Меню Рубрики

Анемия хронических заболеваний при миелофиброзе

Картина крови при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) отличается большим разнообразием. Показатели красной крови на момент постановки диагноза чаще нормальны или несколько снижены, но у 15—25 % больных уже имеется анемия. Повышение показателей красной крови, обычно клинически бессимптомное, отмечается у 5—6 % больных.

У большинства больных наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10—15•10 9 /л), очень характерен выраженный палочкоядерный сдвиг и присутствие единичных мета- и миелоцитов.

У 10—15 % больных наблюдается более выраженный лейкоцитоз (>20•10 9 /л) и большая степень левого сдвига лейкоцитарной формулы крови, циркуляция единичных бластов. Число тромбоцитов нормально у 30—40 % больных и увеличено примерно у 15 %. Отмечается повышение уровня лактатдегидрогеназы, коррелирующее с числом лейкоцитов. Морфологические изменения эритроцитов — частая находка при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ). Клинические симптомы хронического идиопатического миелофиброза можно разделить на:
1) ассоциированные со значительным увеличением селезенки;
2) обусловленные усиленным клеточным катаболизмом;
3) обусловленные недостаточностью костного мозга.

Под последними имеются в виду анемический и тромбоцитопенический синдромы, хотя в действительности в их развитии участвуют разные патогенетические механизмы.

В зависимости от давности хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) размеры селезенки широко варьируют. Со временем она достигает гигантских размеров, занимает всю левую и часть правой половины живота, отличается повышенной плотностью и бугристостью. Субъективные расстройства, вызываемые большой селезенкой, — это чувство тяжести, ощущение сдавления (малой вместимости) желудка и кишечника (неустойчивый стул), периодические острые боли, вызываемые инфарктом селезенки и периспленитом.

Классической причиной увеличения селезенки оказывается миелоидная метаплазия селезенки (ММС), но следующей возможной причиной спленомегалии является осложнение портальной гипертонией, а также увеличение депонирующей и секвестрирующей функций селезенки, т. е. рабочая гипертрофия органа.

Более чем у половины больных при установлении диагноза определяют гепатомегалию. Изолированное увеличение печени изредка возможно, как и преобладание гепатомегалии над спленомегалией. Значительное увеличение печени наблюдается обычно у больных, перенесших спленэктомию (СЭ), а частота прогрессирующей гепатомегалии после СЭ составляет 26—22 %.

Функциональные нарушения печени редки, чаще наблюдаются в терминальной стадии заболевания.

Развитие синдрома портальной гипертонии сопровождается значительным увеличением селезенки, не обусловленным ее участием в кроветворении, варикозным расширением вен пищевода, а затем периферическими отеками и асцитом. По данным Silverstein, портальная гипертония осложняет течение хронического идиопатического миелофиброза в 6—8 %, из них в 70 % она является результатом гиперкинетического тока крови и в 30 % — внутрипеченочных блоков. Их причины — миелоидная метаплазия, которая локализуется в синусоидах печени, вызываемый ею реактивный фиброз, а в отдельных случаях — постнекротический цирроз печени, обусловленный перенесенным гепатитом.

Среди вариантов портальной гипертонии, частота которой другими авторами оценивается в 10—15 %, выделяют пресинусоидальный тромботический блок, синусоидальную обструкцию, вызываемую миелоидной метаплазией печени в сочетании с гиперкинетическим током крови, постсинусоидальный, очевидно, тромботический блок, аналогичный синдрому Бадда — Киари.

Считается, что при функциональном внутрипеченочном портальном блоке анатомических изменений в печени нет, но есть и такая точка зрения, что для развития портальной гипертонии одного гиперкинетического тока крови недостаточно и структурные нарушения в печени должны присутствовать.

Уровень блока току крови в портальной системе в настоящее время определяется неинвазивным методом — ультразвуковой допплерографией.

При подпеченочной портальной гипертензии (ПГ) (тромбоз селезеночной или воротной вены) имеются большие размеры селезенки и отсутствие или незначительность увеличения печени. При пункции селезенки кровь поступает в шприц под большим давлением, в пунктате селезенки элементов миелоидной метаплазии обычно мало, за исключением случаев с большой продолжительностью заболевания и смешанным генезом спленомегалии.

При осложнении тромбозом надпеченочных вен клиническая картина выглядит значительно более драматично: болевой синдром имеет различную выраженность, но может и отсутствовать; формируется массивный, резистентный к лечению асцит, нередко желтуха, признаки печеночной недостаточности (клинические и лабораторные) тяжелое общее истощение; возможны периодические кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка (кровавая рвота и мелена). Печень обычно значительно увеличена, тогда как селезенка — умеренно. Течение синдрома Бадда — Киари может быть острым, подострым и хроническим.

Неизвестно почему, но у всех шести наблюдаемых нами больных это осложнение возникло на раннем этапе, до постановки гематологического диагноза, и у женщин молодого возраста. Изменения в анализах крови были не столь однозначными, чтобы на их основании поставить гематологический диагноз и уточнить, какой именно. С подобной ситуацией сталкиваются и другие авторы. Расширение возможностей углубленного обследования больных с помощью мегакариоцитарной и эритроидной культур и цитогенетического анализа позволило прийти к заключению, что у 2/3 больных этот синдром является осложнением ХМПЗ.

Склонность к тромбозам в системе воротной, надпеченочных и чревных вен в целом отмечена преимущественно у больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) с моноклональным ге-мопоэзом, у носителей гена PRV-1, у больных со спонтанным ростом эритроидной культуры. Пока неизвестно, в какой степени эти патогенетические особенности распространяются на больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ).

В клиническом отношении значение проблемы портальной гипертензии у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом весьма существенно. Ее своевременная диагностика позволяет принять решение в пользу назначения спленэк-томии у больных с под- и внутрипеченочной портальной гипертензией и назначить адекватное консервативное или хирургическое (наложение шунтов) лечение при осложнении тромбозом надпеченочных вен.

Чаще всего большие размеры селезенки врачи относят за счет основного заболевания и проводят довольно агрессивную терапию с целью ее сокращения, что в случаях осложнения портальной гипертензией обречено на неудачу и может привести к серьезным проблемам.

В одном нашем наблюдении больную лечили по месту жительства миелосаном в течение 6 мес с целью сокращения размеров селезенки. В анализах крови наблюдались только небольшой тромбоцитоз и нейтрофилез. Заболевание расценивалось как сублейкемический миелоз. Селезенка была увеличена до уровня пупка. К концу этого лечения развился тяжелый геморрагический тромбоцитопенический синдром, в течение 3 мес больная находилась в критическом состоянии. Еще через 3 мес она была подвергнута спленэктомии. На операции выявлен цирроз печени без миелоидной метаплазии селезенки (ММС). Диагноз пересмотрен в пользу эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).

В течение последующих 5 лет больная находилась в хорошем состоянии и принимала гидроксимочевину в небольшой дозе, которая контролировала тромбоцитоз. Затем внезапно развился тромбоз в системе мезентериальных сосудов, распознанный с опозданием. Во время операции удалена значительная часть тонкого кишечника.

Случай демонстрирует часто имеющую место неточность гематологического диагноза в группе ХМПЗ, нераспознанную внутрипеченочную портальную гипертензию, в данном случае, видимо, обусловленную сопутствующим заболеванием, неадекватную цитостатическую терапию, осложнившуюся гипоплазией кроветворения и геморрагическим синдромом, а также развитие тромбоза мезентериальных сосудов при контролируемом тромбоцитозе.

Причиной развития асцита может оказаться не только портальная гипертензия, но и имплантация очагов кроветворения на брюшине и сальнике. В таких случаях в асцитической жидкости обнаруживают мегакариоциты и гранулоциты. Плевральный и абдоминальный выпот часто носит геморрагический характер. Эта и другие атипичные локализации миелоидной метаплазии: в лимфатических узлах со сдавлением спинного мозга, тонком кишечнике, средостении, почках, легких, других висцеральных органах — относятся к числу раритетов. Имеются данные об увеличении периферических лимфатических узлов у 32 % больных, но, по нашим наблюдениям, это значительно более редкий феномен.

