывает на клон эритробластов, действующих под стрессом. Низкие величины у больных с плохим прогнозом, возможно, указывают на полное подавление функции эритробластов в костном мозге. Таким же фетальным признаком является сохранение антигена на эритроцитах. В норме он присутствует при рождении, но исчезает к 2-летнему возрасту.

Еще одной особенностью больных с апластической анемией, включая анемию Фанкони, является снижение активности трипсина в дуоденальном соке. Природа этого сопутствующего явления неясна, однако это наблюдение основано на описании синдрома, который заключается в недостаточности поджелудочной железы и дисфункции костного мозга с преимущественным поражением миелоидного ростка. При этих заболеваниях нет никаких признаков того, что нарушенная функция костного мозга вызвана мальабсорбцией. Повышенная концентрация мочевых аминокислот, онаруживается примерно у половины больных с конституциональной, но не с приобретенной формой болезни.

В литературе опубликованы хорошие обзоры, посвященные симптоматической и специфической терапии, эффективной как при врожденном, так и при приобретенном типах апластической анемии.

Во всех случаях апластической анемии с уровнем гемоглобина ниже 7 г% в начале лечения требуется трансфузия крови. Трансфузии надо повторять с интервалом в 2-3 недели или чаще при кровопотере, пока не наступит восстановление или улучшение гемопоэза. Поэтому особенно необходимо следить за состоянием вен. Диагностические венепункции должны проводиться в минимальном количестве, и все исследования, насколько это возможно, надо проводить на капиллярной крови. Необходимо ставить регулярные тесты на антитела при подборе крови для переливания, чтобы избежать укороченной продолжительности жизни перелитых клеток из-за иммунных антител, которые могут появиться у таких больных после множественных трансфузий. У больных, получающих много трансфузий, могут образоваться антитела также против донорских лейкоцитов. Первым клиническим признаком наличия таких антител является уртикарная реакция или ангионевротический отек после переливания цельной крови. Лейкоцитарные антитела можно обнаружить in vitro при помощи тестов на цитотоксичность, и в дальнейшем можно избежать реакции, если пользоваться эритроцитами, отмытыми в солевом растворе и приготовленными службой переливания крови в асептической закрытой системе. К сожалению, обогащенная тромбоцитами плазма и тромбоцитарные концентраты также содержат остаточные количества лейкоцитов, способные вызвать аналогичные реакции. При лечении возникших реакций целесообразно вводить внутривенно антигистамины + гидрокортизон.

Нет необходимости продолжать переливать кровь до достижения уровня гемоглобина, значительно превышающего 9 г%, так как это может ослабить стимул к образованию эритроцитов. Иногда у больных с глубокой тромбоцитопенией и нейтропенией требуются другие меры, такие, как трансфузии тромбоцитов, попытки уменьшить патогенную флору в полости рта и на коже. Местные септические очаги требуют немедленной и интенсивной бактерицидной терапии антибиотиками. Однако при наличии тромбоцитопении следует избегать внутримышечных инъекций. Температура выше 38 °С является показанием к исследованию гемокультуры и к назначению комбинированной антибиотикотерапии еще до того, как будут получены результаты бактериологических исследований, если клинически можно предполагать септицемию. Вначале, до получения результата бактериологических анализов, целесообразно вводить внутривенно гентамицин — 140 мг на 1 м2 в сутки через каждые 6 ч, так как он активен против большинства грамотрицательных инфекций, которые представляют главную опасность. Можно сочетать гентамицин с клоксациллином внутрь пли парентерально.

Шахиди и Диамонд применили специфическую терапию андрогенами и кортикостероидами. Эта терапия преобразовала лечение и прогноз конституциональных и приобретенных форм апластической анемии, особенно конституциональной формы типа Фанкони. До того как она стала применяться, больных лечили витаминами и стимулирующими гемопоэз препаратами без эффекта. Кортикостероиды улучшали гемостаз, но не влияли на число тромбоцитов и не вызывали других гемопоэтических реакций. В тяжелых случаях с ограниченным успехом применялась спленэктомия. По-видимому, она помогает только больным с сохраненным клеточным костным мозгом. Анализ историй болезни больных апластической анемией, госпитализированных в детской больнице Бостона в течение предшествующих 20 лет, показал, что только у 2 из 40 наступила ремиссия, причем у одного из этих больных вновь был рецидив и он умер. Общая выживаемость составила 2,5%. Такие же плохие результаты опубликованы в других сообщениях о случаях апластической анемии у детей. Скотт и соавторы потеряли всех 9 больных. У Вольфа выжил один больной из 81, у Гассера из 20 выжили двое. Форма Фанкони всегда заканчивалась смертью.

Напротив, Шахиди и Диамонд вызвали гематологическую ремиссию с последующей выживаемостью при помощи андрогенов у всех 6 больных с анемией Фанкони, а также у 9 из 17 больных с приобретенной апластической анемией, хотя лечение не было эффективно у одного больного с конституциональной апластической анемией типа II (она развилась в возрасте 5 лет после неонатальной амегакариоцитарной тромбоцитопении). Андроген давали в виде тестостерона пропионата или метилтестостерона в таблетках по 10 мг под язык в дозе 1-2 мг/кг в сутки. Вместо этого небольшое число больных получали флуоксиместерон или тестостерона энантат внутримышечно в таких же дозах. В среднем для ребенка 15 мг в сутки были недостаточной дозой, оптимальная доза составила 40 мг в сутки, более высокие дозы не давали лучшего эффекта. Андроген комбинировали с кортикостероидом (триамцинолоном) в дозе от 8 до 12 мг в сутки.

