Аутоиммунная гемолитическая анемия дифференциальная диагностика

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Аутоиммунная гемолитическая анемия вызывается антителами, которые взаимодействуют с эритроцитами при температуре 37 °С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или температуре 75 г/л). Антитела при данной форме анемии представлены IgM. Степень гемолиза более выражена, чем выше температура (ближе к нормальной температуре тела), при которой эти антитела реагируют с эритроцитами.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната-Ландштейнера) является редким типом болезни Холодовых агглютининов. Гемолиз провоцируется охлаждением, которое может быть даже локальным (например, при употреблении холодной воды, мытье рук холодной водой). Аутогемолизины IgG связываются с эритроцитами при низкой температуре и вызывают внутрисосудистый гемолиз после согревания. Это происходит наиболее часто после неспецифической вирусной инфекции или у здоровых людей, встречается у больных с врожденным либо приобретенным сифилисом. Выраженность и быстрота развития анемии варьирует и может иметь фульминантное течение.

Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены наличием анемии. При выраженном заболевании наблюдается повышение температуры тела, боли в грудной клетке, обмороки, признаки сердечной недостаточности. Умеренно выраженная спленомегалия является типичным явлением.

Болезнь Холодовых агглютининов проявляется в виде острой или хронической формах. Могут присутствовать и другие криопатические симптомы (например, акроцианоз, феномен Рейно, окклюзивные нарушения, ассоциированные с холодом). Симптомами ПНГ могут быть выраженная боль в спине и нижних конечностях, головная боль, тошнота, диарея, темно-коричневого цвета моча; может встречаться спленомегалия.

АИГА предполагается у больных с гемолитической анемией, особенно при выраженных симптомах и наличии других характерных проявлений. Рутинные лабораторные тесты обычно подтверждают наличие внесосудистого гемолиза (например, отсутствие гемосидеринурии, нормальный уровень гаптоглобина), если анемия не проявляется внезапно и интенсивно или ее причиной является ПНГ. Типичными особенностями являются сфе-роцитоз и высокий показатель МСНС.

АИГА диагностируется при определении аутоантител с помощью прямого ан-тиглобулинового теста (Кумбса). Анти-глобулиновая сыворотка добавляется к отмытым эритроцитам больного; наличие агглютинации указывает на присутствие иммунолобулина, обычно IgG, или СЗ-компонента комплемента, связанных с поверхностью эритроцита. Чувствительность теста для АИГА около 98 %. Если титр антител очень низкий или если антителами являются IgA и IgM, возможны ложноотрицательные результаты тестов. В целом интенсивность прямого антиглобулинового теста коррелирует с числом молекул IgG или С3-компонента комплемента, связанных с мембраной эритроцита, и ориентировочно со степенью гемолиза. Непрямой антиглобулиновый тест (Кумбса) состоит в смешивании плазмы больного с нормальными эритроцитами для определения наличия антител в плазме. Позитивный непрямой антиглобулиновый тест и негативный прямой обычно указывает на наличие аллоантител, вызванных беременностью, предварительными трансфузиями или перекрестной реактивностью лектинов, а не наличием аутоиммунного гемолиза. Необходимо учитывать, что само по себе обнаружение тепловых антител не определяет наличие гемолиза, так как 1/10 000 нормальных доноров крови имеет позитивный тест на эти антитела.

При установлении с помощью теста Кумбса диагноза аутоиммунной гемолитической анемии необходимо произвести дифференциальную диагностику между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью с Холодовыми агглютининами, так же как и определить механизм, ответственный за гемолитическую анемию с тепловыми антителами. Эта диагностика часто может быть выполнена с помощью прямой антиглобулиновой реакции. Возможны три варианта:

1. реакция позитивна с анти-lgG и негативна с анти-СЗ. Эта модель типична при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, а также при лекарственном или метилдопа типе аутоиммунной гемолитической анемии, обычно при гемолитической анемии с тепловыми антителами;
2. реакция позитивна с анти-lgG и анти-СЗ. Эта модель типична в случаях с СКВ или идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами и реже при лекарственно-ассоциированных случаях;
3. реакция позитивна с анти-СЗ и негативна с анти-lgG. Это проявляется при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами, когда имеются IgG низкой аффинности, в отдельных лекарственно-ассоциированных случаях, при болезни Холодовых агглютининов, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Другие диагностические исследования, применяемые при аутоиммунной гемолитической анемии, обычно не дают определенного результата. При болезни Холодовых агглютининов эритроциты агглютинируют в мазках крови, и автоматические анализаторы часто определяют повышение индекса MCV и ложно низкие уровни гемоглобина. После согревания рук и последующего пересчета результатов показатели изменяются в сторону их нормализации. Дифференциальная диагностика между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью Холодовых агглютининов может быть произведена с помощью определения температуры, при которой прямой антиглобулиновый тест является позитивным. Если тест позитивен при температуре > 37 °С, это указывает на гемолитическую анемию с тепловыми антителами, тогда как позитивный тест при низкой температуре указывает на болезнь Холодовых агглютининов.

Если подозревается наличие ПХГ, необходимо выполнить тест Доната — Ландштейнера, который является специфичным для ПХГ. Рекомендуется проведение лабораторных тестов на сифилис.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Приобретенные гемолитические анемии, при которых повышенное разрушение эритроцитов является результатом разрушающего воздействия аутоантител, направленных против неизмененных антигенов мембраны собственных эритроцитов больного, называются аутоиммунными.

Предполагается, что, как и при других аутоиммунных заболеваниях, причины выработки антиэритроцитарных аутоантител лежат в нарушении функции иммунной системы организма, в частности–в нарушении способности Т-клетки-супрессора держать под контролем аутоиммунные или «запретные» клоны В-лимфоцитов, способные вырабатывать антитела против антигенов собственного организма.

Частота АИГА составляет 1:80000 населения, чаще болеют женщины.

Течение и прогноз АИГА во многом определяется типом аутоантиэритроцитарных антител, циркулирующих в крови больного.

Аутоиммунные антитела имеют структуру чаще IgG , реже – IgM и IgA . Они могут обнаруживать наибольшую активность при высокой температуре тела (тепловые антитела), или при низкой температуре (холодовые антитела), или фиксироваться на эритроцитах при низкой температуре, а оказывать повреждающее действие при температуре тела (двухфазные антитела Донат-Ландштейнера).

По механизму повреждающего действия антиэритроцитарные антитела разделяются на:

— агглютинины , вызывающие склеивание (агглютинацию) эритроцитов;

— гемолизины , обуславливающие разрушение (лизис) эритроцитов при участии системы активированного комплемента;

— опсонины , способствующие фагоцитозу эритроцитов.

