Анемия связанная с нарушением обмена порфиринов

Анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов относится к группе анемий, обусловленных недостаточностью эритропоэза.

Анемии этой группы обусловлены недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритрокариоцитов. Такие дефекты могут быть связаны с наследственными нарушениями, главным образом при синтезе порфиринов или с приобретенным характером поражения, например, в результате отравления свинцом или недостаточности витамина В₆. Отличительным признаком этого типа анемий является насыщение организма железом, в связи с чем ранее использовался термин «сидероахрестические», т. е. железонасыщенные анемии.

Порфирины используются при синтезе гема. Они синтезируются во всех клетках организма, но основная масса — в ядерных клетках эритроидного ростка костного мозга. Гем также синтезируется в мышцах для образования миоглобина, который связывает кислород и выполняет роль дополнительного его источника при гипоксии. Синтез порфиринов происходит и в клетках печени, он необходим для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов, участвующих в электронном транспорте при энергообразовании в клетках. Печень — орган с наиболее выраженной гем-продуцирующей функцией. Гем — это тетрапирроловое ядро (протопорфирин), содержащее железо (рис. 25).

Гем одинаков для всех видов гемоглобина, последние различаются между собой структурой глобина. Гем крайне неустойчив и легко превращается в гематин с окислением Fе +2 в Fе +3 и присоединением к последнему ОН — . Он также легко превращается в гемин, который вместо ОН — содержит хлор. Гем обладает способностью вступать в обратимую комбинацию с кислородом. При связывании кислорода железо должно быть в активной двухвалентной форме. Основные этапы синтеза тема показаны на рис. 26. Каждый этап контролируется специфическим ферментом.

Начинается синтез тема в митохондриях с присоединения сукцинил-кофермента-А (СоА) к глицину, в результате чего образуется δ-аминолевулиновая кислота (АЛК). Этот процесс идет с участием фермента АЛК-синтетазы, в качестве кофермента которого выступает пиридоксаль-5-фосфат (производное витамина В₆). Активность фермента может быть угнетена химическими веществами, в частности свинцом, алкоголем, снижена глюкозой или гемом. Считается, что АЛК-ситетаза ограничивает скорость биосинтеза тема в печени. При конденсации двух молекул 5-АЛК образуется порфобилиноген (ПБГ). Эта реакция катализируется дегидразой АЛК, активность которой снижается под действием свинца и гемина. При конденсации четырех молекул ПБГ синтезируется уропорфириноген (УРО). В этом процессе участвуют 2 фермента: уропорфириноген-III-синтетаза и порфобилиноген-дезаминаза. Из УРО образуется копропорфириноген III, синтез которого катализируется ферментом УРО-декарбоксилазой. Копропорфириноген III под действием копропорфириноген-III-оксидазы превращается в протопорфириноген IX. Следующий этап биосинтеза тема — преобразование протопорфириногена IX в протопорфирин IX — осуществляется ферментом протопорфириногеноксидазой. Заканчивается синтез порфиринов включением двухвалентного железа в протопорфирин IX. Процесс катализируется митохондриальным ферментом феррохелатазой (гемсинтетаза), в результате чего образуется гем. Цепь реакций синтеза порфиринов регулируется механизмом обратной связи, где конечный продукт гем регулирует синтез АЛК на уровне транскрипции и трансляции в клетках печени. Биосинтез порфиринов осуществляется в эритрокариоцитах костного мозга и гепатоцитах. Основная часть порфиринов, синтезированных в костном мозге, идет для образования гемоглобина.

В результате дефицита одного из ферментов синтеза тема развивается порфирия. При порфирии из-за нарушения синтеза тема снимается механизм обратной связи, прекращается ингибирование скорость-лимитирующего фермента АЛК-синтетазы, поэтому при легких формах порфии удается поддерживать адекватный синтез тема (анемия не развивается), а происходит накопление промежуточных продуктов.

АЛК, ПБГ и уропорфириноген — водорастворимы, поэтому при накоплении экскретируются с мочой (рис. 27), при этом моча приобретает темно-красный оттенок. Копропорфирин и протопорфирин не растворимы в воде, они экскретируются с желчью и определяются в кале.

Синтез порфиринов происходит в виде двух изомеров III и I. III изомер порфиринов используется для синтеза тема. При нарушении этого пути изомер I синтезируется в большем количестве, чем в норме. Эритроциты, содержащие гемоглобин с изомером I, имеют меньшую продолжительность жизни и быстро разрушаются в селезенке (болезнь Гюнтера или врожденная эритропоэтическая порфирия).

Анемии при нарушениях обмена порфиринов

Развитие анемии обусловлено недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритроидных предшественников.

Лабораторные исследования выявляют высокую концентрацию железа и ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина железом. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидных клеток. Окраска на железо выявляет патогномоничные изменения, обусловленные накоплением неутилизированного железа в митохондриях эритрокариоцитов — кольцевидные сидеробласты.

Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, характеризуются гипохромией, высоким содержанием железа сыворотки и гемосидерозом органов.

Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Относительно чаще наблюдается форма болезни, вызванная дефектами синтеза δ-аминолевулиновой кислоты. Нарушение образования протопорфирина обуславливает невозможность связывания железа и вследствие этого происходит накопление его в организме. Преимущественное поступление железа в печень приводит к развитию цирроза, в поджелудочную железу — к сахарному диабету, накопление железа в яичках — к евнухоидизму, в надпочечниках — надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии и признаков избыточного отложения железа в организме. У больных в молодом возрасте анемия в большинстве случаев невыраженная (80-90 г/л), однако гемоглобин постепенно падает до 50-60 г/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько сниженное. Эритроциты гипохромные, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.

В костном мозге — гиперплазия красного ростка, увеличен процент базофильных, полихроматофильных и снижено количество оксифильных эритрокариоцитов, много кольцевидных сидеробластов (рис. 28). Для этой анемии характерны признаки неэффективного эритропоэза, который определяется как анемия с относительной или абсолютной ретикулоцитопенией.

Содержание железа в сыворотке значительно повышено (до 100 мкмоль/л), трансферрин насыщен железом почти на 100%. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у некоторых больных обнаруживается снижение протопорфирина до 3-9 мкмоль/л (норма 18-90 мкмоль/л) и повышение копропорфирина до 60-75 мкмоль/л (норма до 12 мкмоль/л). В отдельных случаях снижается как протопорфирин, так и копропорфирин. Содержание δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче нормальное.

Приобретенные анемии обусловлены нарушением синтеза порфиринов, возникающие чаще при отравлении свинцом или дефиците витамина В₆.

Патогенез анемии при свинцовом отравлении. Свинец блокирует активные центры двух ферментов, участвующих в синтезе гема — синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты и феррохелатазы, снижает скорость синтеза α-цепи глобина. Нарушается включение железа в молекулу протопорфирина, увеличивается содержание железа в сыворотке и отложение его в тканях. Своеобразен вид больного — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов, может быть лиловая кайма на деснах.

В костном мозге отмечается резкое увеличение кольцевидных сидеробластов (рис. 28). В периферической крови постепенно снижается содержание гемоглобина до 50-60 г/л, эритроциты с выраженной гипохромией (низкие цветовой показатель, МСН, МСНС), выявляется анизо-пойкилоцитоз, появляется базофильная пунктация эритроцитов (рис. 29).

Содержание железа в сыворотке крови повышается до 350-550 мкг/дл, насыщение трансферрина железом достигает 100%. В сыворотке крови отмечается высокая концентрация ферритина. Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение концентрация в моче δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах повышено содержание протопорфирина.

1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Для всех сидеробластных анемий характерно накопление железа, связанное с нарушением его реутилизации всвязи с блоком синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах, что проявляется гипохромией эритроцитов в сочетании с высокими показателями сывороточного железа и ферритина, и наличием большого количества сидеробластов (обычно более 50%) в костном мозге. Большая часть сидеробластов гибнет в красном костном мозге благодаря токсическому действию железа на митохондрии, другая их часть вызревает до гипохромных эритроцитов, содержащих малое количество гемоглобина.

Сидеробластные анемии бывают:

— чувствительные к лечению витамином В₆.

— идиопатические (вариант МДС – РАКС);

— симптоматические, обусловленные интоксикацией свинцом, алкоголем, левомицетином и при некоторых злокачественных новообразованиях.

Причина нарушения синтеза порфирина при идиопатической форме, включенной в МДС, остается неясной. При симптоматических формах сидеробластной анемии нарушение порфиринового обмена вызывают хорошо известные факторы или влияние злокачественных новообразований.

В основе врожденных сидеробластных анемий лежит нарушение ферментативного обеспечения процесса образования гема.

Гем является продуктом слияния молекул железа и порфирина, который синтезируется из α-левуленовой кислоты (АЛК). Врожденные сидеробластные анемии выявляются в раннем детском возрасте, кроме анемии, характеризующейся повышенной чувствительностью к солнечным лучам, периодически возникающими болями в животе и выделением мочи красного цвета (порфирии).

Пиридоксин-чувствительные формы врожденной сидеробластной анемии отвечают на терапию супервысокими дозами витамина В₆ (2 – 4 мг/кг в сутки).

Порфирии – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением цикла биосинтеза порфирина, в результате чего, происходит накопление в токсических концентрациях метаболитов порфиринового обмена и снижается образование гема. При накоплении промежуточных продуктов цикла синтеза порфирина развиваются специфические токсические проявления, а при нарушении синтеза гема снижается синтез гемоглобина и формируется гипохромная анемия. Основные исследования порфирий в России опубликованы сотрудником ГНЦ МЗ РФк.м.н. Пустовойтом Я.С.

