Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов
Министерство Здравоохранения Российской Федерации
Новосибирская Государственная Медицинская Академия
Кафедра детской гематологии
Гемолитические анемии — это группа заболеваний, объединенных одинаковым симптомом — патологически повышенным разрушением эритроцитов.
Удельный вес гемолитических анемий среди других заболеваний системы крови составляет 5,3%, а среди анемических состояний— 11,5%. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний [Студеникин М. Я., Евдокимова А. И., 1979].
Классификация гемолитических анемий. Общепринято выделение наследственных и приобретенных гемолитических анемий. Согласно классификации генетически детерминированных гемолитических анемий, разработанной в 1968 г.Различают: эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз, эллиптоцитоз, акантоцитоз и др.); эритроцитарные ферментодефициты (пентозо-монофосфатного шунта, гликолиза, обмена глутатиона и др.); дефекты структуры и синтеза белка гемоглобина («качественные» и «количественные» гемоглобинопатии), дефекты тема (нарушение синтеза порфиринов).
Среди наследственных гемолитических анемий выделяют 16 синдромов с доминантным типом наследования, 29 — с рецессивным и 7 фенотипов, передающихся по наследству, сцепленных с Х-хромосомой.
В 1974 г. Л. И. Идельсон предложил классификацию гемолитических анемий, также выделив в них две группы: наследственные и приобретенные гемолитические анемии. В структуры мембраны эритроцитов, наследственные ферментопенические гемолитические анемии и гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза первую группу автор включил наследственные гемолитические анемии с нарушением гемоглобина, во вторую группу — изо- и аутоиммунные гемолитические анемии, болезнь Маркиафава — Микели, гемолитические анемии, обусловленные механическим или химическим повреждением эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом или обусловленные недостатком витаминов.
В 1979 г. Л. И. Идельсон предложил в группе иммунных гемолитических анемий различать 6 подгрупп: изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные с антителами к антигену эритроцитов периферической крови, аутоиммунные с антителами к эритрокариоцитам костного мозга, аутоиммунные с антителами и иммунными лимфоцитами к антигену общего предшественника эритрокариоцитов и других форменных элементов костного мозга (аутоиммунные панцитопении). Содержание, вкладываемое автором в каждую из этих форм, будет приведено в разделе «Приобретенные гемолитические анемии».
В статистической классификации болезней, травм и причин смерти, основанной на Международной классификации болезней IX пересмотра (1975), принято подразделение гемолитических анемий на наследственные и приобретенные. Среди наследственных гемолитических анемий отмечены: наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, анемия вследствие нарушения глутатионового обмена, другие гемолитические анемии вследствие недостаточности ферментов, талассемии, серповидно-клеточная анемия.
В группу приобретенных гемолитических анемий включены: аутоиммунные, неаутоиммунные, гемоглобинурия вследствие гемолиза, вызванного внешними причинами.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ,
СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕМБРАНЫ ЭРИТРОЦИТОВ
Наследственный сфероцитоз. Наследственный сфероцитоз — НС (болезнь Минковского — Шоффара) — гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков.
Синдром был описан в 1885 г. Немецкие терапевты в 1900 г. выделили заболевание из группы гемолитических синдромов, а спустя 7 лет французские терапевты обнаружили у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.
Наследование. НС наследуется по аутосомно-доминантному типу. У одного из родителей нередко обнаруживают признаки гемолитической анемии, однако возможны случаи, когда эти признаки установить не удается. Каждый 4-й случай НС является спорадическим. Больные НС — гетерозиготные носители дефектного гена, четких указаний на гомозиготное носительство в литературе нет.
НС характеризуется наличием фенокопий, неполной пенетрантностыо гена и может быть генетически гетерогенным. Распространенность НС составляет 2,2 на 10000 в популяции.
У 2 сестер был описан НС с рецессивным вариантом передачи . Родители и все обследованные родственники не имели признаков гематологического заболевания. Осмотическая резистентность эритроцитов у больных резко изменена, отмечался микроцитоз. Клинически заболевание протекало тяжело. Некоторые исследователи приводят данные о реципрокной хромосомной транслокации, при которой предполагается связь НС с хромосомой 8. Почти 100-летняя история изучения НС окончательно не решила вопрос о природе изменения эритроцитов.
В патогенезе НС бесспорными являются два положения: наличие генетически детерминированного дефекта белков эритроцитарной мембраны и элиминирующая роль селезенки в отношении сфероидально-измененных клеток.
источник
Анемии, обусловленные эритроцитарными факторами
Мембрана эритроцитов в качестве структурной основы, как и другие биомембраны, имеет бислой фосфолипидов, в котором встроены белки. Внутренняя сторона мембраны эритроцитов связана с сетью миофиламентных белков, формирующих цитоскелет и придающий эритроциту в покое специфическую двояковогнутую форму (рис. 51).
При патологии белков и связей между элементами цитоскелета нарушается форма эритроцита. Дефекты цитоскелета сопровождаются развитием эллиптоцитоза (овалоцитоза), сфероцитоза, стоматоцитоза, акантоцитоза.
- Микросфероцитарная гемолитическая анемия (микросфероцитоз, болезнь Минковского-Шоффара)
Наследственно-семейное заболевание, чаще встречается гетерозиготная форма. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Распространенность заболевания составляет 1:5000 населения. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте 3-15 лет, однако нередко клинические признаки выявляются в неонатальном периоде. Могут наблюдаться спорадические формы микросфероцитарной анемии.
Патогенез. При микросфероцитозе описаны разнообразные дефекты состава или функции белков мембраны эритроцитов. Наиболее распространена аутосомная доминантная форма, связанная с нарушением взаимодействия спектрина с актином и белком 4.1 или дефицитом белка 4.2, или с комбинированным дефицитом анкирина и спектрина. Кроме того, описана микросфероцитарная анемия из-за отсутствия спектрина, она наследуется как рецессивная аутосомная мутация. У всех больных отмечается дефицит спектрина. Слабое взаимодействие спектринактин может приводить к фрагментации мембраны, снижению площади поверхности мембраны, повышению ее проницаемости, увеличению содержания в клетке осмотически активных веществ. Наследственный дефект мембраны эритроцита способствует повышению проницаемости ее для ионов натрия, воды, что в конечном итоге изменяет объем клетки.
