Анемия аддисона бирмера патологическая анатомия

Болезнь Бирмера (Аддиссона-Бирмера) или «злокачественная анемия» наиболее частая и лучше изученная форма дефицита витамина В12.
История болезни начинается описанием Аддиссоном (1885) «генуинной» анемии у хорошо питающихся лиц; о желудочных дегенеративных поражениях высказывал предположение Флинт (1860), что, в дальнейшем было подтверждено Fenwick (1870) на секционном материале, в то время как бескислотность, доказанная Cohn и Mehring уже в 1886 г. лишь спустя несколько десятков лет была признана в качестве обязательного симптома болезни.

Бирмеру мы обязаны анатомоклиническим описанием «злокачественной анемии» (1868—1872), хотя большинство рассмотренных им случаев видимо в действительности, составляли виды анемии за счет недостатка фолиевой кислоты (Castle, 1970).

Описание мегалобласта Эрлихом в 1908 г. заложило основу морфологического диагноза, увенчавшегося в дальнейшем практикой костномозговых пункций.
Начало патофизиологического этапа отмечено успешным применением пероральной гепатотерапии (Minot и Murphy), после чего, постепенно, путем очистки печеночных экстрактов, удалось выделить витамин В12 и синтезировать его. В 1938 г. Castle доказал роль внутреннего фактора в патогенезе этого заболевания. На последующих этапах были достигнуты большие успехи в изучении метаболизма витамина В12 и его взаимосвязь с другими метаболическими процессами, к тому же был приведен ряд аргументов, в пользу высказывания об аутоиммунном патогенезе с описанием нескольких генетических болезней, касающихся ферментов, которые зависят от витамина В12.

На основе современных знаний болезнь Бирмера можно определить как болезненное состояние, характеризующееся изменениями мегалобластического вида клеток периферической крови и костного мозга и дегенеративными поражениями слизистых оболочек пищеварительного тракта и нервной системы в связи с недостаточным поглощением витамина В12 по причине отсутствия внутреннего фактора, что, видимо создается каким-то аутоиммунным механизмом на наследственном фоне.

Частота заболевания значительно колеблется в зависимости от географической области при этом болезнь чаще в странах, населенных «северными расами» (Голландия, Скандинавский полуостров, Англия, США, Канада), чем на востоке и юге Европы и совсем редко встречается на Дальнем Востоке и среди негроз (Gummert). Более высокий показатель частоты у женского пола (5:2) не подтвержден всеми авторами.

По возрастным группам наиболее высокий показатель приходится на группу 45—55 лет, однако процент заболевших растет неуклонно в последующих группах.

Экономические и трудовые (профессиональные) условия не оказывают существенного влияния на показатель частоты этого заболевания «эндогенного детерминизма» (в отличие от мегалобластической анемии за счет недостатка фолиевой кислоты).

В болезни Бирмера роль строения и наследственности была выявлена при описании первых случаев (Аддисон). В дальнейшем высказывалось предположение о взаимосвязи с определенными соматическими, нервными или эндокринными строениями, была отмечена частота отдельных соматических черт (широкое лицо, отдаленные глаза, белесный цвет волос, раннее появление седины и пр.), которые, в, настоящее время, не считаются показательными.
Более важным представляется рост частоты полностью развившегося заболевания или его частичного проявления в семье больного.

По материалам Вернера (цит. Бегеманном), проводившего исследования в ряде семей страдающих, у 9% обследованных были отмечены иные явные случаи заболевания, а в 15% — частичные проявления [скрытые или исходные признаки болезни]. Среди близких родственников больного наиболее часто наблюдались заниженность или отсутствие кислотности (19%), желудочно-кишечные расстройства (33%), холе-цистопатия (15%) (реже — 8%—изменения языка), парестезия (25%) (в некоторых семьях наблюдалось развитие заболевания в сопровождении невропатии); из числа гематологических сдвигов отмечены мокроцитоз, овалицотоз, гиперсегментирование (примерно в 23% случаев).

Болезнь Бирмера описана и у одножелточных близнецов (Arbo и Mohr).
Другими аргументами, выступающими за генетический детерминизм болезни являются значительная частота антител против пристеночных клеток и сокращение ВФ у родственников больного (Ардеман и сотр.), также возможно, существенно увеличенная частота кровяной группы А (II) у страдающих бирмеровской анемией. К тому же выявлены (Асталди и сотр.,) количественные и качественныз изменения хромосом (непостоянные, нехарактерные).

По одному из предложенных генетических объяснений болезнь передается посредством гена, вовлеченного в процесс образования внутреннего фактора, при этом дефицит передается доминантным способом, но с небольшой проницаемостью; гомозитотное состояние видимо обусловливает ювенильную форму заболевания (при врожденном отсутствии внутреннего фактора), в то время как для проявления болезни в гетерозиготных условиях (обычной у взрослых) предполагается необходимым образование, во времени, атрофических поражений слизистой оболочки желудка (под воздействием каких-то эпигенетических факторов).

Вероятность наличия полигенетического механизма подсказывается относительно большой частотой случаев «конституционной гипохромной анемии» (с заниженным выделением желудочного сока, воспалением слизистой оболочки языка и пр.) среди родственников больного.

Второй основной вопрос патогенеза болезни Бирмера связан с нали чием аутоиммунных антител у большинства больных.

В сыворотке примерно 40% страдающих имеются антитела против ВФ, в то время как у примерно 90% — антитела против пристеночных клеток. Последние (примерно в размере 30% случаев) выявляются и при других заболеваниях аутоиммунного патогенеза, таких как тиреоз Хашимото, тиреотоксикоз, генуинная недостаточность надпочечной железы (Ирвине и сотр.). С другой стороны у 40—50% страдающих отмечается наличие противощитовидных антител.

Однако антитела против пристеночных клеток встречаются и при простом атрофическом гастрите (60%) или даже у лиц, страдающих невыявимыми заболеваниями (5—8%), особенно у женщин старше 60 лет (Ирвине и сотр.). Поставлен вопрос о том, не составляет ли развитие этих аутоантител вторичное явление изменению антител клеточных структур.

Антитела против внутреннего фактора находятся в разной пропорции в слюне и желудочном соке страдающих бирмеровской болезнью; их роль в сокращении поглощения витамина В1а доказана. Что касается роли антител против пристеночных клеток в патогенезе поражения слизистой оболочки желудка вопрос остается еще невыясненным (участвуют иммунологические механизмы гуморального и клеточного видов в обстановке разных эндо- и экзогенных факторов).

С диагностической точки зрения в случае мегалобластической анемии присутствие антител против пристеночных клеток указывает, с большой вероятностью, на наличие болезни Бирмера, в то время как выявление антител против внутреннего фактора свидетельствует о развитии этого заболевания почти с достоверностью (Williams).

Другим аргументом в пользу аутоиммунного патогенеза болезни Бирмера служит способность глюкокортикостероидов обусловливать (временно) регрессию поражений слизистой желудка и понижение коэффициента антител против внутреннего фактора (Robro и сотр.).

На сонове этих аргументов, выступающих, с одной стороны, за наследственный характер болезни, а с другой, за аутоиммунный фактор патогенеза в настоящее время многие авторы склонны рассматривать болезнь Бирмера как результат генетического недостатка, вызывающего иммунологическое нарушение, которое заключается в низкой иммуной переносимости в отношении клеток желудочного эпителия (и других клеток одинакового эмбриологического происхождения), в связи с чем проявляются аутоантитела (под воздействием добавочных факторов).

источник

Есть несколько видов патологий, которые связаны с дефицитом микроэлементов в организме человека. Одна из них — анемия Аддисона-Бирмера. Впервые ее описал Аддисон. Позже она нашла подтверждение у Бирмера.

Именно он изучил болезнь. Он же подробно описал ее клинически. Это не болезнь аддисона. И не болезнь бирмера. Впоследствии это состояние справедливо получило название по именам двух своих исследователей: Аддисона-Бирмера.

Болезнь, которую описали Томас Аддисон в 1855 году, а потом и Антон Бирмер в 1868 году, стала известна среди медиков как пернициозная анемия. Это болезнь гибельная, злокачественная. Долгие годы она считалась заболеванием неизлечимым, которое протекает неудержимо и тяжело.

Группа врачей тогда сделала великое открытие. И потому оно было удостоено Нобелевской премии. Они смогли вылечить малокровие у собак путем добавления в пищу сырой печени. А потом им удалось также выделить из печени фактор, который устраняет анемию. Они его назвали витамином В12 или внешним фактором Касла.

Анемия Аддисона-Бирмера развивается тогда, когда есть нехватка витамина В12 и фолиевой кислоты. Заболевание встречается в 30-50 случаях на 10 тысяч населения. Чаще подвергаются этому заболеванию женщины. Особенно в возрасте, превышающем 50 лет, риск развития болезни увеличивается. Есть предположение, что это имеет связь с менопаузой.

Сейчас достаточно ясен патогенез заболевания. Однако этиология остается только предположением.

Как правило, заболевают лица в возрасте свыше 40 лет. Для клинической картины болезни характерно наличие специфической триады нарушений в организме:

1)Нарушения со стороны пищеварительного тракта.

Гастрит по атрофическому типу протекает тяжело. Постепенно снижается функция железистого эпителия. Слизистая инфильтрируется. Она замещается клетками, которые не присущи данному органу. Происходит резкое сокращение выработки ферментов в крови. Выработка может вовсе прекратится.

2)Нарушения со стороны кроветворной системы.

Развивается мегалобластное кроветворение. Так образуются многие незрелые гранулоциты крови, которые не могут нормально выполнять свои функции. В этом течение анемии Аддисона-Бирмера напоминает злокачественные болезни крови.

3)Нарушения со стороны нервной системы.

Нет возможности усваиваться витамину В12 и фолиевой кислоте. Каждый из этих компонентов нужен для формирования клеток. При их участии происходит синтез ДНК и правильно образуется ядро клетки. Если этих компонентов недостаточно, то страдают первым делом гемопоэз и нервная ткань.

Ей способствует атрофия слизистой оболочки желудка. Это приводит к тому, что прекращается выработка пепсиногена, который обеспечивает доставку и всасывание цианкобаламина.

Отметим, что не во всех случаях атрофический гастрит приводит к тому, что получает развитие мегабластная анемия. Есть предположение, что развитие болезни – это следствие несколько факторов.

К нарушению усвоения В12 и фолиевой кислоты может привести обширное воспаление слизистой желудка и подвздошного отела кишечника. Или то, что они поражены злокачественными опухолями.

Пернициозная анемия в немалой степени – аутоиммунное заболевание. Ведь в сыворотке крови пациентов в 70-75% случаев обнаруживают антитела к внутренним клеткам желудка. Опыты над крысами показали, что подобные клетки являются причиной атрофии желудочной железистой ткани. Подобные антитела были обнаружены и в желудочном секрете.

Дополнительный фактор – наследственная склонность к заболеваниям поджелудочной железы.

Важен и образ жизни, который приводит к сбоям в иммунной системе. Скажем, эксперименты с жесткими диетами, резкий переход на вегетарианство, прием медицинских препаратов без контроля, нарушение дозировок при приеме лекарств.

Поражение кишечника паразитическими микроорганизмами – еще одна причина. А также в тот случай, когда патологическая кишечная микрофлора развивается сверх всякой меры.

Перечислим также отдельные факторы влияния.

• в северных районах такая патология встречается чаще;
• есть указания на то, что заболеваемость увеличивается у тех, кто работает со свинцом, а также у того, кто медленно травит свой организм окисью углерода;
• после операции по удалению желудка, когда тотально ликвидируют секреторную функцию. Анемия может развиться через 5-7 лет;
• есть информация о том, что мегабластная анемия развивается из-за токсического отравления у страдающих хроническим алкоголизмом.

