Меню Рубрики

Анемии связанные с повышенным разрушением эритроцитов

Анемии этой группы развиваются в результате острой потери эритроцитов при кровотечении (острая постгеморрагическая анемия) или при их разрушении — гемолизе (гемолитическая анемия). Характерным признаком постгеморрагической и гемолитической анемий является стимуляция эритропоэза.

В крови больных резко увеличивается число ретикулоцитов и повышается ретикулоцитарный индекс в два-три раза по сравнению с нормой. Ретикулоцитарный индекс (РИ) определяется по формуле:

РИ более 2–3% соответствует адекватному ответу костного мозга на анемию, а меньшая величина свидетельствует о подавлении кроветворения.

Острое кровотечение может быть результатом травматического разрыва сосуда или его разреза, эрозии артерии при пептической язве, варикозном расширении вен пищевода и разрыве аневризмы аорты. Кровотечение может быть явным (кровавая рвота, мелена) или скрытым (при внематочной беременности). Клинические проявления зависят от массивности и длительности кровотечения. Быстрая потеря 1/3 общего объема крови может быть смертельной, но постепенная потеря 2/3 объема крови за 24 ч не приводит к гибели больных.

В момент кровотечения развиваются симптомы коллапса. Характерны бледность, шум в ушах и головокружение, нарушение зрения, обморочное состояние, холодные на ощупь конечности, тахикардия, нитевидный пульс, снижение АД. При продолжающемся кровотечении развивается гиповолемический шок.

В первые часы после кровотечения число эритроцитов, содержание гемоглобина и гематокрита обманчиво нормальные или несколько повышенные, что обусловлено спазмом периферических артерий и выходом крови из депо (рефлекторная фаза компенсации).

Через 8–14 ч начинает поступать в циркулирующую кровь тканевая жидкость, разбавляя ее. Число эритроцитов и содержание гемоглобина снижаются. Развивается нормоцитарная анемия (гидремическая фаза компенсации).

Через 4–5 суток появляются признаки регенерации костномозгового кроветворения с выходом в кровь большого количества ретикулоцитов, ретикулоцитарный индекс становится более 3%. В мазках крови обнаруживают полихроматофилию, умеренный макроцитоз, иногда отдельные нормобласты и незрелые лейкоциты (костномозговая фаза компенсации).

Полное восстановление крови происходит через 4–6 месяцев.

Необходимо немедленно остановить кровотечение, восстановить объем крови и устранить проявления шока. Наиболее эффективным методом восстановления объема крови является гемотрансфузия. Заменителем крови может быть плазма. Переливание 5% раствора глюкозы или физиологического раствора дает кратковременное улучшение. В последующем назначают препараты железа для устранения его дефицита, развившегося при кровотечении.

Гемолитическая анемия – общее название анемий, развивающихся вследствие повышенного распада эритроцитов (гемолиз). Но гемолитическая анемия возникает лишь тогда, когда отсутствует усиленный эритропоэз в костном мозге, компенсирующий распад эритроцитов.

В зависимости от преимущественной локализации гемолиза выделяют анемии с внутрисосудистым и внесосудистым гемолизом.

Внутрисосудистый гемолиз развивается редко, протекает с лихорадкой, тахикардией и болью в спине. Свободный гемоглобин связывается с гемоглобином сыворотки. При избытке свободного гемоглобина возникает гемоглобинурия, которая может стать причиной почечной недостаточности. Через 5–7 дней после гемолитического криза в моче выявляется гемосидерин, образующийся в клетках почечных канальцев из реабсорбированного гемоглобина.

Внесосудистый гемолиз — это разрушение эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе, главным образом, в селезенке. При спленомегалии срок жизни эритроцитов сокращается в результате разрушения в ней эритроцитов с аномалиями или тепловыми антителами на поверхности. При этом развиваются желтуха и непрямая гипербилирубинемия, возрастает активность сывороточной ЛДГ. Уровень гемоглобина нормальный или слегка пониженный.

Усиленный распад эритроцитов может быть обусловлен экзоэритроцитарными (аутоантителами, механическим повреждением) и эндоэритроцитарными факторами (мембранопатиями, ферментопатиями и гемоглобинопатиями).

Первая группа факторов выявляется при гиперспленизме, иммунном гемолизе, микроангиопатии, инфекции и токсическом повреждении. Развившиеся гемолитические анемии при этих состояниях относятся к приобретенным.

Вторая группа факторов характерна для наследственного микросфероцитоза, овалоцитоза, пароксизмальной почечной гемоглобинурии и шпороклеточной анемии. Гемолитические анемии при этих заболеваниях относятся к врожденным (наследственным).

Данные анемии развиваются при внутрисосудистом гемолизе нормальных эритроцитов, обусловленном антителами и токсинами, гиперактивностью клеток ретикулоэндотелиальной системы, естественными или механическими препятствиями кровотоку. Подробнее читайте в этой статье.

Данные анемии — это результат врожденного дефекта гемоглобина, ферментов или мембран эритроцитов. Соответственно выделяют три группы наследственных гемолитических анемий. Подробнее читайте в этой статье.

источник

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов, – это заболевания, развивающиеся при повреждении эритроцитов (красных кровяных клеток) внутри сосудов или полостей сердца. Это редкая приобретенная патология (то есть не имеющаяся с рождения, а возникающая в течение жизни). Мужчины болеют чаще, чем женщины.

Все симптомы гемолитических анемий, связанных с механическим повреждением эритроцитов (красных клеток крови), объединены в четыре синдрома (устойчивая совокупность симптомов, развивающихся по одной причине).

  • Анемический (то есть со стороны системы крови). Связан с недостаточным поступлением кислорода к органам вследствие снижения гемоглобина (особого вещества эритроцитов, переносящего кислород):
    • слабость, снижение работоспособности;
    • головокружение;
    • обморочные состояния;
    • шум в ушах;
    • мелькание « мушек» перед глазами;
    • одышка (учащенное дыхание) и сердцебиение при незначительной физической нагрузке;
    • колющие боли в грудной клетке.
  • Гемолитический синдром. Эритроциты разрушаются внутри сосудов с выделением гемоглобина и гемосидерина (продукт разрушения гемоглобина) через почки. Симптомы:
    • изменение окраски мочи (она становится красной, бурой, черной);
    • боли в поясничной области;
    • отеки (преимущественно лица).
  • Тромботический синдром – образование тромбов (сгустков крови), преимущественно внутри мелких сосудов. Среди основных симптомов выделяют несколько.
    • Боли:
      • в животе;
      • в костях;
      • в кончиках пальцев;
      • в кончиках ушей и носа.
    • Образование язв (глубоких дефектов) передней поверхности голеней.
    • Синдром гемолитических кризов (резкого усиления разрушения эритроцитов). Симптомы:
      • повышение температуры тела;
      • сильные боли в поясничной области;
      • потемнение мочи (она становится более темной, чем обычно).

    По степени тяжести, в зависимости от содержания гемоглобина (особого вещества, содержащегося в эритроцитах – красных клетках крови, переносящего кислород) в крови, различают:

    • легкую анемию (гемоглобин от 90 до 110 г/л, то есть граммов гемоглобина на 1 л крови);
    • анемию средней тяжести (гемоглобин от 70 до 90 г/л);
    • тяжелую анемию (гемоглобин менее 70 г/л).

    В норме у мужчин содержание гемоглобина в крови 130/160 г/л. Ситуации, при которых гемоглобин крови составляет от 110 до 130 г/л, являются промежуточными между нормой и возникновением анемии.