Гем представляет собой порфириновое кольцо с включенным в него атомом железа. Наличие металла в структуре гема позволяет ему связывать и транспортировать кислород. Молекула гема для нормального функционирования должна связаться с белковой частью – глобином. Полученное соединение является структурной единицей, из которой собирается гемоглобин человека, который представлен тетрамером, состоящим из двух α-цепей глобина двух β-цепей глобина. Такая молекула называется гемоглобином А и представляет собой основную массу гемоглобина в организме (до 95 – 97% всего гемоглобина человека). Таким образом, гемоглобин человека является молекулой, состоящей из четырех цепей глобина (2 α-цепи и 2 β-цепи) и 4 молекул гема, имеет четыре активных центра и может связывать до 4 молекул кислорода или 4 молекул углекислого газа.

Синтез гема состоит из множества последовательных биохимических реакций с участием большого количества ферментов, недостаточность какого-либо из которых приводит к накоплению продуктов предшествующих данной реакции, что вызывает специфические симптомы интоксикации данным веществом и недостаточность синтеза гема.

Из схемы видно, что гем образуется путем сложных последовательных биохимических реакций, причем, каждый этап регулируется разными ферментами, активность которых зависит от различных факторов. При накоплении гема происходит обратимое ингибирование синтеза АЛК, что приводит к резкому снижению скорости образования гема. Таким образом, происходит регуляция образования порфиринов в клетке.

При нарушении активности какого-либо фермента снижается образование гема и, соответственно, его ингибиторная активность, резко увеличивается продукция АЛК, которая путем последовательных превращений достигает того уровня, где происходит блок цикла синтеза гема. Таким образом, накапливается тот продукт, из которого под действием поврежденного фермента должно образовываться следующее соединение. Если имеет место кризовое течение заболевания (острая перемежающая порфирия), то симптомы связаны, как правило, с быстрым ростом концентрации промежуточных продуктов синтеза гема без снижения образования гемоглобина. Наоборот, при различных интоксикациях неспецифически снижается активность всех последовательных реакций образования гема. Снижение продукции гема приводит к нарушению образования комплексов гем-глобин и молекулы гемоглобина, что сопровождается изолированным развитием анемии. Такие анемии являются гипохромными – то есть связанными с низким содержанием гемоглобина в эритроцитах.

В зависимости от преимущественной локализации нарушения синтеза профиринов выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии. Клинически порфирии разделяются на острые и протекающие с поражением кожных покровов.

Классификация порфирий по локализации патологического процесса:

— порфирия при дефиците дегидразы АЛК (накопление АЛК);

— острая перемежающая порфирия (дефект порфобилиноген-дезаминазы – накопление порфобилиногена);

— наследственная копропорфирия (дефект копропорфирино-геноксидазы – накопление копропорфириногена);

— вариегатная порфирия (дефект протопорфобилиногенокси-дазы – накопление протопорфириногена);

— поздняя кожная порфирия (дефект уропорфобилиногенде-карбоксилазы – накопление уропорфириногена);

2. Эритропоэтические порфирии

— врожденная эритропоэтическая порфирия (дефект уропорфо-билиноген- III -косинтетазы – накопление гидроксиметил-билиана);

Клиническая классификация порфирий:

— порфирия при дефиците дегидразы АЛК;

— острая перемежающая порфирия;

2. Порфирии с поражением кожных покровов

— врожденная эритропоэтическая порфирия ;

При острых порфириях, как правило, отсутствуют кожные проявления или они выражены слабо. Это связано с накоплением ранних продуктов биосинтеза порфирина, которые не имеют тропности к дерме. Наоборот, при нарушении активности ферментов после гиброксиметилбилиана как правило повреждаются кожные покровы, что проявляется фотосенсибилизацией – светобоязнью.

Клиническая картина порфирий складывается из характерных синдромов, связанных с тропностью продуктов метаболизма к определенным тканям.

Поражения нервной системы при порфириях

Наиболее тяжело протекает поражение вегетативной нервной системы, которое сопровождается сильными (вплоть до клиники острого живота) болями в животе, связанными с нарушением кровоснабжения и ишемией тонкого кишечника, запорами, тошнотой, рвотой. Другим важным компонентом нарушения вегетативной нервной системы является, артериальная гипертензия, вплоть до высоких цифр, которая протекает кризово. Повышение давления связано как с тахикардией, так и с ангиоспазмом, развивающимся из-за активации симпатической и дезактивации парасимпатической системы, нарушения функции почек в связи с токсическим действием продуктов метаболизма цикла биосинтеза порфирина.

Поражение периферической нервной системы часто преобладает в клинической картине порфирий и проявляется болевым синдромом (боли в мышцах спины, шеи, грудной клетки) в сочетании с мышечной слабостью вплоть до параличей. Отличительными чертами периферической полинейропатии при порфириях являются их симметричность, преобладание в проксимальных частях конечностей с последующим их развитием на дистальные отделы. Нарушения двигательной функции сочетается с расстройствами чувствительности, снижением кожной и одновременным уменьшением порога болевой чувствительности. При прогрессировании заболевания, отсутствии необходимой терапии развивается поражение черепно-мозговых нервов, дизартрия, дисфагия, и в исходе парез диафрагмы, приводящий к острой дыхательной недостаточности, как проявление поражения блуждающего нерва. При гистологическом исследовании нервных волокон отмечается частичная или полная их демиелинизация, связанная с избытком АЛК.

Одним из тяжелых проявлений порфирий является поражение ЦНС. Наиболее часто это проявляется энцефалопатией, снижением умственной активности и интеллекта, неадекватным поведением, немотивированным беспокойством, депрессией, галлюцинациями, эпилептиформными припадками, отеком головного мозга.

Поражение кожи при порфириях

Поражение кожных покровов характерно для многих форм порфирий и связанно с накоплением в дерме токсичных промежуточных продуктов, начиная с гидроксиметилбилиана. Клинические симптомы зависят от конкретного вещества, могут проявляться гиперпигментацией и гипертрихозом, часто связаны с повышенной чувствительностью к солнечному свету. Основной механизм поражения кожи обусловлен образованием активных радикалов и высвобождением медиаторов воспаления тучными клетками при воздействии ультрафиолета, в результате чего происходит повреждение базальной мембраны, прилегающих слоев эпидермиса. На открытых участках кожи развиваются явления фотодерматоза – эритема, волдыри, плохозаживающие эрозии, трещины.

Поражение почек при порфириях

Очень характерным симптомом является изменение цвета мочи. При накоплении продуктов метаболизма порфирина часть из них выводится почками, что приводит появлению красной или темно-коричневой мочи. Накопление пигментов в такнях почек вызывает поражение канальцев, что в сочетании с локальной гипоксией при системном нарушении кровоснабжения тканей может приводить к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение печени при порфириях обусловлено накоплением токсичных пигментов в гепатоцитах, Купферовских клетках, макрофагах печени, что проявляется признаками гепатита (биллирубинемией, ферментемией) и печеночной недостаточностью.

Из поражений эндокринной системы при профириях наиболее характерно нарушение продукции антидиуретического гормона (АДГ), проявляющееся выраженной гипонатрийемией. Основным клиническим синдромом является развитие общемозговой симптоматики в связи с отеком головного мозга.

Поражение кроветворной системы при порфириях

Цикл биосинтеза порфирина является процессом образования гема, из которого собирается молекула гемоглобина, поэтому при некоторых порфириях отмечается развитие анемии. Тяжелые анемии, связанные с недостаточным образованием гема (врожденная эритропоэтическая порфирия, отравление свинцом) характеризуются гипохромией в сочетании с повышенным гемолизом (ретикулоцитозом, спленомегалией, повышением желчных пигментов). В костном мозге определяется дизэритропоэз, гиперплазхия эритроидного ростка, в крови — полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов

При прогрессии порфирии к неврологической симптоматике присоединяется почечная и печеночная недостаточность, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы.

— психические нарушения с неврологической симптоматикой;

При наличии таких симптомов врач должен в первую очередь заподозрить порфирию и не предпринимать активных мероприятий, направленных на лечение того или иного симптома. Это наиболее важно у больных с подозрением на хирургическую патологию, у которых эксплоративные операции достоверно ухудшают прогноз. Важно провести обследование на наличие порфирии до развития тяжелых неврологических нарушений, которые могут приводить к необратимым парезам, инвалидизации и даже летальному исходу.

1. Определение продуктов метаболизма порфирина в моче:

— Качественный тест с реактивом Эрлиха по методу Уотсона-Шварца. Исследуется свяжая порция мочи, при наличии повышенного количества порфобилиногена моча приобретает розово-красный цвет.

— Количественное определение порфобилиногена в моче. В норме не более 2 мг/л.

— Обнаружение высоких концентраций АЛК.

2. Определение продуктов метаболизма профирина в кале. В норме количество порфиринов в кале не более 200 нмоль/г сухого вещества.Повышение пигментов в моче при нормальном их значении в кале характерно для острой перемежающейся порфирии, увеличение содержания порфиринов в кале подтверждает наличие врожденной копропорфирии или вариегатной порфирии.

3. Определение продуктов синтеза порфирина в плазме. Позволяет провести дифференциальную диагностику врожденной копропорфирии и вариегатной порфирии.

4. Определение активности ферментов:

— порфобилиногендезаминазы в эритроцитах ;

— копропорфириногеноксигеназы в лимфоцитах ;

— протопорфириногеноксидазы в лимфоцитах ;

5. Молекулярная диагностика. Проводится у всех членов семьи больного с установленным диагнозом порфирии.

Порфирии являются генетически детерминированными, врожденными заболеваниями, поэтому излечение больных невозможно. Основная цель терапии – это подавление активности синтеза АЛК. Учитывая выраженную ингибиторную активность гема на метаболизм АЛК, показано назначение высоких доз его синтетического аналога – аргината гема (Нормосанг). Показания для терапии – клиническая картина порфирии и наличие повышенного количества промежуточных продуктов синтеза порфирина.