К симптомам, обусловленным клеточным гиперкатаболизмом, относятся потеря массы тела и повышение температуры тела, гиперурикемия. Она может быть бессимптомной или протекать с признаками подагрической полиартралгии, подагры, мочекаменной болезни, осложняться хроническим пиелонефритом, обтурацией мочеточников, хронической почечной недостаточностью. У отдельных больных интенсивность камнеобразования в почках необычайно велика. Развитию урикемии способствует проведение массивной цитостатической терапии .

Хотя повышение температуры тела может быть результатом клеточного гиперкатаболизма, это справедливо по отношению к умеренному субфебрилитету, а значительные подъемы температуры тела обычно обусловлены инфекцией, особенно мочевыводящих путей, или латентно протекающим МДС-синдромом, который может проявиться как типичный, развернутый острый лейкоз через ряд месяцев и даже лет.

В случаях, протекающих с количественной и качественной патологией тромбоцитов, возможны сосудистые осложнения: тромботические микроциркуляторные расстройства, тромбозы артерий и вен, геморрагический синдром, ДВС-синдром.

Внутренние кровотечения обычно обусловлены разрывом вен пищевода при осложнении портальной гипертонией. Присущая этому заболеванию, как и другим ХМПЗ, качественная дефектность тромбоцитов объясняет появление экхимозов на коже при сравнительно умеренной тромбоцитопении. Несостоятельность гемостаза особенно четко проявляет себя при спленэктомии.

Анемический синдром нередко выходит на передний план, особенно в поздних стадиях заболевания. Его причины разнообразны. Среди них могут быть:
• недостаточное образование эритроцитов;
• гиперволемия;
• усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке (гиперспле-низм);
• аутоиммунный гемолиз эритроцитов;
• ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ и др.);
• дефицит железа и фолиевой кислоты.

Количественная недостаточность эритропоэза определяется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом с возможным присутствием жировой ткани. Компенсаторный эритропоэз в трубчатых костях со временем также редуцируется, а компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его частой неэффективностью и одновременным усилением депонирования и деструкции клеток крови в большой селезенке.

Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии, обусловленной спленомегалией. Она хорошо переносится больными и является по существу только лабораторным феноменом.

Дефекты мембраны эритроцитов, сходные с наблюдаемыми при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), описаны при хроническом идиопатическом миелофиброзе многими авторами. Их последствием является синдром гемолитической анемии. Повышенному гемолизу эритроцитов способствует и усиление перекисного окисления липидов клеточных мембран эритроцитов.

Дефицит фолиевой кислоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольцами Кебота, базофильной пунктацией эритроцитов, тельцами Жолли, наблюдается в поздней стадии заболевания. Его объясняют повышенным расходом фолиевой кислоты при усиленном гемопоэзе.

К количественной недостаточности эритропоэза приводит и его подавление при прогрессирующей гиперплазии лейкоцитарного ростка, хронической и острой. Возможно развитие сидеробластной анемии без- и с малопроцентной бластемией, которая является предстадией острого лейкоза. Описаны случаи парциальной красноклеточной аплазии, завершившиеся острым лейкозом. Отметим, что обычно к анемии приводит сочетание нескольких причинных факторов. Удельный вес каждого из них подлежит уточнению, что особенно необходимо при решении вопроса о назначении спленэктомии. Это же относится и к тромбоцитопеническому синдрому. Причинами его развития являются:
• усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке (и печени);
• вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов;
• нарушение образования тромбоцитов в результате редукции числа мегакариоцитов или их качественной дефектности;
• сочетание этих процессов;
• ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления).

Среди известных клинических проявлений заболевания могут иметь место и аутоимунные симптомы, такие как дерматиты и кожные васкулиты, опосредованные активацией Т-лимфоцитов.

При рентгенографическом исследовании костного скелета обнаруживаются признаки уплотнения структуры плоских костей, особенно позвонков, иногда эбурнеация трубчатых костей с сужением их просвета, иногда определяют очаговый остеолиз.

Эволюция хронического идиопатического миелофиброза характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном числе лейкоцитов: нормальном, сниженном и повышенном. Развитие острого лейкоза наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза (более 30•109/л), так и лейкопении (3•109/л). Большинство больных не доживает до развития типичного острого лейкоза. Картины рефрактерной анемии, тромбоцитопении, панцитопении или, наоборот, нарастающего лейкоцитоза и левого сдвига лейкоцитарной формулы, выход из-под контроля размеров селезенки, появление упорной асептической лихорадки являются показателями терминальной фазы заболевания.

Терминальное состояние больных может определяться и висцеральными осложнениями: сердечной, печеночной и почечной недостаточностью, к которым имеются соответствующие патофизиологические предпосылки. Жизнь больных может оборвать острое кровотечение из расширенных вен пищевода при осложнении портальной гипертонией. Гематологические и соматические терминальные состояния нередко сочетаются с тяжелой общей дистрофией и компрессионными осложнениями.

Течение заболевания обычно хроническое, медленно прогрессирующее. Длительное время оно может протекать почти полностью бессимптомно, и только случайное исследование анализа крови выявляет небольшие отклонения или осмотр позволяет обнаружить спленомегалию. При доброкачественном, медленно протекающем варианте хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) наблюдаются «мягкая» степень развития миелофиброза или только клеточная пролиферация, отсутствие анемии, нормальное или незначительно повышенное число лейкоцитов и тромбоцитов, отсутствие циркулирующих бластов и незначительное число CD334-позитивных клеток в периферической крови. У подобных больных прогрессия заболевания может длительное время отсутствовать.

Возможны варианты более злокачественного течения, которые терминологически обозначаются как варианты с ускоренным развитием терминальной фазы. Выделяют и вариант с подострым течением, при котором морфологические изменения костного мозга не отличаются от обычного хронического идиопатического миелофиброза, но при этом нет значительной спленомегалии, и довольно быстро развиваются анемия и другие проявления недостаточности кроветворения.

К атипичным хронически протекающим вариантам хронического идиопатического миелофиброза можно отнести и так называемые гибридные формы, имеющие признаки двух ХМПЗ:
• истинной полицитемии и хронического идиопатического миелофиброза — упорная плетора, но раннее и значительное увеличение селезенки за счет миелоидной метаплазии, лейкоцитозные формы, устойчивость к цитостатической терапии, эволюция в острый лейкоз через длительный период зрелоклеточного лейкоцитоза, частые цитогенетические аномалии;
• хронического идиопатического миелофиброза и эссенциальная тромбоцитемия. С первым заболеванием их сближает выраженный миелофиброз, со вторым — небольшая величина селезенки, значительный тромбоцитоз, отсутствие лейкоэритробластической картины периферической крови, характерной для иМФ.

Атипичными в определенном смысле являются и случаи хронического идиопатического миелофиброза с существенным увеличением печени, а не селезенки, а также осложненные портальной гипертонией, синдромом Бадда — Киари, при которых проявления гематологического заболевания по анализу крови могут быть минимальными, и только культуральные и цитогенетические исследования выявляют их принадлежность к ХМПЗ.

источник

Ученые медики предполагают, что мутировавшие стволовые клетки могут изменять среду костного мозга, выделяя химические вещества, которые и приводят к образованию рубцов на губчатом костном мозге.

    Фиброзная ткань накапливается в костном мозге, где производятся клетки крови (белые клетки, эритроциты и тромбоциты), и препятствует нормальной их выработке.
  • Повреждается ДНК нормальных клеток, они мутируют. Мутированные стволовые клетки неконтролируемо размножаются, создавая много аномальных незрелых клеток крови, называемых «бластами». Эти бласты не превращаются в здоровые и не функционируют как здоровые. Со временем создание аномальных бластов превосходит способность костного мозга производить нормальные здоровые клетки крови.
    1. Эритроциты переносят кислород к тканям. Когда костный мозг не способен вырабатывать достаточно здоровых эритроцитов, часто возникает анемия.
    2. Лейкоциты борются с инфекцией. Когда костный мозг не может вырабатывать достаточное количество здоровых лейкоцитов, больной становится более подвержен заражению вирусами и т. д.
    3. Тромбоциты помогают крови свертываться. Уменьшение количества тромбоцитов может вызвать кровотечение и кровоподтеки.
    Читайте также:  Хорошие препараты железа при анемии отзывы

    Чтобы компенсировать это, организм начинает вырабатывать эти клетки вне костного мозга в других частях тела — легких, лимфатических узлах и спинном мозгу, но наиболее заметно в селезенке и печени. Это вызывает их увеличение (гепатомегалия).