    В зависимости от источника травмирования эритроцитов выделяют две особые формы гемолитической анемии, связанной с механическим повреждением эритроцитов:

    • маршевая гемоглобинурия – при длительной ходьбе (например, у солдат на марше) эритроциты разрушаются в сосудах пяточной области. Это происходит за счет близости большого количества кровеносных сосудов к коже в области пяток и, как следствие, их легкого травмирования, особенно при наличии неудобной обуви и неровной поверхности (например, при ходьбе и беге по камням). Вскоре после прекращения ходьбы появляется боль в пояснице и темная (иногда черная) моча. В большинстве случаев после отдыха эти симптомы проходят, но могут вновь появиться при подобной нагрузке;
    • механический гемолиз при протезировании клапанов или перегородок сердца — возникает при наличии искусственных клапанов сердца или заплат межпредсердной или межжелудочковой перегородок сердца из искусственных материалов. Эритроциты быстро разрушаются, соприкасаясь с искусственными материалами, не прикрытыми собственными тканями организма.

    Благодаря современным методикам операций на сердце эти состояния стали встречаться гораздо реже.

    Причина возникновения этого заболевания – повреждение эритроцитов (красных клеток крови) внутри сосудов при наличии источника травмирования. Он может находиться:

    • вне сосудов (возникает при длительной ходьбе, занятиях боевыми единоборствами и др.);
    • внутри сердца при дефекте протезов клапанов или перегородок сердца, при стенозе (сужении) начальной части аорты (самого крупного сосуда человеческого тела, отходящего от левого желудочка сердца);
    • в крупных артериях (сосудах, приносящих кровь к органам) при злокачественной гипертензии (крайне высокое артериальное давление (выше 180/120 мм рт.ст.) с развитием тяжелых изменений стенок сосудов) и некоторых злокачественных опухолях (то есть опухолях, растущих с повреждением окружающих тканей);
    • в мелких артериях: при нарушениях структуры тромбоцитов (кровяных пластинок), синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдроме – нарушенной свертываемости крови, возникающем в результате поступления в кровь из тканей особых веществ).

    Факторы риска гемолитических анемий, связанных с механическим повреждением эритроцитов:

    • длительная ходьба;
    • занятия спортом с повышенной нагрузкой в области пяточных костей (например, боевые единоборства и др.);
    • первые дни после некоторых операций на сердце – имплантация (постановка) искусственных клапанов, установка заплат на перегородки сердца из искусственных материалов;
    • злокачественная артериальная гипертензия (крайне высокое артериальное давление (выше 180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений стенок сосудов);
    • злокачественные опухоли;
    • диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) — приобретенное нарушение свертывающей системы крови, возникающее в результате чрезмерного образования факторов свертывания, которые вызывают появление тромбов (сгустков крови) в мелких кровеносных сосудах, что сопровождается повреждением органов и тканей, а затем повышенной кровоточивостью.

    Врач гематолог поможет при лечении заболевания

    • Анализ анамнеза заболевания и жалоб (когда (как давно) появились общая слабость, боли в животе, костях и пальцах, снижение аппетита, тошнота, одышка и др., с чем пациент связывает возникновение этих симптомов).
    • Анализ анамнеза жизни (есть ли у пациента какие-либо хронические заболевания, отмечается ли артериальная гипертензия (стойкое повышение артериального давления) или злокачественные опухоли, имеет ли пациент вредные привычки, принимал ли какие-нибудь препараты, контактировал ли он с токсическими (отравляющими) веществами, проходил ли пациент пешком большие расстояния, занимался ли он спортом и др.).
    • Физикальный осмотр. Определяется цвет кожных покровов (для анемии характерна бледность), осматривается передняя поверхность голеней (возможное наличие язв – глубоких дефектов), пульс может быть учащенным, артериальное давление — сниженным.
    • Анализ крови. При развитии анемии определяется снижение количества эритроцитов (красных клеток крови) и ретикулоцитов (клеток-предшественников эритроцитов), уменьшение уровня гемоглобина (особого вещества эритроцитов, переносящего кислород), снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок). Форма и размер эритроцитов значительно изменяются за счет их травмирования с отрывом различных участков. Цветной показатель – это вычисляемый параметр, определяемый как отношение уровня гемоглобина, умноженного на 3, к первым трем цифрам количества эритроцитов. При данном заболевании цветной показатель остается в норме (0,86-1,05) в отличие от многих других анемий.
    • Анализ мочи. В моче определяется гемосидерин (продукт распада гемоглобина) и свободный гемоглобин (то есть гемоглобин не внутри эритроцитов). В норме гемоглобина и гемосидерина в моче быть не должно.
    • Биохимический анализ крови. Определяется уровень холестерина (жироподобное вещество), глюкозы (простого углевода), креатинина (продукт распада белка), мочевой кислоты (продукт распада веществ из ядра клетки) и электролитов (калий, натрий, кальций) для выявления сопутствующего поражения органов. В крови может определяться свободный гемоглобин, которого в норме быть не должно.
    • Определение срока жизни перелитых донорских эритроцитов. Укорочение срока жизни не только собственных эритроцитов пациента, но и перелитых в его организм эритроцитов донора позволяет подтвердить диагноз гемолитической анемии, связанной с механическим повреждением эритроцитов.
    • Исследование костного мозга, полученного при помощи пункции (прокалывания с извлечением внутреннего содержимого) кости, чаще всего грудины (центральной кости передней поверхности грудной клетки, к которой крепятся ребра). В костном мозге при данном заболевании определяется усиленное образование эритроцитов нормальных размеров и формы.
    • Электрокардиография (ЭКГ). Определяется увеличение частоты сердечных сокращений, нарушение питания мышцы сердца, реже – нарушения ритма сердца.
    • Возможна также консультация терапевта.
    • Воздействие на причину гемолитической анемии, связанной с механическим повреждением эритроцитов.
      • Лечение злокачественной артериальной гипертензии (крайне высокое артериальное давление (выше 180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений стенок сосудов).
      • Лечение злокачественной опухоли (то есть опухоли, растущей с повреждением окружающих тканей).
      • При травмировании эритроцитов (красных клеток крови) искусственными клапанами сердца или протезами перегородок сердца в редких случаях выполняется повторная операция на сердце, например, прикрытие искусственной заплаты перегородки сердца собственными тканями и др.
    • Быстрое восполнение количества эритроцитов (красных клеток крови) – переливание эритромассы (эритроцитов донора) или (предпочтительнее) отмытых эритроцитов (донорских эритроцитов, лишенных потенциально опасных белков донора на их поверхности) по жизненным показаниям (то есть при угрозе для жизни пациента). Угрозой для жизни пациента с анемией являются два состояния:
      • анемическая кома (утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители вследствие недостаточного поступления кислорода к головному мозгу в результате значительного или быстро развившегося снижения количества эритроцитов);
      • тяжелая степень анемии (то есть уровень гемоглобина крови ниже 70 г/л, то есть граммов гемоглобина на 1 литр крови).

    Препараты железа используются только при длительном тяжелом течении данного заболевания с развитием дефицита железа в организме.

    Осложнения гемолитической анемии, связанной с механическим повреждением эритроцитов (красных клеток крови).