Формирующийся сфероцит при движении в селезенке испытывает механическое затруднение, длительно задерживается в красной пульпе, теряет способность деформироваться в узких участках кровотока в синусах селезенки. Снижение эластичности мембраны приводит к фрагментации при прохождении эритроцита через капилляры, что сопровождается уменьшением размеров эритроцита. Через 2-3 пассажа через селезенку сфероцит подвергается лизису и фагоцитозу (внутриклеточный гемолиз). Патология эритроцитов проявляется морфологической аномалией — микросфероцитозом, который, по данным одних авторов, выявляется в костном мозге на стадии эритробласта в период гемоглобинизации, по другим — форма эритроцита изменяется в периферической крови. Морфологическая аномалия эритроцитов остается на всю жизнь и в случае удаления селезенки. Микросфероциты имеют укороченные сроки пребывания в крови (до 12-14 дней), пониженную осмотическую и механическую резистентность.
Повышенное разрушение патологических эритроцитов происходит в органах РЭС, главным образом в селезенке. Селезенка задерживает и интенсивно гемолизирует неполноценные эритроциты. Развивается вторичная гиперспления, которая усугубляет гемолитический процесс. После спленэктомии срок пребывания сфероцитов в крови значительно возрастает, приближаясь к нормальным.
Клиника. Основной признак заболевания — гемолитический синдром, который проявляется желтухой, спленомегалией и анемией. В зависимости от формы наследования патологии (гомо- или гетерозиготная передача) болезнь может выявляться в раннем детском возрасте или в более поздние периоды жизни. Возникновение заболевания в детском возрасте нарушает нормальное развитие организма, в результате имеются выраженные клинические признаки: деформация скелета, особенно черепа, рано отмечается увеличение селезенки, общая отсталость развития (спленогенный инфантилизм). При гетерозиготной форме заболевания клинические признаки слабо выражены, но имеют место характерные морфологические изменения эритроцитов (микросфероцитоз). Гемолитический криз возникает под влиянием провоцирующих факторов (инфекция, переохлаждение, переутомление, беременность и др.).
Микросфероцитарная гемолитическая анемия имеет хроническое течение, сопровождается периодическими гемолитическими кризами и ремиссиями. В период криза может повышаться температура, появляется желтуха, увеличиваются размеры селезенки, нередко развивается анемия. В период ремиссии признаки заболевания незначительные. Высокий гемолиз и частые гемолитические кризы способствуют быстрому увеличению размеров селезенки, постоянному увеличению концентрации неконъюгированного билирубина в крови, иктеричности склер. Создаются условия застоя желчи в печени, который иногда приводит к осложнениям гемолитической болезни: образованию пигментных камней в желчном пузыре (желчекаменной болезни), ангиохолециститу и др.
Костный мозг гиперклеточный. Эритроидная гиперплазия наблюдается в плоских костях, диафизах и эпифизах трубчатых костей. Развиваются экстрамедуллярные очаги кроветворения в селезенке и других органах. Костномозговое кроветворение гипер- или регенераторное, следствием чего является увеличение количества миелокариоцитов. Преобладают эритробласты, число которых составляет 60-70% костномозговых клеток, соотношение лейко/эритро — 1:1 и более. Созревание эритробластов и выход эритроцитов на периферию идет ускоренными темпами. При интенсивном кроветворении после тяжелого гемолитического криза в костном мозге могут наблюдаться мегалобласты, очевидно, как следствие недостаточности витамина В12 или усиленного расхода фолиевой кислоты. Очень редко в стернальном пунктате обнаруживается эритробластопения — так называемый арегенераторный криз, который имеет обратимый характер.
Кровь. При выраженном некомпенсированном гемолизе анемия нормохромная. Вместе с тем, анемия долгое время может отсутствовать, однако в периферической крови обнаруживаются полихроматофилия и ретикулоцитоз — признаки активного костномозгового эритропоэза. Эритроциты (микросфероциты) характеризуются небольшим диаметром (в среднем 5 мкм), повышенной толщиной и нормальным объемом (МСV). Средняя толщина увеличена до 2,5-3,0 мкм. Сферический индекс (СФ) — отношение диаметра (d) эритроцита к его толщине (Т) -снижен в среднем до 2,7 (при норме 3,4-3,9). Содержание гемоглобина в эритроцитах в пределах нормы или несколько выше ее. Количество микросфероцитов в период ремиссии и при латентной форме болезни не бывает высоким, в то время как в период криза гемолиз может сопровождаться увеличением их до 30% и выше. Микросфероциты в мазках крови имеют небольшой размер, гиперхромные без центрального просветления (рис. 52).
Эритроцитарная гистограмма дает отклонение влево, в сторону микроцитов, RDW в норме или немного повышен.
Особенностью микросфероцитарной гемолитической анемии является постоянно повышенный гемолиз, который сопровождается ретикулоцитозом. В период гемолитического криза количество ретикулоцитов достигает 50-80% и больше, в ремиссии — не превышает 2-4%. Ретикулоциты обладают большим диаметром при нормальной толщине. Могут появляться эритрокариоциты. Гемолитический криз сопровождается небольшим нейтрофильным лейкоцитозом. Тромбоцитарный росток, как правило, не изменен. СОЭ в период криза повышена.
Одним из характерных признаков заболевания является снижение осмотической устойчивости эритроцитов. В норме начало гемолиза отмечается при концентрации NаСl 0,5-0,45%, а полный гемолиз при 0,4-0,35% NаСl. При сфероцитозе показатели резко снижены: гемолиз начинается при 0,7-0,6% NаСl (минимальная стойкость). Максимальная стойкость обычно повышена — полный гемолиз происходит при 0,3-0,4% NаСl. Среди больных микросфероцитарной гемолитической анемией встречаются лица, у которых, несмотря на явный сфероцитоз, осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо исследовать резистентность эритроцитов по отношению к гипотоническим солевым растворам после предварительной их инкубации в течение двух суток. Спленэктомия не устраняет сниженной осмотической и механической устойчивости эритроцитов.
Развитию спленомегалии с синдромом гиперспленизма сопутствует лейкопения, нейтропения и нередко нерезко выраженная тромбоцитопения. Отмечается снижение гаптоглобина. Последствия высокого гемолиза: билирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина, в моче увеличено содержание уробилиногена, моча имеет коричнево-красный оттенок, каловые массы резко окрашены из-за большого количества стеркобилиногена.
Овалоцитарная гемолитическая анемия (овалоклеточная, наследственный овалоцитоз, эллиптоцитоз)
Редкая форма болезни, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Возникает, как правило, из-за молекулярного дефекта белков «скелета» мембраны, одним из которых является спектрин. Описано до 20 различных аномалий белков мембраны. В зависимости от гетеро- или гомозиготной передачи возможны различные клинические и гематологические проявления болезни.