Реакция на лечение развертывалась у этих больных следующим образом: через несколько месяцев после начала лечения число ретикулоцитов увеличивалось до 8-20% в сочетании с одновременным или последующим повышением уровня гемоглобина, а затем увеличивалось количество нейтрофильных сегментоядерных клеток. Напротив, число тромбоцитов не возрастало в такой же степени, умеренное повышение отмечено только у одного больного. Во время эритропоэтического ответа обычно появлялась гипохромия эритроцитов, но она сопровождалась нормальным или высоким уровнем железа в сыворотке и, возможно, была обусловлена блоком синтеза гема. Не у всех больных с самым высоким числом ретикулоцитов наблюдалось самое большое повышение гемоглобина. Это расхождение можно объяснить наличием у некоторых больных гемолиза. При исследовании костного мозга в динамике можно было наблюдать появление больших очагов эритроидной гиперплазии среди фрагментов костного мозга во время ретикулоцитоза. Однако признаки мегалобластоза обычно сохранялись.

Деспосито и соавторы также обнаружили, что тестостерон + преднизолон дал хороший эффект у всех 4 больных с конституциональной апластической анемией. После того как лечение продолжалось от 1 до 3 месяцев, наблюдалась реакция ретикулоцитов, а затем повысилось содержание гемоглобина. Нейтропения и тромбоцитопения были корригированы неполностью.

Прекращение андрогенной терапии при конституциональной форме апластической анемии всегда ведет к возврату анемии и нейтропении. Но когда введение андрогенов возобновляется, снова наблюдается положительный ответ. Несомненно, больные с конституциональной формой так и остаются зависимыми от андрогенов в отличие от больных с приобретенной формой. Возможно, однако, обеспечить адекватный поддерживающий эффект с помощью меньшей, чем исходная, дозы, например 10 мг метилтестостерона + 5 мг триамцинолона в сутки или такая же доза 2 раза в неделю. Самую низкую поддерживающую дозу, которая была бы эффективна, приходится искать методом проб и ошибок. Общая выживаемость при конституциональной апластической анемии выше, чем при приобретенной, — от 50% живут 10 лет.

У мальчика 8 лет с низким уровнем соматотропного гормона, который получал оксиметалон, скорость роста увеличилась (до 13 см в год), хотя ранее лечение соматотропным гормоном не давало эффекта.

Побочные явления при андрогенной терапии заключаются в покраснении кожи, появлении акнэ, гирсутизме, появлении серозно-кровянистых выделений из соска и понижении голоса. Эти изменения регрессируют через месяц после отмены или уменьшения дозы препарата. Наблюдаются также рост волос на лобке и увеличение гениталий, что регрессирует в меньшей степени. С этими побочными явлениями приходится мириться, так как это цена сохранения жизни и нормальной активности ребенка.

Вопрос о том, что так называемые немаскулинизирующие андрогены могут поддерживать уже установившуюся ремиссию, остается пока спорным. Оксиметалон (анаполон) занимает промежуточное место, его андрогенные свойства в 5 раз слабее, чем у производных тестостерона из расчета на массу. Поэтому его можно давать в более высокой дозе — до 4-5 мг в сутки на 1 кг массы вместо 1-2 мг на 1 кг в сутки производных тестостерона. При лечении оксиметалоном мальчика 5 лет с анемией Фанкони, который был, по-видимому, резистентен к тестостерону пропионату, наблюдалось повышение числа ретикулоцитов, уровня гемоглобина и нейтрофилов, но не тромбоцитов. Когда медикамент был отменен, через 2 месяца наступил рецидив, но при возобновлении в дозе 5 мг/кг в сутки вновь наступила ремиссия. Креди также наблюдал повышение уровня гемоглобина и небольшое увеличение числа лейкоцитов, но не тромбоцитов у девочки 14 лет с анемией Фанкони после 2-месячного лечения оксиметалоном (100 мг в сутки). В то время она также получала преднизон, но один преднизон был неэффективен. Доза 25 мг оксиметалона в сутки и ниже, по-видимому, поддерживала гемоглобин на удовлетворительном уровне. При получении более высоких доз у девочки появился низкий хриплый голос, но при уменьшении дозы голос улучшился. Мы наблюдали больного с конституциональной апластической анемией типа II, перед началом которой отмечалась неонатальная тромбоцитопения. У него оксиметалон и преднизолон вызвали полную ремиссию.

Опасение того, что андроген и стероид могут помешать росту в дальнейшем, оказалось лишенным основания. Андрогены ускоряют окостенение эпифизов, кортикостероиды задерживают его. Длительное наблюдение детей, получающих комбинированную терапию, не выявило существенных расхождений между линейным ростом и созреванием скелета. Двое подростков были эндокринологически обследованы после такого лечения, и никаких отклонений от нормы не было найдено. Биопсия яичек также была нормальной. При лечении андрогеном имеется опасность дисфункции печени холестетического типа. Она описана в ряде групп больных с рефрактерной анемией, получающих оксиметалон, но не наблюдалась в других группах больных. В редких случаях при комбинированной терапии повышается внутричерепное давление, но это повышение быстро снимается хлоротиазидом или диуретиками.