В зависимости от серологических особенностей выделяют два основных типа агглютининов: полные и неполные.

Полные агглютинины вызывают склеивание эритроцитов в любой среде: водно-солевой или коллоидной. Большинство полных агглютининов относится к IgM . Благодаря большой величине молекулы аутоантитела типа IgM способны преодолевать отрицательное электростатическое взаимодействие между эритроцитами, поэтому даже в солевой среде сыворотка, содержащая полные IgM агглютинины, вызывает склеивание эритроцитов, если на их поверхности присутствуют антигены, против которых эти IgM -аутоантитела направлены.

Неполные антитела чаще имеют структуру IgG или IgA и неспособны вызывать агглютинацию эритроцитов в водно-солевой среде. Склеивание эритроцитов неполными антителами может происходить только в коллоидной среде, в тех случаях, когда им удается изменить электростатические силы, вызывающие отталкивание эритроцитов. У больных с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной неполными агглютининами, антитела фиксируются на поверхности эритроцитов к соответствующему антигену (чаще – системы резус), вызывая их сенсибилизацию, но не процесс внутрисосудистого склеивания (агглютинации).

Гемолизины встречаются реже, чем агглютинины. В зависимости от температурного оптимума различают тепловые, холодовые и двухфазные гемолизины. Большинство гемолизинов относится к IgG -типу, реже – к Ig М и Ig А. Фиксируясь на поверхности эритроцитов, обладающих соответственным антигеном, против которого направлены антитела, гемолизины вызывают деструкцию эритроцитов, главным образом, через активацию системы комплемента, компоненты которого обладают протеолитическим действием.

Опсонинами называют антитела, способствующие фагоцитозу эритроцитов моноцитами и макрофагами. Опсонины обычно обнаруживаются одновременно с холодовыми гемолизинами. Выявляются опсонины по эритрофагоцитозу, наступающему после инкубации исследуемой крови с сывороткой больного.

АИГА подразделяются на отдельные варианты в зависимости от серологических особенностей или типа аутоантител, которые вызывают их развитие. Кроме того, в каждом серологическом варианте выделяются идиопатические и симптоматические формы, которые возникают у больных, уже имеющих другие заболевания.

I. АИГА с неполными тепловыми агглютининами:

— симптоматические у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (хронический лимфолейкоз, лимфомы), СКВ, РА, узелковый периартериит, опухоли яичников, заболевания щитовидной железы.

II. АИГА с тепловыми гемолизинами:

— симптоматические у больных с миелофиброзом и хроническим лимфолейкозом.

III. АИГА с полными холодовыми агглютининами:

— симптоматические у больных после перенесенной вирусной пневмонии, инфекционного мононуклеоза, у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, макроглобулинемей Вальденстрема, моноклональной гаммапатией и у больных с хроническим гепатитом.

IV. АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами типа Донат-Ландштейнера:

— симптоматические у больных с далеко зашедшими формами сифилиса, при вирусных инфекциях (цитомегаловирус).

АИГА с неполными тепловыми агглютининами

АИГА с неполными тепловыми агглютининами является наиболее распространенной формой (80 – 85%) этого типа гемолитических анемий. АИГА с неполными тепловыми агглютининами (НТА) встречается о всех возрастных группах, но чаще у людей среднего возраста, с частотой 1:80000 населения. Среди больных отмечается некоторое преобладание женщин (55-60%). С равной частотой встречаются идиопатические и симптоматические формы.

АИГА с НТА, как правило, начинается постепенно и характеризуется медленно прогрессирующей бледностью, желтушностью кожи и слизистых, иногда – субфебрильной температурой. В связи с постепенной адаптацией больного к медленному снижению уровня гемоглобина, общее состояние больного страдает незначительно. Реже встречается острое и подострое начало болезни с уменьшением гематокрита на 5% и более каждые 24 часа, при этом быстро нарастает желтуха, появляется резка общая слабость, цианоз, одышка, тахикардия и другие признаки сердечно-сосудистой недостаточности. В дальнейшем заболевание, как правило, приобретает хроническое течение, при котором эпизоды усиления гемолиза сменяются состоянием клинико-гематологической компенсации. Рецидивы гемолиза могут провоцироваться инфекциями, хирургическими вмешательствами и беременностью.

Незначительное увеличение печени отмечается у 1/2 – 1/3 больных, а умеренное увеличение селезенки – у более, чем 1/2 больных.

Механизм гемолиза при АИГА с НТА имеет внутриклеточный характер, т.е. разрушение эритроцитов осуществляется макрофагами, обладающими рецепторами к Ig . Поскольку аутоантитела имеют свою структуру Ig , то макрофаги фагоцитируют те эритроциты, на поверхности которых фиксированы антитела, чаще типа IgG . Фагоцитозу могут подвергаться эритроциты целиком (эритрофагоцитоз) или их фрагменты. В последнем случае эритроциты уменьшаются в размерах и принимают вид микроцитов.

Наиболее интенсивно внутриклеточный гемолиз протекает в селезенке, где в синусах происходит физиологическое замедление кровотока и, следовательно, удлиняется продолжительность контакта сенсибилизированных эритроцитов и макрофагов, выстилающих стенки синусов.

Аналогичный тип внутриклеточного гемолиза при АИГА с НТА имеет место и в печени, костном мозге и других органах, богатых макрофагами.

Анемия при АИГА с НТА носит нормохромный и слегка макроцитарный характер (за счет увеличенного содержания ретикулоцитов, больших по своим размерам, чем нормоциты). При просмотре мазка крови отмечается заметная полихромазия и анизоцитоз, присутствие микросфероцитов и нормобластов (особенно у больных с активным гемолизом). Феномен аутоагглютинации наблюдается редко. Содержание ретикулоцитов повышено. Продолжительность жизни эритроцитов укорочена.

Осмотическая резистентность за счет изменения свойств мембраны фиксированными аутоантителами обычно снижена, этим же объясняется сфероцитоз эритроцитов.

Число лейкоцитов чаще всего слегка увеличено во время гемолитических кризов. Количество тромбоцитов нормальное или несколько снижено. При наличии, помимо антиэритроцитарных, также и тромбоцитарных антител (синдром Фишер-Ивенса) развивается сопутствующая глубокая тромбоцитопения, тяжелая вызвать тяжелые геморрагические осложнения.

