Анемия при нарушении синтеза глобинов

Общепринято выделять две формы железодефицитных состояний: латентный (скрытый) дефицит железа и железодефицитную анемию.

• Латентный дефицит железа характеризуется уменьшением количества железа в организме (сокращение его запасов в органах-депо) и снижением уровня транспортного железа крови при нормальных показателях гемоглобина и эритроцитов.
• Железодефицитная анемия — это патологическое состояние, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина в результате недостатка железа в организме (истощение его запасов в органах-депо), которое проявляется признаками анемии и сидеропении.

Люди, страдающие от железодефицитных состояний, составляют около 20% населения Земли. Железодефицитная анемия является самой распространенной патологией системы крови и самой часто встречаемой анемией.

Причины возникновения железодефицитных состояний очень разнообразны. Распознать причину развития железодефицитной анемии в каждом конкретном случае чрезвычайно важно, так как сама по себе анемия не является первичным заболеванием, а в большинстве случаев обусловлена какой-либо патологией.

Подробнее о железодефицитной анемии читайте в этой статье.

Талассемия — анемия, обусловленная нарушением синтеза глобулиновой части молекулы гемоглобина, связанного с рецессивно наследуемыми аномалиями генов. Выделяют:

• альфа-талассемию, вызванную дефектом сектора α-цепи при отсутствии мРНК гена-α-глобулина,
• бета-талассемию, обусловленную отсутствием или нарушением функции гена β-глобулина.

Существует 4 вида α-талассемии, связанные с 4 генами α-цепей:

— Делеция или инактивация четырех генов α-цепей глобина приводит к водянке плода, ребенок рождается мертвым, концентрация гемоглобина в крови резко снижена, и он представлен в основном гемоглобином Bart. Преобладает у выходцев из азиатских стран.

— Делеция или инактивация трех генов α-цепей глобина приводит к гемоглобинопатии Н, при которой выявляется микроцитарная гипохромная анемия с мишеневидными эритроцитами и тельцами Гейнце в мазках крови. Клиническими проявлениями могут быть гемолитическая анемия и спленомегалия. Течение длительное, симптомы анемии наблюдаются в детском возрасте, но в легких случаях — лишь в зрелом возрасте. При этом варианте гемоглобинопатии показана спленэктомия.

— Делеция или инактивация двух генов α-цепей глобина не приводит к выраженному нарушению нормального эритропоэза. Развивается синдром, называемый «малой α-талассемией». Клиника проявляется легкой микроцитарной гипохромной анемией, не требующей лечений.

— При делеции или инактивации одного гена α-цепей глобина клиника анемии отсутствует.

β-талассемии связаны с наследованием ребенком гена β-глобина с нарушенной функцией. В геноме β-глобина имеются 2 мутантных аллеля.

• При наследовании только одного аллеля развивается гетерозиготная β-талассемия (малая талассемия).
• При наследовании двух мутантных аллелей развивается гомозиготная β-талассемия (большая талассемия, анемия Кули).

Гетерозиготная β-талассемия протекает с клиникой легкой гипохромной анемии, анизоцитозом и пойкилоцитозом, незначительным увеличением селезенки и повышением содержания фракции HbA₂. Прогноз при данной форме анемии благоприятный.

Гомозиготная β-талассемия имеет тяжелое течение, проявляется выраженной гемолитической анемией, развивающейся к концу первого года жизни ребенка, гепатомегалией и спленомегалией, отставанием ребенка в физическом развитии, монголоидностью лица и башенным черепом.

Характерны резкое снижение образования HbA₁, увеличение содержания HbF, нормальное или повышенное содержание HbA₂. Уровень гемоглобина составляет 30–50 г/л, цветовой показатель ниже 0,5. В мазках крови выявляют мишеневидные эритроциты, анизоцитоз и пойкилоцитоз. Длительный гемолиз и частые переливания крови приводят к развитию гемосидероза печени и селезенки и нередко к образованию билирубиновых камней в желчных путях.

Прогноз при тяжелой гомозиготной β-талассемии неблагоприятный, больные умирают в первые годы жизни. При талассемии средней тяжести дети доживают до школьного возраста, при талассемии легкой степени тяжести больные доживают до среднего возраста.

При альфа- и бета-талассемиях проводят гемотрансфузии (повторное переливание отмытых или размороженных эритроцитов), введение фолиевой кислоты (прием по 0,005 г 1–2 раза в день). Спленэктомию проводят по показаниям (при значительной спленомегалии и распаде эритроцитов в селезенке). Замедление развития гемосидероза достигается назначением хелатов железа (десферал, дефероксамин). Трансплантация костного мозга может привести к выздоровлению.

У больных с воспалительными процессами, хроническими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и опухолями часто бывает нормоцитарная умеренно выраженная анемия. Анемия развивается обычно медленно в течение нескольких месяцев.

Ведущее значение в патогенезе анемии имеет нарушение использования двухвалентного железа костным мозгом. Кроме того, выявляется низкий уровень эритропоэтина. Это определяет образование в условиях дефицита железа эритроцитов, имеющих сниженную продолжительность жизни. Клиника заболевания проявляется синдромом анемии.

Типична умеренная нормоцитарная анемия с небольшой гипохромией, возможен микроцитоз на фоне хронического заболевания, гемоглобин 80–100 г/л. Сывороточное железо и общая железосвязывающая способность сыворотки обычно снижены в отличие от железодефицитной анемии. Средний эритроцитарный объем составляет 80 — 85 фл, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах 30–32 г/дцл. Насыщение трансферрина более 10%, уровень ферритина сыворотки нормальный, но, являясь белком острой фазы воспаления, может быть повышенным.

Лечение направлено на коррекцию основного заболевания. Симптомы анемии обычно исчезают при эффективном лечении через 1 мес. Применение только препаратов железа неэффективно. В настоящее время исследуется действие эритропоэтина при онкологических и хронических воспалительных заболеваниях.

Сидеробластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся нарушением ферментных систем, участвующих в метаболизме железа в клетках эритроидного ряда. Железо поступает в эритробласты, где накапливается в околоядерных митохондриях, нарушается синтез гема. Образуется большое количество сидеробластов — незрелых ядросодержащих клеток костного мозга — предшественниц эритроцитов, в цитоплазме которых выявляются гранулы железа, расположенные диффузно или в виде колец вокруг ядра. Синтез гемоглобина нарушается, снижается среднее содержание гемоглобина в эритроците, появляются популяции гипохромных микроцитов.

Выделяют разные формы сидеробластных анемий:

• Наследственная форма является сцепленной с Х-хромосомной патологией, вызванной аномалией метаболизма пиридоксина (витамина В₆) — недостаточностью эритроидной формы аминолевулинатсинтетазы.
• Приобретенная форма может быть вызвана лекарственными средствами (изониазидом, химиотерапевтическими средствами, алкоголем), интоксикацией свинцом, эндокринными или воспалительными заболеваниями.
• Существует также идиопатическая форма (рефрактерная сидеробластная анемия), причина которой неизвестна.