Первоначально лечение андрогеном апластических состояний было основано на наблюдении того, что у больных, получающих такое лечение по поводу рака молочной железы, миелоидной метаплазии, и у мужчин евнухоидного типа наблюдается стимуляция эритропоэза. Аналогичный эритропоэтический эффект был обнаружен при миелофиброзе. Отмечалось также, что у двух мальчиков с апластической анемией в период полового созревания наступили спонтанные ремиссии.

Механизм этой стимуляции эритропоэза неясен. У мышей тестостерон и эритропоэтин действуют синергически. Предполагалось, что андрогены действуют на костный мозг, но это действие зависит от присутствия эритропоэтина, а не от стимуляции ими образования эритропоэтина. При апластической анемии уровень эритропоэтина повышен, и эта анемия часто поддается лечению андрогенами. При анемии на почве хронической почечной недостаточности уровень эритропоэтина снижен и оксиметалон не вызывает гемопоэтической реакции. Феррокинетические исследования показали, что при апластической анемии после лечения оксиметалоном нормализуется клиренс железа плазмы и повышается до нормального уровня использование железа эритроцитов. Шадиди недавно опубликовал подробный обзор, посвященный влиянию андрогенов на эритропоэз и механизм их действия. Андрогены, вероятно, повышают уровень эритропоэтина, а также увеличивают количество чувствительных стволовых клеток.

источник

Болезнь описал Рапкош в 1927 г. у 3 детей в одной семье. С того времени описано много семейных случаев. Наследование болезни аутосомно-рецессивное, она проявляется у гомозигот. Анемия иногда обнаруживается с рождения, но чаще после 5 лет.

Скорее всего, при анемии Фанкони имеется дефект в стволовых клетках. Было доказано, что ни сыворотка больных анемией Фанкони, ни их лимфоциты не влияют на эффективность колониеобразования при культивировании костного мозга доноров.

Был установлен дефект в системе репарации ДНК в фибробластах больных анемией Фанкони. Скорее всего, именно этим обусловлено легкое повреждение хромосом при этой болезни под влиянием ультрафиолетового облучения, малых доз цитостатических препаратов.

Анемия Фанкони редко проявляется при рождении. Первые проявления заболевания отмечаются уже в возрасте 4-10 лет, обычно чаще страдают мальчики. Анемия проявляется постепенно, первыми симптомами бывают кровотечения и кровоподтеки.

Параллельно с данными проявлениями развивается повышенная склонность к инфекциям. Печень и селезенка обычно не увеличены. В большинстве случаев размеры лимфатических узлов нормальные, но иногда вследствие инфекции обнаруживается лимфаденопатия.

Имеются другие аномалии, сопутствующие анемии. Наиболее часто это ненормальная пигментация, низкорослость, маленькая голова, уродства скелета (отсутствие или укорочение большого пальца рук, недоразвитие лучевой кости, врожденный вывих бедра, шейное ребро, косолапость). Кроме этого, определяются ряд неврологических расстройств (косоглазие, недоразвитие одного или обоих глаз, опущение века, глазное дрожание, глухота, умственная отсталость), поражения половых органов (недоразвитие половых органов, отсутствие одного или обоих яичек, гипоспадия), почечные уродства (недоразвитие почек, удвоение лоханки или мочеточника, подковообразная почка, множественные кисты в тканях почек), врожденные пороки сердца.

У детей, страдающих анемией Фанкони, повышена склонность к заболеванию острым лейкозом.

Изменения крови напоминают наблюдаемые при идиопатической форме апластической анемии, но часто меньше выражены, особенно это касается тромбоцитарного ростка. Однако при анемии Фанкони может быть заметная тромбоцитопения, типично значительное увеличение фетального гемоглобина. У половины детей с анемией Фанкони в моче обнаруживается повышенное содержание аминокислот. Есть изменения хромосом: обмен хроматидами, поломки хроматидов и эндоредупликаций. Число хромосом остается нормальным. Эти хромосомные изменения наблюдаются не только в миелоидных, лимфоидных клетках, но ив фибробластах.

В случае подозрения на связь апластической анемии с индивидуальной непереносимостью лекарства необходима срочная отмена лекарства. Лечение идиопатической апластической анемии во многом зависит от ее тяжести.

Для лечения апластической анемии после безуспешного удаления селезенки и лечения анаболическими стероидами используется антилимфоцитарный глобулин.

Удаление селезенки с последующим лечением антилимфоцитарным глобулином оказалось эффективным не только при идиопатической форме аплазии, но и при аплазии, возникшей после острого вирусного гепатита.

Иногда проводится лечение иммунодепрессантными препаратами (циклофосфаном, метотрексатом). При введении этих препаратов имеется опасность усиления кровоточивости, появления воспалительных очагов, хотя лечение циклофосфаном, особенно после удаления селезенки, у ряда больных оказывается эффективным.

Одним из основных методов лечения тяжелой апластической анемии остается пересадка костного мозга от доноров, подобранных по системе НЪА и МЬС. Наиболее благоприятна трансплантация от однояйцевых близнецов. В этих случаях иногда удается трансплантация без предварительной иммунодепрессии, обязательной перед трансплантацией костного мозга. Костный мозг обычно берут у братьев или сестер больного. Для профилактики отторжения используют циклофосфан в большой дозе (50 мг/кг в день) в течение 3 дней, антилимфоцитарный глобулин. Эффективность трансплантации тем выше, чем меньше было переливаний крови.