В костном мозге обнаруживается выраженная гиперплазия красного ростка кроветворения, иногда с мегалобластными чертами, вследствие относительной недостаточности фолатов, потребление которых активно пролиферирующими нормобластами значительно повышается.

В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной (непрямой) фракции; в кале повышается количество стеркобилина, а в моче – уробилина.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз АИГА с НТА устанавливается на основании обнаружения клинических и лабораторных признаков приобретенного внутриклеточного гемолиза и положительных результатов прямой антиглобулиновой пробы Кумбса.

Проба Кумбса выявляет фиксированные на эритроцитах антитела с помощью антиглобулиновой антисыворотки, полученной путем иммунизации животных глобулиновой фракцией плазмы человека. Антиглобулиновая антисыворотка животных содержит антитела (типа полных агглютининов), направленные против глобулинов человека (рис. 11). Поскольку аутоантитела при АИГА с НТА, фиксированные на поверхности эритроцитов по своей структуре – глобулины, под действием антиглобулиновой сыворотки в солевой среде происходит агглютинация сенсибилизированных эритроцитов, что подтверждает наличие на их поверхности аутоантител и диагноза АИГА с НТА.

Отрицательная прямая проба Кумбса, однако, не исключает наличие АИГА с НТА, а может свидетельствовать и небольшой плотности аутоантител на поверхности эритроцита (менее 200 молекул). В этих случаях для подтверждения диагноза используются более чувствительные тесты: трипсин- или папаин-Кумбс тест и агрегат-геммаглютинизационная проба, разрешающая способность которых более, чем в 100 раз превышает таковую у стандартной прямой пробе Кумбса.

Дифференцировать АИГА с НТА иногда приходится с лекарственными иммунными гемолитическими анемиями (ЛИГА), при которых также может быть положительной прямая проба Кумбса. В основе ЛИГА лежит изменение антигенной структуры мембраны эритроцита под действием лекарственного препарата – гаптена, результатом чего является появление на эритроците нового антигена и, как следствие, выработка к нему антител. Среди препаратов, которые могут вызвать иммунный гемолиз, следует упомянуть α-метилдопа, цефалоспорины, рифампицин, анальгин, хинидин, парацетамол и др. Поэтому у всех больных с положительной прямой пробой Кумбса, собирая анамнез, необходимо исключить длительный прием лекарственных препаратов, отмена которых обычно ведет к прекращению гемолиза и делает пробу Кумбса отрицательной.

Основным методом лечения АИГА с НТА является назначение кортикостероидов (преднизолона или его аналогов). В среднем используется 1 мг преднизолона на кг веса больного (60-80 мг/сутки). В такой дозе преднизолон назначается до нормализации уровня гемоглобина, исчезновения желтухи и других лабораторных признаков гемолиза, что иногда сопровождается отрицательным результатом прямой пробы Кумбса. Затем дозу преднизолона постепенно снижают по 0,5-1 таб. в 2-3 дня до полной отмены. Лечение преднизолоном приводит к нормализации концентрации гемоглобина у 75% больных, хотя прямая проба Кумбса при этом может оставаться положительной.

При неэффективности кортикостероидов, что становится ясным в течение 2-х недель наблюдения за больным, или при рецидиве гемолиза после его отмены показана спленэктомия, которая может привести к полному выздоровлению больного или позволит увеличить интервалы между курсами терапии кортикостероидами.Для лечения больных, резистентных к преднизолону и при отсутствии эффекта от спленэктомии, используются цитостатики, иммуносупрессанты: имуран или 6-меркаптопурин в дозе 100-150 мг в сутки, циклофосфан в дозе 200 мг/сутки, хлорбутин 5-10 мг/сутки, циклоспорин 5 мг/кг/сутки и др. В большинстве случаев иммуносупрессивная терапия приводит к улучшению гематологических показателей, однако, стойкая ремиссия наблюдается нечасто.

В течение последних лет в лечении резистентных форм АИГА используются моноклональные антитела к CD 20 – Ритуксимаб (Мабтера) внутривенно 375 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 4х недель частота ремиссий достигает 55-80%, поддерживающей терапии обычно не требуется. В тяжелых случаях может использоваться плазмаферез.

Положительный эффект иногда оказывает внутривенное введение больших доз иммуноглобулинов, нейтрализующих аутоантитела и их воздействие на эритроциты. К сожалению, отмена в/в введения иммуноглобулинов сопровождается рецидивом заболевания.

В случаях глубокой анемии с симптомами гипоксии переливать кровь больным с АИГА с НТА можно только специально подобранную эритроцитарную массу. С этой целью на станциях переливания крови или банках крови эритроциты доноров (обычно от 15-20 человек) инкубируются (каждый образец отдельно) в плазме больного при 37 0 С. После этого с каждым образцом донорских эритроцитов производится прямая проба Кумбса. В случае агглютинации донорских эритроцитов антиглобулиновой антисывороткой использовать их для переливания нельзя, т.к. на мембране донорских эритроцитов содержатся те же антигены, против которых направлены антитела в плазме больного. Можно переливать только те донорские эритроциты, которые после инкубации в плазме больного дали отрицательную прямую пробу Кумбса.

Для АИГА с НТА характерно волнообразное течение с чередованиями клинического благополучия и рецидивов болезни. Продолжительность заболевания колеблется от нескольких месяцев до многих лет. У ¼ больных наступает полное выздоровление со стойким переходом положительной пробы Кумбса в отрицательную.

В целом прогноз при АИГА с НТА следует считать серьезным, особенно при вторичных формах, осложняющих хронический лимфолейкоз и СКВ.

АИГА с полными тепловыми гемолизинами (ТГ)

АИГА, обусловленная исключительно гемолизинами, встречается довольно редко. Чаще тепловые гемолизины обнаруживаются у больных АИГА с НТА, что значительно ухудшает прогноз при этом заболевании.

АИГА с ТГ может протекать как остро, так и хронически. Иктеричность кожи и слизистых выражены незначительно. Во время гемолиза возможны боли в брюшной полости и повышение температуры тела. В период гемолитического криза могут развиваться тромбозы различной локализации.

Печень и селезенка обычно не увеличены. Поскольку разрушение эритроцитов под действием тепловых гемолизинов происходит при активном участии активированного комплемента внутри сосудов, клинические проявления включают появление черной мочи из-за содержанияв ней окисленного гемоглобина или гемоглобинурию. При хроническим внутрисосудистом гемолизе у больного АИГА с ТГ в моче также присутствует гемосидерин.