    В свою очередь аномальные стволовые клетки могут распространяться по всему телу, оседать в других органах и образовывать опухоли, которые производят больше аномальных клеток крови и фиброзной ткани. Эти опухоли чаще всего встречаются в надпочечниках, почках, лимфатических узлах, груди, легких, коже, кишечника, тимусе, щитовидной железе, предстательной железе и мочевом тракте.

    Существует несколько разновидностей этой онкологии, включая идиопатический миелофиброз, агногенную миелоидную метаплазию, хронический миелосклероз, алейкемический мегакариоцитарный миелоз и лейкоэритробластоз.

    Миелофиброз развивается преимущественно без известной причины (так называемый первичный миелофиброз); однако другие заболевания также могут прогрессировать в миелофиброз. От десяти до пятнадцати процентов случаев болезнь развивается из-за диагноза полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии (так называемый вторичный миелофиброз).
    Хотя некоторые семьи имеют предрасположенность к этому заболеванию, оно не не передается по наследству. Заболевание вызвано изменением гена, которое происходит в течение жизни человека. Возможно, это изменение связано с воздействием чего-либо в окружающей среде.

    Болезнь также может быть связана со многими другими онкологическими заболеваниями, включая:

    • рак молочной железы,
    • рак предстательной железы,
    • болезнь Ходжкина,
    • неходжкинскую лимфому,
    • острый миелоцитарный лейкоз,
    • острый лимфоцитарный лейкоз,
    • лейкоз волосатых клеток,
    • множественную миелому,
    • миелопролиферативные заболевания,
    • туберкулез,
    • болезнь Гоше,
    • болезнь Педжета.

    Около трети больных миелофиброзом не имеют симптомов, что затрудняет обнаружение заболевания. По мере увеличения количества аномальных и уменьшения количества здоровых клеток симптомы обычно развиваются на фоне низкого количества эритроцитов (анемия) или увеличения селезенки:

      Анемия обычно проявляется как бледность, общая усталость и одышка во время любой физической нагрузки. Примерно 50-70% больных сообщают об усталости на момент постановки диагноза. У людей также может развиться боль в груди или головокружение, так как сердце должно работать усерднее, чтобы получать достаточное количество кислорода для мозга и других органов при низком количестве эритроцитов.

    Меньшее количество больных сообщают о «конституциональных симптомах», которые включают потерю веса, низкую температуру и ночные поты. Часто жалуются также на сильный зуд.

    Тяжелая анемия, легкие кровоподтеки или кровотечение, а также множественные инфекции могут возникнуть из-за недостатка здоровых клеток крови.

    Также может возникнуть увеличение селезенки (спленомегалия) и / или печени (гепатомегалия). Когда рубцы костного мозга, печень и селезенка пытаются компенсировать кровяные клетки (так называемый экстрамедуллярный гемопоэз), вызывая отек этих органов. Приблизительно у 25-50% больных будут симптомы увеличенной селезенки при постановке диагноза, включая боль с глубокими вдохами, потерю аппетита и чувство сытости после употребления небольшого количества пищи (называемое ранним сытостью).

  • Экстрамедуллярный гемопоэз может также возникать в других частях тела (лимфатические узлы, спинной мозг, легкие), вызывая отек в этих областях, что приводит к появлению симптомов.
  • Общие симптомы миелофиброза включают:

    • усталость
    • потеря веса
    • бледность
    • лихорадка
    • потение
    • учащенное сердцебиение
    • сбивчивое дыхание
    • зуд
    • боль в желудке или дискомфорт
    • боль в левом плече или в верхней левой части тела
    • неожиданное кровотечение
    • боль в костях, особенно в ногах.

    Со временем болезнь прогрессирует и может привести к смерти.

    Заболевание поражает примерно одного на каждые 100 000 человек и имеет такой же уровень выживаемости, как и другие онкологические злокачественные новообразования, такие как рак молочной железы и рак толстой кишки.
    Большинство больных с миелофиброзом старше 50 лет; средний возраст при постановке диагноза составляет 65 лет. Однако миелофиброз может возникать в любом возрасте.
    Заболевание встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин, но среди детей у девочек — в два раза чаще, чем мальчиков.

    Целью лечения миелофиброза является продление выживаемости и, если возможно, излечение. Однако для большинства больных полное излечение невозможно, и целью является уменьшение симптомов и улучшение качество жизни.

    Больным без симптомов обычно не требуется лечения на момент постановки диагноза. Некоторые остаются стабильными и не имеют признаков в течение многих лет. Для тех, кому поставлен диагноз миелофиброза, очень важно делать регулярные медицинские осмотры на предмет выявления каких-либо признаков или симптомов прогрессирования заболевания.

    Общие виды лечения онкологии этого типа включают в себя:

    Многие виды лекарств используются для лечения миелофиброза. Они работают по-разному и имеют разные побочные эффекты.
    Эти препараты убивают быстро делящиеся раковые клетки. При этом они часто наносят вред здоровым клеткам, вызывая побочные эффекты. Химиотерапевтические препараты могут вводиться перорально или в вену (внутривенно).

    Эти новые виды лекарств нацелены на гены JAK1 и JAK2, которые помогают регулировать кровь. Они могут лечить и уменьшить некоторые симптомы миелофиброза, включая увеличение селезенки, ночные поты, зуд и боль в костях или мышцах. Они могут работать как у пациентов с мутацией JAK, так и у тех, у кого этого нет.

    Эти препараты борются с раковыми клетками, помогая иммунной системе нормально работать. Иногда их используют для лечения таких симптомов, как анемия, увеличение селезенки, боль в костях и высокий уровень тромбоцитов.

    Это мужское гормональное лечение может увеличить выработку эритроцитов. Эти препараты назначают при симптомах тяжелой анемии.

    Это лечение помогает регулировать выработку эритроцитов. Укол вводится в мышцу или под кожу.

    Эти препараты, также известные как стероиды, используются для лечения различных состояний. В данном случае они эффективны при серьезной анемии.

    Эти препараты могут предотвратить потерю костной массы у больных раком, уменьшить боль в костях и увеличить показатели крови. Вводятся через вену.

    Этот препарат, вводимый перорально, может быть использован у пациентов с МФ, у которых чрезвычайно высокий уровень тромбоцитов.

    В процессе этой процедуры с помощью рентгеновских лучей убивают клетки. Лучевая терапия может помочь уменьшить размер селезенки, когда хирургическое удаление не вариант. Он также используется для лечения боли в костях и опухолей за пределами костного мозга.

    Если селезенка увеличена и вызывает вредные осложнения и боль, а другие вмешательства не увенчались успехом, решением может быть хирургическое удаление селезенки. Врач должен рассмотреть риски и преимущества в каждом конкретном случае и определить, является ли это возможным вариантом.
    Это процедура, проводимая для уменьшения сильной боли и ощущения сытости. Риски, связанные со спленэктомией, включают инфекцию и потенциальные долгосрочные сердечно-сосудистые осложнения

    Это единственный вид лечения, который может вылечить миелофиброз. Это лечение очень высокого риска, которое зависит от наличия подходящего донора. Трансплантация костного мозга или стволовых клеток — единственный потенциальный вариант лечения данной онкологии, являющийся спасением для молодых больных с более прогрессирующим заболеванием. Поскольку этот вариант лечения предполагает высокий уровень химиотерапии или лучевой терапии, он сопровождается вредными побочными эффектами и не рекомендуется для пожилых людей.

    В этой процедуре человек с миелофиброзом получает большие дозы химиотерапии или облучения для разрушения больного костного мозга. Затем вводят донорские стволовые клетки (от кого-то, кроме больного).

    Этот трансплантат использует более низкие дозы химиотерапии или облучения до инфузии донорских клеток. Этот тип трансплантата может использоваться у пожилых и более больных пациентов, которые могут не иметь возможности на аллогенную пересадку.