Одним из тяжелых осложнений трансплантации является вторичная болезнь «трансплантат против хозяина» проявляющаяся в виде поражений органов желудочнокишечного тракта, печени, кожи.

В настоящее время основная трудность состоит в подборе донора, особенно при малом числе детей в семьях.

При помощи трансплантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. Удаление селезенки с последующим лечением анаболическими гормонами, антилимфоцитарным глобулином приводит к улучшению состояния почти половины больных тяжелой анемией. Большое количество жира в костном мозге не говорит о необратимости процесса. Иногда и у таких больных наступают значительное улучшение и полное восстановление костномозгового кроветворения. Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов, нормальном соотношении между фракциями в костном мозге, хотя бы небольшом количестве мегакариоцитов и некотором эффекте от преднизолона. В этих случаях помогает удаление селезенки.

Одним из исходов апластической анемии является гемолитическая анемия с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, напоминающая болезнь Маркиафавы — Микели.

У части больных апластический синдром становится началом острого лейкоза. Иногда признаки гемобластоза выявляются лишь через несколько лет от начала болезни.

источник

Апластическая анемия — гетерогенная группа заболеваний системы крови, основу которых составляет уменьшение продукции клеток костного мозга, чаще трех клеточных линий: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Сведений об эпидемиологии апластических анемий недостаточно.

Заболеваемость апластическими анемиями составляет примерно 1:300 000—1:500 000. Заметной зависимости заболеваемости от пола и этнической принадлежности не обнаружено. Заболевание может возникнуть у лиц любого возраста, однако чаще у молодых (от 20 до 40 лет). В 50—75% случаев причина апластических анемий остается неизвестной.

Анемия иногда появляется внезапно или развивается постепенно, в течение длительного времени, даже в течение нескольких месяцев. Болезнь бывает кратковременная или хроническая. Апластическая анемия может иметь тяжелую форму и привести к смерти.

Развитие апластической анемии может быть обусловлено различными внешними факторами с облигатным действием:

ионизирующая радиация;
бензол и его производные;
противоопухолевые химиопрепараты;
неорганические соединения мышьяка и др.

Или факультативным миелотоксическим действием:

стрептомицин;
левомицетин;
противосудорожные;
антитиреоидные;
антигистаминные;
противомалярийные.

Возможны случаи апластических анемий при:

Из внутренних факторов придают значение эстрогенам. Этиология конституциональной апластической анемии связана скорее всего с наследованием патологического гена от одного из родителей по рецессивному типу. Описаны случаи заболевания детей, родившихся от межродственных браков.

Основные симптомы апластической анемии:

бледность с сохраненным или избыточным подкожным жировым слоем;
слабость;
головокружения;
утомляемость;
гипотензия;
учащенное сердцебиение;
пониженная работоспособность;
геморрагии в коже и слизистых оболочках;
кровотечения из носа и десен;
маточные, желудочно-кишечные и почечные кровотечения;
кровоизлияния в головной мозг и любой другой орган.

К характерным признакам заболевания относятся:

панцитопения (эритро-, тромбо-, лейкоцитопения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом);
в миелограмме — уменьшение количества миелокариоцитов, относительное повышение содержания лимфоцитов, абсолютное снижение количества нейтрофилов, элементов эритропоэза, резкое уменьшение мегакариоцитопоэза;
в трепанобиоптате подвздошной кости жировой костный мозг преобладает над деятельным, в сохранившихся участках кроветворения встречаются преимущественно лимфоциты, эритро- и нормобласты, часто содержащие гранулы железа;
более чем в 90% случаев имеет место внутриклеточный гипергемолиз с разрушением эритроцитов, главным образом в селезенке.

В различные сроки заболевание иногда осложняется внутри-сосудистым гемолизом, присущим пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В этих случаях выявляются:

желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
темная моча;
незначительное увеличение печени, редко — селезенки;
развитие тромбозов множественной локализации.

Наличие внутрисосудистого гемолиза, подтверждается повышением свободной фракции билирубина сыворотки крови и свободного гемоглобина плазмы, положительные тесты Хема и Хартмана. Среди апластических анемий у детей наряду с приобретенными формами, существенно не отличающихся от апластических анемий у взрослых, выделяют врожденный и семейный варианты.

У детей имеются дефекты развития костной ткани (отсутствие лучевой кости, I пальца кисти руки, косорукость и др.); наблюдаются микрофтальмии, врожденные пороки сердца, аномалия почек и др. Заболевание проявляется обычно с 4-10 лет или ранее. Жалобы на общую слабость, головную боль, склонность к простудным заболеваниям. Печень, селезенка, лимфатические узлы не увеличены.

анемия нормохромного типа, анизоцитоз со склонностью к макроцитозу;
иногда — шизоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов;
количество ретикулоцитов сначала увеличено до 2,5%, однако остается неадекватным тяжести анемии;
в дальнейшем развивается ретикулоцитопения вплоть до их полного отсутствия;
возможен умеренный гемолиз, преимущественно скрытый, без гипербилирубинемии и спленомегалии, но с наличием ретикулоцитоза;
выраженная лейкопения, тромбоцитопения;
СОЭ увеличена до 65-80 мм/ч.