    • Анемическая кома – утрата сознания с отсутствием реакции на внешние раздражители вследствие недостаточного поступления кислорода к головному мозгу в результате значительного или быстро развившегося снижения количества эритроцитов.
    • Хроническая почечная недостаточность (нарушение всех функций почек) — развивается при повреждении почек продуктами распада эритроцитов.
    • Ухудшение состояния внутренних органов, особенно при наличии хронических заболеваний (например, сердца, печени и др.).

    Прогнозобычно благоприятный, у большинства больных бывает единственный гемолитический криз (эпизод резкого усиления разрушения эритроцитов). Прогноз ухудшается при часто повторяющихся гемолитических кризах, значительном снижении уровня гемоглобина, развитии хронической почечной недостаточности.

    источник

    В обширную группу гемолитических анемий входят разнообразные заболевания, объединенные лишь одним общим признаком — укорочением продолжительности жизни эритроцитов. Механизм развития

    этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов периферической крови или (значительно реже) с гибелью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозгу.

    В норме высвобождающийся при физиологическом гемолизе (до 10% эритроцитов в сутки) гемоглобин полностью связывается с белком плазмы — гаптоглобином, который не проникает через гломерулярный фильтр, что препятствует потере железа с мочой. Образовавшийся комплекс гемоглобина с гаптоглобином захватывается и разрушается макрофагами — клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Высвобождающийся при этом гем метаболизируется в неконъюгированный (непрямой) билирубин, который выделяется из макрофагов, связывается в кровотоке с альбумином (с образованием альбумин-билирубинового комплекса) и доставляется в печень, где преобразуется в конъюгированный (прямой) билирубин, выделяемый из желчи в кишечник. В кишечнике под влиянием микрофлоры прямой билирубин восстанавливается до уробилиногена, далее разрушающегося в печени с образованием моно- и дипироллов, и стеркобилиногена (пигмент кала), основная часть которого выделяется с калом, незначительная (после всасывания из толстой кишки через геморроидальные вены в кровь) — с мочой.

    Гемоглобинсвязывающая способность гаптоглобина составляет 100 мг% (100 мг в 100 мл крови). При выраженном гемолизе, превышающем резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, свободный гемоглобин поступает в почки. В почечных канальцах осуществляется реабсорбция гемоглобина с дальнейшим его окислением в эпителии канальцев до гемосидерина. Нагруженные гемосидерином клетки слущиваются и выделяются с мочой (гемосидеринурия). При гемоглобинемии свыше 125-135 мг% реабсорбция гемоглобина оказывается недостаточной, что приводит к появлению в моче свободного гемоглобина (гемоглобинурии).

    Гемолиз эритроцитовпри гемолитических анемиях может происходить внутриклеточно(так же как и физиологический гемолиз), или непосредственно в сосудах. В связи с этим выделяют 2 типа патологического гемолиза:

    1. Внутриклеточный гемолиз — разрушение «маркированных» иммуноглобулином (Ig) G эритроцитов в РЭС при наследственной патологии мембраны эритроцитов, нарушениях активности ферментов, синтеза гемоглобина, при несовместимости по эритроцитарным антигенам между матерью и плодом и при гемотрансфузиях.

    2. Внутрисосудистый гемолиз — комплементозависимый лизис «маркированных» IgM (реже IgG) эритроцитов непосредственно в кровотоке (в сосудах) при действии каких-либо внешних факторов, которые вызывают прямое или опосредованное повреждение клеток. Причиной этого может быть разрушение мембраны эритроцитов вследствие механической травмы (при окклюзии сосудов, гемодиализе, протезах клапанов сердца и др.), под влиянием физических (ионизирующая радиация, высокая температура), токсических (при действии экзо- и эндотоксинов), инфекционных и иммунных (при образовании антаэритроцитарных аутоантител) патологических факторов.

    В результате повышенного гемолиза эритроцитов в крови накапливается большое количество непрямого билирубина, что приводит к развитию желтухи. Помимо этого главным признаком повышенного внутриклеточного гемолиза является увеличение селезенки (спленомегалия),в случаях внутрисосудистогоразрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия),что сопровождается изменением ее окраски вплоть до черного цвета (табл. 14-6).

    Таблица 14-6.Дифференциальные признаки внутрисосудистого и внутриклеточного гемолиза

    Признаки гемолиза Виды гемолиза
    внутрисосудистый внутриклеточный
    Локализация гемолиза Сосуды РЭС
    Локализация гемосидероза Канальцы почек Селезенка, печень, костный мозг
    Желтушность кожи и слизистых оболочек Умеренная Выраженная
    Увеличение размеров печени и селезенки Незначительное Значительное
    Ведущие лабораторные признаки Нормохромная анемия, ретикулоцитоз, гиперсидеремия, гиперплазия эритроидного ростка в костном мозгу
    Гемоглобинемия Гемоглобинурия Гемосидеринурия Гипербилирубинемия Повышенное содержание стеркобилиногена в кале и уробилиногена в моче

    Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической крови, относятся к группе регенераторных анемий с нормобластическим типом эритропоэза.

    Наследственные гемолитические анемии.Данные анемии делят на три большие группы:

    1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

    2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов гликолиза — пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов — дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

    3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии — HbS, С, Д, Е и др. и «количественные» гемоглобинопатии — талассемии).

    Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белковолипидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и в конечном счете разрушаются макрофагами РЭС. Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), в основе которого лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка полосы 3, 4.2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов натрия. Избыток натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму (сфероцитоз). Утрата части клеточной оболочки приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов (микросфероцитоз). В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после двух-трех последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты подвергаются внутриклеточному гемолизу. Одной из причин укорочения продолжительности жизни микросфероцитов (до 7-14 дней) служит также истощение их ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы) в процессе удаления из клеток избытка воды.

    Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т.е. болезнь проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Гемолитические кризы возникают при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях. Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия (у 75-80% больных).

    Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) — носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При недостатке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим внутрисосудистым гемолизом клеток.

    Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, из которых основными являются европейская форма дефицита (активность фермента в пределах 90% от нормы), африканская (10-15%) и средиземноморская (менее 1%). Дефицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи с чем заболевают в основном мужчины.

    Клинически носительство дефицита Г-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом. В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза — повышение температуры тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея. Вследствие гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности.

    Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. «Качественные»гемоглобинопатии сопровождаются изменением первичной структуры молекулы

    гемоглобина, «количественные»гемоглобинопатии характеризуются нарушением количественного соотношения HbA и HbF в крови из-за недостаточности образования отдельных полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатий наибольшее значение в практическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидноклеточная анемия) и талассемия.

    Гемоглобиноз S. Заболевание возникает в связи с наследованием патологического гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи глобина замещена на гидрофобный валин. Это приводит к смене электрического заряда и полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень «серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать другие измененные и неизмененные эритроциты:, что сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает 17 дней.

    Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких температур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии. Вследствие компенсаторной спленомегалии у ряда пациентов в силу неизвестных причин вероятна массивная секвестрация эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального исхода. У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных плазмодиев, люди — носители аномального HbS — обладают резистентностью к малярии.

    Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В за-

    висимости от этого различают α-, β-, δ- и γ-талассемию. Чаще всего встречается нарушение синтеза β-глобиновых цепей — β-талассемия. В этом случае содержание HbA1 (α2β2) уменьшается, а уровень HbF (α2γ2) и HbA2 (α2δ2), напротив, возрастает. Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние α-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.

    Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей — болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме — расширение костно-мозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа — игольчатый периостоз), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.

    Приобретенные гемолитические анемии.Среди заболеваний этой группы выделяют иммунные гемолитические анемии и анемии, связанные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих факторов.