Симптомы болезни развиваются незаметно. Уже за много лет до выраженной картины злокачественного малокровия можно обнаружить желудочную ахилию. Реже происходят изменения со стороны нервной системы.

В начале болезни появляется физическая и психическая слабость. Она нарастает. Больные жалуются на быстрое утомление, головокружение, головные боли, шум в ушах, «летающие мушки» в глазах, одышку. У них сердцебиение даже тогда, когда физическое напряжение маленькое. Беспокоит сонливость днем. А ночью – напротив, бессонница.

Затем присоединяются диспепсические явления. Скажем, анорексия, поносы. И больные отправляются в поликлинику к врачу, когда уже наступила значительная анемизация.

У других больных поначалу появляются боли и жжение в языке. Вот почему они идут к специалистам по болезням полости рта. В этих случаях достаточно осмотреть язык, чтобы обнаружить признаки типичного глоссита. Этого достаточно для того, чтобы поставить правильный диагноз. Диагностика подкрепляется анемичным видом больного и характерной картиной крови.

Классический симптом — глоссит Хантера — подтверждается тем, что на языке появляются ярко-красные участки воспаления. На них нельзя не обратить внимания. Ведь они очень чувствительны к приему пищи и лекарств.

Подобные изменения могут находиться на деснах, слизистой щек, мягком нёбе. Очень редко, но все-таки воспаления появляются на слизистой глотки и пищевода. Затем воспаления стихают, и сосочки языка атрофируются. Появляется «лакированный язык». Такое название язык получил из-за того, что он становится блестящим и гладким.

Во время обострения у больного необычный вид. У него кожа бледная, с лимонно-желтым оттенком. Нередко слизистые и покровы становятся желтушными. Изредка на лице наблюдается коричневая пигментация. Она имеет вид «бабочки» — на крыльях носа и над скуловыми костями. Лицо одутловатое. Довольно часто бывает отечность возле стоп и лодыжек.

Больные не бывают истощенными. Наоборот, они упитаны и склонны к ожирению. Печень в большинстве случаев увеличена. Иногда она достигает значительных размеров. Она нечувствительная, мягкой консистенции. У селезенки более плотная консистенция. Как правило, она пальпируется с трудом.

Возникающие симптомы анемии Аддисона-Бирмера можно разделить на проявления:

• СО СТОРОНЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: нарушения регуляции движений, появление парестезии; боли в межреберье; изредка бывают поражения нерва зрительного и слухового; нарушение памяти.
• СО СТОРОНЫ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА: глоссит характеризуется синдромом «лакированного языка» и болезненными ощущения в нем; тошнота, тяжесть в области эпигастрия, отвращения к пище, ухудшение вкусовых ощущений; печень увеличивается, реже – селезенка, появляется желтушность склер, слизистых оболочек;
• ВНЕШНИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: ноги и руки холодные, кожа бледная с желтоватым оттенком, формируется синдром анемии Аддисона-Бирмера – лицо восковой куклы; одутловатость лица, значительные отеки; вялость, сонливость.
• СО СТОРОНЫ СЕРДЦА: симптомы одышки, болей, дистрофических изменений в миокарде.

Чисто визуально можно выявить пигментные пятна на лице, руках и теле, бледные кожные покровы, желтушный оттенок склер. Характерная картина выявляется при осмотре ротовой полости.

При пальпации можно обнаружить маленькое увеличение печени. Она может выступать за край ребра. Проведение неврологических проб показывает, что есть изменения чувствительности в конечностях.

Главным признаком мегабластной анемии считается наличие гиперсегментарных нейтрофилов. У них 5 и более сегментов в ядре. У человека, если он здоров, таких клеток встречается в пределах 2%. У того, кто страдает злокачественной анемией, гиперсегментарных нейтрофилов более 5%.

Важно также исследовать костный мозг. В нем обнаруживается мегалобластный рост клеток. Клетки в своем развитии останавливаются. Они предшествуют эритроцитам. Их размеры аномально увеличены. Они деформировались. Можно заметить большую разницу в уровне развития ядра и цитоплазмы. Большинство незрелых и деформированных клеток эритроцитов (мегабластов) не выходит в кровоток, поскольку они разрушаются в костном мозге.

Инструментальная диагностика предусматривает исследование желудочного сока. После этого обычно выявляют, что кислотность понижена или полностью отсутствует. Зато много слизи, которая по составу похожа на кишечную. При эндоскопическом исследовании явно наблюдается обширная атрофия слизистой оболочки желудка. Ее нередко называют «перламутровыми бляшками».

В этом случае можно выявить первопричину и определить правильное лечение. Для этого нужно измерить концентрацию данных веществ в сыворотке крови. Норма фолиевой кислоты – 5-20 нг/мл, норма В12 – 150-900 нг/мл. Если показатели ниже, то налицо свидетельство того, что есть дефицит этих компонентов в организме.

Для проведения пробы больному вводят витамин В12 внутримышечно, а потом определяют, сколько его в моче. Малое количество – при В12-дефицитной анемии, максимальное – при фолиево-дефицитной.

Нередко возникает необходимость провести гистологическое исследование тканей, поскольку одной из причин, которые могут вызвать анемию Аддисона Бирмера, становятся злокачественные новообразования. Таким больным необходимо дополнительно проконсультироваться у узких специалистов: невролога, эндокринолога, кардиолога, иммунолога.

Среди тех, кому 60 лет и больше, частота заболевания составляет свыше 1%. При семейной предрасположенности к пернициозной анемии контингент больных моложе. Среди тех, кому доставляет страдания болезнь Аддисона женщин больше. Соотношение больных женщин и мужчин не изменяется. Оно постоянно составляет 10:7.

Для 65% пациентов основным фактором заболевания является образование антител против собственных клеток надпочечных желез. Преимущественно это характерно для женщин. Если поражения надпочечников врожденные, то часто обнаруживается и низкая активность щитовидной железы, молочница, недоразвитые половые органы, облысение, анемия, активный гепатит, витилиго.

В группу риска входят подростки, спортсмены, а также женщины при поздней беременности, у которых повышенная необходимость в витамине В12. Если взять детей, то у них патология получает развитие при наследственной предрасположенности к заболеванию.

Внешними факторами могут являться серьезное недоедание и вегетарианство матери, когда она вынашивает ребенка.

Витамин В12 синтезируется особым штаммом бактерий. Его всасывание происходит лишь тонком кишечнике. В его нижнем отделе.

У животных, которые питаются травой, а также у некоторых видов птиц в кишечнике есть бактерии, которые вырабатывают кобаламин. Вот почему они могут пополнять запасы вещества самостоятельно. В человеческом организме такие бактерии находятся лишь в толстой кишке. И витамин В12, синтезируемый ими, выходит вместе с каловыми массами.

Поэтому витамин В12 может поступать в организм человека лишь с продуктами животноводства. Он также есть в растительной пище, однако это неактивный его аналог. Большое содержание кобаламина в печени и почках. Чуть меньше — в морепродуктах и в мясе. Немного витамина содержится в молочных продуктах и в яйцах. Однако если их постоянно есть, то дефицита этого нутриента не будет.

Кобаламин накапливается в печени и других органах. Тем самым организм делает запасы. Они внушительны. Ведь их может хватить на два года даже в том случае, человек полностью откажется от продуктов животноводства.

Если анемия возникла во время беременности, то нехватка витамина В12 приводит к тому, что начинает отслаиваться плацента, наступают преждевременные роды. Если к плоду поступает мало кислорода, то это приводит к гипоксии, то есть к кислородному голоданию. А это влияет на рост и развитие ребенка.

Анемия может возникать, когда у организма повышенный расход витамина в период роста, большие силовые нагрузки, многоплодная беременность. Однако полноценное питание при условии, что нет других факторов, которые способствуют усугублению патологии, В12-дефицитную анемию устраняет.

Для профилактики анемии назначают фолиевую кислоту, но только определенным группам граждан. В частности, беременным женщинам – для того, чтобы предотвратить патологию спинного мозга плода. И кормящим мамам – тоже для того, чтобы правильно развивался ребенок. Пожилым людям – при некоторых формах анемии. Пациентам – в коматозном состоянии. Во всех остальных случаях в обычном рационе витамина вполне достаточно.

Сразу отметим, что лечение анемии Аддисона Бирмера имеет свои особенности. Лечение пернициозной анемии контролируют такие специалисты, как гематолог, гастроэнтеролог, невропатолог.

Суть основной терапии в том, чтобы восполнить дефицит витамина В12 в организме. Для этого его вводят под кожу. Параллельно идет лечение желудочно-кишечного тракта. Необходимо также нормализовать микрофлору. А в случае необходимости необходимо также устранить глистную инвазию.

При аутоиммунных патологиях одновременно с препаратами синтетического витамина нужно вводить глюкокортикостероиды. Они необходимы для того, чтобы нейтрализовать антитела к внутреннему фактору.

Нехватка фолиевой кислоты более благоприятна для организма в плане лечения, поскольку при ней не страдает секреторная функция желудка. И если ввести перорально терапевтические дозы препарата, то это быстро даст нужный эффект.

Фолиевая кислота – это отдельный препарат в форме таблеток. Она также может быть в виде раствора для инъекций. Бывает в составе комплексных витаминов.

Для тех, кто желает знать, как лечить заболевание, сообщаем, что при дефиците витамина В12 в организме использовать таблетки нет смысла. Ведь, если есть атрофический гастрит, то эффект от лечения становится нулевым. В лечении этого вида анемии необходимы внутримышечные или подкожные инъекции.

Лечение препаратами «Оксикобаламин» или «Цианокобаламин» в виде подкожных инъекций предусматривает два этапа — насыщение и поддержание.

Во время обострения каждый день больному вводят препарат. На дозировку и длительность курса влияют возраст и степени тяжести анемии. Как только показатели витамина В12 приходят в норму, необходимо провести поддерживающую терапию. Суть ее в том, чтобы вводить препарат раз в две недели.

Если анемия легкая или средней степени тяжести, то лечение можно отложить до полной диагностики. Ведь важно выявить причины дефицита. Если неврологические нарушения ярко выражены, и если есть значительные изменения картины крови, к лечению нужно приступать без промедления.

Нередко внешние признаки анемии Аддисона-Бирмера исчезают сразу же после начала лечения, то есть спустя считанные дни. Боли в языке и ротовой полости уходят. Прорезается аппетит. Организм не ощущает слабости. Восстанавливаются слух и зрение.

Всего через несколько суток количество мегабластов в костном мозге резко сокращается. Кроветворение восстанавливается, как правило, через 1-2 месяца. Симптомы тяжелых неврологических нарушений могут сохраняться нескольких месяцев. Но могут не исчезнуть вовсе.

Если лечение своевременное, то симптомы патологии постепенно устраняются. Покровы кожи приобретают естественный оттенок уже через пару недель. После того, как восстановлена норма эритроцитов, нет никаких проблем с пищеварением, нормализуется стул.

Постепенно сглаживаются неврологические расстройства. Чувствительность тканей нормализуется. Походка восстанавливается. Исчезают невропатия и провалы в памяти.

Если заболевание запущено, то атрофированные зрительные нервы, как и мышцы ног, к сожалению, не восстанавливаются. Очень редко, но бывает, что после выздоровления у пациентов появляется токсический зоб и микседема.

Для предупреждения развития заболевания необходимо правильно организовать рацион. В него обязательно должны быть включены продукты животноводства, в которых богатое содержание витамина В12. Нужно поменьше употреблять жирной пищи. Ведь она приводит к тому, что процессы кроветворения замедляются.

Злоупотребление препаратами от изжоги, которые снижают выработку соляной кислоты в желудочном соке, может привести к тому, что витамин будет разрушаться.