Пунктат костного мозга малоклеточный, что подтверждается и при трепанобиопсии. В миелограмме повышено содержание плазматических клеток, липофагов, пигментофагов. Количество недифференцированных клеток остается в норме. Содержание клеток гранулоцитарного ростка значительно снижено, а процентное содержание лимфоцитов, напротив, увеличено. Количество эритрокариоцитов вначале увеличено с наличием мегалобластоидных элементов, а затем постепенно редуцируется. Течение болезни хроническое; продолжительность жизни от 1 до 18 лет; смерть наступает от кровотечения, случайных инфекций.

Анемия Эстрена-Дамешека протекает с общим поражением гемопоэза, но без врожденных аномалий развития. Встречается крайне редко.

Анемия Даймонда-Блекфена характеризуется избирательным поражением эритропоэза; иногда сопровождается поражением скелета и глаз. В клинике характерно отсутствие кровоточивости. При осмотре обращает на себя внимание сероватый оттенок кожи, а также гепато- и спленомегалия вследствие гемосидероза. В общем анализе крови выявляют тяжелую пластическую или гипопластическую анемию.

Содержание гемоглобина снижается до 14 г/л; количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме, однако при гиперспленизме эти показатели тоже снижаются. В миелограмме уже в начале заболевания содержание эритрокариоцитов уменьшено; соотношение лейкоцитов/эритроцитов при анемии Даймонда-Блекфена резко увеличивается — до 100:1 (в норме 34:1). Количество клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков остается в норме; выражена клеточная дегенерация.

Основными методами лечения апластической анемии являются: пересадка костного мозга и лечение андрогенами и иммуносупрессивными препаратами. Кроме того, лечение включает в себя переливание тромбоцитов и концентрата эритроцитов. Больным назначают также антибиотики и противогрибковые препараты.

Без лечения апластической анемии 90% больных умирают в течение года.

Трансплантацию аллогенного костного мозга, совместимого по антигенам HLA, проводят после подавления иммунитета высокими дозами циклофосфамида. Для успешной трансплантации у взрослых необходимо, чтобы у донора и реципиента совпадали не менее 5 из 6 антигенов HLA (HLA-A, HLA-B и HLA-DR). Различие более чем по одному из этих антигенов приводит к высокому риску РТПХ.

У детей трансплантация может быть удачной при совместимости донора и реципиента по одному гаплотипу. Основные осложнения трансплантации аллогенного костного мозга при апластической анемии — отторжение трансплантата, РТПХ и длительная иммуносупрессия. Риск этих осложнений ниже у больных, которым перед трансплантацией не переливали эритроцитарную массу. В настоящее время эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у детей составляет 80-90%, у взрослых — 40-50%.

Для купирования анемии используют эритроцитную массу, чаще — отмытые или размороженные эритроциты (целью уменьшения изосенсибилизации больного). Геморрагии служат показанием к применению трансфузий тромбоцитной массы. При отсутствии гемостатического эффекта используют 2—5 плазмаферезов с удалением по 1—1,5 л плазмы с замещением объема адекватны м количеством свежезаморожен ной донорской плазмы, альбумина или реополиглюкина. Плазмаферез целесообразно проводить с интервалом 8—10 дней на фоне продолжения приема преднизолона в дозах, способствовавших уменьшению геморрагических проявлений.

Применяют средства, оказывающие благоприятное влияние на сосудистую стенку (дицинон, серотонин, рутин, аскорбиновая кислота), г-аминокапроновую кислоту при соответствующих нарушениях гемостаза, андрогены (ретаболил, анаполон и др.), нередко в сочетании с глюкокортикоидами; десферал с целью уменьшения явлений гиперсидероза. При отсутствии заметного эффекта от такой терапии рекомендуют спленэктомию, которую производят при относительно благоприятных показателях гемограммы, состояния костномозгового кроветворения и отсутствии кровоточивости. Имеются данные о целесообразности применения эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.

Накапливается клинический опыт по эффективности применения антилимфоцитарного глобулина и циклоспорина А. Трансплантацию костного мозга при тяжелой апластической анемии применяют не позднее 3 мес. с момента установления диагноза, предпочтительно — больным с минимальным количеством произведенных гемотрансфузий. Имеет также значение возраст пациентов: наилучшие результаты получены у лиц не старше 30 лет. При этом заболевании предтрансплантационная подготовка включает циклофосфан внутривенно в суммарной дозе 200 мг/кг в течение 4 дней или сочетание циклофосфана с фракционированным облучением лимфоидной ткани в общей дозе 7,5— 8 Гр за 3—4 сеанса. Ремиссии после миелотрансплантации отмечены у 80—90% больных с тяжелой апластической анемией.

Для диагностики апластической анемии, как правило, требуется исследование крови, а также биопсия костного мозга. После установления диагноза анемии, как правило, проводят дальнейшие исследования, чтобы определить причину анемии.

Апластическую анемию предполагают при снижении в крови количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения). Диффереициальную диагностику следует проводить с острым лейкозом и В12-дефицитной анемией. Важное значение имеет стернальная пункция: при обнаружении гиперплазии эритроцитарного ростка апластическая анемия исключается.

Если увеличенные в количестве эритроидные элементы имеют морфологические черты мегалобластов, то вероятно наличие у больного В12-дефицитной анемии, но при этом необходимо иметь в виду и возможность эритромиелоза. Присутствие в костномозговом пунктате большого количества бластных клеток свидетельствует об остром лейкозе.