Клиника сидеробластной анемии у детей проявляется тяжелой гемолитической анемией, приводящей к вторичному гиперспленизму, увеличению запасов железа в организме и гемосидерозу. У больных старше 60 лет анемия может быть относительно тяжелой (гемоглобин 80-100 г/л).

При исследовании мазков крови находят диморфную популяцию эритроцитов (нормоцитарную и микроцитарную). При врожденных и идиопатических формах выявляют выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз. Средний эритроцитарный объем обычно нормальный, но может быть незначительно увеличенным. Как правило, наблюдается базофилия эритроцитов. Уровень сывороточного железа, ферритина и содержание трансферрина увеличены. В пунктате костного мозга наблюдается эритроидная гиперплазия. При окраске на железо видны аномальные кольцевидные сидеробласты.

Всем пациентам назначают пробное лечение пиридоксином. Назначают прием внутрь пиридоксина в дозе 50–200 мг/сут или его внутримышечное введение по 100 мг 2 раза в неделю на протяжении 2 мес. Наиболее эффективно использование кофермента пиридоксаль фосфата, так как иногда блокируется возможность трансформации пиридоксина в пиридоксальфосфат. При наследственных формах лечение пиридоксином необходимо периодически повторять. Но витамин В₆ эффективен только при наследственной форме.

При приобретенных формах необходимо прекратить прием изониазида, употребление алкоголя и исключить другие интоксикации. Андрогены иногда стимулируют продукцию эритроцитов. Многие больные трансфузионнозависимы. У 10% пациентов с приобретенной идиопатической анемией развивается острый лейкоз.

Для уменьшения гемосидероза органов и снижения концентрации сывороточного железа, ориентируясь на его содержание и присутствие сидеробластов в костном мозге, назначают дефероксамин (внутривенно по 500–1000 мг с перерывами).

источник

Глобин — белок группы гистонов, в его структуру входит 4 полипептидных цепи. Известны 5 пептидных цепей (α — 141 аминокислота; β, γ, δ, ε — в каждой по 146 аминокислот). Аминокислотный состав полипептидных цепей глобина определяет вид гемоглобина.

В процессе эмбриогенеза происходит смена типа кроветворения и вида гемоглобина. Так, Нb Gower1 и Gower2 (примитивный гемоглобин — НbР), наличие которых отмечается в эритроидных клетках эмбриона, исчезают к концу 3 месяца. На смену им при кроветворении в печени начинает синтезироваться фетальный гемоглобин (НbF), составляющий примерно 75% Нb пуповинной крови новорожденных, но к концу 1 года его количество снижается до 1%. НbА₁ и НbА₂ начинают синтезироваться в период костномозгового кроветворения плода. На долю НbА взрослого человека приходится 96-98%, НbА₂ — 2-3%.

• НbF (α₂γ₂) — Нb плода, в его составе 2 α-цепи и 2 γ-цепи глобина. У него высокая степень сродства к О₂, он устойчив к щелочному денатурированию, что используется при химическом определении.
• НbА₁ (α₂β₂) — основной компонент взрослого человека. Для него характерна относительно высокая скорость денатурации в щелочной и кислой среде.
• НbА₂ (α₂δ₂) — электрофоретическая подвижность значительно меньше, чем у НbА₁ поэтому определяется при электрофорезе как молоподвижный компонент.
• Аномальные Нb. В основе около 400 описанных в настоящее время аномальных Нb заложены мутации их структурных генов. Из этих мутаций около 100 сопровождаются гемолитическими нарушениями разной степени. Большинство аномальных Нb отличается заменой 1 аминокислоты в той или иной пептидной цепи глобина — это точечная мутация. Исходно нормальный и патологический Нb обозначали большими буквами алфавита: нормальный — А, фетальный — F, первый аномальный Нb назвали S, но так как аномальных Нb больше, чем букв алфавита, то решено их называть по местности, в которой они были описаны. Многие точечные мутации не сопровождаются клиническими симптомами, но некоторые вызывают гемоглобинопатию. С клинической точки зрения аномальные Hb могут обуславливать ряд синдромов — гемолитическую анемию, врожденный цианоз, семейную полицитемию и т. д.

Различают количественные и качественные гемоглобинопатии. При количественных гемоглобинопатиях происходит нарушение соотношения обычных цепей глобина. Качественные гемоглобинопатии — заболевания, при которых генетическая аномалия приводит к синтезу Hb с нарушенной структурой глобина. Основой лабораторной диагностики качественных и количественных гемоглобинопатии является электрофорез гемоглобина на ацетате целлюлозы.

Талассемии — гетерогенная группа наследственно обусловленных заболеваний, в основе которых лежит нарушение синтеза одной из полипептидных цепей глобина, что приводит к увеличению продукции других цепей и развитию дисбаланса между ними. Талассемии относят к количественным гемоглобинопатиям, так как структура цепей гемоглобина не изменена. Различают α-талассемию, когда нарушается синтез α-цепей и β-талассемию, при блокаде синтеза β-цепей глобина. Описаны также случаи γ-, δ-, и βδ-талассемии с нарушением синтеза соответствующих цепей глобина. Чаще встречаются β-талассемии. Цепи, синтезируемые в избыточном количестве, накапливаются и откладываются в эритрокариоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови, вызывая повреждение клеточной мембраны и преждевременную гибель клеток. Эритрокариоциты гибнут в костном мозге и это нарушает соотношение между раздраженным красным ростком и небольшим повышением ретикулоцитов. Таким образом, дисбаланс синтеза глобиновых цепей вызывает развитие неэффективного эритропоэза, гемолиз эритроцитов периферической крови и развитие гипохромной анемии различной степени тяжести.

β-Талассемия является гетерогенным заболеванием. В настоящее время известно более 100 мутаций, вызывающих β-талассемию. Обычно дефект состоит в образовании неполноценной м-РНК β-глобина. Разнообразие молекулярных дефектов приводит к тому, что так называемая гомозиготная β-талассемия нередко представляет двойное гетерозиготное состояние по разным дефектам синтеза β-глобина. В результате этого имеются существенные расхождения в клинической картине различных форм талассемии. Различают β 0 -талассемию, когда у гомозигот полностью отсутствует синтез β-цепей глобина, и β + -талассемию при частично сохраненном синтезе β-цепей. Среди β + -талассемий выделяют две основные формы: тяжелую средиземноморскую форму, при которой синтезируется около 10% нормальной цепи (большая талассемия, анемия Кули) и более легкую негритянскую форму, когда сохраняется около 50% синтеза нормальной β-цепи. В группу β-талассемий относят также δβ-талассемию и Hb Lepore.