Патогенез. В основе заболевания лежит патология мембраны эритроцитов. Продолжительность жизни овалоцитов в организме укорочена. Заболевание характеризуется внутриклеточным гемолизом с преимущественным разрушением эритроцитов в селезенке.
Клиника. Как аномалия овалоцитоз в большинстве случаев представляет собой бессимптомное носительство без клинических проявлений. При гомозиготной форме клинические признаки овалоцитарной анемии практически не отличаются от микросфероцитоза. Заболевание характеризуется хроническим нетяжелым течением с гемолитическими кризами, сопровождающимися компенсированным или декомпенсированным гемолизом, желтухой и анемией, уровень которой зависит от компенсаторных возможностей эритропоэза. Больным свойственны спленомегалия, конституциональные изменения скелета, в частности черепа, возможны трофические язвы голени и другие симптомы, которые могут наблюдаться при микросфероцитарной гемолитической анемии.
В костном мозге характерен регенераторный или гиперрегенераторный тип кроветворения с преобладанием эритробластов. Соотношение лейко/эритро составляет 1:3 и более за счет эритробластов в зависимости от активности гемолиза и костномозгового кроветворения.
Кровь. Анемия носит нормохромный характер с высоким ретикулоцитозом. Овалоциты имеют нормальный средний объем (МСV) и среднее содержание гемоглобина (МСН). Наибольший диаметр эритроцитов достигает 12 мкм, наименьший — 2 мкм (рис. 53, 54). Овалоцитоз эритроцитов может составлять от 10 до 40-50% клеток при гетерозиготном носительстве и до 96% эритроцитов при полном носительстве аномальных генов. Осмотическая резистентность овалоцитов понижена, повышен аутогемолиз, СОЭ ускорена.
Овалоцитоз как симптоматическая форма (с небольшим числом овалоцитов) может встречаться при различных патологических состояниях, главным образом при гемолитических анемиях, миелодиспластическом синдроме. Известно сочетание овалоцитоза с серповидноклеточной анемией, талассемией, пернициозной анемией. В таких случаях овалоцитоз носит временный характер и исчезает при эффективной терапии основного заболевания. Поэтому к истинному овалоцитозу следует относить лишь те случаи, при которых не менее 10% эритроцитов имеют овальную форму.
Стоматоцитарная гемолитическая анемия (стоматоцитоз)
Редкая форма заболевания, наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Патогенез. В основе заболевания лежит нарушение структуры мембраны эритроцитов. Аномалия эритроцитов сопровождается повышенным их разрушением в РЭС (главным образом в селезенке) вследствие внутриклеточного гемолиза.
Клиника может быть с различными проявлениями: от полной компенсации у носителей патологического гена до тяжелой гемолитической анемии, напоминающей микросфероцитоз. Внутриклеточный гемолиз эритроцитов сопровождается увеличением селезенки, желтухой, имеет место склонность к образованию камней и изменениям скелета.
Костный мозг гиперклеточный за счет расширенного красного ростка. Показатели костномозгового кроветворения зависят от степени выраженности гемолиза и активности эритропоэза. Ремиссия может не сопровождаться анемией, в период криза анемия носит, как правило, регенераторный или гиперрегенераторный характер.
Кровь. Морфологическая особенность болезни — стоматоцитоз (рис. 55), который характеризуется наличием в центре клетки неокрашенного участка в виде вытянутой светлой полосы, напоминающей форму рта (Stoma — рот) или округлой формы. Объем эритроцитов и концентрация гемоглобина не отличаются от нормы, резистентность эритроцитов может быть понижена. В период тяжелых гемолитических кризов наблюдается низкий уровень гемоглобина и эритроцитов. Анемия сопровождается повышенным содержанием ретикулоцитов и неконъюгированного билирубина.
Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов (акантоцитоз)
Редкое заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Патогенез. Заболевание связано с нарушением липидного обмена. Снижение содержания холестерина, триглицеридов, фосфолипидов в крови отражается на липидном составе мембраны эритроцитов, в них снижена концентрация лецитина, фосфатидилхолина, повышено содержание сфингомиелина; уровень холестерина нормальный, либо повышен, а содержание фосфолипидов нормальное или уменьшено. Все эти нарушения в эритроцитах способствуют снижению текучести мембраны и изменению их формы. Эритроциты приобретают зубчатый контур, похожий на листья аканта, поэтому их называют акантоцитами. Аномальные эритроциты разрушаются главным образом в селезенке вследствие внутриклеточного гемолиза.
В клинике имеют место признаки анемии, гемолиза эритроцитов, симптомы нарушения обмена липидов: пигментный ретинит, нистагм глаз, тремор рук, атаксическая походка.
Кровь. Анемия нормохромная нормоцитарная. Основным морфологическим признаком этой формы гемолитической анемии являются эритроциты с зубчатым контуром — акантоциты (рис. 56), которые могут составлять до 40-80% эритроцитов. Отмечается ретикулоцитоз. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная или сниженная. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы.
В костном мозге — гиперплазия клеточных элементов эритропоэза.
Эритроциты такой же формы встречаются при циррозе печени, у пациентов, находящихся на АИК, космонавтов после приземления.
- Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
- Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
- Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
- Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
- Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
- Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
- Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
- Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
- Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
- Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
- Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
- Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
- Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.
Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001
источник
Мембрана эритроцитов в качестве структурной основы, как и другие биомембраны, имеет бислой фосфолипидов, в котором встроены белки.
Внутренняя сторона мембраны эритроцитов связана с сетью миофиламент- ных белков, формирующих цитоскелет и придающих эритроциту в покое специфическую двояковогнутую форму (рис. 76).
Структурная организация мембраны эритроцита позволяет этой клетке быть, с одной стороны, высокоэластичной (примерно в 100 раз более эластичной, чем латексная пленка той же толщины), с другой стороны, выдерживать очень высокие нагрузки без фрагментации. Специальное строение амфифильных липидов (растворимы в полярных и неполярных растворителях) позволяет встраиваться в мембрану белкам, которые формируют эластичный цитоскелет, деформируемый в 2 направлениях — трансмембранно и вдоль мембраны (рис. 77).