    Принимая во внимание, что большинство больных встречаются в более пожилом возрасте и что данное заболевание является хроническим, поддерживающая терапия чрезвычайно важна для ограничения симптомов и поддержания высокого качества жизни. Поддерживающие процедуры включают в себя следующее:

    1. Андрогенная терапия (Оксиметолон, Даназол), синтетическая версия мужских гормонов) может быть использована для улучшения анемии.
    2. Эритропоэтин — это лекарство, которое стимулирует организм к выработке эритроцитов и, как было показано, улучшает анемию у 30-50% больных.
    3. Гидроксимочевина — это лекарство, которое мешает синтезу ДНК и используется для лечения других заболеваний крови. Было показано, что оно уменьшает размер селезенки и помогает контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов.
    4. Кладрибин — это лекарство, которое может препятствовать размножению клеток путем ингибирования синтеза ДНК.

    При отсутствии лечения больные с миелофиброзом могут испытывать значительно более сильные симптомы болезни и меньшую ожидаемую продолжительность жизни, чем те, которые получают лечение.
    Болезнь также может прогрессировать быстрее, в конечном итоге заканчивается летально.

    источник

    Хронический идиопатический миелофиброз — ХиМФ (сублей- кемический миелоз, агногенная миелоидная метаплазия, алейке- мический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, остеомиело- фиброз) — возникает в результате пролиферации мутантного кло­на клеток, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гра­нулоцитов и тромбоцитов.

    Хронический идиопатический миелофиброз существует и как самостоятельная нозологическая форма. Для него характерна про­грессирующая спленомегалия, обусловленная миелоидной мета­плазией, и лейкоэритробластическая картина периферической кро­ви (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты). Принадлежность ХиМФ к гемобластозам и вто­ричный реактивный характер миелофиброза доказаны при иссле­довании типов Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга. У женщин-мулаток, гетерозиготных по этому типу фермен­та, в гранулоцитах, эритроцитах и тромбоцитах был обнаружен один тип, а в фибробластах — два типа этого фермента. Клепальное поражение гемопоэза на уровне стволовой клетки подтверждено

    анализом ДНК, а вторичное происхождение миелофиброза — его обратимостью после трансплантации костного мозга (ТЫе1е I. е! а1., 2000).

    Этиология и патогенез. Причины возникновения ХиМФ не до

    конца изучены. По мнению некоторых исследователей, в костном мозге больных происходит развитие фиброза, причем наибо­лее интенсивно — в местах скопления мегакариоцнтов, что под­тверждено результатами гистоморфометрического исследования (Оеогди А. е! а1., 1998). Установлено, что мегакариоциты синтезируют в большом количестве факторы роста (ТОР- р\ ЬРСР, РБОР и кал- модулин), которые стимулируют деятельность фибробластов и син­тез коллагена. ТОР-(3 усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, оказывает влияние на синтез, секрецию и деграда­цию компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани (КеШу I. Т., 1998; Ье Вошзе-КеМДез М. С, Майуге М. С, 2001). Степень фиброза коррелирует с количеством диспластических мегакариоцитов, по­этому именно гиперплазией мегакариоцитов и их повышенной де­струкцией объясняется интенсивное накопление в костном мозге факторов роста, стимулирующих образование фиброзной ткани. Одновременно наблюдается повышенное образование сосудов кост­ного мозга, что имеет прямое отношение к его фиброзно-остеоскле- ротиче.ским изменениям (Демидова А. В., 2001; ЬипёЬегд Ь. О. е! а1., 2000; ТЫе1е I. е! а1., 2001; Б1ашопё Т. е! а1., 2002).

    При исследовании костного мозга больных ХиМФ с помощью метода прижизненной трепанобиопсиии подвздошной кости была выявлена стадийность патоморфологического процесса.

    I стадия (клеточно-пролиферативная) характеризуется нерав­номерной пролиферацией двух-трех ростков кроветворения, осо­бенно отчетливо заметна гиперплазия мегакариоцитов, многие их которых находятся в состоянии некробиоза. Во II стадии выявля­ется коллагеновый миелофиброз (вначале очаговый, а затем диф­фузный), что нарушает архитектонику костного мозга. В III и IV стадиях патологического процесса происходит присоединение ос- теомиелосклероза. Клеточность костного мозга уменьшается, но мегакариоцитопоэз сохраняется достаточно длительное время. Раз­витие миелофиброза сопровождается прогрессированием миело- идной метаплазии селезенки и печени. В патологический процесс вовлекаются почки, надпочечники, иногда лимфатические узлы, кишечник, легкие, молочные железы и другие органы и ткани (Бес­смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997; Гусева С. А. и др., 2001; 8еЬпие11е Р. е! а1., 1999).

    Клиническая картина, диагностика. Начинаясь незаметно, ХиМФ длительное время может протекать спокойно. Зачастую больные в течение многих лет не ощущают никаких признаков болезни и впервые обращаются к врачу с жалобами на увеличение живота.

    Ведущим клиническим проявлением ХиМФ является спленоме- галйя, которая определяется у 100% больных. Уже на 1 -2-м году заболевания отмечается быстрый рост размеров селезенки. Неред­ко селезенка бывает таких размеров, что занимает всю левую и часть правой половины живота, а ее нижний край опускается в область малого таза.

    По результатам исследования К. А. О’КеШу (1998), среди 2505 пациентов с различными заболеваниями, у 57% спленомега- лия была обусловлена заболеваниями системы крови, причем у 81% больных выявлена массивная спленомегалия, из которых 78% страдали миелофиброзом. При пальпации селезенки отмечаются ее уплотнение и бугристость поверхности. Больные предъявляют жалобы на чувство тяжести, ощущение сдавления желудка и ки­шечника, особенно после приема даже небольшого количества пищи, неустойчивый стул. Иногда появляются выраженные боли в животе, обусловленные развитием инфарктов селезенки и перис- пленита. Причинами увеличения селезенки являются миелоидная метаплазия, портальная гипертензия, а также усиление ее депони­рующей и секвестрирующей функций.

    Гепатомегалия обнаруживается у половины больных. Для ХиМФ характерно развитие синдрома портальной гипертензии, который проявляется выраженной спленомегалией, расширением вен портальной системы, варикозным расширением вен пищевода, а в дальнейшем — отеками нижних конечностей и асцитом. При ультразвуковом исследовании у больных ХиМФ обнаруживается заметное усиление эхоструктуры селезенки, уменьшение звуко­проводимости и эластичности. Поверхность селезенки становится неровной, выявляются плотные и неоднородные очаги, крупные эхосигналы, четкие эхопозитивные полосы, изменяется калибр внутриоргаиных сосудов, расширяются вены портальной системы, просвет их непостоянен. У большинства больных толщина селезе­ночной вены превышает 10 мм, воротной — 15 мм, нижней полой вены — 20 мм (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997). При УЗИ печени в этот период регистрируется отчетливая гепатомега­лия, причем в основном за счет правой доли. Эхоструктура ее уси­ливается, регистрируются скопления из крупных и средних эхо- сигналов.

    При ХиМФ анемия может длительное время отсутствовать, но у большинства больных уже к моменту установления диагноза она выявляется, чаще нормохромного типа. Между тем, у некоторых больных ХиМФ дебютирует эритремической фазой с характерны­ми для истинной полицитемии клинико-гематологическими про­явлениями (см. ниже пример клинического анализа крови). В маз­ках крови большинства больных обнаруживают анизо- и пойкило- цитоз, мишеневидные формы эритроцитов, фрагментированные эритроциты, овалоциты, шизоциты. Причины анемии разнообраз­ны: костномозговая недостаточность; гиперволемия; гиперспле- низм; аутоиммунный и ускоренный в результате синдрома паро­ксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ, 6-ФДГ. глютатиона) гемолиз эритроцитов; ми­елофиброз или остеосклероз, которые способствуют уменьшению объема эритропоэтической ткани; дефицит железа и фолиевой кис­лоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольца­ми Кебота, базофильной пунктуацией эритроцитов и тельцами Жолли. Недостаточность эритропоэза объясняется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелоскле- розом в присутствии жировой ткани. При этом компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его неэффек­тивностью, усилением депонирования в большой селезенке и про­грессирующим развитием фиброза. Так, нами найдена корреляци­онная взаимосвязь между размерами селезенки, степенью выражен­ности ее фиброза (по даннымУ ЗИ), с одной стороны, и содержанием эритроцитов и гемоглобина (г[8] = -0,648, р**

    Читайте также:  Длительность д наблюдения больных с железодефицитной анемией

    8 16 4 4 42 6

    ХиМФ может наблюдаться у детей и характеризуется более агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом и высокой частотой лейкозной трансформации (А1!ига К.