Большая талассемия (анемия Кули, talassemia major). Считается гомозиготной формой талассемии, хотя во многих случаях заболевание является двойным гетерозиготным состоянием по различным формам β-талассемий. Клинически заболевание проявляется к концу 1-2 года жизни ребенка спленомегалией, желтухой, бледностью кожных покровов, изменением костей — квадратный череп, уплощенная переносица, выступающие скулы, сужение глазных щелей. Дети физически плохо развиты.

В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, выявляется значительное количество сидеробластов. В крови — гипохромная микроцитарная анемия (снижены МСV, МСН, МСНС), резкий анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, шизоциты, встречаются эритроциты с базофильной пунктацией, эритрокариоциты. Даже при тяжелой анемии ретикулоцитоз не бывает высоким, так как в костном мозге выражен неэффективный эритропоэз. Отмечается повышение осмотической резистентности эритроцитов. Характерна лейкопения с относительным лимфоцитозом, в период гемолитического криза — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. В период криза может наблюдаться левый сдвиг.

В сыворотке крови имеет место гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, повышено содержание сывороточного железа. Избыточное отложение железа приводит к сидерозу органов. Характерным признаком большой талассемии является выраженное увеличение концентрации фетального гемоглобина. Количество HbА варьирует в зависимости от типа талассемии. У гомозигот с β 0 -талассемией HbА практически отсутствует. При β + -талассемии (средиземноморский тип) HbА варьирует от 10 до 25%, при β + -талассемии негритянского типа содержание HbА значительно выше. Однако тяжесть заболевания не всегда коррелирует с количеством фетального гемоглобина. Содержание HbА₂ может быть различным, чаще повышенным, но отношение HbА₂/ HbА всегда меньше, чем 1:40. Диагноз подтверждается электрофорезом гемоглобина (уровень HbF — до 70%).

Малая талассемия (Talassemia minor) является гетерозиготной формой β-талассемии. Клинически малая талассемия характеризуется менее выраженными симптомами, чем большая талассемия, может протекать практически бессимптомно.

В костном мозге — гиперплазия эритроидного ростка, количество сидеробластов повышено или нормальное. В крови наблюдается умеренная гипохромная микроцитарная анемия: умеренное снижение гемоглобина при нормальном, а иногда и повышенном количестве эритроцитов, снижение индексов МСV, МСН, МСНС (рис. 61). В мазках крови отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов, может быть базофильная пунктация эритроцитов, выявляется ретикулоцитоз.

В сыворотке крови имеет место умеренная неконъюгированная билирубинемия, содержание железа обычно нормальное или повышенное.

Диагноз устанавливается на основании результатов определения малых фракций гемоглобина HbА₂ и HbF. Для больных гетерозиготной формой β-талассемии характерно повышение содержания фракции HbА₂ до 3,5-8% и примерно у половины больных — HbF до 2,5-7%.

δβ-талассемия (HbF-талассемия) представляет собой заболевание, обусловленное нарушением синтеза как β-, так и δ-цепей глобина. Гетерозиготное состояние характеризуется гипохромной анемией. Содержание HbА₂ нормальное или даже пониженное, содержание HbF значительно повышено и может досигать 5-20%. Клинико-гематологическая картина близка к β-талассемии. Гомозиготная форма δβ-талассемии протекает легче, чем гомозиготная форма β-талассемии. У гомозигот по δβ-талассемии в крови отсутствуют HbА и HbА₂, определяется только HbF.

α-Талассемия возникает при делеции генов, кодирующих синтез данной цепи. Продукция α-цепей регулируется двумя парами неодинаковых по значению генов, располагающихся в 11 паре хромосом. При дефиците α-цепей в крови новорожденных накапливаются тетрамеры Hb Bart’s (γ₄), а в постнатальном периоде (в том числе у взрослых) — HbН (β₄). Различают 4 основные формы α-талассемии.

Гомозиготная α-талассемия развивается вследствие полной блокады синтеза α-цепей и характеризуется отсутствием нормальных гемоглобинов (70-100% составляет Hb Bart’s). Hb Bart’s не способен переносить кислород из-за аномально повышенного сродства к нему, наступает аноксия тканей, приводящая к развитию водянки и внутриутробной гибели плода.

Н-гемоглобинопатия. Обусловнена значительным угнетением продукции α-цепей вследствие отсутствия 3-х их 4-х генов. Избыточный синтез β-цепей приводит к их накоплению и образованию тетрамеров β₄ (HbН). У новорожденных 20-40% приходится на долю Hb Bart’s (γ₄), который позднее меняется на HbН. Гемоглобин Н в функциональном отношении неполноценен, так как обладает очень высоким сродством к кислороду. HbН не связывается с гаптоглобином, является нестабильным, нестойким, легко подвергается окислению и осаждается в клетке по мере ее старения. При этом заболевании наблюдается повышенное образование МеtHb. Агрегация HbН вызывает изменение пластичности мембраны эритроцитов, нарушает метаболизм клеток, что сопровождается гемолизом.

Клинически гемоглобинопатия-Н протекает в форме промежуточной талассемии. Заболевание выявляется обычно к концу 1-го года жизни хронической гемолитической анемией умеренной степени тяжести, изредка наблюдается бессимптомное течение. Заболевание характеризуется сравнительно нетяжелым клиническим течением, гепатоспленомегалией, желтушностью, анемией. Изменения скелета незначительные. В костном мозге — умеренная гиперплазия эритроидного ростка, незначительный неэффективный эритропоэз. В крови — выраженная гипохромия и мишеневидность эритроцитов, небольшой ретикулоцитоз. После инкубации крови с крезиловым синим при 55 °С выпадает нестабильный гемоглобин Н в виде множества мелких фиолетово-синих включений в эритроцитах, что отличает ее от других форм α-талассемий. После спленэктомии включения HbН по внешнему виду начинают напоминать тельца Гейнца. Однако по химической структуре они отличаются от телец Гейнца тем, что состоят из преципитировавших β-цепей (β₄), в то время как тельца Гейнца представляют собой осажденные молекулы HbА (α₂β₂) и некоторые другие нестабильные гемоглобины. При электрофорезе сыворотки крови в щелочном буфере наблюдается дополнительная фракция, движущаяся впереди HbА (быстродвигающаяся фракция). У взрослых людей значения HbН составляют 5-30%, до 18% может приходиться на долю Hb Bart’s, HbА₂ снижен (1-2%), HbF в норме или слегка повышен (0,3-3%).