Липидный бислой эритроцитарной мембраны содержит в эквивалентных количествах холестерин и фосфолипиды. Фосфолипиды расположены асимметрично: фосфатидилхолин и сфингомиелин предпочтительно представлены на наружной стороне, тогда как большая часть фосфатидилэтаноламина и весь фосфатидилсерин и фосфоинозитиды — на внутренней стороне бислоя. Именно фосфатидилсерин и фосфоинозитиды способны взаимодействовать с белками цитоскелета — спектрином и белком 4.1R. Нарушение асимметричности и выход фосфатидилсерина на наружную сторону мембраны приводят к фагированию эритроцитов макрофагами. Описано более 50 трансмембранных белков, около 25 из которых связаны с групповой принадлежностью.
Рис. 76. Схематическое изображение внутренней стороны мембраны эритроцита с сетью миофиламентных белков, формирующих цитоскелет. Фосфолипиды образуют асимметричную бислойную мембрану, холестерин растворен между хвостами жирных кислот, придавая определенную жесткость мембране. Гликофорин А и В — трансмембранные гликопротеины, определяющие антигенные и рецепторные свойства мембраны эритроцитов. Белок 3 — анионт- ранспортирующий белок, к нему со стороны цитозоля ассоциирован белок 4.2 и НЬ. Спектрин, актин и тропомиозин формируют цитоскелет на внутренней стороне. Спектрин — гетеродимер, имеет а- ир-цепи. Анкирин связывает белок 3 с цитоскелетом
Рис. 77. Мембрана эритроцита (по X. Ап, N. Mohandas) построена из амфифильных липидов, в которую встроены белки, формирующие поперечную эластичную ось из p-спектрина, анкирина, белка 4.2, белка 3 и комплекса Rh. Продольную (латеральную) эластичную ось формируют а- и p-спектрины и комплекс сократительных белков, сопряженный с гликофорином С. Такое строение позволяет эритроциту выдерживать разные нагрузки и деформироваться как в продольном, так и поперечном направлении
Ряд белков определяет проницаемость мембраны для катионов, воды, мочевины и др. метаболитов. Структурными белками, обеспечивающими связь с внутренними белками цитоскелета, являются белок 3, гликофорин С и Rh-антигены. Основными белками цитоскелета являются а- и Р-спектрины, актин, белок 4.1R, аддуцин, дематин, тропомиозин и тропомодулин. Принципиальным моментом в поддержании специфической формы эритроцита является взаимодействие белков внутреннего цитоскелета с мембранными белками и фосфолипидами.
При патологии белков и связей между элементами цитоскелета нарушается форма эритроцита, что может сопровождаться развитием овалоцитоза (эллиптоцитоза), сфероцитоза, стоматоцитоза, акантоцитоза. Описано до 20 различных аномалий белков мембраны.
источник
Строение и функции мембраны эритроцитов
Мембрана эритроцитов представляет собой двойной липидный слой, в котором находятся белковые структуры.
Липиды в мембране эритроцитов представлены фосфолипидами и свободным холестерином приблизительно в одинаковых молярных соотношениях.
В эритроцитарной мембране различают 4 основных класса фосфолипидов — фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, фосфатидилсерин. Основными жирными кислотами фосфолипидов эритроцитарных мембран являются олеиновая, арахидоновая, линолевая, пальмитиновая, стеариновая. В липидный слой мембраны эритроцитов погружены белковые молекулы.
Белки мембраны эритроцитов представлены двумя большими классами: интегральными и периферическими белками. Интегральные белки тесно связаны с липидным слоем, пронизывают его и могут даже включать в свой состав фрагменты липидов. Периферические белки мембран эритроцитов располагаются преимущественно на внутренней поверхности мембраны и обращены к цитоплазме (многие называют их цитозольными белками).
Основными интегральными белками мембраны эритроцитов являются протеин-3 (сегмент-3) и гликофорины.
Протеин-3 (сегмент-3) имеет молекулярную массу около 95 000 дальтон, в одном эритроците содержится около 10′ молекул этого белка. Протеин-3 выполняет следующие функции:
• является основным переносчиком анионов; связывает глицеральдегидфосфатдегидрогеназу, альдолазу, гемоглобин;
• взаимодействует с белком анкирином, расположенным на внутренней поверхности эритроцитарной мембраны и обеспечивает прочную связь липидного биослоя мембраны с периферическими белками;
• определяет антигенные свойства эритроцитов (на поверхности белка имеется система антигенов).
Гликофорины способствуют укреплению и стабилизации цитоскелета эритроцитов, могут взаимодействовать с фосфолипидом мембран эритроцитов фосфатидилсерином.
Периферические мембранные белки — это спектрин, актин, протеин-4.1, протеин-4.9, протеин-4.2, протеин-2.1, протеин-4.5, протеин-8, протеин-7, протеин-6, анкирин. Эти белки локализуются на цитозольной поверхности эритроцитарной мембраны.
Главным мембранным белком является спектрин, он составляет 30% всех мембранных белков.
Спектрин, актин, протеин-4.1, протеин-4.9 являются основой прочности и жесткости структуры мембраны эритроцитов. Другие периферические мембранные белки содействуют укреплению мембраны эритроцитов.
Наследственная микросфероцитарная анемия у детей (анемия Минковского-Шаффара)
«Генетические стигмы» или аномалии развития характерные для наследственной микросфероцитарной анемии
• синдактилия (сращение пальцев между собой), полидактилия (увеличение количества пальцев на руках или ногах);
• гетерохромия радужной оболочки.
Особенности гемолитического криза при наследственной микросфероцитарной анемии
• сильные боли в животе, преимущественно в области печени и левого подреберья;
• тошнота, рвота, исчезновение аппетита;
• учащение стула (непостоянный признак);
• головная боль, головокружение;
• появление судорог (грозный симптом, свидетельствующий о тяжелом состоянии больного);
• усиление бледности кожи и видимых слизистых оболочек, восковидный оттенок кожи, возможно усиление желтухи (кожа приобретает шафраново-желтый цвет);
• повышение температуры тела;
• усиление темного цвета мочи;
• увеличение селезенки и печени; селезенка болезненная в связи с периспленитом;
• усиление выраженности анемии и ретикулоцитоза при исследовании периферической крови;
• выраженный лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево;
Степени тяжести наследственной микросфероцитарной анемии
Легкая форма заболевания наблюдается приблизительно у 25% больных, характеризуется удовлетворительным состоянием, анемии нет, может наблюдаться незначительная желтушностъ кожи и видимых слизистых оболочек (по образному выражению Шаффара «больные более желтушны, чем больны»), спленомегалия выражена незначительно. Гемолиз распознается преимущественно лабораторными методами.