Нормохромная нормоцитарная анемия, ретикулоцитоз. В плазме повышается уровень свободного гемоглобина и снижение концентрации гаптоглобина. В моче – гемоглобинурия и гемосидеринурия. Участие комплемента в процессах гемолиза при АИГА с ТГ приводит к снижению активности комплемента, причем компоненты комплемента С3, С4, С9 могут быть обнаружены в фиксированном состоянии на поверхности эритроцитов с помощью антикомплементарной антисыворотки.

Проба Кумбса у больных с гемолизиновой АИГА обычно отрицательная. Диагностируется это заболевание по тесту на аутогемолиз: кровь больного, взятая с цитратом, помещается в термостат при 37 0 С. Через 30 – 40 минут происходит покраснение плазмы вследствие разрушения эритроцитов присутствующими в плазме тепловыми аутогемолизинами.

В терапии АИГА с ТГ пробуют использовать кортикостероиды и иммунодепрессанты. Иногда отмечается развитие длительной ремиссии, однако, полное выздоровление наблюдается редко.

Прогноз гемолизиновой АИГА зависти от частоты и интенсивности эпизодов гемолиза.

Аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами

АИГА с полными холодовыми агглютининами (ПХА), или холодовая агглютининовая болезнь (ХАБ), встречается, главным образом, у пожилых людей. Чаще встречаются симптоматические формы ХАБ у больных хроническим лимфолейкозом, макроглобулинемией Вальденстрема, злокачественных лимфомах и при моноклоновой гаммапатии. У молодых людей ХАБ может появиться после инфекционного мононуклеоза, микоплазменной пневмонии. ХАБ составляет около 10 – 20% всех случаев АИГА. Несколько чаще ХАБ болеют женщины.

ХАБ свойственно хроническое течение. Заболевание начинается постепенно: характерной особенностью болезни является плохая переносимость холода, под воздействием которого у больных появляется «акроцианоз» в виде посинения и побледнения кожи пальцев, ушей и кончика носа. Изменение цвета кожи может сопровождаться нарушением чувствительности и появлением болей. Эти симптомы, характерные для синдрома Рейно, обычно обратимы: исчезают, как только больной попадает в теплое помещение. Однако, при длительном пребывании на холоде возможно развитие гангрены в местах охлаждения тела. Активность гемолиза при ХАБ, как правило, невелика, поэтому может быть лишь легкая иктеричность кожи и слизистых, печень и селезенка обычно не увеличены. Разрушение агглютинировавших эритроцитов осуществляется макрофагами, т.е. гемолиз носит внутриклеточный характер.

Анемия обычно носит нормохромный и нормоцитарный характер, а уровень гемоглобина резко снижается до 80 г/л. При просмотре мазков крови обращает на себя внимание выраженная спонтанная аутоагглютинация эритроцитов, что затрудняет их подсчет.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз ХАБ основывается на способности сыворотки больного в условиях холода вызывать агглютинацию донорских эритроцитов группы 0. Титр антител, т.е. степень разведения, при котором сохраняется способность сыворотки больного агглютинировать эритроциты, колеблется от 1:1000 до 1:1000000. Титр агглютининов и температурный оптимум их действия во многом определяет клинику заболевания. Холодовые агглютинины относятся к IgM и обычно направлены против антигенов мембраны эритроцитов типа I \ i .

Дифференцировать ХАБ нередко приходится с заболеваниями, сопровождающимися нарушением микроциркуляции на холоде: криоглобулинемией и синдромом Рейно сосудистого генеза, нередко осложняющими ревматические заболевания (ревматоидный артрит).

Спленэктомия и кортикостероиды при ХАБ обычно неэффективны. Положительные результаты дает использование иммуносупрессантов (хлорбутин, циклофосфан). Хотя необходимость в гемотрансфузиях при ХАБ возникает относительно редко, следует помнить, что больным с этим заболеванием можно переливать только отмытые в физиологическом растворе эритроциты, не содержащие на своей поверхности комплемент.

В большинстве случаев хороший эффект дают такие простые мероприятия, как избегание контакта с холодом, согревание больного и постельный режим.

Течение ХАБ относительно доброкачественное с периодами ухудшения зимой и почти полным исчезновением симптомов летом. Полного выздоровления от ХАБ практически не бывает, вместе случаи летального исхода встречаются крайне редко.

При симптоматических формах ХАБ прогноз в основном определяется основным заболеванием.

Аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными холодовыми гемолизинами или пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)

ПХГ является одним из наиболее редко встречающихся видов АИГА. ПХГ характеризуется эпизодами (пароксизмами) внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинурией, которые провоцируются охлаждением.

ПХГ вызывается антителами IgG типа, обычно направленными против Р-антигена эритроцитов и которые фиксируются на них при низкой температуре. Гемолиз же происходит при участии комплемента при температуре тела.

Донат и Ландштейнер еще в начале XX века выявили причинную связь между запущенным сифилисом, особенно его врожденной формой, и ПХГ. В настоящее время установлено, что роль сифилиса в развитии ПХГ невелика, однако, это заболевание может осложнять течение некоторых острых вирусных инфекций (корь, краснуха, инфекционный мононуклеоз и др.) или возникать без установленной причины (идиопатическая форма).

ПХГ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей. С одинаковой частотой поражаются оба пола. Наиболее характерной особенностью ПХГ является появление мочи черного цвета после местного или общего переохлаждения, особенно в течение достаточно длительного времени.

Заболевание начинается остро: через несколько минут или часов после переохлаждения появляются мышечные боли, боли в брюшной полости, общая слабость, рвота и потрясающий озноб с повышением температуры тела до фебрильных цифр. Во время этого приступа или вскоре после него выделяется черная моча. В дальнейшем появляется желтушность кожных покровов и склер. При стертых формах, которые наблюдаются у ½ больных, все эти симптомы выражены значительно слабее.

Анемия развивается только в период гемолитического криза. Выраженность анемии и ретикулоцитоз зависят от интенсивности и частоты пароксизмов гемолиза.

В крови повышается концентрация свободного гемоглобина (во время криза). В моче – гемоглобинурия, отсюда – ее черное окрашивание.

Присутствие двухфазныхаутоантител типа Донат-Ландштейнера можно установить по гемолизу при 37 о предварительно охлажденной крови, что проявляется покраснением плазмы (проба Донат-Ландштейнера). Установлено, что двухфазные гемолизины, в отличие от холодовых агглютининов, редко присутствуют в крови в высоком титре.

Проба Кумбса, если она проведена при низкой температуре, будет положительной, а в стандартных условиях результаты этой пробы отрицательные.