Малая α-талассемия (α-th₂). Гетерозиготное состояние по гену α-th₁. Синтез α-цепей снижен в умеренной степени. В периферической крови обнаруживаются легкая степень анемии с характерными для талассемии морфологическими изменениями эритроцитов. У новорожденных, носителей этого гена, в пуповинной крови содержание Hb Bart’s не превышает 5-6%. Продолжительность жизни эритроцитов на нижней границе нормы.

Бессимптомная форма α-талассемии (α-th₂). Гетерозиготное состояние по гену α-th₂ характеризуется незначительным снижением продукции α-цепей, не приводящим к развитию анемии и морфологическим изменениям эритроцитов. У новорожденных, носителей этого гена, Hb Bart’s не превышает 1-2%.

Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномального гемоглобина

Серповидноклеточная анемия (гемоглобин S)

Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия S) — качественная гемоглобинопатия. Это самая распространенная гемоглобинопатия. Аномалия структуры гемоглобина при серповидноклеточной анемии заключается в замене в положении 6 β-цепи глютаминовой кислоты на валин, что приводит к усилению связи одной молекулы гемоглобина с другой. Гемоглобинопатия S чаще развивается у лиц, проживающих в странах, где распространена малярия (Средиземноморье, Африка, Индия, Средняя Азия). Замена одной аминокислоты на другую сопровождается тяжелыми физико-химическими изменениями и ведет к деполимеризации НbS. Дезоксигенация вызывает отложение молекул аномального гемоглобина в виде мононитей, которые агрегируют, превращаясь в кристаллы продолговатой формы, изменяя тем самым мембрану и форму эритроцитов в виде серпов (рис. 62). Средняя продолжительность жизни эритроцитов при анемии гомозиготной по гемоглобину S составляет около 17 дней. В то же время, такая аномалия делает эти эритроциты неприемлемыми для жизнедеятельности плазмодий, носители гемоглобина S не болеют малярией, что путем естественного отбора привело к распространению этой гемоглобинопатии в странах «малярийного пояса».

Гомозиготная форма клинически проявляется через несколько месяцев после рождения. Характерна резкая болезненность суставов, припухлость кистей рук, стоп, голеней, связанная с тромбозом сосудов, костные изменения (высокий рост, искривленный позвоночник, башенный череп, измененные зубы). Часты асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей, инфаркт легких, окклюзии церебральных сосудов. У детей развивается гепатомегалия, спленомегалия.

Кровь. Отмечается невыраженная нормохромная анемия. При гемолитическом кризе имеет место резкое падение гемоглобина и гематокрита, ретикулоцитоз, нормобластоз, тельца Жолли, серповидные эритроциты (рис. 62), базофильная пунктация, мишеневидные эритроциты, пойкилоцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз, ускорение СОЭ, высокий неконъюгированный билирубин.

Серповидность может быть выявлена в пробе с метабисульфитом натрия или при наложении жгута на основание пальца (снижение доступа кислорода). Окончательный диагноз устанавливается после электрофореза исследуемой крови, где наблюдается 90% НbS, 2-10% НbF, НbА отсутствует.

Гетерозиготная форма (носительство признака серповидноклеточной анемии) характеризуется доброкачественным течением заболевания. У некоторых больных единственным симптомом может быть спонтанная гематурия, связанная с мелкими инфарктами сосудов почек.

Тяжелая гипоксия развивается на больших высотах. В этих случаях могут быть тромботические осложнения. Во время криза в крови отмечается низкий гемоглобин, серповидные эритроциты, эритрокариоциты.

Тест на серповидноклеточностъ. Окисленные НbА и НbS характеризуются одинаковой растворимостью, восстановленные НbА имеет в 2 раза, НbS в 50 раз худшую растворимость, при этом НbS выпадает в виде геля, в котором образуются кристаллы удлиненной формы, которые сходны с серповидными эритроцитами. Выявляются серповидноклсточные эритроциты при пробе с 2% раствором метабисульфата натрия, переводящий Нb в восстановленную форму или при перетяжке пальца на 5 мин для создания венозного застоя с гипоксией.

Электрофорез. У гетерозигот НbS составляет 20-25%, при электрофорезе он имеет меньшую подвижность, чем НbА.

Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных гемоглобинов С, D, Е

Распространенными формами стабильных гемоглобинов являются С, D, Е.

В НbС глютаминовая кислота в положении 6 заменена лизином, что ведет к его кристаллизации. В НbЕ — глютаминовая кислота в положении 26 заменена лизином, в НbD — глютаминовая кислота в положении 121 заменена на глутамин. Гетерозиготные формы протекают без клиники.

У гомозигот симптоматика обусловлена анемией: характерны легкая гемолитическая анемия, желтуха, спленомегалия. Анемия носит нормоцитарный характер, в крови от 30 до 100 мишеневидных клеток (рис. 63). Характерна склонность к кристаллизации молекул гемоглобина. Сочетание всех 3 видов гемоглобинопатий с талассемией дает тяжелую клиническую картину.

НbС распространен среди американских негров, НbЕ чаще всего встречается в Юго-Восточной Азии и среди негров. Специфического лечения не существует, анемия обычно не достигает степени, требующей гемотрансфузии.

Гемолитические анемии, обусловленные носительством аномальных нестабильных гемоглобинов

Замена аминокислот в НbА в α- или β-цепях вызывает появление аномального нестабильного гемоглобина. Замещение в этой зоне прикрепления тема вызывает молекулярную нестабильность, ведущую к денатурации и преципитации гемоглобина внутри эритроцита. Преципитированный гемоглобин прикрепляется к мембране эритроцита, что приводит к разрушению эритроцита, появлению телец Гейнца, нарушается эластичность и проницаемость клеточной мембраны. При прохождении через селезенку эритроциты теряют часть мембраны, а затем разрушаются.

Клиника. Гемолитическая анемия наблюдается с детства. Кризы могут быть вызваны лекарствами или инфекцией. В крови отмечается низкий гемоглобин, мишеневидные эритроциты, базофильная пунктация, полихромазия, ретикулоцитоз, тельца Гейнца, повышено содержание эритрокариоцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или немного увеличена. Исследование первичной структуры патологического гемоглобина позволяет установить тип нестабильного гемоглобина.

Аномальный гемоглобин составляет 30-40% от общего количества гемоглобина.

1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001

источник

Талассемия — наследственная гемолитическая анемия. Клини­ческие особенности:

— начало заболевания в детском возрасте;

— высокое содержание железа в сыворотке и в запасах;

— мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов;

— признаки неэффективного эритропоэза — степень гиперплазии эритроидного ростка костного мозга выше степени ретикулоцитоза;

— нарушения электрофореза гемоглобина (основа лаборатор­ной диагностики).

Другая группа анемий, с которыми приходится проводить диф­ференциальный диагноз, — анемии хронических заболеваний (АХЗ). Это анемии, связанные с хроническими заболеваниями воспали­тельного (инфекции) и невоспалительного генеза (опухоли, иммунокомплексные ревматические заболевания).