Средняя степень тяжести характеризуется легкой или умеренно выраженной анемией, эпизодами желтухи, выраженной спленомегалией. Довольно часто желтуха и анемия усиливаются под влиянием интенсивной физической нагрузки или вирусной инфекции.
Тяжелая форма проявляется резко выраженной анемией (часто требуется переливание эритроцитарной массы для компенсации анемии), спленомегалией, частыми гемолитическими кризами, выраженной желтухой, значительным отставанием детей в физическом развитии, апластическими кризами.
Лабораторные данные и инструментальные исследования при наследственной микросфероцитарной анемии
Общий анализ крови — нормохромная анемия различной степени выраженности, появление микросфероцитов (эритроцитов уменьшенного диаметра шарообразной формы без просветления в центре) и ретикулоцитов в большом количестве. Анемия резко усиливается после гемолитического и особенно гипопластического криза. Вне криза анемия умеренная, а при легком течении заболевания может отсутствовать. Количество ретикулоцитов возрастает при гемолитическом кризе, при гипопластическом кризе ретикулоцитоз отсутствует. Микросфероциты характеризуются уменьшением диаметра (средний диаметр 6-4 мкм), увеличением их толщины и шарообразной формой (рис.1). Чем тяжелее форма заболевания, тем большее количество микросфероцитов определяется в периферической крови.
Рис. 1. Кривые Прайс-Джонса в норме и при патологических состояниях
Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное. В период гемолитического криза наблюдается лейкоцитоз и выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. СОЭ увеличивается только в периоде обострения заболевания, особенно во время гемолитического криза.
Общий анализ мочи — определяется уробилинурия, а во время гемолитического криза — альбуминурия, микрогематурия.
Биохимический анализ крови — повышено содержание билирубина преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, во время гемолитического криза возможно повышение активности аланиновой аминотрансфераэы, повышение содержания железа.
Осмотическая стойкость эритроцитов — отмечается снижение максимальной и минимальной осмотической стойкости эритроцитов.
В норме минимальная стойкость составляет 0,48-0,44%, максимальная — 0,40-0,36% раствора натрия хлорида. При наследственной микросфероцитарной анемии гемолиз начинается при более высокой концентрации натрия хлорида: минимальная осмотическая резистентность понижена: 0,7- 0,6%, а максимальная осмотическая резистентность повышена: 0,3 — 0,25%.
Миелограмма — в стернальном пунктате определяются характерные признаки гиперплазии красного кроветворного ростка — увеличение количества эритрокариоцитов. Гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки не изменены.
Продолжительность жизни эритроцитов — отмечается значительное сокращение (по данным теста с радиоактивным хромом).
Анализ кала — высокое содержание стеркобилина.
ЭКГ- снижение амплитуды зубца Т в нескольких грудных, нередко стандартных отведениях (вследствие миокардиодистрофии).
УЗИ органов брюшной полости — увеличение селезенки, камни в желчном пузыре. При длительно существующем микросфероцитозе и частых обострениях возможно увеличение печени (вследствие нарушения оттока и застоя желчи).
Рентгенологическое исследование черепа — обнаруживается значительное расширение диплоитического пространства с рисунком в виде «щетки». Признак неспецифический, может наблюдаться и при других видах наследственных гемолитических анемий.
Течение заболевания волнообразное с периодическими обострениями и ремиссиями. Продолжительность ремиссий колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. Обострение заболевания провоцируется психо-эмоциональными стрессовыми ситуациями, тяжелыми физическими нагрузками, вирусными инфекциями и другими факторами.
Обострение заболевания характеризуется усилением анемии, желтухи, появлением слабости, иногда болей в животе. При длительном многолетнем течении болезни формируются камни в желчном пузыре. Наиболее тяжелые обострения связаны с гемолитическими кризами (описаны выше).
В некоторых случаях обострение заболевания может проявляться в виде арегенераторных кризов с симптомами гипоплазии преимущественно красного кроветворного ростка. Развитие этих кризов объясняется значительным усилением распада эритроцитов на определенном этапе развития заболевания, резким усилением тормозящего влияния селезенки на кроветворение (вторичный гиперспленизм). В некоторых случаях причиной арегенераторных кризов может быть аллергическая реакция, влияние инфекции, ионизирующей радиации на костный мозг с избирательным угнетением в костном мозге красного кроветворного ростка.
Симптоматика арегенераторного криза при наследственной микросфероцитарной анемии
• резкая слабость, головная боль, обморочные состояния, отсутствие аппетита;
• повышение температуры тела;
• нарастающая бледность кожи;
• увеличение селезенки (но нет динамичного нарастающего увеличения селезенки по сравнению с ее размерами до наступления криза);
• резкое увеличение выраженности анемии (чаще всего гипохромной) с полным отсутствием ретикулоцитов в периферической крови;
• отсутствие лейкоцитоза в периферической крови (в отличие от ге-молитического криза);
• в миелограмме выявляется сокращение преимущественно красного ростка кроветворения;
• арегенераторные кризы при наследственной микросфероцитарной анемии обратимы.
Диагностические критерии наследственной микросфероцитарной анемии
• гемолитическая желтуха (без кожного зуда, с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией);
• анемия (обычно нормохромная).
2. Гематологическая триада:
• ретикулоцитоз в периферической крови;
• снижение осмотической стойкости эритроцитов.
3. Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным миелограммы.
4. Повышение содержания железа в крови.
5. Генетические стигмы (соматические аномалии).
6. Укорочение продолжительности жизни и эритроцитов (по данным теста с радиоактивным хромом, выполнение теста не является обязательным).
7. Эффективность спленэкгомии.
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) — вариант наследственной гемолитической анемии, обусловленный дефектом белков мембраны эритроцитов, и характеризующийся появлением эритроцитов овальной формы. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Овальная (эллипсоидная) форма эритроцитов обусловлена дефектом взаимодействия между цитоплазматическими белками, особенно между а- и р-спектрином, а также спектрином и протеином 4.1.
Клиническая и лабораторная симптоматика. Клиническая картина заболевания выражена в различной степени в зависимости от особенностей наследования. И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) указывают, что у лиц, гетерозиготных по признаку овалоцитоза, имеется лишь бессимптомное течение, в случае гомозиготного носительства клиническая картина развивается.
В большинстве случаев ярких клинических проявлений заболевания нет. Диагноз устанавливается на основании обнаружения в периферической крови эритроцитов эллипсоидной (овальной) формы. У отдельных лиц наблюдается развитие гемолитической анемии, желтухи со спленомегалией. При этом в периферической крови обнаруживаются овалоциты, ретикулоциты в большом количестве, в костном мозге выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка. В этой ситуации в периферической крови также выявляются эритроциты овальной формы.