— аргинат гема (3 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 4 – 7 дней);

— углеводная нагрузка (глюкоза 40% в дозе 1000 мл в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

— элеменация продуктов метаболизма порфирина (плазмаферез до 1/3 ОЦК (объема циркулирующей крови) 2 – 3 раза в неделю 7 – 10 сеансов, гемосорбция);

— метаболическая терапия (рибоксин 2%, 10 мл 1 – 2 раза в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

Симптоматическая терапия связана с купированием множественных органных и системных поражений, характерных для клинической картины порфирий, включает в себя антигипертонические препараты (атенолол, пропранолол – β -адреноблокаторы), улучшение моторики ЖКТ (сенна, натрия пикосульфат – гуталакс), обезболивании (местная анестезия — прокаин, бупивакаин, общее обезболивание –индометацин, фентанил), антиэметических средствах (центральные противорвотные средства: неостигмин, промазин), противосудорожная терапия центрального действия (диазепам, клоназепам).При развитии тяжелых поражений нервной системы, дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы, почек, печени, кожи показана интенсивная терапия в отделении реанимации.

Прогноз порфирий зависит от частоты приступов, их тяжести, своевременности и адекватности медицинской помощи, правильности профилактических мероприятий. Полного излечения не возможно.

Профилактика порфирий заключается в обеспечении максимальной защиты от воздействия солнечных лучей, необходимо избегать голодания, инфекций (вирусные гепатиты, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция), приема алкоголя, исключить использование нестероидных противовоспалительных препаратов, барбитуратов, ряда антибиотиков, показана гормональная регуляция менструального цикла, профилактика и планирование беременности. Важным представляется ранняя молекулярная диагностика носительства генов порфирий у детей и родственников в семьях больных с подтвержденным диагнозом.

источник

Наследственные и приобретенные ане­мии, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема, характери­зуются гипохромной анемией, высоким содержанием железа в организме и гемосидерозом органов. Наслед­ственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин. Приобретенные формы обычно обусловлены интоксикацией, чаще свинцовой. Кроме того, синтез порфиринов нарушает­ся при дефиците в организме витамина В6.

В 1945 г. Cooley описал братьев с овалоцитозом, выраженной гипохромией эритроцитов и высоким содержанием железа сыворотки. Болезнь была выявлена только у мужчин в 5 поколениях. В 1949 г. Mills и Lucia сообщили о двух братьях с гипохромной железорефрактерной анемией. У одного из них на вскрытии выявлен гемосидероз органов. В 1957 г. Heilmeyer и соавт. опубликовали данные о двух братьях с гипохромной ане­мией, у которых при исследовании костного мозга были обнару­жены в значительном количестве сидеробласты. Heilmeyer впервые выдвинул понятие «сидероахрестическая анемия», указывая, что при этом заболевании наблюдаются гипохромия эритроцитов, по­вышение содержания железа сыворотки, отложение железа в органах с картиной гемосидероза, увеличение числа сидеробластов костного мозга с кольцевым расположением железа. Эти наруше­ния Heilmeyer связывал со снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гема.

Термин «сидероахрестическая анемия» нам пред­ставляется неудачным. Главным при этой болезни яв­ляется не нарушение использования железа, а нару­шение образования порфиринов. В настоящее время наметилась ошибочная тенденция относить к группе сидероахрестических анемий все случаи, когда в орга­низме обнаруживается много железа. Однако это мо­жет быть при самых различных заболеваниях, так как утилизация железа может быть нарушена не только в связи с дефектным синтезом порфиринов, но и при на­рушении образования глобина при талассемии, при снижении уровня эритропоэза у больных апластиче­ской анемией или при аутоиммунной гемолитической анемии с антителами к эритрокариоцитам костного мозга, когда в костном мозге отсутствуют красные ядерные клетки (так называемая парциальная красно-клеточная аплазия). Во избежание терминологической путаницы считаем целесообразным вместо термина «сидероахрестические анемии» использовать термин «анемии, связанные с нарушением синтеза порфири­нов».

Патогенез. Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще встречается у мужчин, так как на­следование сцеплено с Х-хромосомой. Реже встречается другая форма болезни, наследуемая аутосомно-рецессивно; она может наблюдаться у женщин. Heilmeyer предположил, что при этом заболевании нару­шается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфириногена. Вероятно, чаще наблюдаются формы болезни связанные с нарушением синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Такие нарушения обнару­живаются в значительной части случаев анемии у мужчин и, вероятно, во всех случаях анемии, связан­ной с нарушением синтеза порфиринов, у женщин.

Нарушение образования протопорфирина обуслов­ливает невозможность связывания железа и вследст­вие этого накопление его в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, развивается картина ее цирроза; при отложении железа в подже­лудочной железе возникает сахарный диабет. Накоп­ление железа в яичках приводит к развитию евнухоидизма, в надпочечниках — к надпочечниковой недос­таточности. Отложение железа в мышце сердца вызы­вает недостаточность кровообращения.

Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии. Жалобы обычно сводятся к слабости, повышенной утомляемости. У больных с детства обнаруживается умеренная гипохромная ане­мия; с годами степень малокровия обычно увеличи­вается. Появляются клинические признаки избыточно­го отложения железа в организме. Может развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаружива­ются признаки сахарного диабета, у части больных определяются боли в животе, неприятные ощущения в области правого подреберья, у некоторых больных — жалобы на одышку, отек ног, сердцебиение.

При объективном исследовании у части больных выявляется темная окраска кожи, увеличенная печень. У одной из наших больных при поступлении в больни­цу печень выступала из подреберья на 16 см. При дли­тельном течении болезни иногда пальпируется селе­зенка, однако ее увеличение, как правило, меньшее, чем увеличение печени.

В юности анемия в большинстве случаев бывает сравнительно небольшой —80—90 г/л (8—9 г%), одна­ко постепенно содержание гемоглобина снижается до 50—60 г/л (5—6 г%). Один больной поступил в нашу клинику с содержанием гемоглобина 30 г/л (3 г%) и цветовым показателем в пределах 0,4—0,6. Содержа­ние ретикулоцитов у больных обычно нормальное или несколько уменьшенное. Содержание лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула нормальны до тех пор, пока не развиваются тяжелые изменения со стороны печени. Эритроциты в мазке резко гипохром­ны, выявляется небольшая мишеневидность, отмечает­ся анизоцитоз, пойкилоцитоз. В костном мозге отмеча­ется резкое раздражение красного ростка, увеличение количества базофильных эритрокариоцитов и умень­шение количества гемоглобинизированных форм.

Содержание железа сыворотки значительно повы­шено — 63—99 мкмоль/л (350—550 мкг%). Насыще­ние трансферрина у большинства больных почти 100%. После внутримышечного введения 500 мг десферала у больных с нарушением синтеза порфиринов выводится 5—10 мг железа в сутки при норме 0,6—1,3 мг/сут. В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро (рис. 6).

Такое расположение железа связано с тем, что при недоста­точном включении железа в молекулу гема металл откладывает­ся в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из про­топорфирина и железа. При электронной микроскопии обнаружива­ется, что железо располагается в пространстве между кристами митохондрий. Митохондрии выглядят набухшими, их форма из­менена, кристы видны не очень отчетливо [ Hammond et al ., 1969]. В норме в эритрокариоцитах людей митохондрий располагаются вокруг ядра. Поэтому расположение гранул железа вокруг ядра говорит о митохондриальном его расположении, а не о плазмати­ческом, как это обычно наблюдается, если в клетке в различных участках обнаруживаются 1—2 гранулы железа. Макрофаги кост­ного мозга содержат также большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагается в мито­хондриях.

Митохондрии, нагруженные железом, изменены не только мор­фологически, но и функционально. Митохондрии, полученные из нормальных эритрокариоцитов, набухают и лизируются при инку­бации в среде, содержащей избыток железа [ Cartwright , Deiss , 1975]. Возможно, что избыток железа в митохондриях приводит к разобщению между окислением и фосфорилированием, а это обусловливает внутрикостномозговую гибель эритрокариоцитов и неэффективный эритропоэз.

У части больных анемией, связанной с нарушени­ем синтеза порфиринов, выявляется повышение содержания сахара крови, связанное с отложением железа в поджелудочной железе.

Рис. 6. Сидеробласты с кольцевым расположением ферритина (по М. Г. Абрамову).

При исследовании содержания порфиринов у неко­торых больных обнаруживается снижение содержания протопорфирина эритроцитов до 3,6—9 мкмоль/л (2—5 мкг%) при норме 18—89 мкмоль/л (10—50 мкг%) и повышение содержания копропорфирина до 60—75 мкмоль/л (40—50 мкг%) при норме до 12 мкмоль/л (до 8 мкг%). Содержание уропорфирина эритроцитов обычно нормальное. В других случаях бывает сниже­но содержание как протопорфирина, так и копропор­фирина эритроцитов, а также может быть снижено содержание предшественников порфобилиногена и d -аминолевулиновой кислоты. Содержание порфиринов и их предшественников в моче остается нормальным.

Иногда в диагностике помогает исследование био­синтеза порфиринов in vitro из d -аминолевулиновой кислоты. Для проведения этого исследования к эритро­цитам больного в буферной среде прибавляют d -аминолевулиновую кислоту, из которой за 4 ч инкубации при покачивании образуется большое количество порфиринов (уропорфирина, копропорфирина и прото­порфирина). По нашим данным [Идельсон Л. И., 1968], при концентрации d -аминолевулиновой кислоты 0,064 моль за 4 ч инкубации синтезируется от 24 до 553 мкмоль/л (от 19 до 427 мкг%) уропорфирина, от 2640 до 6053 мкмоль/л (от 1760 до 4035 мкг%) копро­порфирина и от 277 до 800 мкмоль/л (от 154 до 444 мкг%) протопорфирина. У части больных обнару­живается нормальный синтез уропорфирина и копро­порфирина при значительном уменьшении синтеза про­топорфирина [Идельсон Л. И., 1968; Heilmeyer , 1965]. У некоторых больных, особенно у женщин, страдаю­щих данной формой болезни, нарушен не синтез пор­фиринов из d -аминолевулиновой кислоты, а синтез d -аминолевулиновой кислоты.