Получение при пункции скудного материала еще не может быть расценено как указание на аплазию костного мозга, так как такая картина бывает и при остром алейкемическом лейкозе. Для уточнения диагноза производят трепанобиопсию кости; уменьшение активного кроветворного костиого мозга и увеличение жировой ткани подтверждает диагноз апластической анемии.

Апластическую анемию необходимо дифференцировать и с иммунной периферической цитопенией. Для диагностики иммунной цитопении имеют значение обнаружение увеличенной селезенки, положительные проба Кумбса или агрегатгемагглютационная проба, нормальное количество мегакариоцитов в костном мозге.

Среди апластических анемий выделяют конституциональную и приобретенные. Наряду с типичной формой встречаются варианты заболевания, протекающие в виде парциальной красноклеточной аплазии или сопровождающиеся периодическим развитием внутрисосудистого гемолиза по типу пароксизмальной ночной гемоглобинурии (в начале становления болезни или на отдельных этапах процесса).

У детей выделяют следующие формы апластических анемий:

Примерная формулировка диагноза:

Апластическая анемия с панцитопенией (эритро-, тромбо-, с нейтропенией и относительным лимфоцитозом), миелокариоцитопенией, геморрагиями (синяки на коже, десневые и носовые кровотечения).
Апластическая анемия с панцитопенией, миелокариоцитопенией и геморрагическим синдромом, протекающая периодически с виутрисосудистым гемолизом (по типу пароксизмальной ночной гемоглобинурии).
Парциальная красноклеточная аплазия с выраженной анемией и уменьшением эритропоэза в костном мозге.

По степени тяжести процесса апластическая анемия бывает:

нетяжелая (гранулоцитов – 2,0 х 109/л, тромбоцитов – менее 50 х 109/л, умеренное снижение клеточности костного мозга);
тяжелая (гранулоцитов – менее 0,5 х 109/л, тромбоцитов – менее 20 х 109/л, ретикулоцитов – менее 1%, частичная аплазия красного костного мозга);
очень тяжелая (гранулоцитов – менее 0,2 х 109/л, тромбоцитов – менее 20 х 109/л, полное жировое перерождение красного костного мозга).

Прогноз во многом зависит исходной тяжести течения заболевания, то есть от степени угнетения костного мозга. Своевременная и современная терапия позволяет достичь положительного результата (ремиссии) в 80% случаев.

Апластическая анемия у детей носит еще название панцитопения и является болезнью кроветворной системы.

При апластической анемии у детей отсутствует формирование, прекращается прирост или создается экстремальный анабиоз различных видов кровяных клеток в костном мозге. Возникновение болезни вызывают множество факторов:

идиосинкразия, это личная реакция на прием лекарственного препарата, часто такую реакцию вызывает левомицетин, антибиотики, седативные либо антигистаминные препараты;
ионизирующее излучение;
мышьяк, соли нуклеотидные металлов;
аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчалка);
заболевания вызванные инфекциями и вирусами, ВИЧ.

Если болезнь диагностируется на первых годах жизни ребенка, то следует подумать о ее наследственной природе. Современной медицине известны виды передающиеся из поколения в поколение этого заболевания. Апластическая анемия у детей, симптомы которой выявляются с пяти, десяти лет: стоит подчеркнуть, что отсутствует специфическая симптоматика. Ребенок склонен практически к непрерывным простудным заболеваниям, испытывает слабость, испытывает серьезные мигрени. Для постановки диагноза необходимы исследования костномозговой пункции, анализа крови, а также трепанобиопсии.

Стоит подчеркнуть, что длительность жизни заболевших не превышает их совершеннолетия. Причиной гибели являются инфекционные заболевания, а также кровотечения. Очень тяжелым течением заболевания считается анемия Фанкони. При этом патологическом процессе дети рождаются с дефекты поражения костной системы: косорукость, неимение 1-го пальца кисти, лучевых костей, недоразвитие глаз, врожденные пороки почек и сердца.

Анемия Фанкони наследуется по аутосомно-рецессивному виду. Это говорит о том, что заболевание развивается только у тех малышей, у которых отец и мать содержат носитель поврежденного гена. Болезненный процесс характермизуется молниеносным течением с быстрым прогрессом, и при этом виде анемии без надлежащего лечения смерть заболевшего настигает на протяжении полугода.

Для заболевания присуще тихая прогрессия течения, которая переходит в хронический тип с периодическими рецидивами. Основные жалобы больных обусловлены малой численностью гемоглобина, что вызывает снижение трудоспособности. Родителям необходимо обращать внимание на появление синяков и кровоподтеков на коже у детей, нужно установить природу их происхождения. У больных апластической анемией они имеют нетравматическую природу.

Для диагностики заболевания важны следующие признаки: сохраненная в обычных размерах селезенка, кожа синюшная, имеет кровоподтеки без видимых ограничений. Бывает наблюдается мелкоточечная петехиальная сыпь, может развиваться сердечная недостаточность, при которой имеются отеки нижних конечностей.

Cимптомы заболевания базируются на совокупности различных синдромов, которые характеризуются на снижении количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лимфоцитов. У пациентов наблюдаются общие признаки анемии: бледность кожного покрова; быстрая потеря сил и слабость, тахикардия и отдышка при повышенной производительности.

Изменяются и иммунные реакции, причиной нарушения является лейкопения. Из-за этих нарушений часто возникают воспалительные, инфекционные, некротические, гнойные процессы. В итоге понижения численности тромбоцитов наблюдается геморрагический синдром. У заболевших возникают кровоизлияния локализованные по всему телу.