Эритроцит-эллиптоцит (овалоцит) удлиненной овальной формы, без просветления в центре.
Таким образом, важнейшим диагностическим признаком наследственного эллиптоцитоза (овалоцитоза) является обнаружение в периферической крови эритроцитов эллипсоидной (овальной) формы. Количество их может составлять до 50% и даже более. Остальные клинические признаки те же, что и при синдроме гемолиза вообще.
Различают следующие формы наследственного эллиптоцитоза:
• эллиптоцитоз без признаков гемолиза;
• эллиптоцитоз с гемолитической анемией легкой степени;
• эллиптоцитоз со спорадическим гемолизом;
• эллиптоцитоз с хроническим гемолизом;
•сфероцитарный эллиптоцитоз (характеризуется гемолитической анемией различной степени выраженности с обнаружением в периферической крови не только эритроцитов овальной формы, но и микросфероцитов);
• наследственный гемолитический овалоцитоз с нарушенным эрит-ропоэзом;
• наследственный пиропойкилоцитоз — редкий вариант, наблюдается преимущественно у чернокожих, проявляется в раннем детском возрасте, характеризуется причудливой формой эритроцитов, появлением микросфероцитов, фрагментов эритроцитов.
Наследственный стоматоцитоз (гидроцитоз) — вариант наследственной гемолитической анемии, характеризующийся появлением в периферической крови эритроцитов-стоматоцитов. Предполагается, что стоматоцитоз обусловлен дефицитом протеина-1 в мембране эритроцитов. Стоматоциты — это эритроциты, в центре которых определяется неокрашенный участок линейной формы в виде рта. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. В основе болезни лежит значительное нарушение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов Na+ и в меньшей степени К+. Это приводит к увеличению содержания в эритроцитах обоих катионов (с более высокой концентрацией натрия), нарушению осмотической резистентности эритроцитов, избыточному поступлению в них воды, набуханию и уменьшению их способности деформироваться. Стоматоциты легко разрушаются в селезенке.
У большинства больных выраженных клинических проявлений нет. При тщательном исследовании можно выявить небольшую желтуху, незначительно выраженную спленомегалию, ретикулоцитоз. Анемия может отсутствовать или выражена слабо. Усиление гемолиза возможно после вирусных инфекций.
Основным диагностическим признаком наследственного стоматоцитоза является обнаружение в периферической крови эритроцитов-стоматоцитов.
Приобретенный стоматоцитоз часто наблюдается при злокачественных новообразованиях, злоупотреблении алкоголем.
В основе развития наследственного ксероцитоза лежит мембранный дефект эритроцитов, приводящий к выходу из эритроцитов калия в большей степени, чем поступление в них натрия. Это нарушение соотношения катионов в эритроцитах приводит к их дегидратации. Такие эритроциты называются ксероцитами, их объем уменьшен, в периферической крови встречаются также Стоматоциты и мишеневидные эритроциты. Предполагается, что в основе заболевания лежит дефект протеина-3 в мембране эритроцитов. Заболевание проявляется клиникой умеренно выраженной гемолитической анемии.
Гемолитическая анемия, связанная с наследственным отсутствием резус-антигенов
Заболевание встречается очень редко — у 1 из 6 млн. человек и характеризуется наследственным отсутствием Rh-антигенов (болезнь Rh null). Предполагается, что Rh-антигены являются составными структурными компонентами мембраны эритроцитов и поддерживают нормальную структуру мембраны и функцию эритроцитов, принимают участие в регуляции их объема. При отсутствии Rh-антигенов в эритроцитах значительно повышается содержание ионов К+, они дегидратируются, изменяется соотношение различных жирных кислот в мембране эритроцитов. При болезни Rh null уменьшено количество антигенов Ss и ii.
Течение заболевания благоприятное. Клиническая картина характеризуется неинтенсивным компенсированным гемолизом, нерезко выраженной анемией, незначительно выраженной иктеричностью, увеличением селезенки, появлением в периферической крови стоматоцитов, иногда сфероцитов, снижением осмотической стойкости эритроцитов.
источник
Мембранопатии характеризуются наследственно обусловленным дефектом структуры белка мембраны или нарушением липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно-доминантно или аугосомно-рецессивно.
Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в печени.
Классификация гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л.
1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов
1) наследственный микросфероцитоз;
2) наследственный эллиптоцитоз;
3) наследственный стоматоцитоз;
4) наследственный пиропойкилоцитоз.
2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов
1) наследственный акантоцитоз;
2) наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-трансферазы;
3) наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина);
4) детский инфантильный пикноцитоз.
Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара)
Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.
Заболевание распространено повсеместно, частота встречаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спорадические, обусловленные возникновением новой мутации.
У больных наследственным микросфероцитозом обнаружен генетически детерминированный дефект белков мембраны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефицит, либо нарушение функциональных свойств этих белков. Установлены следующие дефекты белков клеточной мембраны:
1. Дефицит спектрина — степень анемии и выраженность сфероцитоза прямо коррелируют со степенью дефицита спектрина. У большинства больных выявляют легкий дефицит спектрина — 75-90 % от нормы. Пациенты с уровнем спектрина 30-50 % от нормы имеют тяжелую гемолитическую анемию и зависят от гемотрансфузий.
2. Функциональный дефицит спектрина — отсутствие связывающей способности с протеином 4.1 (синтез нестабильного спектрина).
4. Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).
5. Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у 50 % детей с наследственным сфероцитозом, родители которых здоровы.
Аномальный белок эритроцитарной мембраны обусловливает нарушение транспорта катионов — резко повышается проницаемость мембраны для ионов натрия, что содействует возрастанию интенсивности гликолиза и усилению метаболизма липидов, изменению объема клетки и формированию стадии сфероцита. Местом деформации и гибели эритроцитов является селезенка. Формирующийся сфероцит при движении на уровне селезенки испытывает механическое затруднение, поскольку в отличие от нормальных эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при переходе из межсинусовых пространств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и способность деформироваться, сфероциты застревают в межсинусовых пространствах, где создаются неблагоприятные для них метаболические условия (сниженная концентрация глюкозы и холестерина), что способствует еще большему повреждению мембраны, увеличению сферичности клетки и окончательному формированию микросфероцитов. При повторном прохождении селезеночных межсинусовых пространств секвестрация мембраны достигает такого уровня, что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоцитами селезенки, участвующими во фрагментации эритроцитов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. После спленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что биохимические и морфологические изменения остаются.
Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % случаев проявляется уже в неонатальном периоде; у подавляющего большинства больных заболевание начинается до подросткового возраста. Установлено, что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое течение.
Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома, обусловленных внутриклеточной локализацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия.
Интенсивность желтухи может быть различной и определяется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных нктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение Шоффара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсутствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробилинурия.
Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием анемии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемолитического криза бледность менее выражена, в период криза — резко.
Степень выраженности спленомегалии вариабельна, на высоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпации плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение печени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется, но выражена в меньшей степени.
У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчные камни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречается приблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэктомии.
У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп, готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, синдактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки. При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания возможны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогенитализм.
В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, гемолиз и спленомегалия выражены незначительно. При среднетяжелой форме отмечается легкая или
Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии
умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяжелой форме наблюдается выраженная анемия, при которой необходимы повторные гемотрансфузии, могут возникать арегенераторные кризы, наблюдается замедление роста. Классификация наследственного сфероцитоза по степени тяжести представлена в табл. 37.
Арегенераторный криз является тяжелым осложнением гемолитического криза, во время которого появляются симптомы гипоплазии костного мозга с избирательным поражением эритроидного ростка.
Полагают, что развитие арегенераторного криза, как правило, обусловлено присоединением вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегенераторные состояния костного мозга длятся от нескольких дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной смерти больного. Клинически наблюдается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер, увеличение селезенки отсутствует или выражено незначительно и не наблюдается соответствия выраженности спленомегалии тяжести анемического криза. Отсутствует ретикулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются преимущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря на свою тяжесть, имеют обратимый характер.
Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное, вслед за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся от нескольких месяцев до нескольких лет.
Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.
В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегенераторная анемия различной степени выраженности. Содержание ретикулоцитов зависит от тяжести анемии и периода заболевания и колеблется от 50-60 до 500-600 %0, могут появляться нормоциты. При морфологическом исследовании мазка красной крови обнаруживают характерные морфологические особенности: наряду с нормальными эритроцитами имеются микросфероциты — маленькие, интенсивно окрашенные клетки без характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах от 5-10 % до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество микросфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. В период гемолитического криза может отмечаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.
Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубинемия, степень которой зависит от тяжести гемолитического криза. Уровень гаптоглобина снижается.
В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроидного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение уменьшено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эритроидного ростка.
После выхода больного из гемолитического криза в периоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс — Джонса и определяют осмотическую резистентность эритроцитов. Для больных наследственным микросфероцитозом характерно уменьшение диаметра эритроцитов — средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нормальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроцитометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2). Патогномоничным признаком является изменение осмотической резистентности эритроцитов. Нормальные показатели составляют: для минимальной резистентности (начало гемолиза) в 0,44 % растворе №С1 и для максимальной (полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе №С1. Типичным для заболевания является снижение минимальной резистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6-0,65 % растворе №С1. Максимальная осмотическая резистентность может быть даже несколько повышенной — в 0,3-0,25 % растворе N01.
Проводят при отсутствии указаний на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях.
У новорожденных исключают гемолитическую болезнь, фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, симптоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных инфекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).
В грудном и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию.
В старшем возрасте также дифференцируют от наследственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и другие), хронического гепатита, билиарного цирроза печени.
Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов
Характеристика более редких форм наследственных гемолитических анемий, обусловленных молекулярными дефектами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствие чего изменяется форма эритроцитов, способствующая развитию гемолиза, представлена в табл. 38. Гемолиз при данных формах анемий происходит внутриклеточно. Анемия имеет разную степень выраженности — от легкой до тяжелой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно развитие желчнокаменной болезни.
Нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов
Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, представлена в табл. 39.
Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов
источник
Наследственный сфероцитоз
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского – Шоффара) – это группа наследственных гемолитических анемий, имеющих схожую клиническую картину, но отличающихся друг от друга характером изменений молекулярного строения белков мембраны эритроцитов.
Патогенез. В основе нарушений при сфероцитозе лежит дефект структуры мембраны эритроцитов из-за дефектов белков – спектрина и анкирина . Известны в настоящее время 20 различных вариантов нарушения структуры спектрина. Нарушения структуры анкирина встречаются у 30 — 60% больных наследственным сфероцитозом. Могут быть нарушения а структуре других белков мембраны эритроцита (нарушения структуры 3-й белковой фракции, фракции 4.2 мембраны эритроцитов). Наиболее частой причиной сфероцитоза является дефицит спектрина или сочетанный дефицит спектрина и анкирина. Взаимодействие спектрина с двойным слоем липидов или с белками необходимо для стабилизации мембраны. В участках с дефицитом спектрина происходит «отпоч-ковывание» участка мембраны с образованием пузырьков, что и ведет к образованию сфероцитоза. Способность селезенки разрушать эритроциты связана со своеобразием селезеночного кровообращения. Эритроцитам приходится проходить через узкие отверстия для возвращения из межсинусовых пространств в синусы. При прохождении через узкую щель такие эритроциты не могут деформироваться, что ведет к замедленному продвижению эритроцитов и их застою в селезеночных связках. При этом они легко разрушаются макрофагами селезенки.
Клиническая картина. При наследственном сфероцитозе происходит внутриклеточный распад эритроцитов. Это обусловливает клинические проявления болезни — желтуху, увеличение селезенки, большую или меньшую степень анемии, склонность к образованию камней в желчном пузыре, соответствующие морфологические изменения эритроцитов, ретикулоцитоз. Все эти признаки по отдельности неспецифичны, встречаются и при других гемолитических анемиях. Течение болезни может быть легким, средней тяжести и тяжелым. При нетяжелых формах клинические признаки сфероцитоза проявляются в подростковом возрасте, у взрослых. При тяжелых формах сфероцитоза болезнь с детства дает выраженные клинические проявления. При этом бывают деформации скелета, особенно черепа. У больных выявляется башенный череп, микрофтальмия, высокое верхнее небо, изменяется расположение зубов. У ряда больных укорочены мизинцы. Увеличение селезенки может колебаться от незначительного до выраженной спленомегалии. Значительная часть больных жалуется на боль в правом подреберье, что связано с образованием камней в желчном пузыре и в желчевыводящих путях. Это одно из самых частых осложнений сфероцитоза. Образование камней связано с высоким содержанием прямого билирубина в желчи. Камни бывают билирубиновые, но встречаются и смешанные, в которых содержится холестерин. Сравнительно редкое осложнение — трофические язвы голени.