При симптоматических формах ПХГ, как правило, наблюдается спонтанное выздоровление по мере излечения от основного заболевания. В терапии идиопатических форм важнейшую роль играют профилактические меры, направленные на предотвращение переохлаждения.

Кортикостероиды и спленэктомия при ПХГ неэффективны.

источник

Клетки фагоцитарной системы

Эритрорексис и эритролиз в макрофагах селезёнки

Эритрорексис и эритролиз внутри сосудов

Селезенка значительно увеличена

Морфологические изменения эритроцитов в периферической крови

Микросфероциты, овалоциты, акантоциты, мишеневидные, шизоциты

Уровень свободного (неконъюгированного) гемоглобина в крови

Критерии гемолиза (принято считать достаточным наличие 4 признаков из нижеперечисленных):

1. Высокий ретикулоцитоз в периферической крови (более 5 %).

2. Выраженный нормобластоз в миелограмме.

3. Увеличение свободного (неконъюгированного) билирубина в крови.

4. Увеличение железа в сыворотке крови (кроме болезни Маркиафавы-Микели).

5. Увеличение активности ЛДГ (лактатдегидрогеназы).

6. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов — с помощью радиоактивного хрома, технеция, индия (наиболее информативный метод, в отличие от вышеперечисленных косвенных, но не распространен широко).

Существуют отличия в лабораторных данных при ситуациях с преимущественным внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. При внутриклеточном гемолизе обязательна сидеремия, желтуха с уробилинурией и вовлечение в процесс гепатобилиарного комплекса. При внутрисосудистом — уровень регенерации может быть не очень высоким, уровень железа — нормальным, а в моче появляется гемосидерин и свободный билирубин.

Наследственные гемолити­ческие анемии — обусловлены генетическими дефектами эритроцитов, которые становятся функционально неполноценными и легко разрушаются.

1) связанные с нарушением мембраны эритроцитов (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз);

2) связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД), пируваткиназа, глутатион-редуктаза);

3) связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Приобретенные гемолити­ческие анемии — следствие воздействия на нормальные эритроциты различных факторов, приводящих их к разрушению (образование антител, гемолитических ядов, механические воздействия).

1) связанные с воздействием антител (изоиммунные — изоантитела или изоантигены попадают в организм больного извне (гемолитическая болезнь новорожденных, трансфузии несовместимой крови по системе АВ0, Rh; гетероиммунные — обусловленные появлением антител против гаптена, сорбировавшегося на эритроцитах. Гаптеном может быть лекарство (пенициллин, цепорин, сульфаниламиды) или вирус; трансиммунные — наблюдаются у новорожденных, матери которых страдают аутоиммунной гемолитической анемией; аутоиммунные — обусловлены образованием антител к собственным антигенам эритроцитов);

2) связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов вследствие соматической мутации (болезнь Маркиафавы-Микели – пароксизмальная ночная гемоглобинурия);

3) связанные с механическим повреждением мембраны эритроцита (протезы клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия, внутрисосудистый гемолиз при ДВС-синдромах);

4) обусловленные химическими повреждениями эритроцитов (гемолитические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты, укусы змей);

5) обусловленные недостатком витамина Е; гипофосфатемия;

6) связанные с воздействием паразитов (малярия).

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — анемии, обусловленные образованием аутоантител, направленных против поверхностных антигенов аутологичных эритроцитов. Распространенность аутоиммунных гемолитических анемий 1:500 000 населения.

— идиопатические: аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие без известной причины;

— симптоматические: аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне других заболеваний, чаще всего аутоиммунных — СКВ, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного тиреоидита, хронического лимфолейкоза, СПИДа и др.

В зависимости от вида антител к эритроцитам аутоиммунные гемолитические анемии делятся на:

1) АИГА с неполными тепловыми агглютининами;

2) АИГА с тепловыми гемолизинами;

3) АИГА с полными холодовыми агглютининами;

4) АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами.

Тепловые антитела активно связываются при 37 °С, а холодовые — при понижении температуры.

Клиника АИГА складывается из общих симптомов анемии (бледность, слабость, одышка, признаки дистрофии миокарда), синдрома гемолитической желтухи (желтушность, увеличение печени, темный цвет мочи и кала) и признаков внутрисосудистого гемолиза (черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения). Зачастую больные предъявляют много астеновегетативных жалоб при маловыраженных объективных изменениях.

В некоторых случаях заболевание развивается остро с клиники гемолитического криза (резкая слабость, боли в пояснице и в области сердца, одышка, лихорадка, быстро развивается желтуха), в других случаях течение хроническое с периодами обострений и ремиссий.

Различия в клинической картине между формами АИГА обусловлены тем, что механизм гибели эритроцитов зависит прежде всего от характера антител. Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов при понижении температуры в сосудах, наиболее отдаленных от сердца (характерен синдром Рейно, непереносимость холода). Неполные антитела нарушают функцию ферментов эритроцитов, изменяют проницаемость мембраны для ионов натрия — возможен микросфероцитоз. При гемолизиновых формах уничтожение эритроцитов осуществляется комплементом непосредственно в сосудах (признаки внутрисосудистого гемолиза — черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения).

Лечение. 1. Глюкокортикоиды при гемолитическом кризе — преднизолон 1-2 мг/кг/сут, средняя доза 60 мг/сут. По мере улучшения состояния дозу постепенно снижают и препарат отменяют.

2. Спленэктомия (показания к операции см. ниже) при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов. Положительный эффект в 66 % случаев.

3. Иммунодепрессанты (при неэффективности глюкокортикоидов и спленэктомии, системном заболевании): азатиоприн 100—150 мг в сутки, циклофосфан 400 мг через день, винкристин 2 мг 1 раз в неделю, циклоспорин А 5 мг/кг/сут. или другие цитостатики.

4. Переливание эритроцитарной массы — при быстром падении гемоглобина до 30—40 г/л с признаками гипоксии мозга и миокарда. Переливаются отмытые эритроциты, подобранные с помощью непрямой пробы Кумбса.