    Дифференциальный диагноз. Диагноз ХиМФ строится на ос­нове анализа результатов целого ряда общих и специальных лабо­раторных тестов и клинических данных. В первую очередь следует обратить внимание на наличие основных критериев, которые яв­ляются ведущими при диагностике ХнМФ: спленомегалия, обус­ловленная миелоидной метаплазией, а также гепатомегалия, хотя и менее выраженная; фибротизация паренхимы селезенки и пече­ни; признаки портальной гипертензии по данным У ЗИ; коллагено­вый миелофиброз, который обнаруживается при гистоморфомет- рическом исследовании костного мозга; лейкоэритробластическая картина периферической крови с анизопойкилоцитозом и наличи­ем каплевидных эритроцитов; обнаружение кластеров из мегака- риобластов и аномальных мегакариоцитов в костно.м мозге; отсут­ствие заболеваний, которые могут быть причиной развития миело­фиброза; высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (Абдулкадыров К. М. и др., 1985; Бессмельцев С. С, Абдулкады­ров К. М., 1997; Демидова А. В., 2001; Вагоя О. е! а. 1999).

    При диагностике ХиМФ может возникнуть необходимость диф­ференцировать его с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Клини­ческие показатели обычно не дают существенных оснований для дифференциально-диагностических отличий ХиМФ и ХМЛ с вто­ричным фиброзом костного мозга. По мере замещения костного мозга больных ХМЛ фиброзной тканью фибротизации паренхимы селезенки и печени клинические проявления этих двух заболеваний становятся все более сходными. Только при тщательном анализе анамнестических данных и картины заболевания удается обнару­жить различия, позволяющие с уверенностью установить тот или иной диагноз. Среди больных ХМЛ обычно преобладают лица моло­дого возраста, между тем пик заболеваемости ХиМФ приходится на возраст старше 50 лет. При рентгенографии трубчатых костей у преобладающего большинства больных ХиМФ выявляются как склеротические изменения костной ткани, так и остеопороз. ХиМФ чаще дебютирует эритремической фазой с характерными для ис­тинной полицитемии клинико-гематологическими проявлениями. Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом и появлени­ем в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантс­ких форм тромбоцитов. Стернальная пункция при ХиМФ зачас­тую оказывается неудачной: скудный пунктат с низким содержа­нием миелокариоцитов. Достоверным критерием ХМЛ является обнаружение во всех клетках периферической крови и костного мозга РЬ’-хромосомы или химерного гена ВСК/АВЬ При диффе­ренциальной диагностике ХиМФ, постэритремического миелофиб- роза и эссенциальной тромбоцитемии решающее значение имеет анамнез заболевания. Так, если обнаружению миелофиброза пред­шествовала истинная полицитемия — это постэритремический ми- елофиброз. При ХиМФ, в отличие от эссенциальной тромбоците­мии, по результатам исследования костного мозга выявляются ин­тенсивная клеточная пролиферация, ее большая плотность и изменения сосудов и стромы (ТЫе1е Ь, Куазшска Н. М., 2003).

    Иногда при ХиМФ картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцитопенией, в связи с чем возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики и с апластической анемией (АА). Характерным при­знаком АА является пангемоцитопения (эритро-, тромбо-, лейко­пения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом), а также выраженная ретикулоцитопения. Анемия носит нормохромный и нормоцитарный характер, изредка наблюдается умеренный макро- цитоз. В миелограмме отмечаются резкое уменьшение количества миелокариоцитов, повышение количества лимфоцитов, абсолют­ное снижение клеток нейтрофильного ряда, нередко сужение эрит­ропоэза и существенное уменьшение, вплоть до полного отсут­ствия, мегакариоцитов. Содержание бластных клеток нормально или снижено, количество сидеробластов и сидероцитов увеличено. При изучении трепанобиоптатов костного мозга выявляется пре­обладание жировой ткани над деятельным костным мозгом, и об­наруживаются лишь единичные в препаратах мегакариоциты, ко­торые зачастую не определяются. Увеличения размеров лимфати­ческих узлов и селезенки не наблюдается. Характерным призна­ком АА является геморрагический синдром. Почти всегда обнару­живается гиперсидеринемия и гемосидероз внутренних органов (Бессмельцев С. С, 1997).

    Диагностирование трансформации ХиМФ в острый лейкоз пра­вомочно лишь при нарастающем бластозе в костном мозге и в пе­риферической крови, появление ранее отсутствовавших хромосом­ных аберраций и других признаков лейкозной трансформации.

    В случаях, когда ХиМФ протекает с выраженной гепатосплено- мегалией и признаками портальной гипертензии, иногда возникает необходимость дифференцировать его с циррозом печени пли дру­гими самостоятельными заболеваниями печени, сопровождающи­мися гепатоспленомегалией и портальной гипертензией. Диагнос­тические сомнения может разрешить уже анализ периферической крови. Лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритрокариоцитоз и нейтрофилез не характерны для заболеваний печени. В неясных случаях следует изучить анамнез заболевания, провести тщательное обследование больного, включающее пункцию грудины, трепанобиопсию под­вздошной кости, рентгенографию трубчатых костей скелета, УЗИ печени и селезенки с тщательным изучением их эхоструктуры и измерением сосудов портальной системы, а также биопсию печени. При установлении диагноза ХиМФ необходимо иметь в виду вто­ричный миелофиброз, который может развиться при опухолях (раке предстательной железы, молочной железы и др.), длительных ин­фекциях, например при туберкулезе, а также токсическом воздей­ствии на костный мозг, в частности, бензола и его производных, радиационном облучении и др. При дифференциальной диагности­ке ХиМФ от ракового остеосклероза необходим, во-первых, тща­тельно собранный анамнез (наличие в данный момент или в анамне­зе опухолевых заболеваний), во-вторых, обнаружение раковых ме­тастазов в других органах (легких, печени и т. д.), в-третьих, выявление клеток злокачественной опухоли в препарате при цито­логическом или гистологическом исследовании костного мозга.

    Таким образом, при верификации ХиМФ, в первую очередь, все же следует ориентироваться на анализ периферической крови, пун­кцию грудины и гистологическое исследование трепанобиоптатов подвздошной кости, что у преобладающего большинства больных позволяет исключить ряд заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся подобной клинической картиной. В неясных случаях спектр диагностических манипуляций должен быть рас­ширен с привлечением всего комплекса методов исследования, ко­торыми обладает современная гематология.

    Лечение. При лечении больных ХиМФ в связи с выраженным миелофиброзом, в отличие от других гемобластозов, редко применя­ют стандартные программы химиотерапии. При спокойном течении заболевания терапию на первых порах можно не проводить. Описа­ны даже случаи спонтанного развития ремиссии (8аЬ А. е! а1., 2001).

    Показаниями к цитостатической терапии являются нарастаю­щий тромбоцитоз, лейкоцитоз и прогрессирующий рост селезенки. Предпочтению в настоящее время отдают гидроксимочевине (Гид- реа). Лечебная доза Гидреа составляет 0,5-1,0 г в сутки, затем боль­ных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г в сутки через 1-2 дня. Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (20-30 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю). В процес­се лечения необходим контроль за показателями периферической крови, не следует снижать число тромбоцитов 500,0 х 109/л), глубоких изменениях в системе гемостаза, резком увеличении размеров печени, нарушении функции сердца, печени и почек спленэктомия противопоказана. С целью сокращения разме­ров селезенки иногда применяют лучевую терапию.