Картина крови. Выраженность анемии при сфероцитозе различная, у значительной части больных она небольшая. Содержание Нв вне криза может быть снижено незначительно — 100-110 г/л, в период тяжелого гемолитического криза до 40 — 50 г/л. Гемолитические кризы при сфероцитозе чаще всего провоцируются инфекцией. Характерны склонность эритроцитов к шарообразной форме, уменьшение их диаметра, увеличение толщины. В эритроцитах здорового человека в тонком месте мазка можно видеть центральное просветление, при сфероцитозе оно отсутствует. Средний диаметр эритроцита обычно уменьшен.
Количество микросфероцитов при наследственном сфероцитозе бывает различным. У некоторых больных большинство эритроцитов микросфероциты; у них обычно есть выраженные признаки повышенного гемолиза. У родственников больных сфероцитозом, не предъявляющих жалоб, у которых болезнь выявляется лишь при активном осмотре, чаще всего обнаруживается небольшой процент микросфероцитов. Следует иметь в виду, что обнаружение в мазках микросфероцитов нестрого специфично для наследственного сфероцитоза. Этот признак так же часто встречается при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, иногда при наследственных дизэритро-поэтических анемиях. Содержание ретикулоцитов при сфероцитозе может быть различным в зависимости от выраженности заболевания, периода исследования больного и обычно не превышает 10%. Однако в период гемолитического криза количество ретикулоцитов может повыситься до 50 — 60%. Изменение осмотической резистентности эритроцитов при сфероцитозе считается одним из характерных признаков болезни. Как правило, наблюдается резкое раздражение красного ростка костного мозга. Уровень гипербилирубинемии у больных сфероцитозом зависит от тяжести заболевания и периода исследования больного. Вне кризов содержание свободного или непрямого билирубина может колебаться от нормальных цифр до 57 — 76 ммоль/л, в период криза оно сильно повышается. Содержание уробилина в моче, как и при других формах гемолитической анемии, может быть повышенным. Прямой тест Кумбса, как правило, отрицателен.
Дифференциальная диагностика. Многим больным со сфероцитозом ставят ошибочный диагноз хронического гепатита или даже цирроза печени, а анемию считают следствием этих заболеваний. Во всех случаях желтухи с увеличением размеров селезенки необходимо тщательное обследование больного независимо от содержания гемоглобина. Преимущественное увеличение содержания непрямого билирубина, ретикулоцитов, выявление микросфероцитов в мазке периферической крови, наличие близких родственников с таким же заболеванием дают основание для правильного диагноза. После того как установлено, что больной страдает гемолитической анемией, необходим дифференциальный диагноз с несфероцитарными гемолитическими анемиями и с аутоиммунной гемолитической анемией. В большинстве случаев сфероцитоз наследуется по доминантному типу, тогда как ферментодефицитные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов гликолиза, наследуются по рецессивному типу. Доминантно наследуются другие гемолитические анемии, связанные с мембранным дефектом эритроцитов (эллиптоцитоз, стоматоцитоз), с носительством нестабильного гемоглобина. Помогает в диагностике изучение мазка периферической крови больного, при необходимости реакции, выявляющие нестабильность гемоглобина Необходима дифференциальная диагностика с аутоиммунной гемолитической анемией. В этой ситуации помогает тщательное выяснение анамнеза, давности заболевания, наличие подобного заболевания у родственников, выявление изменений скелета (башенный череп, короткий мизинец, высокое нёбо), тест Кумбса, позволяющий выявить антитела при аутоиммунной гемолитической анемии, исследование кислотной эритрограммы. При гипербили-рубинемии с увеличением непрямого билирубина при значительном увеличении размеров селезенки в случае гемолитической анемии должен быть повышен уровень рети-кулоцитов. Если уровень ретикулоцитов снижен или на нижней границе нормы, диффе-ренциальный диагноз проводят с одной из форм наследственной диз-эритропоэтической анемии. Помогает исследование костного мозга. При сфероцитозе — резко раздраженный красный росток костного мозга. При дизэритропоэтической анемии, кроме раздражения красного ростка костного мозга, выявляется большой процент двуядерных эритро-кариоцитов.
Лечение. Единственным эффективным методом лечения сфероцитоза является спленэкто-мия. При сфероцитозе резко укорочена продолжительность жизни эритроцитов. Показанием к спленэктомий при сфероцитозе являются постоянная или возникающая в виде кризов выраженная анемия, значительная гипербилирубинемия даже без выраженной анемии, появление боли в правом подреберье, связанное с образованием камней в желчном пузыре, значительные размеры селезенки, отставание в развитии у детей. Без серьезных показаний нельзя рекомендовать спленэктомию у детей моложе 10-11 лет, хотя иногда приходится направлять на спленэктомию детей в значительно более раннем возрасте в связи с частыми и тяжелыми гемолитическими кризами. Не рекомендуется откладывать необходимую операцию у детей до 14 — 15 лет, так как к этому времени нередко образуются камни в желчном пузыре и приходится идти на сочетанную операцию: спленэктомию и холецистэктомию. Совершенно бесполезна и тактически не оправдана холецистэктомия без спленэктомии. После спленэктомии практически у всех больных нормализуется общее состояние и уровень эритроцитов, гемоглобина. Уровень билирубина и содержание ретикулоцитов значительно снижаются. Наиболее серьезными, хотя и редкими осложнениями послеоперационного периода, не связанными с хирургической техникой, являются тромбозы как легочных, так и мезентериальных сосудов. Повышение содержания тромбоцитов в послеоперационном периоде выше 700 — 800 х 10 9 требует назначения антиагрегантных препаратов. Целесообразно назначать также гепарин по 5000 ЕД 2 раза в день под кожу живота или низкомолекулярные гепарины. При выявлении сфероцитоза у беременных женщин при умеренной анемии, спокойном течении и не очень большой селезенке беременность можно сохранить и не прибегать к кесареву сечению. В дальнейшем таким женщинам по показаниям можно выполнить спленэктомию. В случае тяжелого сфероцитоза следует объяснить девушкам проблемы, которые могут возникнуть во время беременности и рекомендовать им спленэктомию до замужества. Дуоденальные зондирования, слепой тюбаж, слабительные и спаз-молитические средства показаны при болях в правом подреберье. Курортное лечение можно рекомендовать в связи с повышенной склонностью к образованию камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях.
Дата добавления: 2016-12-28 ; просмотров: 214 | Нарушение авторских прав
источник