Дифференциально-диагностические различия между аутоиммунной гемолитической анемией и наследственной (врожденной) микросфероцитарной анемией

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Наследственная микросфероцитарная анемия (болезнь Минковского-Шоффара)

источник

В зависимости от интенсивности гемолиза обнаруживается разной степени снижение СКГЭ и числа эритроцитов в крови. В окрашенных мазках определяются умеренный макроцитоз, полихроматофилия, во время острой фазы выявляют сфероциты и нормобласты. Выражен ретикулоцитоз (иногда выше 50 %). Число лейкоцитов во время гемолитического криза повышается, число тромбоцитов обычно нормальное, но может наблюдаться тромбоцитопения. В костном мозге в большинстве случаев имеется резкое увеличение эритроцитарного ростка. При наличии антител против костномозговых ядросодержащих эритроидных элементов отмечается картина парциальной красноклеточной аплазии или (обычно на первом этапе) неэффективный эритропоэз — повышенное количество эритрокариоцитов при низком ретикулоцитозе. В сыворотке крови увеличено содержание непрямого билирубина — 26-103 мкмоль/л (1,5-6 мг%), в кале — стеркобилина. Гемоглобинурия не является частым признаком болезни.
При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии во время острой фазы часто отмечается резкое снижение СКГЭ и числа эритроцитов. Содержание гемоглобина в плазме крови повышается, а уровень гаптоглобина снижается, характерна гемоглобинурия. Вслед за этим наступает ретикулоцитоз.

Фиксированные на эритроцитах неполные тепловые антитела выявляют прямой пробой Кумбса (антиглобулиновая проба), которая оказывается положительной у большинства больных. Суть метода состоит в агглютинации эритроцитов, покрытых IgG-антителами, антисывороткой кролика против у-глобулина человека. Непрямая проба Кумбса диагностического значения не имеет, поскольку позволяет определить наличие неполных тепловых антител, содержащихся в сыворотке крови и могущих быть как аутоантителами, так и изоантителами. В этой пробе эритроциты донора инкубируют с сывороткой крови больного, затем их отмывают и соединяют с антиглобулиновой сывороткой, т. е. проводят пробу Кумбса и с ее помощью устанавливают, имеются ли на поверхности донорских эритроцитов неполные антитела. Компоненты комплемента С3а и С3b, на поверхности эритроцитов можно определить с помощью специфических антикомплементарных сывороток.
О наличии тепловых гемолизинов в сыворотке больного судят по ее способности вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента или на основании положительной сахарозной пробы, когда сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и следят за возникновением гемолиза в присутствии сахарозы.

Для определения полных холодовых агглютининов сыворотку больного титруют в солевой среде, добавляют донорские эритроциты и, помещая смесь в различные температурные режимы, наблюдают агглютинацию эритроцитов. При тяжелом течении холодовой гемагглютинационной болезни агглютинация эритроцитов происходит при большом разведении сыворотки больного (в тысячи раз, что свидетельствует о высоком титре холодовых антител) и в широком диапазоне температур (не только при низких температурах, но и при 20 °С). Как было указано, холодовые антитела типа IgM относятся к естественным антителам, в норме в сыворотке крови они обнаруживаются в титре 1:4, причем способность вызывать агглютинацию эритроцитов донора появляется только при температуре 4 °С. Диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основывается на выявлении двухфазных гемолизинов: сыворотку крови больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник (происходит фиксация гемолизинов на поверхности эритроцитов), а затем — в термостат, где происходит их гемолиз.

Прежде всего устанавливают наличие у больного гемолитической анемии, затем уточняют ее характер, при этом важное значение имеет отсутствие семейного анамнеза и признаков наследственной патологии. Для АГА с неполными тепловыми антителами характерна положительная прямая проба Кумбса, однако отрицательная проба Кумбса еще не исключает диагноз, так как агглютинация эритроцитов зависит от плотности антител на поверхности эритроцитов. Чувствительность пробы повышается с помощью метода агрегат-агглютинации. Если антител мало и агглютинация в пробе Кумбса не происходит, то к эритроцитам, отмытым от избытка антиглобулиновой кроличьей сыворотки, прибавляют суспензию тест-эритроцитов с ковалентно прикрепленными к ним агрегированными белками иммунной животной сыворотки, содержащей антитела к кроличьему у-глобулину. Эти антитела специфически связываются с кроличьим у-глобулином, находящимся на поверхности эритроцитов больного, и вызывают их агглютинацию.

Наличие синдрома Рейно, быстрая аутоагглютинация эритроцитов, иногда уже при взятии крови и особенно хранении ее в холодильнике, обратимость агглютинации при подогревании позволяет предполагать АГА с Холодовыми агглютининами. Диагноз подтверждается при обнаружении полных холодовых агглютининов в сыворотке. Необходимо учитывать частую связь АГА с системными заболеваниями соединительной ткани, в первую очередь СКВ, РА, хроническим активным гепатитом, а также лимфопролиферативными опухолями. Дифференциальную диагностику идиопатической АГА проводят с другими видами гемолитической анемии. Гемолизиновые формы болезни необходимо отличать от болезни Маркиафавы-Микеле, анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД; хронически текущие формы со сфероцитами в мазке крови дифференцируют с наследственной микросфероцитарной анемией, гетерозиготной (3-талассемией. При дифференциальной диагностике как идиопатической, так и симптоматических форм АГА приходится учитывать и анемии, вызванные механическим разрушением эритроцитов. Разрушение эритроцитов путем механической травматизации наблюдается при трех наиболее важных клинических состояниях: протезировании клапанов и сосудов сердца (из-за повышенной турбулентности потока крови), маршевой гемоглобинурии (в результате механического повреждения элементов крови в капиллярах стоп при напряженном беге по твердой поверхности), микроангиопатической гемолитической анемии, связанной с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (болезнь Мошковича), гемолитико-уремическим синдромом, ДВС-синдромом, злокачественной гипертензией (вследствие повреждения эритроцитов при прохождении через малые сосуды с депозитами фибрина).

Для анемий этого типа характерны особые морфологические изменения в мазке крови — анизо- и пойкилоцитоз, феномен фрагментации эритроцитов (наличие большого количества шизоцитов, шлемовидных эритроцитов, эритроцитов с шипами) в сочетании с обычными признаками внутрисосудистого гемолиза. Кроме того, для определения конкретной формы имеют значение клинические признаки заболевания (состояния), с которыми связана анемия. Случаи АГА с острым началом, повышением температуры тела, желтухой иногда ошибочно принимают за острый вирусный гепатит, уточнению диагноза помогает выявление признаков гемолиза (ретикулоцитоз, снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови). При бескризовом течении АГА нередко подозревают злокачественную опухоль, целенаправленное исследование позволяет установить гемолитический характер анемии и аутоиммунную ее природу.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи скорой медицинской помощи, врачи общей практики, терапевты, гематологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [2]:
АИГА делят на идиопатические (первичные) и симптоматические (вторичные). У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер (таблица 1).
В 10% случаев АИГА причиной гемолиза являются различные лекарственные препараты. [2] Список препаратов, которые могут вызывать развитие аутоиммунного гемолиза или приводить к выявлению антиэритроцитарных антител – см. приложение 1.

Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
· с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
· с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
· с тепловыми гемолизинами;
· с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Таблица 1 — Частота и типы антител при вторичной АИГА[1]

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:
Основными синдромами при гемолитических анемиях являются:
· нормоцитарная анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина.

В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии:
· I (легкая степень)- Нв более 90 г/л;
· II (средняя степень)- от 90 до 70 г/л;
· III (тяжелая степень)- менее 70 г/л.

Клинически тяжесть состояния пациента не всегда соответствует уровню гемоглобина: остро развившаяся анемия сопровождается значительно более выраженной симптоматикой, чем хроническая, при которой есть время для адаптации органов и тканей. Пожилые пациенты переносят анемию хуже, чем молодые, поскольку компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у них, как правило, снижены.

При гемолитическом кризе признаки тяжелой анемии являются выраженными на фоне острого начала:
· лихорадки;
· боли в животе;
· головной боли;
· рвоты;
· олигурии и анурии с последующим развитием шока.

Синдром гемолиза, который может проявляться жалобами на:
· иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (желтуха);
· потемнение мочи.
· при внутрисосудистом гемолизе цвет мочи может быть от розового до почти черного. Цвет зависит от концентрации гемоглобина, степени диссоциации гема. Цвет мочи при гемоглобинурии необходимо отличать от гематурии, когда при микроскопическом исследовании видны целые эритроциты. Цвет мочи может быть также красным из-за приема лекарственных препаратов (антипирин), пищи (свеклы) или при порфирии, миоглобинурии, которая развивается при определенных состояниях (массивное травматичное повреждение мышц, электрический шок, артериальный тромбоз и др.).
· появление чувствительности при давлении, чувства тяжести или боли в левом подреберье, связанные с увеличением селезенки. Чаще степень увеличения селезенки имеет незначительный или умеренный характер.

У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер, в связи с чем в клинической картине могут доминировать симптомы основного заболевания (таблица 1).

Физикальное обследование:
Результаты физикального обследования определяются темпом и степенью гемолиза, наличием или отсутствием коморбидности, заболеваний, вызвавших развитие АИГА. В стадии компенсации состояние удовлетворительное, может отмечаться легкая субиктеричность кожных покровов, видимых слизистых, небольшая спленомегалия, признаки основного заболевания, например, СКВ, лимфопролиферативного заболевания и др. В этой ситуации наличие легкой АИГА может быть не диагностировано.

При гемолитическом кризе:
· состояние средней тяжести или тяжелое;
· бледность кожи и слизистых;
· расширение границ сердца, глухость тонов, тахикардия, систолический шум на верхушке;
· одышка;
· слабость;
· головокружение;
· билирубиновая интоксикация: иктеричность кожи и слизистых, тошнота, рвота, боли в животе, головокружение, головные боли, лихорадка, в некоторых случаях расстройства сознания, судороги;
· при внутриклеточном гемолизе: гепатоспленомегалия;
· при смешанном и внутрисосудистом гемолизе: изменение мочи за счет гемоглобинурии.

Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов: анемия разной степени тяжести нормохромная; ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в период криза; в мазке периферической крови, как правило, микросфероциты;
· биохимический анализ крови:
· билирубин с фракциями (гипербилирубинемия, преобладает непрямая, неконъюгированная фракция),
· ЛДГ (повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз в зависимости от интенсивности гемолиза),
· гаптоглобин – показатель гемолиза;
· общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза – оценка состояния печени, почек
· глюкоза – исключение диабета;
· прямая проба Кумбса в большинстве случаев – положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной.
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· гемосидерин в моче – исключение внутрисосудистого гемолиза;
· общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи);
· определение меди в суточной моче, церулоплазмина в сыворотке крови – исключение болезни Вильсона-Коновалова;
· пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток);
· трепанобиопсия (при необходимости) – исключение вторичной АИГА;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке) – исключение вторичной АИГА;
· витамин В12, фолат – исключение мегалобластных анемий ;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов)- исключение железодефицита;
· развернутая коагулограмма + волчаночный антикоагулянт – оценка состояния гемостаза, исключение АФС;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену) — исключение вторичной АИГА;
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· при необходимости—гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры- исключение вторичной АИГА;
· определение группы крови по системе АВ0, резус-фактора;
· анализ крови на ВИЧ – при необходимости трансфузии;
· анализ крови на сифилис – стандартное обследование на любом уровне;
· определение HBsAg в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит В;
· определение суммарных антител к вирусу гепатита С (HCV) в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит С.

Инструментальные исследования:
· рентгенография легких (при необходимости КТ);
· ФГДС;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы.

Диагностический алгоритм (схема 1 [1]):

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ [1]

Диагностические мероприятия:
· сбор жалоб, анамнеза;
· физикальное обследование.

Медикаментозное лечение: нет.

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,5]

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· прямая проба Кумбса.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· определение уровня гаптоглобина;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией (при лимфоцитозе, подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
· миелограмма;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· коагулограмма, волчаночный антикоагулянт;
· проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· титр холодовых агглютининов;
· непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
· определение гемосидерина, меди и гемоглобина в моче;
· трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием;
· витамин В12, фолат;
· показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки и эритроцитов);
· коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;
· ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный
· фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);
· иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
· гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры;
· общий анализ мочи;
· рентгенография органов грудной клетки;
· эзофагогастродуоденоскопия;
· ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
· УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;
· УЗДГ артерий и вен;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Получить консультацию по медтуризму

Получить консультацию по медтуризму

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]

Тактика лечения [3]: только при отсутствии показаний к госпитализации: на амбулаторном этапе часто продолжается лечение, начатое в стационаре, мониторинг клинико-лабораторных показателей с дальнейшей коррекцией терапии.

Немедикаментозное лечение:
Режим II. При длительной терапии ГКС регулярные физические упражнения, устранение факторов риска случайных потерь равновесия, падений (С), отказ от курения. При АИГА с холодовыми антителами избегать переохлаждений.
Диета: с целью профилактики глюкокортикоидного остеопороза адекватное потребление кальция и витамина D, ограничение потребления алкоголя (D).

Медикаментозное лечение:
Перечень основных лекарственных средств:
· Преднизолон;

Перечень дополнительных лекарственных средств
· Ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· Циклоспорин;
· Амлодипин;
· лизиноприл;
· атенолол;
· торасемид;
· фолиевая кислота;
· алендронат;
· ризедронат;
· золендронат;
· альфакальцидол;
· карбонат кальция;
· парацетамол;
· хлорпирамин;
· омепразол;
· эноксапарин;
· надропарин;
· амоксициллин/клавулановая кислота;
· левофлоксацин;
· раствор натрия хлорида.