Дифференциальная диагностика. О на­рушении синтеза порфиринов можно думать в случа­ях гипохромной анемии у мужчин с высоким содержа­нием железа сыворотки. Высокое содержание железа в сыворотке крови при гипохромии эритроцитов может иметь место при талассемиях, которые встречают­ся во много раз чаще, чем наследственные анемии, свя­занные с нарушением синтеза порфиринов. Так же как и при талассемиях, при анемии, связанной с наруше­нием синтеза порфиринов, обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза, мишеневидные эритро­циты, базофильная пунктация эритроцитов.

Для талассемии более характерно увеличение раз­меров селезенки; содержание железа сыворотки при талассемии, как правило, ниже, чем при анемии, свя­занной с нарушением синтеза порфиринов. Для этой формы анемии по сравнению с талассемией более характерны сидеробласты с кольцевым расположением железа. Помогает в диагностике определение содержа­ния порфиринов эритроцитов и исследование биосин­теза порфиринов in vitro и d -аминолевулиновой кисло­ты. При этом необходимо исследовать содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А₂ для исклю­чения b -талассемии. Следует обратить внимание на характер наследования: для талассемии характерен доминантный тип наследования, т. е. гетерозиготная талассемия обнаруживается в различных поколениях семьи, тогда как для анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, характерно наследование, сцеп­ленное с Х-хромосомой, т. е. болеют лишь мужчины одного поколения или через одно — два поколения, причем передает болезнь мать, унаследовав ее либо от отца, либо от матери, которая в свою очередь унасле­довала болезнь от своего отца. Иногда при этой форме болезни наблюдается рецессивно-аутосомный тип нас­ледования, при котором могут быть больны один или два члена семьи одного поколения обоего пола.

Низкий цветовой показатель с высоким содержани­ем железа наблюдается при приобретенных наруше­ниях синтеза порфиринов, в частности при свинцо­вом отравлении. Для свинцового отравления характерно наличие базофильной пунктации эритроци­тов, мишеневидность, наличие сидеробластов в кост­ном мозге с кольцевым расположением гранул железа, что, как правило, обнаруживается и при наследствен­ном нарушении синтеза порфиринов. Однако при свин­цовом отравлении выявляются признаки поражения нервной системы, часто бывают боли в животе, отсут­ствует увеличение размеров селезенки, иногда наблю­дающееся при наследственном нарушении синтеза порфиринов. Из биохимических признаков для свин­цового отравления характерно повышение содержания в моче d -аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — повышение содержания протопорфирина. При наследственном дефекте синтеза порфи­ринов содержание d -аминолевулиновой кислоты и копропорфирина мочи нормальное, содержание протопорфирина в эритроцитах понижено, а не увеличено, При изучении биосинтеза порфиринов in vitro из d -ами­нолевулиновой кислоты при свинцовом отравлении об­наруживается резкое снижение синтеза всех порфири­нов, тогда как при наследственном дефекте синтез уропорфирина и копропорфирина происходит нормально, нарушен лишь синтез протопорфирина. Кроме то­го, при свинцовом отравлении в моче обнаруживается увеличенное количество свинца, особенно после введе­ния комплексона.

Дифференциальный диагноз приходится проводить со всеми заболеваниями, при которых в организме имеет место избыток железа. К ним в первую очередь относится гемохроматоз — наследственное забо­левание, при котором в организме определяется боль­шой избыток железа, связанный с нарушением ограни­чения всасывания железа из пищи. При гемохроматозе у больных не наблюдается анемии. Утилизация желе­за, образование гемоглобина при гемохроматозе не страдают. В костном мозге нет характерных кольцевых сидеробластов.

Высокое содержание железа обнаруживается при заболеваниях, при которых сужен красный росток, — при парциальной красноклеточной апла­зии. Эта болезнь в настоящее время рассматривается как аутоиммунная гемолитическая анемия с антитела­ми к эритрокариоцитам костного мозга [Идельсон Л. И. и др., 1975; Пивник А. В., 1977]. При этом заболевании обнаружены антитела в сыворотке, которые направле­ны против антигена, имеющегося на поверхности эритрокариоцитов, но отсутствующего на поверхности эри­троцитов и других форменных элементов крови и кост­ного мозга. Такой антиген был обнаружен на поверх­ности эритробластов мышей [Иевлева Е. С., Энгельгардт Н. Э., Абелев Г. И., 1974] и на поверхности эритрокариоцитов человека [Иевлева Е. С. и др., 1978]. По нашим данным [Тер-Григоров В. С. и др., 1980], у боль­ных парциальной красноклеточной аплазией обнару­живаются антитела, -направленные против этого анти­гена, имеющего много общих детерминант с антигеном эритробластов мышей. Результатом уничтожения костномозговых эритрокариоцитов является отсутст­вие или резкое снижение эритрокариоцитов в костном мозге, тяжелая анемия с полным или почти полным отсутствием ретикулоцитов при сохранном нейтропоэзе и тромбоцитопоэзе. Из-за резкого ограничения эритро­поэза и вследствие частых гемотрансфузий в организ­ме накапливается избыток железа, которое откладывается во всех органах и вызывает картину гемосидероза, напоминающую ту, которая наблюдается при нару­шении синтеза порфиринов. Отличает их друг от друга цветовой показатель — нормальный при парциальной красноклеточной аплазии и резко сниженный при на­рушении синтеза порфиринов. При последней форме содержание ретикулоцитов периферической крови нор­мальное или слегка повышено, содержание эритрокариоцитов костного мозга резко повышено. При парци­альной красноклеточной аплазии содержание ретику­лоцитов резко понижено и в костном мозге чрезвычай­но мало эритрокариоцитов. Помогает в диагностике выявление антител, характерных для парциальной красноклеточной аплазии [Идельсон Л. И. и др., 1976; Тер-Григоров В. С. и др., 1980].

Высокое содержание железа обнаруживается при апластическом синдроме любого генеза. При снижении плацдарма кроветворения падает и общее количество эритрокариоцитов, хотя относительное ко­личество эритрокариоцитов костного мозга иногда бы­вает увеличенным и содержание ретикулоцитов — не­редко несколько выше нормы. На поверхности эритро­цитов периферической крови при апластическом синд­роме часто выявляются антитела при помощи лишь очень чувствительного метода исследования — агрегат-гемагглютинационной пробы. Имеются и другие дан­ные, свидетельствующие о возможном иммунном генезе значительной части случаев апластического синдро­ма. Снижение плацдарма кроветворения и постоянные трансфузии эритроцитов приводят к развитию сиде­роза. При дифференциальной диагностике апластиче­ского синдрома и анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, следует иметь в виду, что при апластическом синдроме цветовой показатель, как правило, нормальный, при недостатке порфиринов — низкий. Для аплазии характерно резкое снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов, снижение количе­ства мегакариоцитов в костном мозге, наличие боль­шого количества жира в трепанате. При нарушении синтеза порфиринов содержание нейтрофилов и тром­боцитов нормальное или слегка снижено, в костном мозге достаточное или увеличенное количество мега­кариоцитов, количество жира в костном мозге не уменьшено, а увеличено.

Дифференциальную диагностику проводят с приоб­ретенной дизэритропоэтической анемией, или, как ее принято часто называть, рефрактерной сидеробластной анемией. Первое описание этой болезни дал Bjorkman в 1956 г.; он сообщил о 4 пожилых лю­дях, у которых были обнаружены анемия, рефрактер­ная ко всем видам терапии, гиперплазия красного ростка костного мозга и нарушение обмена железа, выражающееся в значительном увеличении количест­ва сидеробластов костного мозга. Bjorkman называл эту форму болезни рефрактерной анемией с сидеробластным костным мозгом. Dacie и соавт. в 1959 г. описа­ли 7 таких больных. Подобные случаи наблюдали так­же Heilmeyer (1964), Л. И. Идельсон с соавт. (1967).

Приобретенная дизэритропоэтическая анемия — это, очевидно, не одна болезнь, а по крайней мере два заболевания со сходной клинической картиной. В од­ном случае речь идет о соматической мутации, которая приводит к нарушению химической формы железа в митохондриях и нарушению вхождения его в молекулу гемоглобина. В части случаев аналогичная клиниче­ская и морфологическая картина может возникнуть не в результате соматической мутации, а вследствие наличия аутоантител, направленных к эритрокариоцитам костного мозга. В большинстве случаев такие ан­титела приводят к исчезновению или редукции красно­го ростка костного мозга, однако у ряда больных в оп­ределенный период болезни или постоянно антитела «выбивают» лишь оксифильные нормоциты и ретику­лоциты, тогда как количество базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге увеличено. Общими симптомами для наследственной анемии с дефектом синтеза порфиринов и приобретенной диз­эритропоэтической анемии являются наличие выра­женного неэффективного эритропоэза, резкое раздра­жение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов, наличие большого количе­ства сидеробластов с кольцевым расположением желе­за, высокое содержание железа сыворотки и большое количество железа в моче после введения десферала, увеличение размеров печени и нередко селезенки. Од­нако для дизэритропоэтической анемии характерен пожилой возраст больных, для наследственной фор­мы — молодой.

Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов оказывается резко сниженным, а при дизэритропоэтической форме — близким к норме, хотя морфоло­гически нередко выявляются две популяции эритроци­тов: гипохромные и гиперхромные или нормохромные клетки. Для приобретенной формы болезни характер­ны изменения со стороны белой крови; выраженный палочкоядерный сдвиг (до 30—40%), нередко перифе­рический моноцитоз при отсутствии моноцитоза в кост­ном мозге. Этих изменений не наблюдается при на­следственной форме болезни. При дизэритропоэтической форме содержание железа сыворотки бывает близким к норме или нерезко увеличенным, тогда как при наследственной форме отмечается резкая гиперсидеремия. Для наследственной формы болезни харак­терны изменения в количестве порфиринов эритроци­тов, тогда как при приобретенной форме эти измене­ния выражены значительно меньше. Лишь у отдель­ных больных наблюдается повышение содержания протопорфирина эритроцитов.