    При лечении больных ХиМФ используют отмытые или размо­роженные эритроциты, тромбоцитную ягассу и свежезамороженную плазму. Снижение содержания эритроцитов 30,0 х 109/л), увеличение бластных клеток в пери­ферической крови, нарушение кариотипа. По результатам мульти- вариантного анализа Т. Окашпга и соавторов (2001), наиболее суще­ственное влияние на выживаемость больных оказали возраст (Р = 0,0024), пол (Р = 0,0153) и уровень гемоглобина (Р = 0,0198). Между тем хромосомные нарушения были обнаружены у 38% боль­ных, но влияния их на выживаемость авторами установлено не было.

    Медиана выживаемости больных ХпМФ составляет 5 лет пос­ле установления диагноза. При наличии факторов неблагоприят­ного прогноза медиана выживаемости больных ниже — около 2 лет, между тем при их отсутствии она достигает 10 лет (МапоЬагап А.,

    1998) . К. Л. А1!ига е1 а1. (2000) описали 2 больных с детским вари­антом хронического идиопатического миелофиброза, которые про­жили после установления диагноза 18 и 22 года.

    Бессмельцев С. С, Абдулкадырое К. М. Поражение почек при идиопатическом миелофиброзе /’/ Терапевт, арх. 1994. № 7. С. 25-29.

    Бессмельцев С. С Абдулкадырое К. М. Ультразвуковая диагностика в гематоло­гической практике. — СПб.: КК, 1997. — 178 с.

    Бессмельцев С. С. Диагностика и дифференциальная диагностика апластичес- кой анемии // Клин. мед. 1997. № 9. С. 20-25.

    Волкова М. А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хронически­ми лейкозами. — М.: Медицина. 1979. — 215 с.

    Демидова А. В. Идионатический миелофиброз // Клиническая онкогематоло­гия: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина.

    Гусева С. А., Вознюк В. П., Больший М. Д. Болезни системы крови. — К.: Логос, 2001.-542 с.

    Курдыбайло Ф. В., Патова Л. В., Турусова В. К. Случай острого миелофиброза // Гематол. и трансфузиол. 1986. № 9. С. 55-57.

    Методические рекомендации: дифференциальная диагностика идиопатическо­го миелофиброза и хронического миелолейкоза / Под ред. К. М. Абдулкадыро- ваидр.-Л., 1985.-26 с.

    А1Шга К.А., Неаё В. К., Жапд Ж. С. Ьопд-!егт 8игу1уа1 оГ тГап!8 шШ 1дюра!Ыс шуе1оГ1Ъго818 // Вг. 1. Наета!о1. 2000. Уо1. 109. Р. 459-462.

    Васк1ейпег-Но/тапп Т., ОззЫщег Н. ТЪе го1е оГ т!егГегоп-а1рЪа т Ше !геа!теп! оГ 1дюра!Ыс шуе1оГ1Ъго818 // Апп. Нета!о1. 1999. Уо1. 78. Р. 533-538.

    Вагозг О., АшЬтозеШ А., ГтеШ С ТЪе НаНап Сопзешиз СопГегепсе оп Э1адпо8!ю СгИепа Гог Муе1оГ1Ъго818 шШ МуеЫд Ме!ар1а81а // Вг. I. Наета!о1. 1999. Уо1. 104. Р. 730-737.

    Вугпе Г. Ь., ВезШ Н., С1агк В. е1 а1. 1пдис!юп оГ гет188юп аГ!ег допог 1еисосу!е тШзюп Гог Ше !геа!теп! оГ ге1ар8ед сЬгопю ЫюраШю туе1оГ1Ъго818 Го11отпд а11одепею !гап8р1ап!а!юп: еу1депсе Гог а ‘дгаГ! У8. туе1оГ1Ъго818’ еГес! /’/ Вг. ^ Наета!о1. 2000. Уо1. 108. Р. 430-433.

    Сепапе Г., НетапЗе%-Во1ида Г. С, А1уаге% А.. Каёа1 Е., Моп&еггаг Е. Эапа2о1 ! геа! шеп! оГ ЫюраШс туе1оГ1Ъго818 ш!Ь зеуеге апет1а //’ Наета!о1. 2000. Уо1. 85. Р. 595-599.

    Вгатопй Т., 8тШ А., Зсктег К., Мапокагап А. Зупдготе оГ туе1ойЪго818 апд о8!еозс1его818: а 8епе8 оГ са8е герог!8 апд геу1е^ оГ Ше Шега! иге // Вопе. 2002. Уо1. 30. Р. 498-501.

    источник

    Миелофиброз (лат. myelofibrosis) – это заболевание миелопролиферативного характера. При нем всегда выражается анемия в различных степенях тяжести, от умеренной до самой тяжелой формы. Так же при миелофиброзе происходят разнообразные патологии в периферической крови человека, возникает костномозговой фиброз и селезеночная миелоидная метаплазия (реже – печеночная или других органов).

    Суть миелофиброза заключается в перерождении клеток костного мозга со значительной потерей гемопоэтических клеток и развитием в селезенке (реже в печени или других органах) экстрамедуллярного гемопоэза. При этом пораженный орган значительно увеличивается в своих размерах.

    Миелофиброз – это первичное заболевание, обусловленное трансформацией стволовых клеток. Так же миелофиброз может возникнуть как следствие разных форм гематологических, инфекционных или онкологических заболеваний. Случается, что данное заболевание наступает в виде осложнений миелолейкоза, с длительным течением.

    В медицинских кругах миелофиброз считают самым загадочным хроническим миелопролиферативным расстройством. Хотя, выявлено несколько факторов, которые усугубляют заболевание. К таким факторам относятся воздействие некоторых химических веществ на организм пациента (бензол, толуол). Но, само по себе внешнее воздействие этих веществ не может служить началом болезни.

    В течении и развитии миелофиброза выделяется три фазы: пролиферативная, склеротическая и фаза бластного криза. При пролиферативной фазе происходит численное увеличение в крови лейкоцитов. Во время склеротической фазы – истощается кроветворение, что приводит к панцитопении (снижению уровня всех кровяных клеток). Ну и бластный криз говорит сам за себя.

    В зависимости от фазы течения проявляется и различная симптоматика.

    1. В первой фазе обычно специфических проявлений не бывает. Но, при долгом течении у пациента могут появиться симптомы, которые характерны опухолевым образованиям в организме. К таковым симптомам относятся: общая слабость организма, невысокая, но повышенная температура тела, снижение массы тела без видимых причин и потливость.
    2. Вторая фаза миелофиброза может проявляться следующим образом: нарастающая и прогрессирующая болезнь дает анемические патологии, что ведет к усилению слабого состояний пациента. В левом подреберье начинает ощущаться боль, тяжесть, дискомфорт. Это связано с увеличением размеров селезенки.

    Далее, с переходом в третью фазу миелофиброз проявляется следующими симптомами: бледность кожных покровов, желтый оттенок кожи, заметно (при пальпации) увеличена селезенка, затем печень начинает приобретать увеличенное состояние. У пациентов в третьей стадии миелофиброза может развиться синдром гиперспленизма, который обусловлен отмиранием эритроцитов внутри селезенки.

    На протяжении прогрессирования болезни проявляется желтушность слизистых оболочек, повышается в крови уровень свободного билирубина, моча принимает темный оттенок, сильнее становятся проявления анемии.

    Диагностирование миелофиброза проходит на основании полученных результатов после проделанных лабораторных исследований.

    Для установления диагноза необходимо сделать: общий клинический анализ крови (при этом будет видно развитие анемии), пункцию костного мозга (при которой результат будет отрицательным именно из-за фиброза, который не пускает на «территорию» костного мозга взять образцы тканей), трепанобиопсию костного мозга (при этом выявляются очаговые кроветворение, увеличенное число мегакариоцитов и сам фиброз), генетическое исследование (выявляются хромосомные аномалии и патологии), коагулограмма (нарушение тромбоцитарной агрегации), и биохимический анализ кровяной сыворотки.

    Читайте также:  Какая анемия при хроническом гепатите с

    В связи с отсутствием знаний о провокационных факторах миелофиброза, профилактические методы этого заболевания тоже не установлены.