При хронических заболеваниях желудка и печени необходимо постоянно проводить анализ крови, чтобы знать, каково содержание витамина в организме. Человек в преклонном возрасте должен принимать витамин В12 в составе поливитаминных комплексов. Можно также для профилактики делать инъекции лекарственного препарата.

источник

Пернициозная анемия – нарушение красного ростка кроветворения, обусловленное недостатком в организме цианокобаламина (витамина В12). При В12-дефицитной анемии развивается циркуляторно-гипоксический (бледность, тахикардия, одышка), гастроэнтерологический (глоссит, стоматит, гепатомегалия, гастроэнтероколит) и неврологический синдромы (нарушение чувствительности, полиневриты, атаксия). Подтверждение пернициозной анемии производится по результатам лабораторных исследований (клинического и биохимического анализа крови, пунктата костного мозга). Лечение пернициозной анемии включает сбалансированную диету, внутримышечное введение цианокобаламина.

Пернициозная анемия – разновидность мегалобластной дефицитной анемии, развивающаяся при недостаточном эндогенном поступлении или усвоении в организме витамина В12. «Пернициозная» в переводе с латинского означает «опасная, гибельная»; в отечественной традиции такая анемия раньше называлась «злокачественным малокровием». В современной гематологии синонимами пернициозной анемии также служат В12-дефицитная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера. Заболевание чаще возникает у лиц старше 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Распространенность пернициозной анемии составляет 1%; вместе с тем, дефицитом витамина В12 страдает около 10% пожилых людей в возрасте старше 70 лет.

Ежесуточная потребность человека в витамине B12 равняется 1-5 мкг. Она удовлетворяется за счет поступления витамина с пищей (мясом, кисломолочными продуктами). В желудке под действием ферментов витамин В12 отделяется от пищевого белка, однако для усвоения и всасывания в кровь он должен соединиться с гликопротеином (фактором Касла) или другими связывающими факторами. Всасывание цианокобаламина в кровоток происходит в средней и нижней части подвздошной кишки. Последующий транспорт витамина В12 к тканям и гемопоэтическим клеткам осуществляется белками плазмы крови — транскобаламинами 1, 2, 3.

Развитие В12-дефицитной анемии может быть связано с двумя группами факторов: алиментарными и эндогенными. Алиментарные причины обусловлены недостаточным поступлением витамина В12 с пищей. Это может происходить при голодании, вегетарианстве и диетах с исключением животного белка.

Под эндогенными причинами подразумевается нарушение усвоения цианокобаламина вследствие дефицита внутреннего фактора Касла при его достаточном поступлении из вне. Такой механизм развития пернициозной анемии встречается при атрофическом гастрите, состоянии после гастрэктомии, образовании антител к внутреннему фактору Касла или париетальным клеткам желудка, врожденном отсутствии фактора.

Нарушение абсорбции цианокобаламина в кишечнике может отмечаться при энтерите, хроническом панкреатите, целиакии, болезни Крона, дивертикулах тонкого кишечника, опухолях тощей кишки (карциноме, лимфоме). Повышенное расходование цианокобаламина может быть связано с гельминтозами, в частности, дифиллоботриозом. Существуют генетические формы пернициозной анемии.

Всасывание витамина В12 нарушено у пациентов, перенесших резекцию тонкой кишки с наложением желудочно-кишечного анастомоза. Пернициозная анемия может быть ассоциирована с хроническим алкоголизмом, применением некоторых лекарственных средств (колхицина, неомицина, пероральных контрацептивов и др.). Поскольку в печени содержится достаточный резерв цианкобаламина (2,0-5,0 мг), пернициозная анемия развивается, как правило, только лишь спустя 4-6 лет после нарушения поступления или усвоения витамина В12.

В условиях недостаточности витамина В12 возникает дефицит его коферментных форм – метилкобаламина (участвует в нормальном протекании процессов эритропоэза) и 5-дезоксиаденозилкобаламина (участвует в метаболических процессах, протекающих в ЦНС и периферической нервной системе). Недостаток метилкобаламина нарушает синтез незаменимых аминокислот и нуклеиновых кислот, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов (мегалобластному типу кроветворения). Они принимают форму мегалобластов и мегалоцитов, которые не выполняют кислородтранспортную функцию и быстро разрушаются. В связи с этим количество эритроцитов в периферической крови существенно сокращается, что приводит к развитию анемического синдрома.

С другой стороны, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина нарушается обмен жирных кислот, в результате чего накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, оказывающие непосредственное повреждающее действие на нейроны головного и спинного мозга. Кроме этого, нарушается синтез миелина, что сопровождается дегенерацией миелинового слоя нервных волокон – этим обусловлено поражение нервной системы при пернициозной анемии.

Тяжесть течения пернициозной анемии определяется выраженностью циркуляторно-гипоксического (анемического), гастроэнтерологического, неврологического и гематологического синдромов. Признаки анемического синдрома неспецифичны и являются отражением нарушения кислородтранспортной функции эритроцитов. Они представлены слабостью, снижением выносливости, тахикардией и ощущением сердцебиения, головокружением и одышкой при движении, субфебрилитетом. При аускультации сердца может выслушиваться шум «волчка» или систолические (анемические) шумы. Внешне отмечается бледность кожи с субиктеричным оттенком, одутловатость лица. Длительный «стаж» пернициозной анемии может приводить к развитию миокардиодистрофии и сердечной недостаточности.

Гастроэнтерологическими проявлениями В12-дефицитной анемии служат пониженный аппетит, неустойчивость стула, гепатомегалия (жировая дистрофия печени). Классический симптом, выявляемый при пернициозной анемии – «лакированный» язык малинового цвета. Характерны явления ангулярного стоматита и глоссита, жжение и болевые ощущения в языке. При проведении гастроскопии обнаруживаются атрофические изменения слизистой желудка, которые подтверждаются эндоскопической биопсией. Желудочная секреция резко снижается.

Неврологические проявления пернициозной анемии обусловлены поражением нейронов и проводящих путей. Больные указывают на онемение и скованность конечностей, мышечную слабость, нарушение походки. Возможно недержание мочи и кала, возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза. При В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница, депрессия, психозы, галлюцинации, деменция.

Кроме гематолога, к диагностике пернициозной анемии должны быть привлечены гастроэнтеролог и невролог. Дефицит витамина В12 (менее 100 пг/мл при норме 160-950 пг/мл) устанавливается при проведении биохимического исследования крови; возможно обнаружение Ат к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору Касла. Для общего анализа крови типична панцитопения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения). При микроскопии мазка периферической крови обнаруживаются мегалоциты, тельца Жолли и Кэбота. Исследование кала (копрограмма, анализ на яйца глистов) могут выявлять стеаторею, фрагменты или яйца широкого лентеца при дифиллоботриозе.

Проба Шиллинга позволяет определить нарушение всасывания цианокобаламина (по экскреции с мочой меченного радиоактивным изотопом витамина В12, принятого внутрь). Пункция костного мозга и результаты миелограммы отражают характерное для пернициозной анемии увеличение числа мегалобластов.

Для определения причин нарушения абсорбции витамина В12 в ЖКТ проводится ФГДС, рентгенография желудка, ирригография. В диагностике сопутствующих нарушений информативны ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, электроэнцефалография, МРТ головного мозга и др. В12-дефицитную анемию необходимо отличать от фолиеводефицитной, гемолитической и железодефицитной анемии.

Установление диагноза пернициозной анемии означает, что пациент будет нуждаться в пожизненном патогенетическом лечении витамином В12. Кроме этого, показано регулярное (каждые 5 лет) проведение гастроскопии для исключения развития рака желудка.

С целью восполнения дефицита цианокобаламина назначаются внутримышечные инъекции витамина В12. Требуется коррекция состояний, приведших к В12-дефицитной анемии (дегельминтизация, прием ферментных препаратов, хирургическое лечение), а при алиментарном характере заболевания — диета с повышенным содержанием животного белка. При нарушении выработки внутреннего фактора Касла назначаются глюкокортикоиды. К гемотрансфузиям прибегают только при анемии тяжелой степени или признаках анемической комы.

На фоне терапии пернициозной анемии показатели крови обычно нормализуются через 1,5-2 месяца. Дольше всего (до 6 мес.) сохраняются неврологические проявления, а при поздно начатом лечении они становятся необратимыми.

Первым шагом на пути предотвращения пернициозной анемии должно стать полноценное питание, обеспечивающее достаточное поступление в организм витамина В12 (употребление мяса, яиц, печени, рыбы, молочных продуктов, сои). Необходима своевременная терапия патологий ЖКТ, нарушающих усвоение витамина. После хирургических вмешательств (резекции желудка или кишечника) необходимо проведение поддерживающих курсов витаминотерапии.

Больные с В12-дефицитной анемией входят в группу риска по развитию диффузного токсического зоба и микседемы, а также рака желудка, поэтому нуждаются в наблюдении эндокринолога и гастроэнтеролога.

источник

• Изменяя частоту от 0,2 до 4 кГц, как указано в табл. 8.5.1, снимите зависимость U_ВЫХ (+), рассчитайте значения коэффициента усиления νдля каждой частоты, и на рис. 8.5.7 постройте график ν(+) для данного усилителя.

• Для получения интегрирующего усилителя замените резистор R_ОС на конденсатор С_ОС = 1 мкФ. Параллельно конденсатору подключите резистор с большим сопротивлением 100 кОм для исключения дрейфа выходного напряжения при интегрировании постоянной составляющей входного сигнала.
• Повторите с этим усилителем те же опыты, что и с первым. Результаты отобразите на осциллограмме (рис. 8.5.4), в табл. 8.5.1 и на графике (рис. 8.5.7).

• Проделайте те же опыты с дифференцирующим усилителем, заменив R_ВХ = 1 кОм на конденсатор С_ВХ = 0,1 мкФ с последовательно соединенным резистором 10 Ом для устранения самовозбуждения усилителя. В обратную связь включите резистор R_ОС = 1 кОм. Результаты также отобразите на рис. 8.5.5, 8.5.7 и в табл. 8.5.1.

• Наконец, повторите эти опыты с усилителем средних частот, в котором во входную цепь включены последовательно R_ВХ = 0,22 кОм и С_ВХ = 0,47 мкФ, а в цепь обратной связи включены параллельно R_ОС = 1 кОм и С_ОС = 0,1 мкФ. Результаты представьте на рис. 8.5.6, 8.5.7 и в табл. 8.5.1.

Вопрос 1: Какова величина фазового сдвига между входным и выходным напряжениями в каждом из четырех усилителей и как зависит она от частоты?

Вопрос 2:Как и почему изменяется коэффициент усиления каждого из рассмотренных усилителей при изменении частоты?

Анемия (малокровие) – состояние, характеризующееся уменьшением числа эритроцитов или содержания гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Если снижение уровня гемоглобина не ниже 100 г/л – анемия считается легкой, от 70 до 100 г/л – умеренной, менее 70 – г/л – тяжелой.

Клинические симптомы анемии различны в зависимости от ее степени. При анемиях легкой степени развивающиеся компенсаторные механизмы настолько эффективны, что проявления могут отсутствовать. При анемиях умеренной степени клиническую симптоматику обуславливают компенсаторные механизмы, включающие перераспределение крови от кожи к внутренним органам (бледность кожи и слизистых оболочек), тахикардию, тахипное. При анемиях тяжелой степени компенсаторные механизмы недостаточны и появляются симптомы, являющиеся результатом тканевой гипоксии: стенокардия, обморочные состояния, слабость в конечностях.

Классификация анемий:

1. В зависимости от морфологии эритроцитов:

• нормоцитарные

Наиболее значимой в патологии человека макроцитарной анемией является анемия В₁₂ и фолиево-дефицитная, нормоцитарной – железо-дефицитная.

2. В зависимости от величины цветного показателя:

• нормохромные

3. По течению:

• хронические

4. По этиологии и патогенезу:

Причиной развития анемии может быть один из трех факторов (или какое-либо их сочетание): кровопотеря, недостаточное образование эритроцитов или их усиленное разрушение (гемолиз) (см. табл.1).