К разновидности апластической анемии у детей принадлежит и анемия Блекфена-Даймонда. Заболевание передается по наследству, характерной чертой которого являются нарушение эритроцитарного кроветворного ростка. Манифест патологии диагностируется на протяжении 1-го года малыша. Все дети с данным заболеванием имеют типичный вид: волосы имеют сухость, секутся; верхняя губа имеет большой размер; глаза широко раскрыты; дерма бледная; несопоставимость костного возраста.

Ребенок, у которого подозревают врожденную апластическую анемию, требует широкопрофильного обследования, которое включает в себя миелограмму, цитогенетический анализ, трепанобиопсию, рентгенографическое исследование костного возраста, исследование крови на присутствие антител в крови. Также необходимо обследовать всех близких родственников малыша.

источник

Апластическая анемия – угнетение функции кроветворения красного костного мозга (эритроцитопоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза), приводящее к пангемоцитопении. К основным клиническим проявлениям гематологического синдрома принадлежат головокружение, слабость, обмороки, одышка, покалывание в груди, кожные геморрагии, кровотечения, склонность к развитию инфекционно-воспалительных и гнойных процессов. Заболевание диагностируется на основании характерных изменений гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата. Лечение патологии включает проведение гемотрансфузий, иммуносупрессивной терапии, миелотрансплантации.

Апластическая (гипопластическая) анемия – тяжелое расстройство гемопоэза (чаще всех его звеньев), сопровождающееся развитием анемического, геморрагического синдромов и инфекционных осложнений. Развивается в среднем у 2 человек на 1 млн. населения в год. Приблизительно с одинаковой частотой патология поражает мужчин и женщин. Возрастные пики заболеваемости приходятся на возраст 10–25 и старше 50 лет. При данной патологии в костном мозге чаще нарушается образование всех трех типов клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда — только одних эритроцитов; в зависимости от этого различают истинную и парциальную апластическую анемию. В гематологии данный вид анемии относится к числу потенциально фатальных заболеваний, приводящих к гибели 2/3 заболевших.

По происхождению апластическая анемия может быть врожденной (связанной с хромосомными аберрациями) и приобретенной (развившейся в течение жизни). Принято считать, что угнетение миелопоэза связано с появлением в красном костном мозге и крови цитотоксических T-лимфоцитов, производящих фактор некроза опухолей и γ-интерферон, которые в свою очередь подавляют ростки кроветворения. Запускать этот механизм могут различные внешнесредовые (химические соединения, физические явления, лекарственные вещества), а также эндогенные факторы (вирусы, аутоиммунные реакции). К числу наиболее значимых причин относят:

Прием миелотоксических препаратов. Достоверно установлена связь анемии с приемом некоторых противоопухолевых, противосудорожных, антибактериальных, антитиреоидных, противомалярийных препаратов, транквилизаторов, препаратов золота и др., обладающих потенциальным миелотоксическим эффектом. Лекарственные вещества могут вызывать как прямое повреждение стволовых кроветворных клеток, так и опосредованное — через аутоиммунные реакции. Анемии, связанные с таким механизмом развития, называются лекарственными.
Контакт с химическими и физическими агентами. Супрессию костного мозга может вызывать взаимодействие с органическими растворителями, соединениями мышьяка, бензольными соединениями, пестицидами, облучение всего тела. В некоторых случаях недостаточность гемопоэза является временной и обратимой — главными факторами здесь являются концентрация/доза вещества и время контакта. супрессию костного мозга.
Вирусные инфекции. Из вирусных агентов наибольшее значение уделяется возбудителям гепатитов В, С и D. В этом случае гипопластическая анемия обычно развивается в течение полугода после перенесенного вирусного гепатита. При изучении патогенеза было замечено, что репликация вируса происходит в мононуклеарах крови и костного мозга, а также в иммунных клетках. Предполагается, что подавление миелопоэза в этом случае является своеобразным иммунным ответом, возникающим против клеток, несущих на своей поверхности вирусные антигены. Такой вид анемии выделяется в отдельную форму – постгепатитную. Среди других вирусных инфекций называются ЦМВ, инфекционный мононуклеоз, грипп.

Также описаны случаи панцитопении, вызванные инфицированием туберкулезом, интоксикацией, лучевой болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями (тимомой, лимфомой, хроническим лимфобластным лейкозом), беременностью. Почти в половине наблюдений причину анемии выявить не удается — такие случаи относят к идиопатической форме.

В основе апластической анемии может лежать либо первичное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, либо нарушение их эффективной дифференцировки. При наследственных анемиях недостаточность гемопоэза опосредована кариотипическими аберрациями, приводящими к нарушению репарации ДНК и невозможности репликации стволовых клеток костного мозга. В случае приобретенной анемии под влиянием этиофакторов наблюдается активация Т-клеток, которые начинают продуцировать цитокины (интерферон-гамма, ФНО), поражающие клетки-предшественники гемопоэза. В стволовых клетках костного мозга повышается экспрессия генов, отвечающих за апоптоз и активизацию клеточной гибели. Основные клинические проявления обусловлены пангемоцитопенией – снижением в составе крови всех ее форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).