Следует отметить, что определенная часть приобре­тенных дизэритропоэтических анемий — это своеобраз­ный вариант лейкоза; через несколько лет от начала болезни у больных появляются единичные бласты в периферической крови, а затем в терминальный пери­од развивается картина миеломонобластного острого лейкоза или эритромиелоза. У части больных дизэритропоэтической анемией обнаруживаются изменения в хромосомах клеток костного мозга при нормальном кариотипе лимфоцитов и фибробластов.

Лечение наследственной анемии, связанной с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, должно начинаться с попытки получить ремиссию, используя витамин В6. Впервые этот витамин был использован для лечения анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, в 1956г. Harris с соавт. Был получен четкий терапевтический эффект. Ранее было известно, что у животных с дефи­цитом витамина В6, кроме дерматита, глоссита и по­ражения нервной системы, развивается гипохромная микроцитарная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.

После работы Harris с соавт. было опубликовано много сообщений о лечении так называемой сидероахрестической анемии витамином B ₆ [ Harrigan et al ., I960; Verloop , 1960, и др.]. Речь идет не о дефиците витамина B ₆ в организме, а об активации фермента­тивной реакции под влиянием избытка кофермента витамина B ₆ — пиридоксальфосфата. Следует отме­тить, что не у всех больных с наследственным наруше­нием синтеза порфиринов витамин B ₆ оказывает эф­фект. Почти у половины больных с этим заболеванием он неэффективен. Дозы витамина B ₆ для лечения дан­ной болезни должны быть большими (по 5—8 мл 6% раствора в сутки). Больший эффект, чем витамин B ₆, оказывает пиридоксальфосфат — кофермент витамина B ₆. Он выпускается в виде таблеток по 20 мг и в ампу­лах по 10 мг. Этот препарат вводят по 30—40 мг в сут­ки внутримышечно или дают внутрь по 4—6 таблеток в сутки. Эффект наступает быстрее, чем от витамина B ₆. Кроме того, у некоторых больных витамин B ₆ не­эффективен, а пиридоксальфосфат оказывается высо­коэффективным. Такой больной был описан Gehrmann . Мы наблюдали больного, у которого ремиссию удава­лось получить, лишь применяя пиридоксальфосфат. В этих случаях можно предположить, что основное нарушение синтеза порфиринов связано не с пораже­нием ферментов, участвующих в этом синтезе, а с нарушением активности фермента пиридоксалькиназы эритрокариоцитов, необходимого для образования пи­ридоксальфосфата из витамина B ₆ — пиридоксина.

Для выведения железа из организма необходимо длительно применять десферал по 500 мг в сутки. Це­лесообразно 3—6 раз в году назначать месячные кур­сы лечения десфералом.

Больной Ф., 35 лет, наблюдается нами с 1967 г. совместно с Д. А. Левиной. В юности была выявлена легкая анемия, с 26 лет содержание гемоглобина снижено до 80 г/л (8 г%); содержание эритроцитов 4,8 • 10 12 /л, цв. показатель 0,5. Больной неоднократно лечился препаратами железа без эффекта. Часто проводились гемотрансфузии. Содержание гемоглобина повышалось до 90—100 г/л (9—10 г%), однако вскоре вновь снижалось. При поступ­лении в нашу клинику анализ крови: Нb 70 г/л (7 г%), эр. 4,23 • 10 12 /л, цв. показатель 0,5, ретикулоц. 1,2%. В мазках — выра­женная гипохромия. Определяются мишеневидные эритроциты. В костном мозге выраженное раздражение красного ростка: соот­ношение лейко/эритро 1,4/1,0. Содержащие железа сыворотки 80,2 мкмоль/л (448 мкг%), общая железосвязывающая способ­ность 82,8 мкмоль/л (460 мг%). Содержание непрямого билирубина 1,85 мкмоль/л (1,8 мг%). В костном мозге резко увеличено количество сидеробластов с кольцевым расположением ферритина вок­руг ядра. Содержание в моче d -аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирика и копропорфирина в пределах нор­мы. Содержание копропорфирина эритроцитов резко увеличено —47 мкмоль/л (39 мкг%), содержание протопорфирина резко сниже­но —5,4 мкмоль/л (3 мг%). Исследование биосинтеза порфиринов из d -аминолевулиновой кислоты показало нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина, но сниженный синтез протопорфи­рина —17 мкмоль/л (95 мкг%). Содержание фетального гемогло­бина и гемоглобина А₂ нормальное. Родители больного, его брат и дочь здоровы.

Больному был поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов; назначено лечение витамином В₆ (5 мл 6% раствора). На 7-й день от начала лечения у больного наблюдался подъем содержания ретикулоцитов до 21%. Содержание гемоглобина повысилось до 116 г/л (11,6 г%). Содержание железа в суточной моче после введения десферала (500 мг) составляло 10 мг (при норме около 1 мг). После отмены витамина В6 содержание гемоглобина вновь снизилось. Однако после повторного назначения витамина Be отмечался повторный подъем уровня ретикулоцитов и повторный подъем содержания гемоглобина. Еще более быстрый эффект в дальнейшем оказывал кофермент витамина B _6— пиридоксальфосфат. Больной постоянно получает таблетки пиридоксальфосфата и чувствует себя удовлет­ворительно.

Содержание гемоглобина у больного 105—110 г/л (10,5—11 г%), эритроцитов 4,8—5,0 • 10 12 /л, цв. показатель остается низ­ким.

Таким образом, у больного с наследственной ане­мией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, длительно не ставился правильный диагноз, однако степень снижения гемоглобина была не очень резко вы­ражена. Был получен четкий терапевтический эффект при назначении витамина В6 и пиридоксальфосфата, хотя гипохромия эритроцитов осталась и после ле­чения.

Под нашим наблюдением находился больной, у ко­торого содержание гемоглобина снижалось до более низких цифр — до 20 г/л (2 г%).

Больной С., 39 лет, поступил в клинику в августе 1979 г. С юности отмечалась некоторая слабость, утомляемость, однако содержание гемоглобина не исследовалось. В феврале 1977 г. пос­ле респираторной инфекции был сделан анализ крови: Нb 20 г/л (2 г%), эр. 1,28 • 10 12 /л, цв. показатель 0,65. При рентгенологиче­ском исследовании была заподозрена язва антрального отдела желудка и возникло предположение об острой постгеморрагиче­ской анемии. Проводились гемотрансфузии; содержание гемогло­бина повысилось до 90 г/л (9 г%). С того времени больной посто­янно анемизируется. Выраженная анемия вновь развилась в июле 1979 г., однако язвы желудка в этот период выявить не удалось, и больной был направлен из г. Пушкино в нашу клинику для уточ­нения диагноза.

При поступлении состояние больного средней тяжести, бледен, лицо одутловатое, одышка при небольшой физической нагрузке. Селезенка выступает из подреберья на 4 см; ее размеры по Курлову 4 9/16. см. Печень выступает из подреберья на 5 см. Анализ крови: НЬ 36 г/л (3,6 г%), эр. 2,1 • 10 l2 /л, цв. показатель 0,54, СОЭ 40 мм/ч, ретикулоц. 0,3%, тромбоц. 340 • 10 9 / л. 2,5 • 10 9 /л, п. 6%, с. 42%, э. 1%, лимф. 48%, мон. 3%. Содержание порфири­нов в моче нормальное. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Билирубин 0,87 мг%. В стернальном пунктате соотношение лейко/эритро 0,46/1,0. У всех клеток эритроидного ряда, кроме эритробластов, своеобразная структура обо­лочки — обрывистость. При окраске мазков на сидеробласты вы­явлено, что 93% клеток эритроидного ряда содержат крупные гра­нулы гемосидерина, расположенные вокруг ядра в виде венчика. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А₂ у больного нормальное, что исключало b -талассемию. Для исключения a -талассемии был исследован биосинтез цепей глобина in vitro и пока­зано, что a — и b -цепи гемоглобина синтезируются одинаково. Об­наружено нарушение синтеза протопорфирина из d -аминолевули­новой кислоты. Поставлен диагноз: наследственная анемия, свя­занная с нарушением синтеза порфиринов, хотя ни у родителей, ни у детей больного патологии выявить не удалось.

Начато лечение пиридоксальфосфатом по 60 мг/сут. На 8-й день от начала лечения содержание ретикулоцитов повысилось до 28%, а затем начал подниматься уровень гемоглобина и эритро­цитов. При выписке: НЬ 124 г/л (12,4 г%), эр. 4,9 • 10 12 /л, цв. по­казатель 0,75, ретикулоц. 3,8%.

Для выведения железа был проведен курс лечения десфералом. Лечение пиридоксальфосфатом продолжается и в настоящее время внутрь по 20 мг/сут.

Таким образом, у больного с наследственным нару­шением синтеза порфиринов наблюдалась очень высо­кая эффективность витамина В₆.

Как уже отмечалось, эффект витамина B ₆ при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфири­нов, не дает основания назначать витамин B ₆ при же­лезодефицитных анемиях, при которых синтез прото­порфирина не только не нарушается, но чаще всего активируется.

В некоторых случаях наследственной анемии, свя­занной с нарушением синтеза порфиринов, особенно если ферментный дефект локализуется на участке, не контролируемом пиридоксальфосфатом, не оказыва­ет эффекта ни витамин B ₆, ни пиридоксальфосфат. Та­кие редкие формы анемии, наследуемой по рецессив­ному типу аутосомно, могут встречаться как у мужчин, так и у женщин. Мы в течение многих лет наблюдаем больную с подобной формой заболевания.