Общая морфологическая характеристика анемий

• Гиперплазия красного костного мозга и метаплазия желтого

• Появление очагов экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения в печени, селезенке, лимфоузлах и других органах

• Геморрагический диатез

• Жировая дистрофия паренхиматозных органов

Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические)

Острая постгеморрагическая анемиявозникает после массивного кровотечения.

· Спонтанный или травматический разрыв сосуда

· Аррозия артерии (пептические язвы, опухоли)

· Разрыв маточной трубы (внематочная беременность)

· Нарушения гемостаза (гемофилия)

Быстрая потеря 1/3 общего объема крови (например, при разрыве аорты) может привести к смерти. При этом происходит резкое уменьшение объема циркулирующей крови и, как следствие, падение артериального давления, а внутренние органы изменены мало. При постепенной (в течение суток) потере 2/3 ОЦК обычно смерть наступает от острой сердечной недостаточности, а во внутренних органах отмечается выраженное малокровие.

Хронические постгеморрагические анемиивозникают при длительных умеренных кровопотерях.

· Варикозные расширения геморроидальных вен

· Гинекологические и урологические поражения

· Выраженный геморрагический синдром

В начале хронического кровотечения регенераторная функция костного мозга компенсирует потерю эритроцитов. В результате гипоксии ↑ содержание эритропоэтина, который стимулирует пролиферацию клеток красного костного мозга, в периферической крови увеличивается количество ретикулоцитов. Но одновременно с эритроцитами пациент теряет железо, содержащееся в гемоглобине. Поэтому постгеморрагическая анемия переходит в железодефицитную.

В периферической крови наблюдается гипохромная анемия. В красном костном мозге, также как при острой кровопотере есть гиперплазия эритроидного ростка с увеличением общего количества нормоцитов, за счет, главным образом, базофильных или полихроматофильных эритроидных клеток.

Макроскопически отмечается бледность кожных покровов, бледность внутренних органов, возникающая гипоксия органов и тканей приводит к жировой дистрофии миокарда печени, почек. Часто выражен геморрагический синдром, который проявляется в виде кровоизлияний на слизистых и серозных оболочках. Наблюдаются очаговые превращения желтого костного мозга в красный, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке.

Гипо- и апластические анемии. Врожденные и приобретенные

Данные термины используются, как правило, для обозначения пангипоплазии костного мозга, приводящей к снижению выработки всех кроветворных клеток, что проявляется в периферической крови эритропенией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Причинами развития приобретенных гипо- и апластических анемий могут явиться различные экзогенные факторы – ионизирующее облучение, лекарственные препараты (например, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства) и другие.

Врожденная гипопластическая анемия по автору называется анемия Эрлиха. Врожденная апластическая анемия – анемия Фанкони. Последняя представляет собой редкое семейное заболевание с костными аномалиями, микроцефалией, гипогенитализмом и коричневой пигментацией кожи.

Клинико-анатомическая характеристика анемий Фанкони и Эрлиха:

• Стигмы дизэмбриогенеза

• Умственная отсталость

• Гипо- (анемия Эрлиха) или аплазия (анемия Фанкони) костного мозга

• Геморрагический диатез (из-за тяжелой тромбоцитопении)

• Жировая дистрофия паренхиматозных органов

• Инфекционные осложнения (следствие агранулоцитоза)

Анемия Аддисон-Бирмера

Возникает из-за дефицита или нарушенной утилизации витамина B₁₂ или фолиевой кислоты

Для всасывания витамина B12 (в концевом отделе подвздошной кишки) необходимо присутствие внутреннего фактора – секрета выделяемого вместе с соляной кислотой париетальными клетками слизистой оболочки желудка и транспортирующего витамин через слизистую кишечника.

Причины дефицита витамина В₁₂

• Недостаточное поступление (его больше всего содержится в мясе и других белковых продуктах животного происхождения, и в бобовых растениях)
• Нарушение всасывания (отсутствие внутреннего фактора (резекция желудка, пернициозная анемия – аутоиммунное заболевание, характеризующееся отсутствием париетальных клеток в теле желудка с ахлоргидрией и атрофией слизистой оболочки желудка (гастрит А)), патология тонкого кишечника (целиакия, опухоли, резекция, мальабсорбция), конкурентное использование (широкий лентец)
• Повышенная потребность (гипертиреоз, грудной возраст)
• Неадекватный обмен (антагонисты, дефицит ферментов, тяжелые заболевания печени, почек)

Общая морфологическая характеристика анемии Аддисона-Бирмера

1. Изменения кроветворной системы:

· костный мозг малиново-красный сочный, в трубчатых костях имеет вид малинового желе

· наличие мегалобластов

· анизоцитоз и пойкилоцитоз

· тромбоцитопения

· лейкопения с гиперсегментированными гранулоцитами

· гемосидероз печени, селезенки, лимфатических узлов

2. Изменения в пищеварительном тракте:

· «гунтеровский глоссит» (гладкий, блестящий язык красного цвета с симметрично расположенными красными пятнами, трещинами, микро: атрофия эпителия и сосочков, под эпителием диффузные лимфоплазмоцитарные инфильтраты, значительное расширение венозной и капиллярной сетки)

· атрофия слизистой оболочки глотки и пищевода

· резкая атрофия слизистой оболочки желудка с почти полным исчезновением париетальных клеток (ахлоргидрия)

· атрофические изменения в кишечнике

3. Изменения в нервной системе (возникают при дефиците витамина В₁₂, при изолированном дефиците фолиевой кислоты их нет)

· «фуникулярный миелоз» – дегенеративные изменения в задних столбах и кортикоспинальных трактах (набухание и распад миелиновых оболочек и осевых цилиндров преимущественно в задних и боковых столбах в шейной области спинного мозга)

Таблица . Этиопатогенетическая классификация анемий (E.P. Frenkel, 1997)

I. Анемии вследствие кровопотерь

II. Анемии вследствие недостаточного образования эритроцитов

1. Нарушения процессов пролиферации и дифференцировки стволовой клетки (гипо- и апластические)

Дата добавления: 2015-03-26 ; просмотров: 505 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник

Болезнь, описанная Addison в 1855 г. и Biermer в 1868 г., приобрела известность среди врачей как пернициозная анемия, т. е. болезнь гибельная, злокачественная. Лишь в 1926 г. в связи с открытием печеночной терапии пернициозной анемии было опро­вергнуто господствовавшее в течение столе­тия представление об абсолютной неизлечи­мости этого заболевания.

Клиника. Обычно заболевают лица старше 40 лет. Клиническая картина болезни скла­дывается из следующей триады: 1) наруше­ния со стороны пищеварительного тракта; 2) нарушения со стороны кроветворной си­стемы; 3) нарушения со стороны нервной системы.

Симптомы болезни развиваются незаметно. Уже за много лет до выраженной картины злокачественного малокровия обнаружива­ется желудочная ахилия, а в редких слу­чаях отмечаются изменения со стороны нервной системы.

В начале болезни появляется нарастаю­щая физическая и психическая слабость. Больные быстро утомляются, жалуются на головокружение, головные боли, шум в ушах, «летающие мушки» в глазах, а также на одышку, сердцебиение при малейших физи­ческих напряжениях, сонливость в течение дня и ночную бессонницу. Затем присоеди­няются диспепсические явления (анорексия, поносы), и больные обращаются к врачу уже в состоянии значительной анемизации.

У других больных вначале возникают бо­ли и жжение в языке, и они обращаются к специалистам по болезням полости рта. В этих случаях одного осмотра языка, обна­руживающего признаки типичного глоссита, достаточно для постановки правиль­ного диагноза; последний подкрепляется анемичным видом больного и характерной картиной крови. Симптом глоссита весьма патогномоничен, хотя и не строго специфи­чен для болезни Аддисона—Бирмера.

Сравнительно редко, по данным различ­ных авторов в 1—2% случаев, пернициозная анемия начинается с явлений стенокардии, провоцированной аноксемией миокарда. Иногда болезнь начинается как нервное за­болевание. Больных беспокоят парестезии— чувство ползания мурашек, онемения в ди­стальных отделах конечностей или боли ко­решкового характера.

Внешний вид больного в период обостре­ния болезни характеризуется резкой блед­ностью кожи с лимонно-желтым оттенком. Склеры субиктеричны. Часто покровы и сли­зистые более желтушны, чем бледны. На лице иногда наблюдается коричневая пиг­ментация в виде «бабочки» — на крыльях носа и над скуловыми костями. Лицо одут­ловатое, довольно часто отмечается отеч­ность в области лодыжек и стоп. Больные обычно не бывают истощены; напротив, они хорошо упитаны и склонны к ожирению. Печень почти всегда увеличена, достигая иногда значительных размеров, нечувстви­тельна, мягкой консистенции. Селезенка бо­лее плотной консистенции, обычно с трудом пальпируется; редко наблюдается сплено­мегалия.

Классический симптом — глоссит Хантера — выражается в появлении на языке ярко-красных участков воспаления, весьма чувствительных к приему пищи и лекарств, особенно кислых, вызывающих у больного чувство жжения и боли. Участки воспаления чаще локализуются по краям и на кончике языка, но иногда захватывают весь язык («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания, иногда трещины. Подобные изменения могут рас­пространяться на десны, слизистую щек, мягкого неба, а в редких случаях и на сли­зистую глотки и пищевода. В дальнейшем воспалительные явления стихают и сосоч­ки языка атрофируются. Язык становится гладким и блестящим («лакированный язык»).

Аппетит у больных капризен. Иногда от­мечается отвращение к пище, особенно к мясу. Больные жалуются на чувство тя­жести в подложечной области, обычно после еды.

Рентгенологически часто опреде­ляют сглаженность складок слизистой же­лудка и ускоренную эвакуацию.

Гастроскопия выявляет гнездную, ре­же тотальную атрофию слизистой желудка. Характерным симптомом является наличие так называемых перламутровых бляшек — блестящих зеркальных участков атрофии слизистой, локализующихся главным обра­зом на складках слизистой желудка.

Анализ желудочного содержи­мого, как правило, обнаруживает ахилию и повышенное содержание слизи. В редких случаях содержатся в небольшом количестве свободная соляная кислота и пепсин. Со вре­мени введения в клиническую практику пробы с гистамином случаи пернициозной анемии с сохранившейся свободной соляной кислотой в желудочном соке стали встре­чаться чаще.

Проба Зингера — крысо-ретикулоцитарная реакция, как правило, дает отрица­тельный результат: желудочный сок боль­ного пернициозной анемией при подкожном введении крысе не вызывает у нее повыше­ния количества ретикулоцитов, что говорит об отсутствии внутреннего фактора (гастромукопротеина). Железистый мукопротеин не обнаруживается и при специальных методах исследования.

Гистологическое строение слизи­стой желудка, полученной путем биопсии, характеризуется истончением железистого слоя и уменьшением самих желез. Главные и обкладочные клетки атрофичны и заме­щены слизистыми клетками.

Указанные изменения наиболее выражены в фундальном отделе, но могут захватывать и весь желудок. Условно различают три сте­пени атрофии слизистой: при первой степени отмечается простая ахлоргидрия, при вто­рой — исчезновение пепсина, при третьей — полная ахилия, включая отсутствие секре­ции гастромукопротеина. При пернициозной анемии наблюдается обычно третья степень атрофии, однако бывают и исключения.

Желудочная ахилия, как правило, сохра­няется и во время ремиссии, приобретая тем самым известную диагностическую ценность в этом периоде. Глоссит в течение ремиссии может исчезать; его появление предвещает обострение болезни.

Ферментативная деятельность кишеч­ных желез, так же как и поджелу­дочной железы, понижена.