    Специфического лечения миелофиброза не существует. Начало терапии обусловлено развитием анемических реакций организма. Для начала назначается прием фолиевой кислоты, для восполнения дефицита фолатов. Именно миелофиброз считается заболеванием, при котором назначается самый длительный курс лечения фолиевой кислотой. Но, при этом необходимо провести исследование организма пациента на выяснение не нарушения процесса всасывания витамина В12. Далее, назначаются препараты андрогенной группы. Улучшение состояния при них наступает спустя некоторое время (через 14-18 дней).

    При нарушениях функциональности сердечнососудистой системы назначается переливание крови, для поддержания гемоглобина.

    Для уменьшения размеров селезенки, которая при миелофиброзе увеличивается во второй стадии заболевания, назначается прием препарата – миелосан. Этот препарат приводит к улучшению общего состояния пациента на длительное время.

    Так же используется методика облучения селезенки, тоже для уменьшения ее размеров (в основном на третьей стадии развития болезни).

    источник

    Первичный миелофиброз (ПМФ), относится к клональным миелопролиферативным новообразования (МПН).

    Для него характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови, пойкилоцитоз в виде каплевидных эритроцитов и экстрамедуллярный гемопоэз с прогрессирующей гепатоспленомегалией, в частности, обусловленной мобилизацией клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в печень и селезенку.

    Такие изменения гемопоэза постоянно ассоциированы с глубокой модификацией стромы в костном мозге и селезенке, что демонстрирует наличие миелофиброза, остеосклероза и неоангиогенеза.

    Заболеваемость составляет 0,73 для мужчин и 0,40 для женщин на 100000 населения в год.

    Хотя описаны молекулярные дефекты, связанные с развитием первичного миелофиброза (ПМФ), его патогенез остается неясным. Придается большое значение точечным мутациям ТК JAK2, которые при ПМФ выявляются в 90% случаев.

    Наиболее частыми аномалиями, могущими вызвать данный тип миелопролиферации, являются:

    — мультипотентность гемопоэтических клеток клона с миелоидной и лимфоидной дифференцировкой, хотя в периферической крови может наблюдаться абсолютная лимфопения;
    — прогрессирующее преобладание клонального гемопоэза над нормальным поликлональным гемопоэзом, что в результате приводит к сверхпродукции одной или нескольких линий зрелых клеток крови;
    — гиперчувствительность гемопоэтических клеток-предшественников к факторам роста,
    — вовлечение мегакариоцитарного ростка с его гиперплазией и дисплазией, приводящее в результате к избыточной продукции некоторых цитокинов и хемокинов;
    — наличие мутаций TK JAK2 в тромбопоэтиновых рецепторах MPL-генов, что приводит к выраженной активации протеина JAK/STAT5, участвующего в пролиферации и повышенной чувствительности глюкокортикостероидов (ГСК) к факторам роста;
    — наличие цитогенетических аномалий.

    При первичном миелофиброзе отмечено 200-кратное повышение количества циркулирующих CD34+ клеток в периферической крови и наличие их в большом количестве в селезенке, чего не наблюдается при истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).

    Определяется также повышенное количество эндотелиальных предшественников и мезенхимальных стволовых клеток в крови и селезенке у пациентов с ПМФ, что отражает нарушение процесса адгезии их к клеткам стромы костного мозга. Это ведет к развитию миелоидной метаплазии и ангиогенеза в селезенке.

    Развитие миелофиброза является результатом комплексного процесса, включающего изменение фибробластов, что ведет к нарушению экспрессии молекул адгезии и к повышенному отложению компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

    Эта аккумуляция ведет к эксцессивному освобождению/вытеканию факторов роста в костном мозге клетками патологического гемопоэтического клона, в частности, при некрозе мегакариоцитов. Кроме того, тромбоцитарный фактор 4, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий в-фактор роста и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) активируют как мезенхимальные клетки, что приводит к миелофиброзу, так и эндотелиальные клетки, что ведет к ангиогенезу.

    Есть гипотеза, что повышенная продукция остеопротогерина клетками стромы и эндотелия может приводить к несбалансированной продукции остеобластов, вследствие чего остеосклероз часто сочетается с миелофиброзом.

    В пролиферации прогениторов ГСК и их гиперчувствительности к факторам роста могут играть роль аномалии сигнальных связей между стволовыми гемопоэтическими полипотентными клетками, в частности, возникающими в результате мутаций ТК JAK2 и MPL-генов. Конечно, «специфичность» патологических процессов является результатом изменений взаимодействия между гемопоэтическими и стромальными клетками.

    Клетки стромы кондиционируются опухолевыми гемопоэтическими клетками и, соответственно, стромальные клетки при патологии микроокружения участвуют в поддержке клона, что ведет к нарушению баланса нормального гемопоэза.

    Игнорируя контроль компартамента ГСК микроокружением в гомеостазе, неопластические ГСК могут выживать в органах (печень, селезенка), неспособных поддерживать гемопоэз у взрослых. Кроме того, фибробласты селезенки обладают способностью поддерживать неопластический гемопоэз у взрослых и участвуют в пролиферации мегакариоцитов в лимфоидных зонах, что приводит к значительным изменениям мегакариоцитов и лимфоцитов (рис. 4, 5).


    Рис. 4. Упрощенная модель ниш гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

    Эти ниши состоят из: (1) стромальных клеток, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), способных генерировать фибробласты, остеобласты/остеоциты, и адипоциты.; (2) остеокластов, происходящих из ГСК, и (3) эндотелиальных клеток, происходящих из эндотелиальных стволовых клеток (ЭСК). Регуляторные сигналы, идущие из этих различных ниш, включают внутриклеточные регуляторные механизмы, взаимодействие молекул адгезии, внеклеточного матрикса (ВКМ) и компонентов микроокружения, таких как кальций (Ca++), концентрация кислорода (O2), протеазы, а также гуморальные факторы, включая цитокины и хемокины.


    Рис. 5. Возможные механизмы, ответственные за патогенез первичного миелофиброза

    Поскольку начальный молекулярный дефект в происхождении патологического клона неизвестен, изменения относящейся сигнализации тирозинкиназы ведет к амплификации гемопоэтического клона, что согласуется с мутацией генов JAK2 и MPL у части пациентов с ПМФ. Изменение взаимодействий между клоном CD34+ клеток и стромальных клеток гемопоэтического микроокружения ведет к повышению продукции цитокинов клональными гемопоэтическими клетками, что приводит к дистрофии мегакариоцитов и моноцитов. Повышение продукции гемопоэтических, фиброгенных и ангиогенных факторов роста поддерживает пролиферацию гемопоэтических клеток (миелопролиферацию), и стимулирует миелофиброз, остеосклероз и ангионеогенез благодаря активации стромальных и эндотелиальных клеток. Выход CD34+ клеток из костного мозга (мобилизация стволовых клеток) происходит благодаря различным механизмам, включая изменения хемокиновых рецепторов и активации протеаз, освобождаемых активированными нейтрофилами. ГСК — гемопоэтические стволовые клетки; Мк — мегакариоциты; Мои — моноциты; Н — нейтрофилы; ФБ — фибробласты; Обл — остеобласты; Окл -остеокласты.

    Основываясь на этих наблюдениях, ПМФ можно рассматривать как заболевание, при котором развитие патологического клона тесно связано с изменениями в микроокружении. Дисбаланс между эндостальными и сосудистыми нишами в костном мозге может быть частью патогенеза заболевания.

    Эта дисрегуляция дает преимущество пролиферации гемопоэтических, мезенхимальных и эндотелиальных стволовых клеток с их мобилизацией из костного мозга в кровь, что ведет к увеличению количества циркулирующих стволовых клеток (СК) и к прогрессивному уменьшению плацдарма костномозгового кроветворения.

    СК мигрируют в печень и селезенку, во вновь образованные сосудистые ниши, где имеют преимущества в пролиферации и дифференцировке, поскольку нормальные ГСК не выживают в патологическом микроокружении. Этот процесс ведет в конечном итоге к развитию экстрамедуллярного гемопоэза и к гепатоспленомегалии.