Терапия АИГА в настоящее время не базируется исключительно на основе ретроспективных и нескольких проспективных исследований при отсутствии рандомизированных исследований и не имеет высокого уровня доказательности. Также отсутствуют формальные консенсусы по определению полной или частичной ремиссии. Таким образом, описанные далее рекомендации по терапии АИГА имеют уровень доказательности Д.

Первая линия терапии.
Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона или метипреднизолона 1 мг/кг (внутрь или внутривенно[1]). Обычно в течение 1-3 недель стартовой терапии (проводимой в стационаре) уровень гематокрита увеличивается более чем 30% или уровень гемоглобина более 100 г/л (необходимости в нормализации уровня гемоглобина нет). В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки в течение нескольких недель. В случае, если данные цели не достигаются к концу 3й недели, то подключают терапию второй линии. Снижение дозы преднизолона продолжается на амбулаторном этапе. Медленное снижение дозы преднизолона проводят в случае достижения терапевтического эффекта. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии [2]. Сопроводительная терапия при лечении стероидами может включать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии 38.

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70–85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно 20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов[3]. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии.
Спленэктомия.
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

Ритуксимаб.
Показания для назначения ритуксимаба:
· резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
· отказ от спленэктомии;
· пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии
· противопоказания к спленэктомии, высокий риск венозных тромбоэмболий.
Противопоказания к назначению ритуксимаба:
· непереносимость препарата;
· активный гепатит В и С;
· острая вирусная или бактериальная инфекция.

Стандартный режим — 375 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22й дни. Пациенты, находящиеся на терапии ГКС до начала терапии ритуксимабом, должны продолжать прием ГКС до первых признаков ответа на ритуксимаб.

Эффективность ритуксимаба в стандартной дозе при АИГА с тепловыми антителами: общий ответ 83-87%, полный ответ 54-60, безрецидивная выживаемость у 72% в течение 1 года и 56%- в течение 2 лет [4].
Время наступления ответа варьирует от 1 месяца у 87,5% до 3 месяцев- 12,5 % [5]. При повторном курсе эффективность ритуксимаба может быть более высокой по сравнению с первым курсом. Ответ на терапию наблюдается в монорежиме или в комбинации с ГКС, иммуносупресантами иинтерфероном –α и не зависит от первичной терапии [7].

Токсичность терапии: Препарат имеет хороший профиль безопасности. Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции (эпизоды инфекции приблизительно у 7%), и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаях прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Ритуксимаб в низкой дозе (100 мг/неделю в течение 4 недель) в качестве первой или второй линии терапии дает общий ответ в 89% (полный ответ в 67%) и безрецидивный период в течение 36 месяцев у 68%. Приблизительно 70% пациентов, получавших ГКС и ритуксимаб имели ремиссию 36 месяцев по сравнению с 45% пациентов, которые получали монотерапию стероидами [6].

Иммуносупрессивные препараты.
Основным фактором выбора иммуносупрессивного препарата должна быть безопасность пациента, потому что ожидаемая эффективность всех препаратов низкая и лечение может быть более опасным для пациента, чем лечение заболевания (таблица 2). При длительном лечении поддерживающая терапия может проводиться на амбулаторном этапе под контролем специалиста.

Таблица 2 — Иммуносупрессивная терапия АИГА

Алгоритм действий при неотложных ситуациях:
· при подозрении на наличие гемолитического криза (лихорадка, бледность, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, спленомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность, анемический шок, анемическая кома) – вызов бригады СМП для экстренной транспортировки пациента в гематологическое отделение или отделение интенсивной терапии в зависимости от тяжести состояния;
· мониторинг жизненно-важных функций: частота и характер дыхания, частота и ритмичность пульса, показатели систолического и диастолического АД, количество и цвет мочи;
· при наличии признаков нарушения витальных функций (острая сердечная недостаточность, признаки шока, почечной недостаточности) – неотложная помощь: обеспечение венозного доступа, инфузия коллоидных препаратов, при подозрении на внутрисосудистый гемолиз – профилактика почечной недостаточности (фуросемид), оксигенация кислородом.

Показания для консультации специалистов:
· консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· консультация гепатолога – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· консультация гинеколога – при беременности, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· консультация дерматовенеролога – при кожном синдроме;
· консультация инфекциониста – при подозрении на вирусные инфекции;
· консультация кардиолога – при неконтролируемом АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· консультация невропатолога – при остром нарушении мозгового кровообращения, менингите, энцефалите, нейролейкозе;
· консультация нейрохирурга – при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· консультация нефролога (эфферентолог) – при почечной недостаточности;
· консультация онколога – при подозрении на солидные опухоли;
· консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· консультация офтальмолога – при нарушении зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· консультация проктолога – при анальной трещине, парапроктите;
· консультация психиатра – при психозах;
· консультация психолога – при депрессиях, анорексии и т.п.;
· консультация реаниматолога – при лечении тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· консультация ревматолога – при СКВ;
· консультация торакального хирурга –при экссудативном плеврите, пневмотораксе, зигомикозе легких;
· консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, остром массивном гемолизе;
· консультация уролога – при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы;
· консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез;
· консультация хирурга –при хирургических осложнениях (инфекционные, геморрагические);
· консультация челюстно-лицевого хирурга – при инфекционно-воспалительных заболеваниях зубо-челюстной системы.

Профилактические мероприятия:
· при вторичной АИГА- адекватное лечение основного заболевания;
· при АИГА с холодовыми антителами – избегать переохлаждений.

Мониторинг состояния пациента:
Для мониторинга эффективности лечения в амбулаторной карте отмечается: общее состояние пациента, показатели общего анализа крови, включая ретикулоциты и тромбоциты, биохимические показатели – уровень билирубина, ЛДГ, иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов, прямую пробу Кумбса.

Индивидуальная карта наблюдения пациента

Индикаторы эффективности лечения [12]:
Критерии ответа
· Критерии ремиссии: полное восстановление показателей гемограммы (гемоглобин > 120 г/л, ретикулоциты 100 г/л, ретикулоциты менее двух норм, уровень непрямого билирубина 25 мкмоль/л и ниже продолжительностью не менее 2 месяцев.
· Отсутствие ответа на терапию констатируют при незначительной положительной динамике или ответе продолжительностью менее 1 месяца.

источник