Кроме различных этиологических вариантов (лекарственного, постгепатитного, идиопатического), различают острую (до 1 мес. течения), подострую (от 1 до 6 мес.) и хроническую (более 6 мес.) форму заболевания. Анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией. На основании выраженности тромбо- и гранулоцитопении данная форма анемии подразделяется на 3 степени тяжести:

очень тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
умеренную (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)

Поражение трех гемопоэтических ростков (эритро-, тромбоцито- и лейкопоэза) обусловливает развитие анемического и геморрагического синдромов, инфекционных осложнений. Дебют апластической анемии обычно происходит остро. Анемический синдром сопровождается общей слабостью и утомляемостью, бледностью кожи и видимых слизистых, шумом в ушах, головокружением, покалыванием в груди, одышкой при нагрузке.

Основным проявлением тромбоцитопении выступает геморрагический синдром. Больные отмечают появление петехий и экхимозов на коже, повышенную кровоточивость десен, спонтанные носовые кровотечения, меноррагии. Возможно возникновение гематурии, маточных и желудочно-кишечных кровотечений. Следствием лейкопении и агранулоцитоза служит частое развитие инфекционных процессов – стоматитов, пневмоний, инфекций кожи и мочевыводящих путей. Для апластической анемий нехарактерны похудание, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия – при этих признаках следует искать другую причину пангемоцитопении.

Врожденная апластическая анемия (синдром Фанкони) обычно развивается у детей в возрасте до 10 лет и кроме аплазии костного мозга характеризуется другими нарушениями: микроцефалией, гипоплазией почек, низкорослостью, аномалиями развития верхних конечностей (гипоплазией первой пястной и лучевой кости), гипоспадией, гиперпигментацией кожи, крайней степенью тугоухости и др. При наследственной анемии Эстрена-Дамешека отмечается тотальное поражение кроветворения и панцитопения при отсутствии врожденных аномалий развития. Для анемии Даймонда-Блекфена или парциальной красноклеточной аплазии характерно только снижение количества эритроцитов.

Летальный исход может быть обусловлен кровоизлияниями во внутренние органы, массивными кровотечениями, инфекционными осложнениями, анемической комой. Наиболее грозное из геморрагических осложнений – кровоизлияние в головной мозг (геморрагический инсульт). Больные склонны к частым и тяжело протекающим вирусным и бактериальным инфекциям респираторного тракта. Значительное или стремительное снижение уровня красных кровяных телец может привести к анемической коме. При молниеносной форме крайне быстро развиваются тяжелейшая анемия, иммунодефицит, коагулопатии, имеющие фатальные последствия.

Оценка гематологического статуса включает внимательный клинический осмотр и проведение тщательной лабораторной диагностики. При физикальном обследовании выявляется выраженная бледность или желтушность кожи, артериальная гипотония, тахикардия. Основу диагностического алгоритма составляет проведение общего и биохимического анализа крови, стернальной пункции, трепанобиопсии:

Исследования крови. Для гемограммы при гипопластической анемии типичны эритро-, лейкоцито- и тромбоцитопения, нейтропения и относительный лимфоцитоз. Оценка биохимических показателей (печеночных проб, нефрологического комплекса, сывороточного железа, билирубина) информативна для исключения других анемий.
Исследованиепунктата костного мозга. В миелограмме обнаруживается уменьшение количества миелокариоцитов и мегакариоцитов, снижение клеточности. В трепанобиоптате определяется замещение красного костного мозга жировым (желтым).

В рамках диагностического поиска апластическую анемию необходимо дифференцировать с мегабластными (В12-дефицитными, фолиеводефицитными) анемиями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, острым лейкозом.

Больные с апластической анемией госпитализируются в специализированные отделения. Им обеспечиваются полная изоляция и асептические условия для предупреждения возможных инфекционных осложнений. Проведение эффективного лечения является сложной проблемой практической гематологии. В зависимости от уровня цитопении используются следующие лечебные подходы:

Иммуносупрессиная терапия. При умеренной цитопении назначается фармакотерапия, включающая комбинацию антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина А. Поддерживающая терапия проводится анаболическими стероидами или их сочетанием с циклоспоринами.
Гемотрансфузии. В комплексе с курсом иммуносупрессивной терапии при низких показателях красной крови показано проведение заместительной гемотрансфузионной терапии (переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы), плазмафереза. Данная мера не оказывает воздействия на патогенетическое звено заболевания, но позволяет восполнить дефицит кровяных телец, не вырабатываемых костным мозгом.
Трансплантация КМ и СК. Наиболее благоприятные прогнозы на долгосрочную выживаемость оказывает выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Однако ввиду сложности подбора иммунологически совместимого донора процедура используется ограниченно. В качестве экспериментальных подходов рассматриваются аутологичные трансплантации, пересадка стволовых клеток периферической крови. Больным с нетяжелой формой анемии может быть показано проведение спленэктомии, эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.

Прогноз определяется этиологической формой, тяжестью и остротой течения анемии. Критериями неблагоприятного исхода служат быстрое прогрессирование заболевания, тяжелый геморрагический синдром и инфекционные осложнения. После трансплантации костного мозга ремиссии удается достичь у 75–90% пациентов. Первичная профилактика данной разновидности анемии предполагает исключение влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, необоснованного применения лекарственных препаратов, предупреждение инфекционной заболеваемости и др. Пациентам с уже развившимся заболеванием требуется диспансерное наблюдение гематолога, систематическое обследование и длительная поддерживающая терапия.

источник