— активация ингибиторов эритропоэза;

— разрушение эритроцитов на периферии вследствие недоста­точности антиоксидантной защиты при повышенном синтезе провоспалительных цитокинов;

— повышение активности макрофагов в отношении железа, что приводит к его перераспределению в организме.

— развитие на фоне хронических воспалительных заболеваний и системных заболеваний соединительной ткани;

— нарушение показателей транспортного фонда железа — сни­жение железа сыворотки и коэффициента насыщения при нормаль­ной ОЖСС и ЛЖСС;

— показатели железа запасов (ферритин) не нарушены или по­вышены.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА

I. При явных, часто рецидивирующих кровотечениях (носовых, десневых, маточных) проводится исследование системы гемостаза для верификации диагноза в соответствии с имеющимся типом кровоточивости для исключения заболеваний из группы геморра­гических диатезов.

II. Выявление скрытых хронических кровопотерь.

У женщин при отсутствии мено- и метроррагий, у мужчин — практически всегда следует проводить исследование желудочно-кишечного тракта на предмет заболеваний, вызывающих явные или оккультные кровотечения. С этой целью проводятся:

— фиброгастродуоденоскопия (позволяет установить причину анемии в 30—50% случаев);

— рентгеноскопия пищевода и кишечника, если выполнить эн­доскопическое обследование невозможно.

У 10—15% больных поражение верхних отделов пищеваритель­ной системы сочетается с поражением толстого кишечника, поэто­му обязательно проводится исследование нижних отделов пищева­рительного тракта:

— колоноскопия — оптимальный метод исследования толстого кишечника;

— ирригоскопия в сочетании с ректороманоскопией — при невозможности выполнить колоноскопию.

Особенно тщательно обследование проводится больных пожи­лого возраста, у которых частота кровотечений из кишечника воз­растает. Проба Грегерсена (высокочувствительная реакция кала на скрытую кровь с бензидином) выявляет кровопотери, превышаю­щие 15 мл/сут.

— при содержании в рационе мяса или рыбы, овощей и фруктов
Ложноотрицательные результаты:

— при диете с низким содержанием шлаков и высоким содержанием витамина С;

— при преходящем отсутствии кровотечений.
Определение скрытой крови в кале не играет большой роли в обследовании, учитывая низкую чувствительность и неспецифич­ность метода. Наиболее точный метод оценки кровопотери из ЖКТ — с помощью аутологичных эритроцитов, меченных хромом 51, с по­следующим измерением радиоактивности кала.

Для исключения гематурии, гемоглобинурии и гемосидерину-рии проводятся: исследование общего анализа мочи и пробы по Нечипоренко, исследование осадка мочи с окраской на гемосиде-рин. При обнаружении микро- и макрогематурии — ультразвуко­вое исследование почек и нижних отделов мочевых путей. Для исключения изолированного легочного сидероза — рентгеногра­фия легких, анализ мокроты на гемосидерин.

III. Выявление нарушения всасывания железа.

Изолированное нарушение всасывания железа является редкой причиной ферродефицита. Для диагностики энтеропатий, амилои-доза кишечника и других заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, применяется биопсия слизистой оболочки тонкой кишки при еюноскопии или аспирационная биопсия.

При отсутствии явного источника кровотечения или другой оче­видной причины анемии обследование по вышеуказанному плану проводится всех больных при любом уровне гемоглобина, так как даже легкая анемия может быть симптомом серьезного заболева­ния.

Основные лекарственные препараты железа для приема внутрь

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

1. Суточная терапевтическая доза двухвалентного железа составляет 100—200 мг.

Доза 300 мг/сут. является максимально целесообразной.

2. Основным соединением, входящим в состав монокомпонент­ных и комбинированных препаратов, является сульфат железа, ха­рактеризующийся высокой степенью всасывания железа (более 10%), наименьшей токсичностью и небольшим числом побочных реакций по сравнению с другими солями железа.

3. Более удобным для больных является назначение препарата с более высоким содержанием железа в 1 таблетке, тогда достаточен прием 1—2 таб. в сутки.

4. Предпочтительно назначение препарата, содержащего в своем составе аскорбиновую кислоту, улучшающую всасывание железа.

5. Для лучшего всасывания препараты железа принимают за 0,5—1 час до приема пищи.

6. Нежелательно запивать препараты железа чаем, так как танин образует с железом нерастворимые невсасывающиеся комплексы.

7. Нельзя принимать ферропрепараты одновременно с некото­рыми другими лекарственными препаратами — тетрациклином, Д-пенипилламином, антацидами, содержащими соли алюминия, маг­ния и кальция, в связи с уменьшением всасывания железа.

8. Курс лечения для восстановления транспортного фонда желе­за зависит от степени выраженности дефицита железа:

— при уровне железа сыворотки 10—12 мкмоль/л курсовая доза составляет 1350 мг элементарного железа;

— при уровне железа сыворотки 8—9,9 мкмоль/л — 3200 мг;

— при уровне железа сыворотки менее 8 мкмоль/л — 7000 мг.
Длительность курса зависит от суточной дозы железа.

9. Для устранения латентного дефицита железа ферропрепараты назначают еще на 2—3 месяца после нормализации показате­лей красной крови в половинной суточной дозе элементарного железа.

10. В последующем уровень гемоглобина и число эритроцитов следует контролировать каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения, а затем ежегодно.

При назначении препаратов железа в достаточной дозе на 7—10-й день от начала лечения наблюдается небольшое повыше­ние количества ретикулоцитов на 1—3% (ретикулоцитарный криз).

12. В результате заместительной терапии уровень гемоглобина должен повыситься на 20 г/л по крайней мере в течение 3 недель.
Отсутствие такого эффекта отражает невыполнение больным пред­писаний врача, продолжающуюся кровопотерю или нарушение всасывания.

13. Целесообразно назначать ферропрепараты с медленным высвобождением действующего вещества в течение 6—8 часов либо из специальной матрицы губчатого строения (сорбифердурулес), либо из специальной полимерной оболочки (ферроградумет).

14. Новые возможности ферротерапии открывают неионные соединения железа (мальтофер), при применениии которых проис­ходит активный физиологический транспорт железа, что предот­вращает прооксидантные побочные реакции.

15. Парентеральные ферропрепараты назначают только в случае непереносимости по крайней мере 2-х препаратов для приема внутрь.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

1. Синдром нарушения всасывания при патологии тонкого ки­шечника (энтериты, резекция тонкого кишечника).

2. Язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

3. Непереносимость пероральных препаратов железа в виде тош­ноты, рвоты, диареи.