    ГСК при ПМФ принадлежат к патологическому клону и ремиссии у больных молодого возраста при ТГСК определяют мнение, что генетические повреждения ГСК являются частью патогенеза этого заболевания. Следовательно, первичный миелофиброз можно рассматривать как болезнь ГСК (рис. 6). Данные о регуляции ГСК микроокружением позволяют говорить о ведущей роли нарушения их взаимоотношений в развитии этого заболевания.


    Рис. 6. Выход стволовых клеток из костного мозга в ниши селезенки/печени при ПМФ

    Вследствие неизвестных молекулярных механизмов клональные гемопоэтические стволовые клетки пролиферируют и генерируют дифференцированные клетки, ведущие к гиперпролиферативному состоянию костного мозга в ранней стадии болезни. Дистрофические мегакариоциты продуцируют или освобождают различные факторы роста и протеазы, ведущие к миелофиброзу и дисбалансу между эндостальными и васкулярными нишами. Такой дисбаланс ведет к преимущественной пролиферации стволовых клеток (СК), включая гемопоэтические, эндотелиальные и мезенхимальные стволовые клетки (ГСК, ЭСК и МСК) и их Bbixofle в кровь, результатом чего является повышенное количество циркулирующих СК c последующей аплазией костного мозга. Эти стволовые клетки колонизируют селезенку и ведут к сплено/гепатомегалии, что характерно для ПМФ.

    Симптомы заболевания можно разделить на:

    — обусловленные усиленным клеточным катаболизмом,
    — возникшие в связи с недостаточностью костномозгового кроветворения,
    — ассоциированные со спленомегалией.

    К первой группе симптомов относятся снижение массы тела, повышение температуры тела, гиперурикемия. Последняя бывает при проведении массивной цитостатической терапии.

    Гиперурикемия может быть бессимптомной или протекать с клиникой подагры, мочекаменная болезни (МКБ), хронического пиелонефрита. В этих случаях рекомендуется прием аллопуринола по 200-800 мг/сутки в зависимости от уровня урикемии. Повышение температуры тела обусловлено инфекцией, чаще всего мочевыводящих путей или латентно протекающего острого лейкоза.

    Причинами развития анемии, особенно в поздних стадия заболевания, являются:

    — недостаточность костного мозга,
    — гиперволемия,
    — усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке,
    — аутоиммунный гемолиз эритроцитов,
    — дефицит железа и фолиевой кислоты.

    Количественная недостаточность гемопоэза обусловливается замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом в присутствии жировой ткани, а также усилением депонирования и деструкции клеток крови в селезенке. Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии при спленомегалии. Дефицит фолиевой кислоты с наличием мак-роцитарной анемии наблюдается в поздней стадии заболевания вследствие повышенного расхода фолиевой кислоты на усиленный гемопоэз.

    Причинами развития тромбоцитопенического геморрагического синдрома являются:

    — усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени,
    — вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов,
    — нарушение образования тромбоцитов вследствие редукции числа мегакариоцитов,
    — ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления),
    — сочетание этих признаков.

    Примерно у 30% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия. При этом значительного нарушения функции печени не происходит. Более характерно развитие синдрома портальной гипертензии с наличием спленомегалии, варикозного расширения вен пищевода, асцита и периферических отеков.

    Одной из причин является миелоидная метаплазия в синусах печени и селезенки, реактивный фиброз, иногда — постнекротический цирроз печени. Причиной асцита может оказаться и имплантация очагов кроветворения на брыжейке и сальнике. Возможно также увеличение лимфоузлов брюшной полости вследствие миелоидной метаплазии.

    К большим диагностическим критериям ПМФ отнесены (ВОЗ 2008):

    — пролиферация и атипия мегакариоцитов в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом; при отсутствии ретикулинового фиброза в префибротической стадии определяют увеличение клеточности КМ за счет пролиферации гранулоцитов и часто сужение эритропоэза;
    — отсутствие признаков ИП, хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR-ABL1+, МДС и других миелоидных неоплазий; обычно отсутствует дизэритро- и дисгранулопоэз (т.е. префибротическая клеточная фаза);
    — наличие JAK2 V617F или других клональных маркеров или при их отсутствии — доказательство первичности фиброза.

    К малым диагностическим критериям первичного миелофиброза отнесены:

    — лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов;
    — спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;
    — повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
    — анемия.

    Основным диагностическим критерием является первый большой критерий, дополнительными — третий большой и второй малый. Данные критерии не рассчитаны на диагностику ранней стадии заболевания, поскольку вначале изменения периферической крови могут отсутствовать.

    Поэтому диагноз ПМФ в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. должен базироваться на всех трех больших критериях и для уточнения префибротической клеточной фазы — на 2-1 малых критериях. В первую очередь дифференциальную диагностику проводят с ХМЛ, миелофиброзом в постполицитемической фазе ИП и миелофиброзом при ЭТ.

    Стандартные программы лечения гемобластозов при ПМФ обычно не применяются из-за миелофиброзного компонента и более сложного патогенеза заболевания. Показанием к проведению цитостатической терапии являются тромбоцитемия и лейкоцитоз в сочетании с прогрессирующей спленомегалией.

    Предпочтение отдается HU в связи с низким ее лейкозогенным риском. HU назначают в дозе 0,5-1,0 г/сутки с переводом далее на поддерживающую дозу — 0,5 г один раз в два дня. При отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза показано назначение преднизолона в дозе 20-15 мг/день.

    Особенно показано назначение преднизолона при наличии гемолитической анемии и тромбоцитопении в дозе до 60-90 мг/день, хотя гематологический ответ может быть и при малых дозах. В последнее время при лечении анемии и лейкопении применяют ГМ-КСФ в сочетании с эритропоэтином.

    Показано, что бифосфонаты индуцируют апоптоз в опухолевых клетках. Сочетание статинов с препаратами золедроновой кислоты оказывает антипролиферативный и костно-ремодулирующий эффект. Помимо тумор-апоптотического эффекта, статины ингибируют активацию макрофагов и секрецию различных протеолитических энзимов, включая металлопротеиназы.

    Золедроновая кислота ингибирует пролиферацию опухолевых клеток путем повышения иммуноопосредованной цитотоксичности при одновременном повышении биологической активности гемопоэтического микроокружения (рис. 7).


    Рис. 7. Гематопоэтические ниши: новые терапевтические мишени для первичного миелофиброза

    Новыми терапевтическими мишенями являются ГСК и JAK-STAT, поскольку продемонстрирован эффект от применения ингибитров JAK2. Мишенями могут стать различные клеточные и/или внеклеточные компоненты гемопоэтических ниш с достижением баланса между эндостальными и васкулярными нишами, что ведет к изменению выхода стволовых клеток. Прогресс в лечении ПМФ достигается применением анти-TGF-P, анти-VEGF или ингибиторов их рецепторов, препаратов для ремоделирования костного мозга, ингибиторов фиброза и металлопротеаз (ММП).

    В лечении анемического и тромбоцитопенического синдромов находит применение и спленэктомия.

    Основными показаниями к ее проведению являются:

    — гемолитическая анемия при жизни меченых эритроцитов менее 11 дней,
    — тромбоцитопения ниже 100,0×10%,
    — массивная спленомегалия с наличием компрессионных осложнений,
    — портальная гипертензия.
    Вместе с тем спленэктомия противопоказана при:
    — числе тромбоцитов более 500,0×10%,
    — наличии ДВС-синдрома,
    — значительной спленомегалии,
    — преимущественной локализации кроветворения в селезенке,
    — нарушении функций сердца, печени, почек.

    Первые три противопоказания являются абсолютными: спленэктомия приводит к значительному росту числа тромбоцитов с высокой вероятностью развития тромботических сосудистых осложнений.

    Кардинальное излечение первичного миелофиброза возможно только с помощью аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Операция целесообразна у пациентов при отсутствии неблагоприятных факторов риска, к которым относятся: возраст старше 60 лет, гепатомегалия, снижение массы тела, выраженная тромбоцитопения, количество лейкоцитов крови ниже 4,0×10% и выше чем 30,0×10%, а также наличие цито-генетических аномалий.

    источник