Больная Б., 19 лет, поступила в клинику впервые для уточне­ния диагноза в 1967 г. С детства отмечалось снижение содержа­ния гемоглобина до 90—95 г/л (9—9,5 г%), однако состояние бы­ло всегда удовлетворительным. В возрасте 17 лет установлено значительное снижение содержания гемоглобина —70 г/л (7 г%) с низким цветовым показателем. Больная лечилась препаратами железа без эффекта, состояние ухудшилось, содержание гемогло­бина снизилось до 38 г/л (3,8 г%), эритроцитов до 2,85 • 10 12 /л, цве­товой показатель 0,4. Отмечалось значительное увеличение печени и небольшое увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки 86,4 мкмоль/л (480 мкг%), железосвязывающая способность 86,4 мкмоль/л (480 мкг%); отмечалось 100% насыщения трансферрина. В костном мозге — резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,1/1,0. Практически почти все эритрокариоциты содержали гранулы железа, кольцом окружающие яд­ро. При пункционной биопсии печени выявлен гемосидероз. Со­держание фетального гемоглобина и гемоглобина A ₂ нормальное, что исключило b -талассемию; a -талассемия была исключена ис­следованием биосинтеза цепей глобина. По данным С. А. Лимборской, полученным у нашей больной во время последней госпитали­зации, синтез a — и b -цепей in vitro был одинаковым. Биосинтез порфиринов из d -аминолевулиновой кислоты оказался нормаль­ным, что заставило предположить более высокий уровень наруше­ния — на стадии образования d -аминолевулиновой кислоты. Иссле­дование синтазы d -аминолевулиновой кислоты не производилось. Было начато лечение витамином B ₆ , пиридоксальфосфатом, однако большого эффекта не получено, отмечено лишь небольшое повыше­ние содержания ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов. Затем было проведено лечение десфералом по 500 мг/сут внутримышечно и выявлен выраженный эффект. Отмечено повышение ретикулоци­тов, а затем значительное повышение содержания гемоглобина до 84 г/л (8,4 г%), эритроцитов до 4,5 • 10 12 /л. Этот эффект мы можем объяснить лишь уменьшением накопления железа в эритрокариоцитах, уменьшением, таким образом, повреждения их митохондрий и снижением неэффективного эритропоэза. Значительная часть эритроцитов, хотя и гипохромных, начинает поступать в кровь.

Больная периодически получала курсы десферала. После за­мужества в период первой беременности в 1972 г. содержание гемоглобина возросло до 100 г/л (10 г%), а перед родами до 116 г/л (11,6 г%), но после рождения ребенка содержание гемо­глобина вновь снизилось. Во время второй беременности такого значительного подъема гемоглобина и эритроцитов не отмечалось.

Больная поступила в клинику в 1980 г. со значительным ухуд­шением состояния: содержание гемоглобина 30 г/л( 3 г%), эри­троцитов 2 • 10 12 /л. Печень и селезенка увеличены. Содержание же­леза сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Вновь было начато лечение пиридоксальфосфатом, в результате чего содержание ре­тикулоцитов и гемоглобина повысилось (48 г/л, или 4,8 г%). Про­веден курс десферала, с помощью которого удалось повысить гемоглобин до 57 г/л (5,7 г%). После этого было начато лечение свежей одногруппной донорской плазмой. Всего больная получила 12 трансфузий плазмы. Отмечен четкий терапевтический эффект: содержание гемоглобина повысилось до 80 г/л (8 г%), эритроци­тов — до 3,6 • 10 12 /л; этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 11%. Состояние больной при выписке удовлетворительное.

У данной больной имеется нарушение синтеза пор­фиринов, однако пиридоксальфосфат оказывает лишь слабое действие. Определенный эффект был получен от десферала. Обращает на себя внимание улучшение состояния при первой беременности, по-видимому, в результате перехода большого количества железа к ребенку. Однако вторая беременность не дала такого эффекта. Мы предположили, что у больной нарушена функция не структурного гена, отвечающего за син­тез порфиринов, а гена-регулятора, вырабатывающего какое-то вещество, необходимое для включения струк­турного гена. Возможно, что такое вещество мать по­лучала от плода. Было начато лечение свежей плаз­мой: предполагалось, что в плазме у здоровых лиц со­держится вещество, необходимое для запуска в дейст­вие структурного гена. Получен четкий результат ле­чения.

Прогноз удовлетворительный, если эффективны витамин Be пиридоксальфосфат или десферал, и зна­чительно хуже, если лечение начато поздно и имеются необратимые изменения, связанные с сидерозом орга­нов.

Анемии, связанные со свинцовым отравлением, имеют место лишь при попадании большого количест­ва свинца в организм. Они обусловлены прежде всего нарушением образования порфиринов. Кроме того, при свинцовом отравлении имеются признаки повы­шенного гемолиза, связанного с нарушением как мем­браны эритроцитов, так и активности некоторых фер­ментов.

Свинцовое отравление наступает в тех случаях, когда свинец проникает в организм в виде растворимой соли. Свинцовое от­равление наблюдается чаще всего у лиц, имеющих контакт со свинцом на производстве. По данным А. М. Рашевской с соавт. (1973), важнейшие производства, где наблюдаются отравления свинцом, — это добыча свинцовых руд, выплавка свинца, аккуму­ляторное производство, производство белил, сурика, глета, плав­ка баббита и заливка баббитом подшипников, кабельное произ­водство, свинцовая пайка водородным пламенем, производство дроби, пуль, полиграфическое производство, малярные работы с применением свинцовых красок, работы, связанные с применением инсектофунгицидов, содержащих свинец.

В настоящее время тяжелые профессиональные от­равления свинцом наблюдаются крайне редко. Совре­менное полиграфическое производство практически не дает свинцового отравления. За рабочими, имеющи­ми контакт со свинцом, ведется тщательное наблю­дение.

Однако в практике врача — терапевта, гематолога, педиатра — случаи бытового отравления свинцом наб­людаются не так редко. Бытовое отравление свинцом может наблюдаться при употреблении пищи из глиня­ной посуды кустарного производства. Для улучшения внешнего вида посуды, появления блеска кустари не­редко вводят в состав глазури свинцовый сурик или глет. Если в такой глиняной посуде находятся кислые продукты и органические кислоты образуют раствори­мые соли со свинцом, ионы свинца проникают в про­дукты, которые хранятся в посуде. Это приводит к развитию свинцового отравления.

Свинцовое отравление может развиться и при вы­плавке свинца без соблюдения необходимых предосто­рожностей. Такая причина отравления возможна у де­тей. Описаны легкие отравления свинцом у детей, ко­торые берут в рот окрашенные свинцовыми красками предметы, щебень, газеты. Раньше предполагали, что основным звеном в патогенезе свинцовой интокси­кации является гемолиз. В дальнейшем было установ­лено, что появление в моче большого количества порфиринов при свинцовом отравлении — следствие нару­шения синтеза гема [ Watson , 1936; Rimington , 1938;

Grinstein et al ., 1950; Eriksen , 1955]. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах двух ферментов, участвующих в синтезе гема: дегидразы d -аминолевулиновой кислоты и гемсинтетазы. В резуль­тате этого в моче накапливается d -аминолевулиновая кислота, а в эритроцитах — протопорфирин. По нашим данным [Идельсон Л. И., 1968], имеется экспоненциальная зависимость между дозой свинца, вводимого экспериментальным животным, и содержанием в моче d -аминолевулиновой кислоты.

Содержание железа увеличивается в связи с нару­шением образования гема. Отсюда понятно, что ане­мия у больных носит гипохромный характер. В патоге­незе анемии при свинцовом отравлении имеют значе­ние, по всей вероятности, также и другие механизмы. Так, по данным Peddington , White , при свинцовом от­равлении несколько снижена скорость биосинтеза глобина, особенно a -цепи. Это также способствует ги­похромному характеру анемии. Кроме того, при свин­цовом отравлении имеет определенное значение повы­шенный гемолиз. Было установлено, что свинец фик­сируется на мембране эритроцитов [ Klarkson , Kench , 1958], нарушая активность Na -, К-зависимой АТФазы, что приводит к снижению концентрации калия в эритроците и укорочению жизни эритроцита [ White , Selhi , 1975].

По данным А. Г. Алданазарова (1974), при свин­цовом отравлении снижается количество НАД и НАДФ. Скорее всего поражение нервной системы при свинцовом отравлении также связано с нарушением синтеза гема в нервной клетке и с нарушением образо­вания АТФ в ней [Музыка В. И., 1974].

Базофильно-пунктированные эритроциты содержат остатки митохондрий. Базофильные гранулы, по дан­ным Sano (1965), состоят из измененной РНК, окру­жающей митохондрий.

Клинические проявления. Для нетяжелого свинцового отравления характерны астения, головная боль, головокружение, снижение памяти, плохой сон, боли в конечностях. Более тяжелое отравление приво­дит к выраженным расстройствам нервной системы: прежде всего характерен синдром двигательного по­линеврита, при котором поражаются преимуществен­но разгибатели кистей и пальцев рук, реже — сгибате­ли; могут возникать тетрапарезы. Иногда развиваются чувствительные расстройства: появляются боли в ко­нечностях, болезненность по ходу нервов. В тяжелых случаях развиваются признаки энцефалопатии, отме­чается нистагм, дизартрия, тремор. Изредка у детей развивается картина отека мозга, кома, бывают эпилептиформные судороги. Для тяжелого свинцового отравления характерно повышение артериального дав­ления, иногда до высоких цифр.

Поражение желудочно-кишечного тракта может быть и при нетяжелом отравлении свинцом. Оно выра­жается в резком снижении аппетита. В тяжелых случа­ях возникают свинцовые колики, характеризующиеся резкими схваткообразными болями в животе, запором, не поддающимся никакой терапии. В этот период не­редко наблюдается субфебрильная температура.

Для свинцового отравления считается характерным своеобразный вид больного: землистая бледность с се­роватым оттенком, связанная как с анемией, так и спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов. Нередко выявляется свинцовая кайма на деснах, представляющая узкую полосу лилового цвета, в ос­новном у передних зубов по краю десны.