    Иммунные гемолитические анемии. Данные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.

    Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате образования аутоантител к поверхностным антигенам эритроцитов, что сопровождается внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия различных повреждающих факторов либо обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толерантности. Считается, что это возникает лишь в случаях

    воздействия малых доз толерогена и при дисфункции Т-клеток в условиях нормального функционирования В-звена иммунитета. Антиэритроцитарные аутоантитела могут уничтожающе действовать на эритроциты крови, эритронормобласты костного мозга и даже на самые ранние клетки-предшественницы эритроцитов периферической крови. По серологическому типувыделяют АИГА с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининамии двухфазными гемолизинами(антителами типа Доната-Ландштейнера).

    АИГА, вызываемые тепловыми аутоантителами, развиваются либо без видимых причин (идиопатическая форма), либо на фоне различных заболеваний — лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптоматическая форма), а также при приеме некоторых лекарств (пенициллин) в результате образования IgG (реже IgA и IgM) к эритроцитарному Rh-антигену с последующей деструкцией эритроцитов в селезенке (внутриклеточный гемолиз).

    Действие холодовых аутоантител проявляется при температуре ниже 32 °С. АИГА, вызываемые холодовыми антителами, могут быть первичными и вторичными, развивающимися при инфекциях (микоплазменная, цитомегаловирусная), коллагенозах (ревматоидный артрит), гемобластозах (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). В основе патогенеза лежат активация комплемента IgM к I-антигену эритроцитов и внутрисосудистый лизис эритроцитов в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (в пальцах стоп, кистей), где температура ниже, чем в других участках тела. Период гемолитического криза характеризуется синдромом Рейно — фазовыми изменениями кожных покровов пальцев рук и ног с последовательным их побледнением, цианозом и гиперемией, обусловленными приступообразным спазмом артерий и артериол в ответ на холодовое воздействие.

    Примером АИГА с двухфазными антителами является пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, идипатическая и вторичная (при вирусных инфекциях, третичном сифилисе). В основе развития анемии лежит двухфазная реакция с участием IgG к Р-антигену эритроцитов (антител Доната-Ландштейнера). В первой фазе IgG при охлаждении организма связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент, во второй фазе (при 37 °С) происходит активация комплемента с индукцией внутрисосудистого гемолиза. Гемолитический криз развивается через несколько часов

    после переохлаждения при согревании больного и проявляется лихорадкой, ознобом, болями в животе и поясничной области, тошнотой, рвотой, потемнением (почернением) мочи.

    Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии формируются в связи с появлением на поверхности эритроцитов больного нового антигена (гаптена). Гаптенами могут служить лекарственные препараты и вирусы.

    Изоиммунные гемолитические анемии характеризуются тем, что антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне. Примером являются посттрансфузионные гемолитические анемии и гемолитическая болезнь новорожденного.

    Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) или эритробластоз плода развивается в результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (D) (у Rh- положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВ0 (у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0). Первая беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh (D)-IgG), которые в период второй беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза плода. Основными симптомами ГБН являются желтуха, гепато- и спленомегалия, в тяжелых случаях — отеки, асцит (из-за недостаточности кровообращения). Наиболее опасным симптомом анемии служит «ядерная желтуха» с признаками поражения нервной системы вследствие токсического действия непрямого билирубина, к которым относятся нистагм, судорожные подергивания, крик высокой тональности. Встречаются случаи мертворождения.

    Трансиммунные гемолитические анемии развиваются при проникновении в организм новорожденного антиэритроцитарных антител матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией.

    Анемии при действии прямых гемолизинов и других повреждающих факторов. Эта группа анемий объединяет гемолитические состояния, при которых полноценные в морфофункциональном отношении эритроциты разрушаются под действием гемолитических

    (фенилгидразин, свинец, бензол, мышьяковистый водород, анилиновые красители, змеиный и грибной яды и др.), бактериальных (токсины гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), паразитарных (малярия, бабезиоз) и других факторов. Патогенез этих анемий различен — разрушение мембраны эритроцитов, истощение их ферментных систем и т.д.

    Эритроцитозы

    Под эритроцитозом понимают увеличение содержания эритроцитов в крови.Выделяют две группы эритроцитозов: относительные(увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного количества) и абсолютные(увеличение абсолютного количества эритроцитов в крови).

    Относительные эритроцитозыимеют, как правило, преходящий характер. Они подразделяются на:

    гемоконцентрационные — возникают при уменьшении объема плазмы (сгущении крови) вследствие дегидратации организма (при неукротимой рвоте, диарее, обильном потоотделении, ожоговой болезни и др.);

    стресс-эритроцитозы — развиваются за счет «выброса» эритроцитов из органов-депо (при стресс-реакции, в сосудисторефлекторную фазу компенсаторных реакций на фоне острой кровопотери, при синдроме Гайсбека (или ложной полицитемии курильщиков), гипертензии и др.).

    Абсолютные эритроцитозыобусловливаются увеличением эритропоэтической функции костного мозга.

    1. На фоне повышенной продукции эритропоэтинав организме:

    гипоксические — развиваются в результате повышенной продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на долговременную гипоксию: при снижении парциального давления кислорода в воздухе (у людей, занимающихся кессонными работами, при высокогорной болезни и др.), при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма, эмфизема, интерстициальная пневмония, диффузный пневмосклероз и др.), патологии сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, гипертрофическая кардиомиопатия, геморрагическая телеангиэктазия и др.), локальной ишемии почек (киста почек, гидронефроз, повреждение почечных сосудов и др.);

    опухолевые — развиваются за счет продукции эритропоэтина опухолевыми клетками: при феохромоцитоме, гипернефроме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка и др.

    2. При нормальной продукции эритропоэтинаклетками юкстагломерулярного аппарата почек — миелопролиферативные, возникающие при эритремии (или истинной полицитемии) (см. раздел 14.3.6) за счет опухолевой гиперплазии эритроидного ростка вследствие дефекта клетки-предшественницы миелопоэза.

    К группе абсолютных эритроцитозов относятся также эндокринные эритроцитозы, возникающие вследствие способности ряда гормонов оказывать прямое или опосредованное (через усиление продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек) стимулирующее влияние на эритропоэз: при тиреотоксикозе, синдроме Иценго-Кушинга, гиперальдостеронизме, гиперандрогенемии и др.

    Описаны наследственные (семейные) эритроцитозы.

    источник

    Гемолитические анемии – группа анемий, характеризующихся синдромом гемолиза – повышенным разрушением эритроцитов. Нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. Костный мозг при необходимости может увеличить продукцию эритроцитов в 6-8 раз, и для развития гемолитической анемии средняя продолжительность жизни эритроцитов должна сократиться до 15 и менее дней. Но если происходит угнетение эритропоэза, она может развиться и при большей продолжительности жизни эритроцитов. Распад эритроцитов может быть вызван их аномалиями (обычно наследственными) или изменениями окружающих условий эритроцитарных клеток (обычно приобретёнными).

    В отечественной медицинской литературе гемолитические анемии традиционно делятся на две большие группы – наследственные и приобретённые. Клинически важно подразделять гемолитические анемии на две группы в зависимости от локализации гемолиза – анемии с внутриклеточным гемолизом и с внутрисосудистым гемолизом.