В периоды обострения болезни наблюда­ются иногда явления энтерита с обильными, интенсивно окрашенными испражнениями, что обусловливается повышенным содержа­нием стеркобилина — до 1500 мг в суточном количестве.

В связи с анемией развивается аноксическое состояние организма, что в пер­вую очередь отражается на системе органов кровообращения и дыхания. Функциональ­ная недостаточность миокарда при перни­циозной анемии обусловливается нарушен­ным питанием сердечной мышцы и ее жиро­вой дегенерацией.

На электрокардиограмме можно отметить симптомы ишемии миокарда — отрицатель­ный зубец Т во всех отведениях, низкий вольтаж, уширение желудочкового комплек­са. В период ремиссии электрокардиограмма приобретает нормальный вид.

Температура в период рецидива не­редко повышается до 38° и более высоких цифр, но чаще бывает субфебрильной. По­вышение температуры в основном связа­но с процессом усиленного распада эритро­цитов.

Весьма важны в диагностическом и про­гностическом отношении изменения со сто­роны нервной системы. Патоморфологиче­ской основой нервного синдрома являются дегенерация и склероз задних и боковых столбов спинного мозга, или так называемый фуникулярный миелоз. Клиническая картина этого синдрома складывается из со­четаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым отно­сятся: спастический парапарез с повышен­ными рефлексами, клонусами и патологиче­скими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симу­лирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся: парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов ко­нечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и рас­стройство функции тазовых органов.

Иногда доминируют симптомы поражения пирамидных путей или задних столбов спин­ного мозга; в последнем случае создается картина, напоминающая табес. При тяжелей­ших, редко встречающихся формах заболе­вания развивается кахексия с параличами, полной потерей глубокой чувствительности, арефлексией, трофическими расстройствами и расстройствами функции тазовых органов (наше наблюдение). Чаще приходится видеть больных с начальными явлениями фуникулярного миелоза, выражающимися в парестезиях, корешковых болях, легких наруше­ниях глубокой чувствительности, неуверен­ной походке и незначительном повышении сухожильных рефлексов.

Реже наблюдаются поражения черепных нервов, главным образом зрительного, слу­хового и обонятельного, в связи с чем появ­ляются соответствующие симптомы со сто­роны органов чувств (потеря обоняния, по­нижение слуха и зрения). Характерным симптомом является центральная ско­тома, сопровождающаяся потерей зрения и быстро исчезающая под влиянием лечения витамином B12 (С. М. Рысе). У больных пернициозной анемией встречается и поражение периферического нейрона. Данная форма, обозначаемая как полиневритическая, обу­словлена дегенеративными изменениями различных нервов — седалищного, средин­ного, локтевого и др. или отдельных нерв­ных веточек.

Наблюдаются и нарушения психики: бре­довые идеи, галлюцинации, иногда психотические явления с депрессивными или маниа­кальными настроениями; в пожилом возра­сте чаще встречается деменция.

В период тяжелого рецидива болезни мо­жет наступить коматозное состояние (coma perniciosum) — потеря сознания, паде­ние температуры и артериального давления, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматоз­ных симптомов и падением количественных показателей красной крови нет строгого со­отношения. Иногда больные с 10 единицами гемоглобина в крови не впадают в состояние комы, иногда же кома развивается при 20 единицах и более гемоглобина. В патоге­незе пернициозной комы главную роль играет быстрый темп анемизации, приводя­щей к резкой ишемии и гипоксии центров головного мозга, в частности области III же­лудочка (А. Ф. Коровников).

Рис. 42. Кроветворение и кроворазрушение при пернициозной B12 (фолиево)-дефицитной анемии.

Картина крови. В центре клинической кар­тины болезни находятся изменения со сторо­ны кроветворной системы, приводя­щие к развитию резчайшего малокровия (рис. 42).

Результатом нарушенного костномозгового кроветворения является своеобразная ане­мия, которая в период рецидива болезни до­стигает чрезвычайно высокой степени: изве­стны наблюдения, когда (при благоприятном исходе!) гемоглобин снижался до 8 единиц (1,3 г%), а количество эритроцитов — до 140000.

Как низко ни снижается гемоглобин, коли­чество эритроцитов падает еще ниже, вслед­ствие чего цветной показатель всегда превы­шает единицу, в тяжелых случаях достигая 1,4—1,8.

Морфологическим субстратом гиперхромии являются большие, богатые гемоглобином эритроциты — макроциты и мегалоциты. Последние, достигая в диаметре 12—14 мкм и больше, являются конечным продук­том мегалобластического кроветворения. Вершина эритроцитометрической кривой сдвинута вправо от нормальной.

Объем мегалоцита составляет 165 мкм 3 и больше, т. е. в 2 раза больше объема нормоцита; соответственно этому и содержание ге­моглобина в каждом отдельном мегалоците значительно выше нормы. Мегалоциты имеют несколько овальную или эллиптиче­скую форму; они интенсивно окрашены, в них не обнаруживается центрального про­светления (табл. 19, 20).

В период рецидива наблюдаются дегенера­тивные формы эритроцитов — базофильно пунктированные эритроциты, шизоциты, пойкилоциты и микроциты, эритроциты с сохранившимися остатками ядра в виде телец Жолли, колец Кебота и т. п., а также ядерные формы — эритробласты (мегало­бласты). Чаще это ортохромные формы с маленьким пикнотическим ядром (непра­вильно обозначаемые «нормобластами»), реже — полихроматофильные и базофиль­ные мегалобласты с ядром типичной струк­туры.

Количество ретикулоцитов в период обо­стрения резко уменьшено.

Появление в крови ретикулоцитов в боль­шом количестве предвещает близкую ремис­сию.

Не менее характерны для пернициозной анемии изменения белой крови. Во время ре­цидива пернициозной анемии наблюдаются лейкопения (до 1500 и меньше), нейтропения, эозинопения или анэозинофилия, абазофилия и монопения. Среди клеток нейтро­фильного ряда отмечается «сдвиг вправо» с появлением своеобразных гигантских полисегментоядерных форм, содержащих до 8—10 ядерных сегментов. Наряду со сдвигом нейтрофилов вправо наблюдается и сдвиг влево с появлением метамиелоцитов и миелоцитов. Среди моноцитов встречаются юные формы — монобласты. Лимфоциты при пернициозной анемии не изменяются, но про­центное содержание их увеличено (относи­тельный лимфоцитоз).

Табл. 19. Пернициозная анемия. Картина крови при тяжелом рецидиве болезни. В поле зрения видны мегалобласты различных генераций, мегалоциты, эритроциты с ядерными дериватами (кольца Ке­бота, тельца Жолли) и базофильной пунктацией, характерный полисегментоядерный нейтрофил.

Табл. 20. Пернициозная анемия. Картина крови в стадии ремиссии. Макроанизоцитоз эритроцитов, полисегментоядерный нейтрофил.

Количество кровяных пластинок в период обострения несколько уменьшено. В неко­торых случаях отмечается тромбоцитопе­ния — до 30 000 и менее. По величине тром­боциты могут быть атипичными; диаметр их достигает 6 мкм и более (так называемые мегатромбоциты); встречаются и дегенеративные формы. Тромбоцитопения при пернициозной анемии, как правило, не сопровождается ге­моррагическим синдромом. Лишь в редких случаях наблюдаются явления кровоточи­вости.

Костномозговое кроветворение. Картина костномозгового кроветворения при перни­циозной анемии весьма динамична (рис. 43, а, б; табл. 21, 22).

В период обострения болезни костномозго­вой пунктат макроскопически представля­ется обильным, ярко-красным, что контра­стирует с бледным водянистым видом пери­ферической крови. Общее количество ядросодержащих элементов костного мозга (миелокариоцитов) повышено. Соотношение между лейкоцитами и эритробластами лейко/эритро вместо 3:1—4:1 в норме становится равным 1:2 и даже 1:3; следовательно, наб­людается абсолютное преобладание эритробластов.

Рис. 43. Кроветворение при пернициозной анемии.

а — костномозговой пунктат больного пернициозной ане­мией до лечения. Эритропоэз совершается по мегалобластическому типу; б — костномозговой пунктат того же больного на 4-й день лечения печеночным экстрактом (перорально). Эритропоэз совершается по макронормобластическому типу.

В тяжелых случаях, у нелеченых боль­ных, при пернициозной коме Эритропоэз полностью совершается по мегалобластическому типу. Встречаются и так называемые ретикуломегалобласты — клетки ре­тикулярного типа неправильной формы, с широкой бледно-голубой протоплазмой и ядром нежно-ячеистой структуры, распола­гающимся несколько эксцентрично. По-види­мому, мегалобласты при пернициозной ане­мии могут происходить как из гемоцитобластов (через стадию эритробластов), так и из ретикулярных клеток (возврат к эмбрио­нальному ангиобластическому эритропоэзу).

Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости (или различных «возрастов») весьма изменчивы. Преобладание в стернальном пунктате промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину «синего» костного мозга. Напротив, преобладание полностью гемоглобинизированных, оксифильных мегалобла­стов производит впечатление «красного» костного мозга.

Характерной особенностью клеток мегалобластического ряда является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранив­шейся еще нежной структуре ядра. Биологическая особенность мегалобластов заклю­чается в анаплазии, т.е. утрате клеткой присущей ей способности к нормальному, дифференцирующему развитию и конечному превращению в эритроцит. Лишь незначи­тельная часть мегалобластов вызревает до конечной стадии своего развития и превра­щается в безъядерные мегалоциты.

Табл. 21. Мегалобласты в костном мозгу при пернициозной анемии (цветное микрофото).

Табл. 22. Пернициозная анемия в выраженной стадии болезни (пунктат костного мозга).

Внизу на 7 часах — промиелоцит, на 5 часах — характерный гиперсегменто­ядерный нейтрофил. Все остальные клетки — мегалобласты в различных фазах развития, начиная от базофильного промегалобласта с нуклеолами (на 6 часах) и кончая ортохромным мегалобластом с пикнотическим ядром (на 11 часах). Среди мегалобластов митозы с образованием двух- и трехъ­ядерных клеток.

Клеточная анаплазия при злокачественном малокровии имеет черты общности с клеточ­ной анаплазией при злокачественных ново­образованиях и лейкозах. Морфологическое сходство с бластомными клетками особенно выступает в полиморфноядерных, «мон­струозных» мегалобластах. Сравнительное изучение морфологических и биологических особенностей мегалобластов при злокаче­ственном малокровии, гемоцитобластов при лейкозах и раковых клеток при злокаче­ственных новообразованиях привело нас к мысли о возможной общности патогенети­ческих механизмов при этих заболеваниях. Имеются основания думать, что и лейкозы, и злокачественные новообразования, подобно злокачественному малокровию, возникают в условиях создающегося в организме дефи­цита специфических факторов, необходимых для нормального развития клеток.

Мегалобласты являются морфологическим выражением своеобразной «дистрофии» крас­ной ядерной клетки, которой «не хватает» специфического фактора созревания — вита­мина В 12. Не все клетки красного ряда в одинаковой степени анаплазированы;-часть клеток представляется как бы в виде пере­ходных клеток между нормо- и мегалобластами; это так называемые макронормобласты. Эти клетки, представляющие осо­бые трудности для дифференцирования, обнаруживаются обычно в начальной стадии ремиссии. По мере прогрессирования ремис­сии на авансцену выступают нормобласты, а клетки мегалобластического ряда отсту­пают на задний план и совсем исчезают.

Лейкопоэз в период обострения харак­теризуется задержкой вызревания грануло­цитов и присутствием гигантских метамиелоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, размеры которых в 2 раза больше таковых нормальных нейтрофилов.