Характерны изменения состава крови. При нетя­желом отравлении свинцом наблюдается умеренная ги­похромная анемия, в более тяжелых случаях — выра­женная гипохромная анемия. При морфологическом исследовании мазков выявляется нерезко выражен­ная гипохромия и мишеневидность эритроцитов, базо­фильная пунктация эритроцитов. Содержание ретику­лоцитов, как правило, повышено до 3—8%. Содержа­ние лейкоцитов не меняется, СОЭ — в пределах нормы. Число тромбоцитов остается нормальным, но при очень тяжелых формах свинцового отравления снижа­ется. В костном мозге увеличивается количество эритрокариоцитов, при окраске на железо обнаружива­ются в большом количестве гранулы железа, кольцом окружающие ядро. Содержание железа сыворот­ки увеличено, иногда до высоких цифр, реже нормаль­ное.

Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение в моче 6-аминолевулиновой кислоты — в десятки раз по срав­нению с нормой, ее содержание достигает 320—800 мкмоль (40—100 мг) на 1 г креатинина при норме 4—19 мкмоль (0,5—2,5 мг) на 1 г креатинина, тогда как содержание порфобилиногена при свинцовом от­равлении увеличивается лишь в 2—3 раза, а иногда остается нормальным. Содержание копропорфирина повышается в 5—10 раз по сравнению с нормой. Со­держание уропорфирина мочи обычно нормальное.

Для свинцового отравления характерно увеличение содержания свободного протопорфирина в эритроци­тах иногда до 540—720 мкмоль/л (300—400 мг%).

Дифференциальный диагноз проводят прежде всего с железодефицитной анемией, а боли в животе при этом дают основание ошибочно предпола­гать кровопотерю из желудочно-кишечного тракта в связи с язвой или опухолью желудка или кишечника. Наличие базофильной пунктации в эритроцитах, мишеневидности, высокое содержание железа сыворотки, признаки повышенного гемолиза, симптомы выражен­ной астении или полиневрита дают основание думать о свинцовом отравлении.

Больная Р., 45 лет, направлена в ЦКБ МПС № 1 с подозре­нием на железодефицитную анемию и вялотекущий ревмокардит, с жалобами на резкую слабость, потерю памяти, боли в области сердца, периодическую желтушность, боли в конечностях. Анемия выявлена незадолго до поступления в клинику. Содержание гемо­глобина 70 г/л (7 г%), эритроцитов 3 • 10 12 /л, цветовой показатель 0,7; ретикулоцитов 3,8%. В мазке — выраженная гипохромия, ба­зофильная пунктация эритроцитов. Содержание железа сыворотки повышено. При исследовании мочи — содержание d -аминолевулиновой кислоты повышено в 20 раз по сравнению с верхней грани­цей нормы —372 мкмоль на 1 г креатинина (49 мг на 1 г креати­нина). Содержание порфобилиногена мочи нормальное, копропор­фирина — повышено в 20 раз до 3132 мкмоль на 1 г креатинина (2088 мкг на 1 г). Содержание уропорфирина нормальное. Иссле­дование биосинтеза порфиринов из d -аминолевулиновой кислоты показало резкое снижение синтеза, что характерно для отравле­ния. В моче обнаружено значительное содержание свинца (0,12 мг/л), а после введения комплексона тетацина кальция с мочой за сутки выделилось большое количество свинца —6,2 мг/л. Источником отравления оказался глиняный горшок кустарного про­изводства, в котором больная солила огурцы и мочила бруснику. После лечения тетацином кальция состояние больной значительно улучшилось, нормализовался уровень гемоглобина; содержание порфиринов в моче и биосинтез порфиринов из d -аминолевулино­вой кислоты стали нормальными.

Иногда исследование свинца в моче без введения комплексона оказывается нормальным.

Так, одна из наблюдаемых нами больных предъявляла жало­бы на периодические боли в животе. В дальнейшем боли в животе усилились, появилась гипохромная анемия с высоким содержани­ем в сыворотке железа. При тщательном осмотре на деснах вы­явлена серо-лиловая кайма. Содержание гемоглобина 64 г/л (6,4 г%), эритроцитов 3 • 10 12 /л, ретикулоцитов 3,2%. Базофиль­ная пунктация в эритроцитах незначительная. При специальном опросе удалось выяснить, что покойный отец больной работал гончаром, и дома имеется много глиняной посуды кустарного производства. Больная помнила, что отец для изготовления посу­ды употреблял свинец. В этой посуде больная хранила соленья, бруснику, из этой посуды ела. Содержание свинца в моче без введения комплексона в пределах верхней границы нормы —0,06 мг/л. Содержание d -аминолевулиновой кислоты в моче оказалось резко повышенным —730 мкмоль на 1 г креатинина (95 мг на 1 г). Содержание копропорфирина 1650 мкмоль на 1 г кретинина (1100 мкг на 1 г.) Содержание порфобилиногена и уропорфирина нормальное.

Иногда при сочетании болей в животе, гипохром­ной анемии и неврологических расстройств ошибочно ставят диагноз рака желудка с метастазами в позво­ночник.

Больной Ф., 42 лет, был доставлен в больницу с подозрением на рак желудка. Основанием для данного предположения были боли в животе и гипохромная анемия. К этому присоединились неврологические расстройства, что дало основание врачам запо­дозрить метастазы рака в позвоночник. При поступлении в ЦКБ МПС № 2 состояние больного тяжелое. Кожа и видимые слизис­тые оболочки бледные. Со стороны внутренних органов патологи­ческих изменений не выявлено. При рентгенологическом исследо­вании желудка опухоли выявить не удалось.

Неврологический статус: черепно-мозговая иннервация в нор­ме. Движения рук отсутствуют, объем движений ног снижен. Сила мышц ног резко снижена. Выявлена атрофия мышц надплечий, плеча, предплечий и кистей с обеих сторон, небольшая гипо­трофия мышц бедер, голеней и стоп. Пальпация нервных стволов болезненна. Периостальные рефлексы с обеих сторон отсутству­ют. Сухожильные рефлексы с m . biceptis и т. triceptis живые. Патологических рефлексов нет. Неврологический диагноз: поли-радикулоневрит. Анализ крови: Нb.83 г/л (8,3 г%), эр. 3,6 • 10 12 /л, цв. показатель 0,69; ретикулоц. 5,1%; тромбоц. 115 • l0 9 /л. Прямая проба Кумбса отрицательная.

Содержание d -аминолевулиновой кислоты в моче —471 мкмоль на 1 г креатинина (92 мг на 1 г). Содержание копро­порфирина —2085 мкмоль на 1 г креатинина (1390 мг на 1 г).

Большие трудности вызвало выяснение причин свинцовой ин­токсикации у больного. На работе контакта со свинцом не имел. Глиняной посуды дома не было. Жена и дети здоровы. Больной часто употреблял алкогольные напитки, в частности самогон соб­ственного производства. Оказалось, что трубка самогонного аппа­рата содержала свинец.

Для гетерозиготной талассемии, так же как и для свинцовой интоксикации, характерны гипохромная анемия, базофильная пунктация эритроцитов, повыше­ние содержания ретикулоцитов, резкое раздражение красного ростка костного мозга, высокое содержание железа сыворотки. Однако нормальное содержание d -аминолевулиновой кислоты при талассемиях, нор­мальные размеры селезенки при свинцовом отравле­нии, наличие больных родственников при талассемии, изменения в соотношениях между фракциями гемогло­бина дают возможность правильно поставить диагноз.

Дифференциальный диагноз приходится проводить и с различными формами гемолитических анемий, так как при свинцовой интоксикации имеет место повыше­ние содержания ретикулоцитов, раздражение красно­го ростка костного мозга, иногда небольшое повыше­ние уровня билирубина. При свинцовом отравлении бывает положительной прямая проба Кумбса, что, оче­видно, связано с непосредственным влиянием свинца на мембрану эритроцитов и с неспецифической сорб­цией белков сыворотки на поверхности эритроцитов. Изредка при тяжелой степени свинцовой интоксика­ции в моче обнаруживается гемосидерин, что при на­личии гипохромии эритроцитов дает основание ста­вить ошибочный диагноз болезни Маркиафавы — Микели или гемолизиновой формы аутоиммунной гемоли­тической анемии.

У больного С., 16 лет, заболевание началось с сильных болей в животе; произведена аппендэктомия, но изменений в отростке не обнаружено. В дальнейшем была выявлена анемия с ретикуло­цитозом, тромбоцитопения, лейкопения, резкое раздражение крас­ного костного мозга. Заподозрена аутоиммунная цитопения. Про­ба Кумбса отрицательная. Проводилось лечение преднизолоном, гемотрансфузиями.

Внезапно больной потерял сознание; отмечены многократная рвота, возбуждение, судороги, спазм артерий и вен сетчатки. Че­рез 7 дней больного удалось вывести из тяжелого состояния. В связи с ухудшением гематологических показателей больной был переведен в нашу клинику для уточнения диагноза. Анализ кро­ви: Нb 60—90 г/л (6—9 г%), ретикулоц. 8,8%; цв. показатель 0,65—0,8. Билирубин 15,4—32,5 мкмоль/л (0,9—1,9 мг%) за счет непрямого. В моче трижды обнаружен гемосидерин. Содержание свободного гемоглобина плазмы повышено —0,17 мкмоль/л (11 мг%), сывороточное железо —43,2 мкмоль/л (240 мкг %). Про­бы Кумбса прямая и непрямая отрицательные. Отрицательная сахарозная проба и отрицательная проба Хема заставили отказать­ся от диагноза болезни Маркиафавы — Микели. Содержание d -аминолевулиновой кислоты в моче оказалось увеличенным в 60 раз. Экскреция свинца с мочой резко повышена. После введе­ния комплексона за сутки с мочой выделилось 10,6 мг свинца, что превышает его количество даже при тяжелых профессиональных отравлениях. Выяснилось, что у мальчика был кусок свинца, из которого он в течение года плавил фигурки. После «плавки» не всегда мыл руки. Применение комплексона привело к излечению,

Свинцовую интоксикацию приходится дифферен­цировать от острой перемежающейся порфирии, для которой характерны полиневрит, иногда тетраплегия, боли в животе, красный цвет мочи, повышение содер­жания копропорфирина в моче. Однако в отличие от свинцовой интоксикации при острой перемежающейся порфирии не бывает гипохромной анемии с высоким содержанием железа и базофильной пунктацией эритроцитов. В моче при острой перемежающейся порфирии обнаруживается прежде всего увеличение содержания порфобилиногена, в значительно меньшей степени d -аминолевулиновой кислоты, тогда как при отравлении свинцом обнаруживается в первую очередь увеличение содержания d -аминолевулиновой кислоты, а содержание порфобилиногена бывает нормальным или увеличивается незначительно. Реакция Эрлиха с мочой на порфобилиноген всегда положительна при острой перемежающейся порфирии и отрицательна при свинцовом отравлении.