    Для группы гемолитических анемий характерна триада признаков: анемия, желтуха, спленомегалия (не всегда). Анемия в крови определяется всегда, за исключением случаев полной компенсации гемолиза эритропоэзом. Желтуха (чаще умеренная), вызванная наличием неконъюгированного билирубина в плазме крови; в моче билирубин не обнаруживается (неконъюгированный билирубин жирорастворим). Возрастает вероятность формирования пигментных по составу камней в желчном пузыре и в желчных протоках. Спленомегалия наиболее характерна для анемий, обусловленных преимущественно внутриклеточным гемолизом (в основном наследственные формы). Могут развиваться язвы на лодыжках (талассемия, серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз). Постоянно встречается общий гемосидероз. В ряде случаев встречается «острый нефроз выделения» продуктов гемолиза – гемоглобинурийный нефроз (при анемиях, обусловленных преимущественно внутрисосудистым гемолизом).

    Картина периферической крови: выявляется полихромазия (юные формы эритроцитов окрашиваются голубым цветом), ретикулоцитоз, нарушения формы эритроцитов (сфероцитоз, эллиптоцитоз, серповидные эритроциты, фрагментированные эритроциты, стоматоциты).

    Костный мозг реагирует на разрушение эритроцитов гиперплазией и поэтому становится розово-красным, сочным в губчатых костях и красным – в трубчатых. В селезёнке, печени, лимфоузлах возникают очаги внекостномозгового (экстрамедуллярного) кроветворения. При микроскопическом исследовании костного мозга выявляется выраженная гиперплазия эритроидного ростка, количество эритрокариоцитов достигает 70% и более. Ускоренным вымыванием эритроцитов из костного мозга объясняется поступление в кровь почти исключительно полихроматофилов. Могут появляться мегалобласты, что объясняется относительной недостаточностью фолиевой кислоты при бурной регенерации эритробластов.

    Приобретённые гемолитические анемии.

    · Аутоиммунная гемолитическая анемия. Разрушение эритроцитов вызывают аутоантитела (тепловые и холодовые), связывающиеся с мембранами эритроцитов. Максимальную активность тепловые антитела (Ig G) проявляют при температуре 37 ºС. При анемии, вызванной этими антителами, развивается той или иной степени тяжести внесосудистый гемолиз, обычно со спленомегалией. Максимальную активность холодовые антитела (преимущественно Ig М) проявляют при температуре 4 ºС. При анемии, вызванной этими антителами, развивается синдром Рейно, проявляющийся на пальцах рук и ног, носу и ушных раковинах. Характерен внутрисосудистый гемолиз. Для аутоиммунных гемолитических анемий характерна положительная реакция Кумбса.

    · Аллоиммунная анемия развивается вследствие связывания антител одного человека с эритроцитами другого. Причины: 1. Ошибка в подборе донора и реципиента при переливании крови; 2. Гемолитическая болезнь новорождённых; 3. Пересадка костного мозга или крупных органов.

    · Гемолитическая анемия, вызванная воздействием химических и физических факторов. Гемолиз эритроцитов может развиваться при попадании в организм химикатов (хлоратов), которые вызывают такой сильный окислительный стресс, что разрущаются даже эритроциты с нормальной активностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Гемолиз может также развиваться при сильных ожогах и укусах змей и пауков.

    · Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) – редкое клональное заболевание, вызванное мутацией в гене PIGA, активном в стволовых гемопоэтических клетках. Эта мутация приводит к дефекту в фосфатидилинозитоловом якоре, который закрепляет большое количество белков на мембранах клеток. В результате клетки становятся избыточно чувствительными к гемолизу под действием компонентов комплемента. Данная патология нередко дополняется гипоплазией костного мозга, приводящей к нейтропении и тромбоцитопении; рецидивирующими венозными тромбозами крупных вен (печёночной или портальной), железодефицитом и восприимчивостью к инфекциям. Диагностика основана на положительном результате теста на кислотный гемолиз (тест Хэма) и присутствии в крови эритроцитов, не экспрессирующих CD55 или CD59.

    · Анемия, вызванная синдромом фрагментации эритроцитов. Фрагментация эритроцитов возникает при их контакте с неестественными поверхностями (материал искусственных сердечных клапанов, стенки сосудистых протезов), при прохождении через узкие отверстия, частично перекрытые волокнами фибрина (при синдроме ДВС) или в капиллярном русле при аномалиях капилляров (микроангиопатическая гемолитическая анемия). Эти анемии могут возникать при тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертензии, преэклампсии и менингококковой септицемии. Гемолиз может быть как внутрисосудистым , так и внутриклеточным. В мазках крови обнаруживаются интенсивно окрашенные фрагменты эритроцитов.

    · Гемолитическая анемия при инфекциях может развиваться при малярии (прямое повреждение эритроцитов), при инфицировании Clostridium perfringens (действие токсинов), при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (вызванный инфекцией окислительный стресс), при микроангиопатии (вызванной менингококковой септицемией), при формировании аутоантител (при инфекционном мононуклеозе).

    · Вторичные гемолитические анемии могут развиваться при гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), при алкогольной дистрофии печени (редко).

    Наследственные гемолитические анемии.

    · Анемии, связанные с изменением мембран эритроцитов (мембранопатии): наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, овалоцитоз в странах Юго-Восточной Азии, наследственный стоматоцитоз, наследственный акантоцитоз и др.

    У представителей европеоидной расы наиболее часто встречающаяся наследственная гемолитическая анемия – наследственный сфероцитоз (наследственный микросфероцитоз Миньковского-Шаффара). Мутация носит аутосомно-доминантный характер и может протекать с различной степенью тяжести как у новорождённых, так и в виде симптоматической гемолитической анемии у лиц старших возрастов. Дефект заключается в нарушении синтеза мембранного белка анкирина, в результате чего большинство эритроцитов приобретает сферическую форму и уменьшенные размеры, снижается их осмотическая резистентность. Повреждённые эритроциты лишаются мембраны при прохождении через ретикулоэндотелиальную систему, особенно через селезёнку (селезёнка обычно увеличена).

    Наследственный стоматоцитоз, вероятно, обусловлен дефицитом протеина-1 в мембране эритроцитов. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. В периферической крови обнаруживаются эритроциты-стоматоциты (эритроциты, в центре которых определяется неокрашенный участок в форме рта). У большинства больных выраженных проявлений нет. Можно выявить небольшую желтуху, незначительно выраженную спленомегалию, ретикулоцитоз, анемия может отсутствовать или выражена слабо. Усиление гемолиза возможно при наслоении вирусных инфекций. Приобретённый стоматоцитоз иногда развивается при злоупотреблении алкоголем, злокачественных новообразованиях.

    Овалоцитоз в странах Юго-Восточной Азии развивается из-за дефекта гена, кодирующего продукцию мембранного белка (band 3) эритроцитов. У гетерозиготных носителей мутантного гена повышена устойчивость к малярии.

    · Анемии, связанные с изменениями метаболизма эритроцитов (эритроцитоферментопатии). Наиболее часто причинами таких анемий являются дефекты глюкозо-6-дегидрогеназы и пируваткиназы.

    Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа – первый фермент гексозомонофосфатного пути, с помощью которого эритроциты продуцируют восстановленный НАДФН. При недостатке или дефектах фермента эритроциты становятся восприимчивы к окислительным стрессам. Ген, который кодирует синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, локализован в Х-хромосоме, поэтому его наследование связано с полом. Заболевание чаще проявляется у мужчин; часты дефекты фермента у лиц негроидной расы, а также у населения Средиземноморья, Ближнего Востока и Восточной Азии. Возможно, это связано с тем, что носители мутантных форм данного фермента более устойчивы к малярии. Гемолитические кризы могут возникать при: 1. Инфекциях и других остро развивающихся заболеваниях (диабетический кетоацидоз); 2. Употреблении некоторых лекарственных препаратов (примахин, нитрофураны, сульфаниламид, ацетилсалициловая кислота, противогельминтные препараты); 3. Употреблении конских бобов (и, возможно, других овощей), а также вдыхание их пыльцы. Гематологические показатели и морфология клеток в мазках крови в промежутках между кризами нормальные. Во время кризов – признаки активного внутрисосудистого гемолиза. В мазках крови во время кризов видны лишённые гемоглобина эритроциты («пустые» клетки), «надкусанные» эритроциты (дегмациты), «корзинчатые» эритроциты (гемоглобин в их цитоплазме сжат и скапливается в центре клетки) и полихромазия. При прижизненном окрашивании в ретикулоцитах могут обнаруживаться тельца Гейнца-Эрлиха (частицы денатурированного гемоглобина). Гемолиз со временем прекращается, так как в новообразованных эритроцитах активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы повышается. У новорождённых часто появляется желтуха.

    Дефект продукции пируваткиназы – одна из главных причин наследственной несфероцитарной гемолитической анемии. Причина заключается в нарушении гликолиза в эритроцитах. Мутация наследуется аутосомно-рецессивно.

    Другие типы эритроцитоферментопатий реже сопровождаются гемолитической анемией, однако часто приводят к мышечным дистрофиям и задержке умственного развития.

    · Анемии, связанные с дефектом синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).

    Наиболее часто причинами таких анемий являются: 1.Нарушение синтеза глобиновых цепей (талассемии); 2. Структурные дефекты гемоглобина (серповидноклеточная анемия). Такие аномалии распространены в регионах с высоким риском заболеваемости малярией (из-за меньшей восприимчивости гетерозиготных носителей к малярии).

    Талассемия – аутосомно-рецессивная мутация. Различают α- и β-типы талассемии (в зависимости какой цепи гемоглобина нарушен синтез). Патологическая анатомия: бледность кожных покровов, желтуха, гепато- и спленомегалия, гиперплазия красного костного мозга с появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения (особенно часто в костях черепа, что приводит к его деформации (теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму)). Картина периферической крови: анизоцитоз, пойкилоцитоз эритроцитов, базофильная зернистость эритроцитов, овалоциты, мишеневидные эритроциты (плоские, бледные, с центральным расположением гемоглобина в виде мишени).

    Серповидноклеточная анемия – хроническая анемия, вызванная точечной мутацией в гене, кодирующем β-глобин (происходит замена валинового остатка в 6-ом положении полипептидной цепи на остаток глутаминовой кислоты). Такая замена снижает растворимость гемоглобина в неокисленном состоянии. В результате происходит кристаллизация гемоглобина внутри эритроцитов, придающая им характерную серповидную форму. Эти эритроциты плохо деформируются и могут вызвать окклюзию кровеносных сосудов.

    Лейкозы и лимфомы.

    Лейкозы (лейкемии) — системные опухолевые заболевания кроветворной ткани. Лимфомы — регионарные опухолевые заболевания кроветворной и/или лимфоидной ткани. Однако такое деление является в значительной степени условным, поскольку ограниченный опухолевый рост и диффузная опухолевая инфильтрация могут иметь место одновременно или последовательно у одного больного.

    Характерной особенностью лейкозов является быстрая диссеминация (распространение) опухолевых клеток по системе кроветворения. Вследствие этого, уже на ранних этапах заболевание приобретает системный характер. Наряду с костным мозгом наиболее часто наблюдается поражение селезенки, лимфатических узлов, лимфатических образований (пейеровы бляшки, солитарные лифоидные фолликулы) по ходу желудочно-кишечного тракта, печени и других органов. Объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме могут быть различными в зависимости от формы лейкоза, стадии болезни, проведенного лечения. Эти лейкозные разрастания называют лейкемическими инфильтратами.

    Этиология. Причина многих случаев лейкемий остается неизвестной. Лейкозы — полиэтиологические заболевания. На их возникновение могут влиять различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани:

    · Вирусы. Предполагают, что вирусы, которые вызывают лейкемию у животных, могут вызывать ее и у человека. Человеческий Т-лимфотропный вирус I типа (HTLV-I) является причиной возникновения Т-клеточной лимфомы. Некоторые вирусы потенцируют развитие новообразований, угнетая иммунную систему (ВИЧ). Имеется связь между инфицированием вирусом Эпштейна – Барр и развитием лимфомы Беркитта. Инфицирование слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori предрасполагает к развитию желудочных лимфом. Роль РНК-ретровирусов в развитии лейкозов может быть подтверждена тем, что в нормальных гемопоэтических клетках обратная транскриптаза (РНК-зависимая ДНК-полимераза) не определяется, но обнаруживается в лейкемических клетках.

    · Ионизирующее излучение стало причиной многочисленных случаев лейкемии у первых радиологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки. Доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облучении, а также развитие ее у больных, которые получали лучевую терапию.

    · Химические вещества (бензолы) могут вызвать предрасположенность к лейкозам и миелодисплазиям. Те же самые цитотоксические лекарства, которые используются для лечения опухолей, могут стать причиной развития лейкемий. Между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна у лиц старше 60 лет. Некоторые исследователи полагают, что около 20% случаев острого миелобластного лейкоза этиологически связаны с курением.

    · При аплазии костного мозга любой этиологии увеличивается предрасположенность к возникновению лейкозов.

    · Генетический фактор. Нарушения структуры хромосом довольно часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением данного факта стала находка Филадельфийской хромосомы (маленькая 22 хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами) при хроническом миелолейкозе. У детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкозом. Также риск увеличивается при заболеваниях, связанных с нестабильностью хромосом.

    В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности клеток, составляющих субстрат опухоли. Прежде всего лейкозы делятся на острые и хронические.

    К острым лейкозам относят те формы, при которых субстратом опухоли являются мало- и недифференцированные элементы (бластные клетки). Они, как правило, начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев.

    К хроническим лейкозам относят те формы, при которых субстратом опухоли являются незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки (то есть достигшие определённого уровня дифференцировки).

    По картине периферический крови:

    1. Лейкемические. Характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (более 50-80х10 9 /л). Это наиболее частая форма.

    2. Сублейкемические. Количество лейкоцитов несколько выше нормы (но до 50-80х10 9 /л), и в крови, как правило, определяется большое количество бластов.

    3. Алейкемические. Количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.

    4. Лейкопенические. Количество лейкоцитов ниже нормы, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.

    Острые лейкозы.

    В 1976 г. группа гематологов Франции, Америки и Великобритании предложила классификацию острых лейкозов (FAB-классификация), основанную на морфологических и цитохимических признаках. Согласно этой классификации острые лейкозы делятся на острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз:

    Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

    М0 — ОМЛ с минимальной дифференцировкой

    М3 – Острый прмиелоцитарный лейкоз; промиелобласты имеют множество темных азурофильных цитоплазматических гранул

    М4 – Острый миеломоноцитарный лейкоз, развивающийся из общих клеток-предшественников моноцитов и гранулоцитов

    М5 — Острый моноцитарный лейкоз

    М6 – Острый эритролейкоз (ди Гульемо); доминируют эритробласты при присутствии миелобластов.