Аналогичные изменения — нарушение вы­зревания и выраженный полиморфизм ядер — отмечаются и в гигантских клетках костного мозга. Как в не­зрелых мегакариоцитах, так и в «перезре­лых», полиморфных формах процессы обра­зования и отшнуровки тромбоцитов наруше­ны. Мегалобластоз, полисегментоядерные нейтрофилы и изменения мегакариоцитов находятся в зависимости от одной и той же причины. Причина эта — недостаточность специфического гемопоэтического фактора — витамина B12.

Костномозговое кроветворение в стадии гематологической ремиссии, при отсутствии анемического синдрома, совершается по нор­мальному (нормобластическому) типу.

Повышенный распад эритроцитов, или эритрорексис, имеет место во всей ретикулогистиоцитарной системе, в том числе в самом костном мозге, где часть гемоглобинсодержащих эритромегалобластов подвергается процессу карио- и циторексиса, в результате которого образуются осколки эритроцитов — шизоциты. Последние частью поступают в кровь, частью захватываются фагоцитирующими ретикулярными клетками — ма­крофагами. Наряду с явлениями эритрофагии в органах находят значительные скопле­ния железосодержащего пигмента — гемосидерина, происходящего из гемоглобина разрушенных эритроцитов.

Повышенный распад эритроцитов не дает оснований относить пернициозную анемию к разряду гемолитических анемий (как это допускалось старыми авторами), так как эритрорексис, происходящий в самом кост­ном мозгу, обусловлен неполноценным кро­ветворением и носит вторичный характер.

Основными признаками повышенного рас­пада эритроцитов при пернициозной анемии являются желтушная окраска покровов и слизистых оболочек, увеличенная печень и селезенка, интенсивно окрашенная золоти­стая сыворотка крови с повышенным содер­жанием «непрямого» билирубина, постоянное присутствие уробилина в моче и плейохромия желчи и кала со значительным повы­шением содержания стеркобилина в кале.

Патологическая анатомия. Благодаря успе­хам современной терапии пернициозная ане­мия на секции в настоящее время встре­чается весьма редко. При вскрытии трупа бросается в глаза малокровие всех органов при сохранении жировой клетчатки. Отме­чается жировая инфильтрация миокарда («тигровое сердце»), почек, печени, в послед­ней обнаруживаются также центральные жировые некрозы долек.

В печени, селезенке, костном мозгу, лим­фатических узлах, особенно забрюшинных, определяется значительное отложение мел­козернистого желто-бурого пигмента — гемосидерина, дающего положительную реак­цию на железо. Гемосидероз более выражен в купферовых клетках по периферии печеночных долек, в селезенке же и костном мозгу гемосидероз выражен значительно менее, а иногда и совеем не имеет места (в противоположность тому, что наблюдается при истинных гемолитических анемиях). Много железа откладывается в извитых ка­нальцах почек.

Весьма характерны изменения со стороны органов пищеварения. Сосочки языка атрофичны. Аналогичные изменения можно наб­людать со стороны слизистой глотки и пи­щевода. В желудке обнаруживается атрофия слизистой и ее желез — анадения. Подобный атрофический процесс имеется и в кишеч­нике.

В центральной нервной системе, главным образом в задних и боковых столбах спин­ного мозга, отмечаются дегенеративные из­менения, обозначаемые как комбинирован­ный склероз или фуникулярный миелоз. Реже в спинном мозгу находятся ишемиче­ские очаги с некротическим размягчением нервной ткани. Описаны некрозы и очаги разрастания глии в коре головного мозга.

Типичным признаком пернициозной ане­мии является малиново-красный сочный костный мозг, резко контрастирующий с общей бледностью покровов и малокровием всех органов. Красный костный мозг обна­руживается не только в плоских костях и эпифизах трубчатых костей, но и в диафизах последних. Наряду с гиперплазией костного мозга отмечаются экстрамедуллярные очаги кроветворения (скопление эритробластов и мегалобластов) в селезеночной пульпе, пе­чени и лимфатических узлах. Ретикуло-гистиоцитарные элементы в кроветворных органах и экстрамедуллярных очагах крове­творения обнаруживают явления эритрофагоцитоза.

Возможность перехода пернициозной ане­мии в апластическое состояние, признавав­шаяся прежними авторами, в настоящее время отрицается. Секционные находки красного костного мозга свидетельствуют, что кроветворение сохраняется до послед­него момента жизни больного. Летальный исход наступает не вследствие анатомиче­ской аплазии органа кроветворения, а вслед­ствие того, что функционально неполноцен­ное мегалобластическое кроветворение не в состоянии обеспечить жизненно важные для организма процессы кислородного дыха­ния необходимым минимумом эритроцитов.

Этиология и патогенез. С тех пор как Biermer выделил «пернициозную» анемию в качестве самостоятельной болезни, внима­ние клиницистов и патологов привлек тот факт, что при этом заболевании постоянно наблюдается желудочная ахилия (оказав­шаяся, по данным последних лет, гистаминоустойчивой), а на секции обнаруживается атрофия слизистой желудка (anadenia ventriculi). Естественно, возникло стремление установить связь между состоянием пище­варительного тракта и развитием анемии.

Согласно современным представлениям, пернициозноанемический синдром следует рассматривать как прояв­ление эндогенного В12-авитаминоза.

Непосредственный механизм анемизации при болезни Аддисона—Бирмера заключа­ется в том, что в связи с дефицитом вита­мина В12 нарушается обмен нуклеопротеидов, что приводит к расстройству митотических процессов в кроветворных клетках, в частности в эритробластах костного мозга. Замедленный темп мегалобластического эритропоэза обусловливается как замедлением митотических процессов, так и сокращением числа самих митозов: вместо трех митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, мегалобластический эритропоэз про­текает с одним митозом. Это означает, что в то время, как один пронормобласт проду­цирует 8 эритроцитов, один промегалобласт продуцирует всего 2 эритроцита.

Распад множества гемоглобинизированных мегалобластов, не успевших «обезъядриться» и превратиться в эритроциты, на­ряду с их замедленной дифференциацией («аборт эритропоэза») является основной причиной, приводящей к тому, что про­цессы кроветворения не компен­сируют процессов кроворазрушения и развивается малокровие, сопровож­дающееся повышенным накоплением неис­пользованных продуктов распада гемогло­бина.

Последнее подтверждается данными опре­деления кругооборота железа (при помощи радиоактивных изотопов), а также повышен­ной экскрецией кровяных пигментов — уробилина и др.

В связи с бесспорно установленной «дефи­цитной» эндогенно-авитаминозной природой пернициозной анемии коренному пересмотру подверглись господствовавшие прежде взгляды на значение повышенного распада эритроцитов при этой болезни.

Как известно, пернициозную анемию отно­сили к категории гемолитических анемий, а мегалобластический эритропоэз рассматри­вали как ответную реакцию костного мозга на повышенный распад эритроцитов. Однако гемолитическая теория не получила под­тверждения ни в эксперименте, ни в клини­ке, ни в лечебной практике. Ни одному экс­периментатору не удалось получить карти­ны пернициозной анемии при отравлении животных гемолитическим ядром. Анемии гемолитического типа ни в эксперименте, ни в клинике не сопровождаются мегалобластической реакцией костного мозга. Наконец, попытки воздействовать на пернициозную анемию путем спленэктомии, чтобы умень­шить распад эритроцитов, тоже не увенча­лись успехом.

Повышенная экскреция пигментов при пернициозной анемии объясняется не столь­ко разрушением новообразованных эритро­цитов в циркулирующей крови, сколько рас­падом гемоглобинсодержащих мегалобластов и мегалоцитов еще до их выхода в периферическую кровь, т.е. в костном мозгу и очагах экстрамедуллярного кроветворе­ния. Это предположение подтверждается обнаруженным нами фактом повышенного эритрофагоцитоза в костном мозгу больных пернициозной анемией. Отмечаемое в период рецидива пернициозной анемии повышен­ное содержание железа в сыворотке крови объясняется в основном нарушенной утилизацией железа, так как в период ре­миссии содержание железа крови возвраща­ется к нормальным цифрам.

Помимо повышенного отложения в тканях железосодержащего пигмента — гемосидерина и повышенного содержания в крови, дуоденальном соке, моче и кале безжелезистых пигментов (билирубина, уробилина), у больных пернициозной анемией в сыво­ротке крови, моче и костном мозгу обнару­живается повышенное количество порфирина и небольшие количества гематина. Порфиринемия и гематинемия объясняются недо­статочной утилизацией кровяных пигментов кроветворными органами, в результате чего эти пигменты циркулируют в крови и вы­деляются из организма с мочой.

Мегалобласты (мегалоциты) при перни­циозной анемии, так же как и эмбриональ­ные мегалобласты (мегалоциты), чрезвычай­но богаты порфирином и не могут быть пол­ноценными переносчиками кислорода в та­кой степени, как нормальные эритроциты. Этому выводу отвечает установленный факт повышенного потребления кислорода мегалобластическим костным мозгом.

Общепризнанная современной гематоло­гией и клиникой В12-авитаминозная теория генеза пернициозной анемии не исключает роли способствующих развитию анемии до­полнительных факторов, в частности каче­ственной неполноценности макромегалоцитов и их «осколков» — пойкилоцитов, шизоцитов и «недолговечности» их пребывания в периферической крови. Согласно наблюде­ниям ряда авторов, 50% эритроцитов, пере­литых от больного пернициозной анемией здоровому реципиенту, пребывают в крови последнего от 10—12 до 18—30 дней. Макси­мальная продолжительность жизни эритро­цитов в период обострения пернициозной анемии составляет от 27 до 75 дней, следова­тельно, в 2—4 раза меньше нормальной. На­конец, некоторое (отнюдь не первостепенное) значение имеют и слабо выраженные гемо­литические свойства плазмы больных пер­нициозной анемией, доказываемые наблюде­ниями над эритроцитами здоровых доноров, перелитыми больным пернициозной анемией и подвергшимися ускоренному распаду в крови реципиентов (Hamilton с сотрудни­ками, Ю. М. Бала).

Патогенез фуникулярного миелоза, как и пернициозноанемического синд­рома, связан с атрофическими изменениями слизистой желудка, ведущими к дефициту витаминного комплекса В.

Клинические наблюдения, установившие благоприятный эффект применения витами­на В12 в лечении фуникулярного миелоза, позволяют признать нервный синдром при болезни Бирмера (наряду с анемическим синдромом) проявлением В12-витаминной недостаточности организма.

Вопрос об этиологии болезни Аддисона—Бирмера до настоящего времени следует считать еще неразрешенным.

Согласно современным взглядам, болезнь Аддисона—Бирмера представляет собой за­болевание, характеризующееся врожденной неполноценностью железистого аппарата фундального отдела желудка, что выявля­ется с возрастом в виде преждевременной инволюции желез, продуцирующих гастромукопротеин, необходимый для ассимиляции витамина В12.

Речь идет не об атрофичесском гастрите (gastritis atrophicans), а о гастрической атро­фии (atrophia gastrica). Морфологическим суб­стратом этого своеобразного дистрофического процесса является гнездная, редко диффуз­ная атрофия, поражающая главным образом фундальные железы дна желудка (anadenia ventriculi). Указанные изменения, создающие известные еще патологоанатомам прошлого века «перламутровые пятна», обнаружива­ются прижизненно при гастроскопическом исследовании (см. выше) или путем биопсии слизистой желудка.

Заслуживает внимания выдвинутая рядом авторов (Taylor, 1959; Roitt и сотрудники, 1964) концепция об аутоиммунном генезе гастрической атрофии при пернициозной анемии. В пользу этой концепции свидетель­ствует обнаружение в сыворотке крови у большинства больных пернициозной ане­мией специфических, временно исчезающих под влиянием кортикостероидов антител по отношению к париетальным и главным клет­кам желудочных желез, а также данные иммунофлюоресценции, показавшие наличие антител, фиксированных в цитоплазме обкладочных клеток.