4. Необходимость в быстром насыщении организма железом, например перед планируемым оперативным вмешательством.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

— Феррум-Лек (железа полиизомальтозат) содержит 100 мг железа в 2 мл растворителя для внутримышечного введения и 100 мг железа в 5 мл для внутривенного введения. Назначается по 100 мг в сутки в/м или в/в;

— Венофер (железа трехвалентного гидроксида сахарозный ком­плекс) содержит 100 мг железа в 5 мл раствора. Назначается по 5 мл в/в медленно 2—3 раза в неделю;

— Феррлецит (натрий-железо глюконатный комплекс) содержит 62,5 мг железа в 5 мл раствора. Назначается по 5 мл в/в медленно 3 раза в неделю.

Курсовая доза может быть рассчитана по формуле:

А = К х (100 — 0,6 х НВ) х 0,0066,

где А — число ампул препарата;

К — масса тела больного (кг); НВ — содержание гемоглобина (в г/л).

А = 70 х (100 — 0,6 х 60) х 0,0066 = 29 (амп.).

Побочные эффекты при парентеральном введении препаратов железа:

— металлический привкус во рту;

При парентеральной ферротерапии суточная доза железа не должна превышать 100 мг/сут. вследствие полного насыщения транс-феррина.

ПРОФИЛАКТИКА АЛИМЕНТАРНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА

Всасывание железа в организме зависит:

Железо значительно интенсивнее усваивается из гема (17—22%), чем из ферропротеинов — ферритина и гемосидерина, то есть из мяса — лучше, чем из печени. Из продуктов растительного проис­хождения железо усваивается в количестве не более 3% от его со­держания в них;

2) от пищевых факторов, усиливающих или ингибирующих вса­сывание.

Усиливают всасывание — аскорбиновая кислота, янтарная и пировиноградная кислоты, фруктоза. Таким образом, при одновре­менном употреблении в пищу продуктов животного и растительно­го происхождения всасывание железа увеличивается.

Снижают всасывание железа — кальций, оксалаты, фосфаты, танин;

3) от кислотности среды зависит только всасывание трехвалент­ного железа. Поскольку в ЖКТ происходит всасывание преиму­щественно двухвалентного железа, то кислотность желудочного сока не оказывает определяющего влияния на процессы абсорбции же­леза.

Содержание железа в суточном рационе должно примерно в 10 раз превышать физиологическую потребность организма в железе с учетом того, что всасывается около 10%.

Для профилактики диетического дефицита железа рекомендует­ся увеличение в рационе питания нежирного мяса, рыбы, некото­рых бобовых.

Лечение ЖДА с помощью только диетотерапии не проводится, так как диетическая коррекция дефицита железа невозможна.

Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М, 2001.

Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М., 1998.

Дворецкий Л.И. Алгоритмы диагностики и лечения ЖДА // Русский медицинский журнал, 2002, т. 10, № 17.

Лечение железодефицитной анемии. Рекомендации Британского обще­ства гастроэнтерологов, 2000.

Демидова А.В. Анемии. М., 1993.

Казюкова Т.В. и соавт. Новые возможности ферротерапии жедезоде-фицитной анемии //Клиническая фармакология и терапия, 2000, № 2.

Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Железодефицит­ные анемии у детей. М., 1999.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 364 | Нарушение авторских прав

источник

Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидеробластные), представляют собой гетерогенную группу заболеваний с характерными отложениями аморфных депозитов железа (фосфата и гидроксида железа) в митохондриях эритробластов (табл. 7.1).

• Дефектность эритропоэза характеризуется изменением синтеза Hb: нарушается биосинтез гема, а сопутствующие отклонения в биосинтезе глобина и метаболизма железа появляются вторично.

• Патология метаболизма железа проявляется повышением накопления негемового железа внутри мембраны или в митохондриях и снижением его включения в молекулу Hb.

Классификация анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема

Врожденные Изолированные Сочетающиеся с митохондриальной цитопатией (синдром Пирсона)

Идиопатические Сочетающиеся с МДС, гематологическими опухолями, миелопролиферативными заболеваниями

(МПЗ) Обратимые анемии, сочетающиеся с:

Алкоголизмом Воздействием лекарственных препаратов Дефицитом меди Гипотермией

• Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (как врожденные, так и приобретенные), характеризуются:

• наличием кольцевых сидеробластов и повышением запасов железа в КМ

• нормальным или укороченным сроком жизни эритроцитов

• наличием в циркуляции гипохромных эритроцитов в различных пропорциональных соотношениях с нормохромными эритроцитами

• повышенным выделением стеркобилина с калом.

• Сидеробласты являются эритробластами, которые содержат один или более агрега-

негемового железа, которые видны при окраске мазков крови по методу Прусса-

• У здоровых лиц в КМ содержится % поздних эритробластов с одной или двумя такими гранулами.

• При сидеробластных анемиях патологические сидеробласты содержат множественные гранулы, располагающиеся преимущественно кольцеобразно.

всасывание пищевого железа наблюдается практически у всех больных

следствием неэффективного эритропо-

сидеробластной анемией частотаHLA-

Ag аллоантигена практически сходна с таковой при врожденном гемохроматозе.

• Неадекватное назначение препаратов железа при анемии и трансфузии эритроцитарной массы усиливают отложение железа в паренхиматозных органах.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

• Патогенез: дефицитприводит к нарушению метаболизма витамина В6 и биосинтеза гема.

• Анемия встречается преимущественно у мужчин.

• Клиника: анемия, гепатоспленомегалия, но функция печени обычно нормальная или

• Анемия может колебаться от умеренной до тяжелой. В отдельных случаях встречаются гипохромия и микроцитоз (MCV fl), анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки.

• Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия, созревание клеток обычно нормобластное, но с недостаточно развитой цитоплазмой.

• Биохимические тесты: повышение концентрации сывороточного железа, повышение насыщения трансферрина, уровень сывороточного трансферрина снижен.

ВРОЖДЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА.

• Изолированная сидеробластная анемия

• тяжелая анемия наблюдается после рождения, другие органы и системы без патологических изменений.

• Синдром Пирсона — прогрессирующее врожденное полисистемное митохондриальное расстройство, обусловленное делецией и реаранжировкой митохондриальной ДНК и характеризующееся патологией поджелудочной железы, эпизодами ацидоза, печеночной, почечной недостаточностью, тяжелой анемией с наличием кольцевых сидеробластов в КМ.

• Анемия выявляется сразу после рождения. Анемия нормоцитарная или незначительно

макроцитарная со сниженным уровнем ретикулоцитов. Гипохромия, микроцитоз, MCV П,пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты. Нейтропения и тромбоцитопения различной степени, повышение содержания фетального Hb.

• Костный мозг: может наблюдаться гиперклеточность, либо нормоклеточность, вакуолизация эритроидных и миелоидных предшественников.