    М7 – Острый мегакариобластный лейкоз

    Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

    L1 – с малыми размерами бластов (детский тип), имеет самый хороший прогноз

    L2 – с крупными размерами бластов (взрослый тип), имеет плохой прогноз.

    L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта, имеет плохой прогноз.

    Острый лейкоз характеризуется острым началом (высокая лихорадка, явления тяжелой интоксикации) и быстрой прогрессией заболевания. Заболевание встречается во всех возрастных группах, включая детей и лиц пожилого возраста. Острые лейкозы характеризуются пролиферацией бластов без признаков дифференцирования. Для острого недифференцированного лейкоза характерна инфильтрация всех органов кроветворения и паренхиматозных органов недифференцированными однородного вида мелкими, круглыми, гиперхромными клетками гемопоэза I—II классов (то есть полипотентными клетками-предшественниками и частично детерминированными клетками-предшественниками миело- и лимфопоэза). Острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание. И при миелобластном, и при лимфобластном лейкозах в периферической крови определяется лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) с наличием бластов. При остром лейкозе в периферической крови находят так называемый лейкемический провал — резкое увеличение бластных клеток и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм. Иногда количество лейкоцитов может быть не увеличено, но бласты обязательно присутствуют. Очень редко в крови отсутствуют и бласты (алейкемический лейкоз). Однако, в пунктате костного мозга изменения находят при любых формах лейкозов. Отмечается диффузное поражение ткани костного мозга, опухолевые клетки вытесняют другие гемопоэтические ростки и жировую ткань. Костный мозг губчатых и трубчатых костей при лимфобластном лейкозе на всем протяжении становится сочным, малиново-красным (вид малинового желе). При миелобластном лейкозе он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок, поэтому его называют пиоидный костный мозг. При острой лимфобластном лейкозе и острой монобластном лейкозе часто наблюдается увеличение лимфатических узлов, при острой миелобластном лейкозе этот признак обычно отсутствует. Увеличение селезенки относительно небольшое (по сравнению с хроническими формами лейкоза), масса ее достигает 500-600 граммов.

    В периферической крови пациентов наблюдается снижение количества других форменных элементов из-за вытеснения этих ростков неопластическими клетками. В результате возникает анемия, которая обычно тяжелая и быстро развивающаяся, проявляется бледностью кожных покровов и симптомами гипоксии. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к возникновению петехиальных кровоизлияний (геморрагический диатез). В основе развития геморрагического диатеза лежит также повышение проницаемости сосудистой стенки, которое обусловлено малокровием, интоксикацией, нарушением питания стенок сосудов. Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде частых инфекционных заболеваний и изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта. Иногда могут возникать инфаркты селезенки. Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, которые суживают просвет сосудов. Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием воспаления с преобладанием альтеративно-некротических процессов.

    У больных с промиелобластным лейкозом может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), т.к. в гранулах опухолевых клеток содержится большое количество тромбопластических веществ, которые в большом количестве попадают в кровоток при гибели клеток.

    В печени при всех формах острого лейкоза разрастания бластных клеток могут локализоваться как в области портальных трактов, так и по ходу синусоидных капилляров, что сопровождается деструкцией печеночных балок, дистрофическими изменениями гепатоцитов, вплоть до их очагового некроза.

    При поражении кожи очаговые лейкозные пролифераты располагаются в поверхностных и глубоких слоях дермы, преимущественно вокруг сосудов, волосяных фолликулов и потовых желез. Это может сопровождаться некрозом и изъязвлением эпидермиса.

    Больные умирают от кровотечения (кровоизлияние в мозг); интоксикации; присоединения инфекций (сепсис).

    МИКРОПРЕПАРАТ «Алейкоцитарная пневмония при лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани легкого наблюдается отек, десквамация альвеолярного эпителия, встречаются массивные очаги некроза с разрушениями межальвеолярных перегородок и слабо выраженной нейтрофильной инфильтрацией единичными клетками. Сосуды переполнены кровью, местами с тромбами.

    МИКРОПРЕПАРАТ «Некротическая ангина при лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани миндалин определяются обширные очаги некроза. По периферии очагов некроза видны расширенные, переполненные кровью сосуды с очагами кровоизлияния. Перитонзиллярная ткань отечна с кровоизлияниями.

    МИКРОПРЕПАРАТ «Почка при остром недифференцированном лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани почки определяется диффузная лейкемическая инфильтрация недифференцированными бластными клетками гематогенного происхождения. Резко выражены дистрофические изменения в клубочках и канальцах.

    ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ.

    Хронические (лейкозы) лейкемии обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогрессией, даже без лечения продолжительность жизни составляет 10-15 лет. Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще встречается у людей старше 60 лет. Хроническая миелоцитарная лейкемия встречается во всех возрастных группах, но наиболее часто в 40-50 лет.

    Необходимо знать, что относительно доброкачественное течение может смениться бластным кризом, когда в крови появляются бластные, самые недифференцированные формы лейкозных клеток. Тогда заболевание резко утяжеляется, и течение напоминает острый лейкоз и нередко в этот период заканчивается смертельным исходом. Например, при хронической миелоцитарной лейкемии миелобласты в костном мозге составляют не более 5%. При увеличении их количества более 5% говорят об обострении или бластном кризе.
    Отличия хронических лейкозов от острых:у больных развивается общее хроническое малокровие, происходит увеличение внутренних органов в результате дистрофических изменений и инфильтрации их опухолевыми клетками (лейкемические инфильтраты). При всех хронических лейкемиях происходит увеличение селезенки, генерализованное увеличение лимфатических узлов.

    Селезенка при хроническом лимфоцитарном лейкозе увеличивается до 1 кг. При хроническом миелоцитарном лейкозе ее вес может достигать 5-6 кг (в норме 120-150 гр.), пульпа вида гнилой сливы.

    Лимфатические узлы значительно увеличены, мягкие. При лимфолейкозе они сливаются в огромные плотноватые пакеты, на разрезе сочные, бело-розовые, при миелоцитарном лейкозе – серо-красного цвета. При любом хроническом лейкозе рисунок лимфоузла стерт в результате разрастания незрелой опухолевой ткани. Хроническая лимфоцитарная лейкемия с поражением лимфоузлов идентична мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (Т- и В-типы – ранее назывались высокодифференцированная лимфоцитарная лимфома). В той или иной мере выражена лейкозная инфильтрация ткани миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда головного мозга и его оболочек (нейролейкемия).

    Печень увеличена в большей степени при миелоцитарном лейкозе, чем при лимфоцитарном за счет лейкемических инфильтратов. Лейкемические инфильтраты располагаются преимущественно при миелоцитарном лейкозе внутри дольки между печеночными балками, при лимфоцитарном – по ходу триад. Лейкемические инфильтраты при миелоцитарном лейкозе полиморфны (за счет большего количества переходных форм), цитоплазма в клетках четко выражена, ядра светлые, содержат рыхлый диффузно расположенный хроматин. При лимфолейкозе инфильтраты мономорфные, представлены мелкими примерно одинаковыми, круглыми с гиперхромными (компактное расположение хроматина) лимфоцитарными опухолевыми клетками.

    Хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера), первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, хронический моноцитарный лейкоз являются редкими заболеваниями.
    Наибольшее значение среди группы хронических парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.
    Миеломная болезнь (миелома, болезнь Рустицкого-Калера) характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов. В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны. Обычно миелома протекает по алейкемическому варианту, но возможно и наличие в крови миеломных клеток. В зависимости от характера миеломных инфильтратов различают следующие формы: узловую;
    диффузную; диффузно-узловую.

    Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.
    Опухолевые инфильтраты чаще всего появляются в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов. Помимо костного мозга и костей, миеломноклеточные инфильтраты постоянно отмечаются во внутренних органах. При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой причиной смерти служит присоединение инфекций. МАКРОПРЕПАРАТ «Селезенка при лейкозе». Селезенка резко увеличена в размерах, капсула напряжена, на разрезе темно-красного цвета с буроватым оттенком.

    МИКРОПРЕПАРАТ «Печень при хроническом лимфолейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В портальных трактах и периферических отделах долек определяются диффузные лейкозные инфильтраты, представленные опухолевыми клетками типа созревающих лимфоцитов. Печеночные клетки в состоянии жировой дистрофии.

    МИКРОПРЕПАРАТ «Почка при лимфолейкозе»(окраска гематоксилином и эозином). В ткани почки определяются диффузные лейкозные инфильтраты, представленные клетками лимфоцитарного ряда. Канальцы почки в состоянии дистрофии и атрофии. Местами определяется атрофия и склероз клубочков.

    МАКРОПРЕПАРАТ «Почка при миеломной болезни». Почка уменьшена в размерах, поверхность бугристая, на разрезе ткань почки с множественными очагами буроватого цвета, слои истончены, слабо дифференцируются между собой.

    Патоморфоз лейкозов: в последнее время под влиянием современных комплексных методов лечения морфологическая картина лейкозов подверглась существенным изменениям, что обуславливает значительные трудности в патологоанатомической диагностике. Характерно уменьшение объёма лейкозных разрастаний. В кроветворных органах уничтожение специфических пролифератов сопровождается развитием очаговых или диффузных гипо- и апластических изменений. При развитии почти тотальной анаплазии косного мозга макроскопические изменения могут быть весьма сходны с наблюдаемыми при анапластической анемии. Косный мозг в плоских костях при этом сухой, светло-желтый, в трубчатых костях состоит из жировой ткани, в нём видны участки кровоизлияний.

    Органы могут быть почти или совсем не увеличены и иметь нормальную массу. Капсула селезёнки выглядит морщинистой, пульпа бледно-розового цвета, соскоба не даёт, отчётливо виден трабекулярный аппарат. Лимфатические узлы мелкие, бледно-розового цвета.

    Как правило, резко выражены геморрагии, часто наблюдаются некротические изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (цитостатики снижают физиологическую регенерацию), воспалительные изменения в лёгких. Непосредственной причиной смерти больных в подобных случаях обычно являются тяжёлые инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис) или кровоизлияния в жизненно важные органы.

    Характерно уменьшение объёма лейкозных разрастаний, особенно в костном мозге, селезёнке, печени, лимфатических узлах. При микроскопическом исследовании в этих органах видны различной величины поля опустошения, представленные отёчной стромой с множественными кровоизлияниями. В костном мозге увеличено количество жировых клеток, что особенно характерно для наблюдений, в которых лечение проводилось длительное время и имелись ремиссии. Скопления лейкозных клеток располагаются в виде очагов, наблюдается лизис, пикноз клеток, кариорексис.

    В меньшей степени лечебные мероприятия воздействуют на лейкозные пролифераты в головном мозге, почках, желудочно-кишечном тракте. Сохранение в них специфических разрастаний может обуславливать своеобразие клинических проявлений (нейролейкоз).

    Вследствие массивного подавления лейкозного процесса в органах могут преобладать апластические изменения. В подобных наблюдениях важное значение для установления патологоанатомического диагноза имеют данные клиники, тщательное микроскопическое исследование внутренних органов и тканей, как правило, выявляющее группы лейкозных клеток, особенно за пределами кроветворных органов. Следует придавать также значение изменениям, которые косвенно свидетельствуют об имевшихся ранее лейкозных разрастаниях – рассасывание костной ткани, очаги фиброза в костном мозге, селезёнке, печени, скопления распадающихся клеток, дистрофические изменения в органах (особенно в печени).

    Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Среди злокачественных лимфом выделяют лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

    Лимфогранулематоз— хроническое заболевание, при котором разрастание опухолевой ткани происходит преимущественно в лимфоузлах.

    Клинические стадии выделяют в зависимости от распространенности процесса. Различают изолированный лимфогранулематоз, при котором в патологический процесс вовлечена одна группа лимфоузлов (чаще — наддиафрагмальные) и генерализованный лимфогранулематоз.

    Патогномоничными признаками лимфогранулематоза является наличие гигантских многоядерных клеток Рида-Березовского-Штернберга, а также одноядерных клеток Ходжкина (больших и малых).

    Определяются также лимфоидные клетки, эозинофилы, гистиоциты, плазматические клетки, полиморфно-ядерные лейкоциты.

    Характерны вторичные изменения опухолевой ткани в виде фокусов некроза и склероза, которые, развиваясь в селезенке, придают ей «порфировый» вид.

    Выделяют следующие морфологические варианты лимфогранулематоза.

    1. С преобладанием лимфоидной ткани. Характерно большое количество лимфоцитов и макрофагов, единичные клетки Рида-Березовского-Штернберга. Прогноз благоприятный.

    2. Нодулярный склероз. Характерна локализация в верхнем средостении и нижних шейных лимфоузлах, а также разрастание фиброзной ткани в виде тяжей, разделяющих опухолевую ткань на узелки, в которых часто встречаются лакунарные клетки (вариант клеток Рида-Березовского-Штернберга). Прогноз благоприятный.

    3. Смешанно-клеточный вариант. Наиболее часто встречающийся вариант, для которого характерны полиморфно-клеточный инфильтрат с большим количеством клеток-маркеров, поля некроза и склероза. Прогноз неблагоприятный.

    4. С подавлением лимфоидной ткани. Характерны многочисленные клетки Рида-Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина, массивные очаги некроза и склероза. Прогноз крайне неблагоприятный.

    Описанные варианты могут быть последовательными стадиями прогрессирования заболевания.

    МИКРОПРЕПАРАТ «Лимфоузел при лимфогранулематозе» (окраска гематоксилином и эозином). Лимфоидная ткань вытеснена разрастаниями атипичных клеток ретикулярного происхождения, встречаются гиперхромные малые и большие клетки Ходжкина, гигантские многоядерные клетки Березовского-Штенберга. Среди клеток инфильтрата обнаруживаются в большом количестве эозинофилы, плазматические клетки, гистиоциты, полиморфноядерные лейкоциты. Видны участки некроза и склероза опухолевой ткани.

    Неходжкинские лимфомы

    Злокачественные новообразования, возникающие в лимфатических узлах или лимфоидной ткани других органов. Наиболее характерно вовлечение в процесс парааортальных лимфоузлов.

    В терминальной стадии некоторых неходжкинских лимфом может развиваться трансформация в лейкоз. Лимфомы классифицируют:

    МАКРОПРЕПАРАТ «Лимфома средостения». В препарате видны резко увеличенные в размерах лимфоузлы средостения, которые, сливаясь между собой, оттесняют сердце и легкие, сдавливают органы средостения. Ткань лимфоузлов на разрезе розовато-серая.

    МАКРОПРЕПАРАТ «Лимфосаркома лимфоузла». Лимфатический узел резко увеличен в размерах, образуя конгломерат эластичной консистенции, на разрезе однородный, бело-розового цвета.

    источник