Полагают, что аутоантитела по отношению к желудочным клеткам играют патогенети­ческую роль в развитии атрофии слизистой желудка и последующих нарушений ее се­креторной функции.

Путем микроскопического исследования биопсированной слизистой желудка в по­следней была обнаружена значительная лимфоидная инфильтрация, что рассматри­вается как доказательство участия иммунокомпетентных клеток в развязывании органоспецифического аутоиммунного воспали­тельного процесса с последующей атрофией слизистой желудка.

В этом плане заслуживает внимание ча­стота сочетаний характерной для перни­циозной анемии Бирмера гистологической картины атрофии и лимфоидной инфильтра­ции слизистой желудка с лимфоидным тиреоидитом Хашимото. Более того, у умер­ших больных анемией Бирмера нередко обнаруживаются (на аутопсии) признаки тиреоидита.

В пользу иммунологической общности анемии Бирмера и тиреоидита Хашимото го­ворит факт обнаружения антитиреоидных антител в крови больных анемией Бирмера, с другой стороны, антител против обкладочных клеток слизистой желудка у больных с поражением щитовидной железы. По дан­ным Irvine и соавторов (1965), антитела про­тив обкладочных клеток желудка обнару­живаются у 25% больных тиреоидитом Ха­шимото (противотиреоидные антитела у этих же больных обнаруживаются в 70% случаев).

Представляют интерес и результаты ис­следований родных больных анемией Бир­мера: по данным различных авторов, анти­тела против обкладочных клеток слизистой желудка и против клеток щитовидной желе­зы, равно как нарушение секреторной и адсорбционной (по отношению к витамину В 12) функции желудка, отмечаются не мень­ше чем у 20% родных больных пернициоз­ной анемией Бирмера.

Согласно новейшим исследованиям, прове­денным с помощью радиодиффузионного ме­тода на 19 больных пернициозной анемией, группой американских исследователей было установлено существование в сыворотке крови у всех больных антител, либо «бло­кирующих» внутренний фактор, либо связы­вающих как внутренний фактор (ВФ), так и комплекс ВФ+В12.

По данным ряда авторов (Ardeman a. Chanarin, 1963, и др.), противо-ВФ-антитела обнаруживаются в гамма-глобулиновой фракции (IgG) сыворотки крови у 50—65% больных В12-дефицитной анемией.

Противо-ВФ-антитела обнаружены также в желудочном соке и слюне больных ане­мией Бирмера.

Антитела обнаруживаются и в крови мла­денцев (до 3-недельного возраста), родив­шихся от больных пернициозной анемией матерей, содержавших в крови анти-ВФ-антитела.

При детских формах В12-дефицитных ане­мий, протекающих с сохранной слизистой желудка, но с нарушенной продукцией внутреннего фактора (см. ниже), антитела по отношению к последнему (противо-ВФ-антитела) обнаруживаются примерно в 40% случаев.

Не обнаруживаются антитела при детской пернициозной анемии, возникающей в связи с нарушенной абсорбцией витамина В 12 на уровне кишечника.

В свете изложенных выше данных глубо­кий патогенез B12 дефицитной анемии Бирмера представляется в виде аутоиммунного конфликта.

Схематически возникновение нейроанемического (В12-дефицитного) синдрома при болезни Аддисона—Бирмера можно предста­вить следующим образом.

Особого рассмотрения требует вопрос о взаимоотношениях пернициозной анемии и рака желудка. Этот вопрос издавна привлекал к себе внимание иссле­дователей. Уже со времени первых описаний злокачественного малокровия было известно, что это заболевание нередко сочетается со злокачественными новообразованиями же­лудка.

По данным статистики США (цит. Wintrobe), рак желудка встречается у 12,3% (в 36 случаях из 293) умерших от злокаче­ственного малокровия в возрасте старше 45 лет. По сводным данным, собранным А. В. Мельниковым и Н. С. Тимофеевым, ча­стота рака желудка у больных злокаче­ственным малокровием, установленная на основе клинико-рентгенологических и сек­ционных материалов, составляет 2,5%, т.е. примерно в 8 раз больше, чем среди населе­ния в целом (0,3%). Частота рака желудка у больных пернициозной анемией, по дан­ным тех же авторов, в 2—4 раза превосходит таковую рака желудка у лиц соответствую­щих возрастов, не страдающих анемией.

Обращает на себя внимание учащение слу­чаев рака желудка у больных пернициозной анемией в последние годы, что следует объяснить удлинением жизни больных (в связи с эффективной Bia-терапией) и про­грессирующей перестройкой слизистой же­лудка. В большинстве случаев это больные пернициозной анемией, заболевающие раком желудка. Не следует, однако, упускать из виду и возможность того, что рак желудка сам по себе иногда дает картину пернициоз­ной анемии. При этом необязательно, как предполагали некоторые авторы, чтобы рак поразил именно фундальный отдел желудка, хотя локализация опухоли в этом отделе имеет безусловно «отягощающее» значение. По данным С. А. Рейнберга, из 20 больных с сочетанием рака желудка и пернициозной анемии только у 4 опухоль локализовалась в кардиальном и субкардиальном отделах; у 5 была обнаружена опухоль в антральном отделе, у 11 — в теле желудка. Пернициозноанемическая картина крови может раз­виться при любой локализации рака желуд­ка, сопровождающейся диффузной атрофией слизистой с вовлечением в процесс желез дна желудка. Известны случаи, когда раз­вившаяся пернициозноанемическая картина крови являлась единственным симптомом рака желудка (подобный случай описан нами) 1 .

Признаками, подозрительными в смысле развития раковой опухоли желудка у боль­ного пернициозной анемией, следует считать, во-первых, изменение типа малокровия с гиперхромного на нормогипохромный, во-вторых, развивающуюся у больного рефрактерность к терапии витамином B12, в-третьих, появление новых симптомов, нехарактерных для пернициозной анемии как таковой: исчезновение аппетита, похудание. Появле­ние указанных симптомов обязывает врача незамедлительно исследовать больного в на­правлении возможной бластомы желудка.

Следует подчеркнуть, что даже отрица­тельный результат рентгенологического исследования желудка не может служить гарантией отсутствия опухоли.

Поэтому при наличии даже одних клинико-гематологических симптомов, внушающих обоснованные подозрения на развитие бла­стомы, необходимо считать показанным опе­ративное вмешательство — пробную лапаро­томию.

Прогноз. Печеночная терапия, предложен­ная в 1926 г., и современное лечение вита­мином В i2 в корне изменили течение болез­ни, утратившей свою «злокачественность». Теперь летальный исход злокачественного малокровия, наступающий при явлениях кислородного голодания организма (аноксии) в состоянии комы, представляет большую редкость. Хотя не все симптомы болезни исчезают во время ремиссии, тем не менее стойкая кровяная ремиссия, наступающая в результате систематического приема анти­анемических препаратов, фактически равно­сильна практическому выздоровлению. Из­вестны случаи полного и окончательного вы­здоровления, особенно тех больных, у кото­рых еще не успел развиться нервный синдром.

Лечение. Впервые Minot и Murphy (1926) сообщили об излечении 45 больных злока­чественным малокровием при помощи спе­циальной диеты с богатым содержанием сы­рой телячьей печени. Наиболее активной оказалась нежирная телячья печень, пропу­щенная дважды через мясорубку и назна­чаемая больному по 200 г в день за 2 часа до приема пищи.

Большим достижением в терапии пернициозной анемии явилось изготовление эффективных пече­ночных экстрактов. Из парентерально вводимых экстрактов печени наибольшей известностью поль­зовался советский камполон, добываемый из печени рогатого скота и выпускаемый в ампулах по 2 мл. В связи с сообщениями об антианемиче­ской роли кобальта были созданы печеночные кон­центраты, обогащенные кобальтом. Подобный со­ветский препарат — антианемин — был с успе­хом применен в отечественных клиниках для ле­чения больных пернициозной анемией. Дозировка антианемина — от 2 до 4 мл в мышцу ежедневно до получения гематологической ремиссии. Прак­тика показала, что однократное введение массив­ной дозы камполона в 12—20 мл (так называемый «камполоновый удар») равносильно по эффекту полному курсу инъекций того же препарата по 2 мл ежедневно.

По данным современных исследований, специфичность действия печеночных препа­ратов при пернициозной анемии обусловлена содержанием в них витамина кроветворения (В12). Поэтому основой стандартизации анти­анемических препаратов служит количе­ственное содержание витамина B12 в микро­граммах или гаммах на 1 мл. Камполон раз­личных серий содержит от 1,3 до 6 мкг/мл, антианемин — 0,6 мкг/мл витамина B12.

В связи с получением синтетической фолиевой кислоты последняя была ис­пользована для лечения пернициозной ане­мии. Назначаемая per os или парентерально в дозе 30—60 мг и больше (максимально до 120—150 мг pro die), фолиевая кислота вы­зывает у больного пернициозной анемией быстрое наступление ремиссии. Однако отри­цательное свойство фолиевой кислоты за­ключается в том, что она приводит к повы­шенному расходованию тканевого витамина B12. По некоторым данным, фолиевая кис­лота не предотвращает развития фуникулярного миелоза, а при длительном приме­нении даже способствует ему. Поэтому фо­лиевая кислота при анемии Аддисона—Бирмера не получила применения.

В настоящее время в связи с введением в широкую практику витамина В12 указан­ные выше средства в лечении пернициозной анемии, применявшиеся на протяжении 25 лет (1925—1950), утратили свое значение.

Наилучший патогенетический эффект при лечении пернициозной анемии достигается от парентерального (внутримышечного, под­кожного) применения витамина B12. Следует различать терапию насыщения, или «ударную терапию», проводимую в пе­риод обострения, и «терапию поддер­жания», проводимую в период ремиссии.

Терапия насыщения. Первоначально, исходя из суточной потребности человека в витамине B12, определявшейся в 2—3 мкг, было предложено вводить сравнительно ма­лые дозы витамина B12 — по 15  ежедневно или по 30  через 1—2 дня. При этом счи­тали, что введение больших доз нецелесооб­разно ввиду того, что большая часть полу­ченного сверх 30  витамина В12 выводится из организма с мочой. Последующими иссле­дованиями, однако, было показано, что В12-связывающая емкость плазмы (завися­щая в основном от содержания _-глобулина) и степень утилизации витамина B12 варьируют в зависимости от потребностей организма в витамине B12, иначе говоря, от степени дефицита витамина B12 в тканях. Нормальное содержание витамина B12 в по­следних, по данным Ungley, составляет 1000—2000  (0,1—0,2 г), из которых поло­вина приходится на долю печени.

По данным Mollin и Ross, при выраженной В12-недостаточности организма, проявляю­щейся клинически картиной фуникулярного миелоза, после инъекции 1000  витамина B12 в организме удерживается 200—300 .

Клинический опыт показал, что хотя ма­лые дозы витамина B12 практически приво­дят к клиническому улучшению и восста­новлению нормальных (или близких к нор­мальным) показателей крови, все же они не­достаточны для восстановления тканевых резервов витамина B12. Недонасыщенностъ организма витамином B12 проявляется как в известной неполноценности клинической и гематологической ремиссии (сохранение остаточных явлений глоссита и особенно не­врологических явлений, макроцитоз эритро­цитов), так и в наклонности к ранним реци­дивам болезни. В силу указанных выше причин применение малых доз витамина B12 признано нецелесообразным. С целью ликви­дации В12-витаминного дефицита в период обострения пернициозной анемии в настоя­щее время предложено применять средние— 100—200  и большие — 500—1000  — дозы витамина B12.

Практически в качестве схемы при обо­стрении пернициозной анемии можно реко­мендовать инъекции витамина B12 по 100— 200  ежедневно в течение первой недели (до наступления ретикулоцитарного криза) и в дальнейшем через день до наступления гематологической ремиссии. В среднем при продолжительности курса лечения 3—4 не­дели курсовая доза витамина B12 составляет 1500—3000 .