• У 1/3 больных наблюдается положительный эффект после приема пиридоксина:

• 6% раствор мл/сутки внутримышечно

• Пиридоксальфосфат мг/сутки внутримышечно,мг/сутки внутрь

• Для выведения железа: десферал 500 мг/сутки раз в неделю) деферроксамин через 12 часов 40 мг/кг/день в течениедней каждой недели.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА

• Впервые описана Бйоркманом и сочетается с гематологическими находками, характерными для расстройства стволовых кроветворных клеток: (МПЗ и МДС).

• Заболевание клональной природы. Хромосомные нарушения обычно затрагивают 5, 11 и 20 хромосомы и характеризуются в 50 % случаев делецией, а также трисомией 8 и потерей у мужчин.

• Хромосомные нарушения обнаружены в мультипотентных стволовых клетках, в миелоидных либо только в эритроидных клетках предшественницах.

• Приобретенная сидеробластная анемия появляется у людей среднего и старшего возраста.

• Жалобы на недомогание, слабость, сжимающие боли в области сердца.

• При осмотре у 1/3 пациентов наблюдается гепатоспленомегалия.

• При пополнении запасов железа (обычно после трансфузий эритроцитарной массы) симптомы и лабораторные данные, отражающие печеночную недостаточность, усиливаются.

• Анемия умеренная, нормоцитарная или макроцитарная, МСНС нормален или слегка снижен, но в крови встречаются популяции гипохромных эритроцитов.

• Характерна базофильная пунктация в гипохромных эритроцитах.

• Количество лейкоцитов, тромбоцитов в норме; лейкопения и тромбоцитопения обычно обнаруживаются с другими морфологическими находками, характерными для МДС. Обнаруживается патологическая морфология лейкоцитов: псевдопельгеровская аномалия. Лейкоцитоз и тромбоцитоз встречаются при преобладании миелопролиферативного клона клеток.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия. Отличие от эритролейкемии: потеря PAS — ПОЗИТИВНОГО материала в эритробластах. Умеренные мегалобластоидные находки. Костномозговой гемосидерин в виде кольцевых сидеробластов% эритробластов).

• Насыщение трансферрина повышено и у 1/3 больных превышает 90 %.

• Депозиты железа в печени, но функция печени не нарушена.

• Концентрация сывороточного железа повышена.

• Характерным изменением является умеренное повышение СЭП до 3000 мг/л при норме

• Большие дозы андрогенов: мг оксиметанола в день.

• При концентрации железа выше 500 мг/мл и повышении насыщения трансферрина лечение направлено на устранение перегрузки железом.

• При проведении трансфузий эритроцитарной массы у больных с тяжелой анемией, после введения каждых 20 единиц массы необходимо назначение деферроксамина.

ВТОРИЧНАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Возникает вследствие употребления определенных лекарственных препаратов, алкоголя, при дефиците меди, гипотермии, отравлении свинцом.

• Анемия при употреблении алкоголя возникает вследствие нескольких причин:

• прямое токсическое действие этанола на синтез гема;

• ингибиция синтеза глобина в ретикулоцитах. Снижение активности АЛА дегидрогеназы с увеличением концентрации цинка.

• снижение активности эритроцитарной уропорфириноген декарбоксилазы и лейкоци-

тарной и феррохелатазы. Активность АЛА синтетазы и ПБГ диаминазы повышена.

• патология метаболизма витамина В6.

• Кровь: концентрация Hb в пределахг/л, MCV и цветовой показатель нормальны или повышены. Характерно появление как гипохромных, так и нормохромных циркулирующих эритроцитов с транзиторными сидеробластическими изменениями.

• Костный мозг: у 1/3 больных — наличие сидеробластов в КМ. Повышенные запасы

• После отмены алкоголя нормализация состава крови происходит в недель.

• Отдельные лекарственные препараты (изониазид) участвуют в метаболизме витамина В6. Так, при лечении туберкулеза изониазид взаимодействует с пиридоксалем, образуя изоникотиновый который выводится с мочой. Потеря пиридоксальфосфата снижает синтез АЛА и таким образом и образование гема.

• Анемия возникает через месяцев после прекращения лечения.

• Кровь: анемия обычно умеренно тяжелая, характеризуется наличием двух морфоло-

гических популяций (гипохромных и нормохромных) эритроцитов в мазках крови, и микроцитозом.

• Костный мозг: наличие кольцевых сидеробластов.

• Концентрация витамина В6 в сыворотке на нижней границе нормы.

• Лечение: анемия обычно исчезает после уменьшения дозы противотуберкулезного

препарата или при назначении больших доз витамина В6.

• При применении левомицетина развивается обратимая гематологическая токсичность, проявляющаяся значительной супрессией эритропоэза и появлением патологических кольцевых сидеробластов в КМ.

источник

Эта группа гемолитических анемий включает в себя две основные подгруппы:

• талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии);

• гемоглобинопатии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции или стабильности гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии). В настоящее время известно несколько форм гемоглобинопатий:

• серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия-S);

• гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.) с относительно доброкачественным течением;

• М-гемоглобинопатия с нарушением способности эритроцитов переносить кислород;

• врожденные гемолитические анемии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов.

Талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.

Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в ряде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез ?-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез ?-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вследствие генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (a, B, y, g), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляются, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разрушение эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемолитическая анемия.

Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.

Согласно Orkin и Nathan (1983), выделяют следующие группы талассемий:

• наследственное персистирование фетального гемоглобина;

• гомозиготное носительство Hb Lepore.

Наиболее распространенными являются ?-талассемия (страдает синтез ?-полипептидных цепей глобина) и ?-талассемия (нарушается синтез B-полипептидных цепей глобина)

B-Талассемия — наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза B-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. B-Талассемия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена ?-полипептидной цепи глобина. В последнем случае количество глобиновой мРНК уменьшено или она дефектна. В геноме B-полипептидной цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы B-талассемии — гомозиготная и гетерозиготная.

Гомозиготная форма B-талассемий (большая талассемия, анемия Кули) — тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы ?-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:

• гомозиготная B0-талассемия (при этом варианте B-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген B-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; B-полипептидная цепь не синтезируется; НbА (НbА,) в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают HbF и НbА2);

• гомозиготная B+-талассемия (при этом варианте B-мРНК имеется в небольшом количестве; ген B-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; B-полипептидная цепь глобина синтезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество НЬА2 повышено, уровень НbА (НbА1) резко снижен);

• гомозиготная ??-талассемия (при этом варианте р-мРНК отсутствует; гены р-, 5-, y-полипептидных цепей утрачены; синтез р- и

• 5-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется

Клиническая симптоматика гомозиготной ?-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяжести большой ?-талассемии в зависимости от длительности жизни:

• тяжелая форма заболевания — дети умирают уже к концу первого года жизни;

• форма средней степени тяжести — дети доживают до периода половой зрелости;

• легкая форма — больные доживают до зрелого возраста.

Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни, как правило, всегда значительно выражены.

Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с иктеричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.

Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спленомегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспленизма (лейкопения, тромбоцитопения, усиливается анемия).

При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика — дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокардиодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.

У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.

Лабораторные данные и инструментальные исследования.

Общин анализ крови — характерными особенностями являются:

• выраженная гипохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0,5-0,8;

• анизоцитоз эритроцитов, присутствие микроцитов, фрагментированных пойкилоцитов, мишеневидных эритроцитов, наличие базофильной зернистости эритроцитов, иногда овалоцитов.

• появление в периферической крови нормобластов, иногда — эритробластов;

• увеличение количества ретикулоцитов;

• лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется нейрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия.

Биохимический анализ крови — гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, повышение содержания ЛДГ.

Электофорез Нb на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций — для гомозиготной B0-талассемии характерно отсутствие НbА (НbА1), при B+-талассемии — резкое снижение его уровня, в том и другом случае выявляются высокие уровни HbF, некоторое увеличение содержания НbА2; при гомозиготной gB-талассемии определяется только HbF.

Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот — выявляет нарушение синтеза ?-полипептидной цепи глобина.

Общий анализ кала — повышение содержания стеркобилина.

Миелограмма (анализ стернального пунктата) — гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества базофильных эритробластов и нормобластов.

Рентгенография костей — при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гиперостоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза.

Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга.

Пролиферирующие эритробласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа.

УЗИ органов брюшной полости — значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена.

Гетерозиготная B-талассемия (малая талассемия) — развивается у детей-гетерозигот, т. е. с односторонне отягощенной наследственностью (от одного из родителей). Эта форма B-талассемии протекает значительно легче, чем гомозиготная B-талассемия. Могут встречаться формы с бессимптомным течением, такие формы выявляются случайно. Однако у большинства больных заболевание проявляется нетяжелым гемолизом (легкая желтуха, умеренно выраженная анемия, увеличение селезенки). Возможно усиление желтухи и анемии на фоне различных интеркуррентных инфекций.

Общий анализ крови — характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов.

Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала — повышенное содержание стеркобилина.

Биохимический анализ крови — повышенное содержание неконъю-гированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный).

Электрофорез гемоглобина — отмечается повышение содержание в эритроцитах HbF и НbА2.

Миелограмма — характерна гиперплазия красного кроветворного ростка.

a-Талассемия — наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза a-полипептидной цепи глобина. Синтез a-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов a-талассемииa

Синдром водянки плода с Hb Bart — наиболее тяжелая гомозиготная форма ?-талассемии, при этом мРНК a-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена ?-цепей нарушены (происходит их делеция или мутация), в эритроцитах образуется Hb Bart (он содержит 4 y-полипептидных цепи). Количество Hb Bart колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества Hb Н.

Дети с этой формой a-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обращает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, петехии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение гемосидерина во всех органах и тканях. Наряду с этим отмечается снижение уровня гемоглобина в периферической крови, аниэо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов.

Гетерозиготная ?-талассемия-1 — при этом варианте имеется делеция или мутация двух из четырех генов ?-полипептидных цепей, количество a-мРНК резко уменьшено.

Заболевание проявляется умеренно выраженной гипохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцитозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной a-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью иммунохимических методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые количества Hb Bart, в единичных эритроцитах — Hb Н. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза a-полипептидных цепей глобина.

Гетерозиготная a-талассемия-2 — при этом варианте имеется делеция одного гена ?-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая ?-талассемия»), патологические фракции гемоглобина Hb Н и Hb Bart не обнаруживаются, содержание НbА2 и HbF не отличается от нормы.

Гемоглобинопатия Н — разновидность ?-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов ?-цепи глобина и образуется Hb Н, являющийся тетрамером ?-цепи (?4). Клинические признаки гемоглобинопатии Н (B4) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипохромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Электрофоретическое исследование выявляет наличие в эритроцитах Hb Н (быстро мигрирующая фракция). Присутствие Hb Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя.

Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Наследственное персистирование фетального гемоглобина (HbF) (Bg-талассемия) характеризуется тем, что высокий уровень HbF сохраняется после рождения. Это обусловлено генетической аномалией (утрата генов B- и Bg-полипептидных цепей), вследствие которой плод теряет способность перевести синтез ?-цепей глобина на синтез B-цепей, сохраняется повышенный активный синтез a- и y-полипептидных цепей.

Таким образом, при наследственном персистировании фетального гемоглобина у взрослых определяется высокий уровень HbF в эритроцитах. Избыток HbF полностью компенсирует недостаток НbА. Наследственное персистирование фетального гемоглобина не проявляется клинической и гематологической симптоматикой и может быть распознано с помощью электрофоретического исследования фракций гемоглобина.

Гомозиготное носительство Нb Lepore

Гомозиготное носительство Hb Lepore — вариант талассемии, обусловленный генетической аномалией — слиянием генов a- и B-полипептидных цепей глобина, в результате чего формируется аномальный Hb Lepore. В этом гемоглобине a-цепь нормальная, но B-цепи имеют N-конец, а ?-цепи — С-конец. Существуют несколько типов этого гемоглобина. У гетерозигот содержание Hb Lepore в эритроцитах составляет 10%, уровень НbА2 нормальный, содержание HbF умеренно повышено.

У гетерозигот носительство Hb Lepore сопровождается сравнительно нетяжелой симптоматикой — наблюдается умеренно выраженная гемолитическая гипохромная анемия с микроцитозом эритроцитов.

Гомозиготное носительство Hb Lepore характеризуется тяжелым клиническим течением. У таких больных в эритроцитах отсутствует НbА (НbА1) и НbА2, определяется Hb Lepore (25%) и HbF (75%). Заболевание проявляется тяжелой гемолитической анемией с желтухой и увеличением селезенки. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза фракций гемоглобина.

Диагностические критерии талассемий

• Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители побережья Средиземного моря, Средней Азии, Кавказа, Африки).

• Гипохромная анемия, ретикулоцитоз; наличие нормобластов, мишеневидных эритроцитов, базофильной зернистости и других морфологических изменений эритроцитов. Анемия значительно более выражена при гомозиготной B-талассемии, при a-талассемии (особенно при гетерозиготных формах) анемия выражена меньше.

• Повышенный уровень сывороточного железа.

• Желтуха. Интенсивность желтухи различная в зависимости от формы талассемии и выраженности гемолиза.

• Гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества нормобластов и эритробластов (по данным миелограммы).

• Изменение соотношения фракций гемоглобина (по данным электрофореза гемоглобина).

• Повышение осмотической стойкости эритроцитов.

источник