Лечение свинцового отравления заключается в выведении свинца из тканей при помощи различных комплексонов. Наибольшее применение нашел тетацин кальция (натрий-кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). Этот препарат вводят капельно или струйно по 20 мл 10% раствора в день. После троекратного введения необходим 3—4-дневный пере­рыв, а затем трехразовое введение препарата повторя­ют. После первого введения комплексона желательно исследовать содержание свинца в моче, его нужно про­верять также во время второго курса лечения. После этого определяют содержание в моче d -аминолевули­новой кислоты. Если содержание свинца в моче пов­торно остается высоким и содержание d -аминолевули­новой кислоты повышенным, трехдневный курс тетацина кальция повторяют один или два раза.

В подавляющем большинстве случаев три курса тетацина кальция вылечивают свинцовое отравление. Определенный эффект в отношении неврологической симптоматики оказывает аденозинмонофосфат (препа­раты аденил, фосфаден). Введение аденозинмонофосфата (АМФ) крысам вместе с уксуснокислым свинцом способствует значительно меньшему повышению уров­ня d -аминолевулиновой кислоты в моче у животных и менее выраженной степени анемии. Применение АМФ у больных свинцовым отравлением с полиневритом оказывает, по нашим данным, определенное действие на скорость восстановления движений в конечностях.

Слабый и неполный эффект от тетацина кальция может говорить о том, что свинец находится у больно­го в таком участке тела, из которого комплексоны не могут его извлечь.

Больной В., 28 лет, поступил в клинику с подозрением на свинцовую интоксикацию. Отмечались выраженный полиневритический синдром, гипохромная анемия, базофильная пунктация эритроцитов, боли в животе. При поступлении в клинику Нb 66 г/л (6,6 г%), эр. 2,69 • 10 12 /л, цв. показатель 0,73, ретикулоц. 14,2%. В костном мозге резкое раздражение красного ростка. Соотношение лейко/эритро 0,14/1,0. Содержание железа сыворот­ки 34 мкмоль/л (189 мкг%). Содержание d -аминолевулиновой кислоты в моче 372 мкмоль на 1 г креатинина (49 мг на 1 г). Содержание свинца в моче за сутки после введения 20 мл 10% раствора тетацина кальция очень большое —25 мг/л.

Диагноз свинцового отравления сомнений не вызывал, однако оставалась неясной причина попадания свинца в организм больно­го. Было начато лечение тетацином кальция. После трех курсов лечения состояние больного улучшилось, повысилось содержание гемоглобина, однако вскоре вновь было отмечено его падение. Снизилось содержание d -аминолевулиновой кислоты, однако оно оставалось увеличенным. Не помогли и еще два курса тетацина кальция. Это дало основание заподозрить, что свинец находится в таком участке организма, из которого комплексоны не могут его полностью извлечь. Была сделана рентгенограмма правого пред­плечья в связи с тем, что в прошлом у него было огнестрельное ранение. При просмотре рентгеновского снимка в зоне правого лок­тевого сустава обнаружена плотная тень причудливой формы, располагающаяся преимущественно со стороны сгибательной по­верхности. Как оказалось, больной ввел себе шприцем в область сустава уксуснокислый свинец. В итоге у больного развилась тяжелая свинцовая интоксикация. Только после операции на лок­тевом суставе и удаления свинца удалось устранить симптомы отравления.

Суточная потребность человека в витами­не B ₆, равная 1 мг, легко покрывается как за счет пи­щевых веществ, так и за счет биосинтеза витамина в кишечнике. Дефицит витамина B ₆ возникает крайне редко — лишь у грудных детей, находящихся на искус­ственном вскармливании, либо при состояниях, сопро­вождающихся повышенной потребностью в витамине. У экспериментальных животных (собаки, куры, обезьяны), находившихся на специальной диете, ли­шенной витамина B 6, развивалась гипохромная анемия с высоким содержанием железа [ Cartwright et al ., 1945; Day , Dinniny , 1956; Bush et al ., 1956]. Snyderman и соавт. (1953) пытались лечить микроцефалию у детей диетой, лишенной пиридоксина. У одного из них через 130 дней развилась гипохромная нормоцитарная ане­мия с резким раздражением красного ростка костного мозга при отсутствии признаков повышенного гемоли­за периферических эритроцитов. Содержание ретику­лоцитов было снижено. После внутривенного введения 50 мг пиридоксина возник ретикулоцитарный криз с последующей нормализацией показателей крови.

Повышенное потребление витамина В₆ наблюдает­ся при применении препаратов группы изоникотиновой кислоты. В 1962 г. Redleaf описал больного, принимав­шего ИНГА-17 по поводу туберкулеза. На фоне лече­ния развилась гипохромная анемия с высоким содер­жанием сывороточного железа, поддавшаяся лечению витамином В₆. Аналогичные наблюдения описали Kohn с соавт. (1962), McCurdy (1963), McCurdy и Donohoe (1966).

Пиридоксаль, соединяясь с производным изоникотиновой кис­лоты, образует изоникотиновый гидразид пиридоксаля, который выводится из организма с мочой. Рядом работ показано влияние изоникотиновой кислоты на активность пиридоксалькиназы — фермента, необходимого для образования активной, коферментной формы витамина В₆ — пиридоксальфосфата. В присутствии препаратов изоникотиновой кислоты количество образовавшегося пиридоксаль-5-фосфата из пиридоксина уменьшается.

Тем не менее следует сказать, что у большинства лиц применение антитуберкулезных препаратов без витамина В6не приводит к анемии. Лишь в редких случаях отмечается развитие гипохромной анемии с повышенным содержанием сывороточного железа и отложением железа в органах. Лечебный эффект на­ступает после приема витамина B ₆.

Вероятно, анемия развивается лишь у лиц, у кото­рых имеется нарушение синтеза порфиринов или обра­зования пиридоксальфосфата. В пользу этого говорит описание случая анемии, развившейся у двух братьев после применения ИНГА-17 и поддавшейся лечению витамином B ₆. Высказанную концепцию подтверждает также неполная нормализация показателей крови пос­ле лечения. Хотя содержание гемоглобина и эритро­цитов становится нормальным, морфологически выяв­ляется значительное количество гипохромных эритро­цитов, имеется анизоцитоз и пойкилоцитоз. У больных имеется легкая латентная форма анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, которая проявляет­ся лишь после воздействия лекарства, практически безвредного у здоровых лиц.

Мы совместно с Н. Д. Разевиг наблюдали случай анемии с высоким содержанием железа, поддавшийся лечению пиридоксальфосфатом у больного со злока­чественной карциноидной опухолью кишечника. Воз­можно, что в этом случае также речь шла о повышен­ном потреблении пиридоксальфосфата.

Больной А., 28 лет, был направлен в клинику с диагнозом: анемия неясного генеза. В течение последнего года у больного отмечалась слабость, повышенная утомляемость. До этого был практически здоров. За последнее время перед поступлением в клинику стали появляться боли в животе, а также признаки карциноидного синдрома: появлялось внезапное покраснение лица, плеч, верхней половины туловища с последующим цианозом, по­вышалось артериальное давление. Содержание гемоглобина 42 г/л (4,2 г%), цветовой показатель 0,4. Содержание железа сы­воротки 48,6 мкмоль/л (270 мкг%), в костном мозге резкое раз­дражение красного ростка, большое количество «кольцевых» сидеробластов. Содержание фетального гемоглобина и гемоглоби­на А₂ нормальное.

Лечение пиридоксальфосфатом оказало очень быстрый и чет­кий эффект. Вначале повысился уровень ретикулоцитов, а затем содержание гемоглобина и эритроцитов (почти до нормы). Однако у больного оставались резкие боли в животе, признаки карциноидного синдрома. В моче оказалось повышенным содержание серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты. При лапаротомии обнаружена неоперабельная опухоль тонкой кишки с метастазами в лимфатические узлы брюшной полости, печень и почки.

Остается открытым вопрос: как понимать характер анемии у больного, четко поддавшейся лечению пири­доксальфосфатом. Известно, что карциноидная опу­холь и ее метастазы синтезируют большое количество серотонина. У здоровых людей серотонин образуется из триптофана, поступающего с пищей путем декарбоксилирования энтерохромаффинными элементами сли­зистой оболочки кишечника. В нормальных условиях около 1 % вводимого триптофана используется для синтеза серотонина, большая же часть используется для синтеза никотиновой кислоты и белка. Кофермент витамина В₆ — пиридоксальфосфат — необходим для обмена триптофана и для образования никотино­вой кислоты из триптофана. В то же время возможно, что при повышенной потребности в триптофане в син­тезе этой аминокислоты потребляется большое коли­чество пиридоксальфосфата, в результате чего возни­кает его дефицит и развивается анемия.

Нам представляется, что у каждого больного, у ко­торого анемия с нарушением синтеза порфиринов по­является в поздний период, необходимо исключить карциноидную опухоль.

источник