При фуникулярном миелозе показаны бо­лее массивные (ударные) дозы витамина B12 — по 500—1000  ежедневно или через день в течение 10 дней, а в дальнейшем 1—2 раза в неделю до получения стойкого тера­певтического эффекта — исчезновения всех неврологических симптомов.

Положительные результаты — выражен­ное улучшение у 11 из 12 больных фуникулярным миелозом (причем у 8 больных с восстановлением трудоспособности) — по­лучены Л. И. Яворковским при эндолюбальном введении витамина B12 в дозе 15—200 мкг с интервалами в 4—10 дней, всего на курс лечения до 840 мкг. Учитывая возможность возникновения осложнений, вплоть до выра­женного менингеального синдрома (головная боль, тошнота, ригидность затылка, повыше­ние температуры), следует ограничивать по­казание к эндолюбальному введению вита­мина B12 исключительно тяжелыми случая­ми фуникулярного миелоза. Применявшиеся в недавнем прошлом другие методы лечения фуникулярного миелоза: диатермия позво­ночника, сырой свиной желудок в больших дозах (по 300—400 г в день), витамин B1 по 50—100 мг в день — в настоящее время утратили свое значение, за исключением ви­тамина B1, рекомендуемого при неврологи­ческих расстройствах, особенно при так на­зываемой полиневритической форме.

Продолжительность курса лечения вита­мином B12 при фуникулярном миелозе со­ставляет обычно 2 месяца. Курсовая доза витамина B12 — от 10000 до 25000 .

Chevallier рекомендовал для получения стойкой ремиссии проводить длительное ле­чение витамином B12 в массивных дозах (по 500—1000  в день) до получения наивысших показателей красной крови (гемоглобин — 100 единиц, эритроциты — свыше 5000000).

В связи с длительным применением мас­сивных доз витамина B12 возникает вопрос о возможности гипервитаминоза B12. Этот вопрос решается отрицательно ввиду бы­строго выведения витамина B12 из организ­ма. Накопленный богатый клинический опыт подтверждает практическое отсутствие при­знаков перенасыщения организма витамином B12 даже при длительном его применении.

Пероральное применение витамина B12 эффективно в сочетании с одновременным приемом желудочного антианемического фактора — гастромукопротеина. Получены благоприятные результаты лечения больных пернициозной анемией путем применения внутрь таблетизированных препаратов, со­держащих витамин B12 в сочетании с гастромукопротеином.

В частности, положительные результаты отмечены при использовании отечественного препарата муковит (препарат выпускался в таблетках, содержащих 0,2 г гастромуко­протеина из слизистой оболочки пилорического отдела сниного желудка и 200 или 500 мкг витамина B12).

В последние годы появились сообщения о положительных результатах лечения боль­ных пернициозной анемией витамином B12, назначаемым перорально в дозе не менее 300  в день без внутреннего фактора. При этом можно рассчитывать на то, что всасы­вание даже 10% введенного витамина B12, т. е. примерно 30 , вполне достаточно для того, чтобы обеспечить наступление гемато­логической ремиссии.

Предложено также вводить витамин B12 и другими путями: сублингвально и интраназально — в виде капель или путем распы­ления — в дозе 100—200 мкг ежедневно до наступления гематологической ремиссии с последующей поддерживающей терапией 1—3 раза в неделю.

По нашим наблюдениям, трансформация кроветворения наступает в первые же 24 ча­са после инъекции витамина B12, а оконча­тельная нормализация костномозгового кро­ветворения завершается спустя 48—72 часа после введения витамина B12.

Возможность трансформации мегалобластического типа кроветворения в нормобластический решается в свете унитарной тео­рии с точки зрения генеза эритробластов того и другого типа из единой родоначальной клетки. В результате наступающего насы­щения костного мозга «фактором созревания эритроцитов» (витамин B12, фолиновая кис­лота) изменяется направленность развития базофильных эритробластов. Последние в процессе дифференцирующего деления пре­вращаются в клетки нормобластического ряда.

Уже через 24 часа после инъекции вита­мина B12 происходят радикальные сдвиги в кроветворении, выражающиеся в массовом делении базофильных эритробластов и мегалобластов с дифференциацией последних в новые формы эритробластов — преимуще­ственно мезо- и микрогенерации. Единствен­ным признаком, указывающим на «мегалобластическое прошлое» этих клеток, явля­ется диспропорция между высокой степенью гемоглобинизации цитоплазмы и сохранив­шим еще свою рыхлую структуру ядром. По мере созревания клетки диссоциация в раз­витии ядра и цитоплазмы сглаживается. Чем ближе клетка к окончательному созре­ванию, тем больше она приближается к нормобласту. Дальнейшее развитие этих кле­ток — их обезъядривание, окончательная гемоглобинизация и превращение в эритроциты — совершается по нормобластическому типу, в ускоренном темпе.

Со стороны гранулопоэза наблюдается усиленная регенерация гранулоцитов, осо­бенно эозинофилов, среди которых отмеча­ется резкий сдвиг влево с появлением зна­чительного количества эозинофильных промиелоцитов и миелоцитов. Напротив, среди нейтрофилов отмечается сдвиг вправо с абсо­лютным преобладанием зрелых форм. Наи­более важным является исчезновение харак­терных для пернициозной анемии полисег­ментоядерных нейтрофилов. В этот же пе­риод наблюдается восстановление нормаль­ной морфофизиологии гигантских клеток костного мозга и нормального процесса обра­зования тромбоцитов.

Ретикулоцитарный криз наступает на 5—6-й день.

Гематологическая ремиссия определяется следующими показателями: 1) наступление ретикулоцитарной реакции; 2) нормализация костномозгового кроветворения; 3) нормали­зация периферической крови; 4) восстанов­ление нормального содержания витамина B12 в крови.

Ретикулоцитарная реакция, выражаемая графически в виде кривой, в свою очередь зависит от степени анемии (она обратно пропорциональна исходному количеству эритро­цитов) и быстроты ответной реакции кост­ного мозга. Чем быстрее происходит подъем кривой, тем медленнее ее спадение, преры­ваемое иногда вторым подъемом (в особен­ности при нерегулярном лечении).

Isaacs и Friedeman предложили формулу, по ко­торой в каждом отдельном случае можно вычис­лить ожидаемый под влиянием лечения макси­мальный процент ретикулоцитов:

где R — ожидаемый максимальный процент рети­кулоцитов; En — исходное количество эритроцитов в миллионах.

Пример. Количество эритроцитов в день на­чала терапии равнялось 2 500 000.

Непосредственный эффект терапии вита­мином B12 в смысле пополнения перифери­ческой крови вновь образованными эритро­цитами начинает сказываться лишь с 5—6-го дня после введения антианемического пре­парата. Процент гемоглобина возрастает медленнее, чем количество эритроцитов, по­этому цветной показатель в стадии ремиссии обычно снижается и становится меньше еди­ницы (рис. 44). Параллельно с прекращением мегалобластического эритропоэза и восста­новлением нормальной картины крови убы­вают и симптомы повышенного распада эри­троцитов: исчезает желтушность покровов, печень и селезенка сокращаются до нор­мальных размеров, снижается количество пигментов в сыворотке крови, желчи, моче и кале.

Рис. 44. Динамика показателей крови под воздей­ствием витамина B12.

Клиническая ремиссия выражается в ис­чезновении всех патологических симптомов, включая анемические, диспепсические, нев­рологические и глазные. Исключение состав­ляет гистаминоустойчивая ахилия, которая обычно сохраняется и в период ремиссии.

Улучшение общего состояния: прилив сил, исчезновение поносов, падение температу­ры — наступает обычно раньше исчезно­вения анемических симптомов. Несколько медленнее ликвидируется глоссит. В редких случаях отмечается и восстановление желу­дочной секреции. До некоторой степени уменьшаются нервные явления: исчезают парестезии и даже атаксия, восстанавлива­ется глубокая чувствительность, улучшается состояние психики. При тяжелых формах нервные явления малообратимы, что связано с дегенеративными изменениями нервной ткани. Эффективность терапии витамином B12 имеет известный предел, по достижении которого рост количественных показателей крови прекращается. Благодаря более бы­строму росту количества эритроцитов по сравнению с повышением гемоглобина цвет­ной показатель снижается до 0,9—0,8, а иногда и ниже, анемия приобретает гипохромный характер. Создается впечатление, что терапия витамином B12, способствуя максимальному использованию железа для построения гемоглобина эритроцитов, приво­дит к израсходованию его запасов в орга­низме. Развитию гипохромной анемии в этом периоде благоприятствует и пониженное усвоение пищевого железа вследствие ахи­лии. Поэтому в данный период болезни це­лесообразно перейти к лечению препаратами железа — Ferrum hydrogenio reductum по 3 г в день (обязательно запивать соляной кисло­той) или гемостимулина. Показанием к на­значению железа больным пернициозной анемией может служить снижение железа плазмы с повышенных (до 200—300 %) в период обострения цифр до субнормальных в период ремиссии. Показателем полезного действия железа в этот период является по­вышение утилизации радиоактивного железа (Fe 59 ) с 20—40% (перед лечением) до нормы (после лечения витамином B12).

Вопрос о применении гемотрансфузий при пернициозной анемии в каждом случае решается согласно показаниям. Безу­словным показанием является пернициозная кома, представляющая угрозу жизни боль­ного вследствие нарастающей гипоксемии.

Несмотря на блестящие достижения в ле­чении пернициозной анемии, проблема окон­чательного ее излечения до сих пор остается неразрешенной. Даже в стадии ремиссии при нормальных показателях крови можно обна­ружить характерные изменения эритроцитов (анизо-пойкилоцитоз, единичные макроциты) и сдвиг нейтрофилов вправо. Исследова­ние желудочного сока выявляет в большей части случаев перманентную ахилию. Изме­нения со стороны нервной системы могут прогрессировать даже при отсутствии анемии.

С прекращением введения витамина B12 (в той или иной форме) возникает угроза ре­цидива болезни. Клинические наблюдения показывают, что рецидивы болезни возни­кают обычно в срок от 3 до 8 месяцев после прекращения лечения.

В редких случаях рецидивы болезни бы­вают через несколько лет. Так, у наблюдав­шейся нами больной 60 лет рецидив насту­пил только через 7 (!) лет со времени пол­ного прекращения приема витамина В12.

Терапия поддерживания заключа­ется в назначении профилактического (противорецидивного) приема витамина B12. При этом следует исходить из того, что суточная потребность в нем человека составляет, по наблюдениям разных авторов, от 3 до 5 . На основании этих данных можно рекомендо­вать с целью профилактики рецидива перни­циозной анемии вводить больному 2—3 раза в месяц по 100  или еженедельно по 50 витамина B12 в виде инъекций.

В качестве поддерживающей терапии в со­стоянии полной клинической и гематологи­ческой ремиссии и для профилактики реци­дивов могут быть рекомендованы также пре­параты перорального действия — муковит с наличием или без внутреннего фактора (см. выше).

Профилактика. Профилактика обострений пернициозной анемии сводится к системати­ческому введению витамина B12. Сроки и дозировки устанавливаются индивидуально (см. выше).

Учитывая возрастные особенности (обычно пожилой возраст больных), а также суще­ствующий патоморфологический субстрат болезни — атрофический гастрит, рассматри­ваемый как преканкрозное состояние, необ­ходимо проявлять по отношению к каждому больному пернициозной анемией разумную (не чрезмерную!) онкологическую насторо­женность. Больные пернициозной анемией подлежат диспансерному наблюдению с обя­зательным контролем крови и рентгеновским исследованием желудочно-кишечного тракта не реже одного раза в год (при наличии по­дозрений — чаще).

источник