Анемии при нарушении синтеза гема

Общепринято выделять две формы железодефицитных состояний: латентный (скрытый) дефицит железа и железодефицитную анемию.

Латентный дефицит железа характеризуется уменьшением количества железа в организме (сокращение его запасов в органах-депо) и снижением уровня транспортного железа крови при нормальных показателях гемоглобина и эритроцитов.
Железодефицитная анемия — это патологическое состояние, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина в результате недостатка железа в организме (истощение его запасов в органах-депо), которое проявляется признаками анемии и сидеропении.

Люди, страдающие от железодефицитных состояний, составляют около 20% населения Земли. Железодефицитная анемия является самой распространенной патологией системы крови и самой часто встречаемой анемией.

Причины возникновения железодефицитных состояний очень разнообразны. Распознать причину развития железодефицитной анемии в каждом конкретном случае чрезвычайно важно, так как сама по себе анемия не является первичным заболеванием, а в большинстве случаев обусловлена какой-либо патологией.

Подробнее о железодефицитной анемии читайте в этой статье.

Талассемия — анемия, обусловленная нарушением синтеза глобулиновой части молекулы гемоглобина, связанного с рецессивно наследуемыми аномалиями генов. Выделяют:

альфа-талассемию, вызванную дефектом сектора α-цепи при отсутствии мРНК гена-α-глобулина,
бета-талассемию, обусловленную отсутствием или нарушением функции гена β-глобулина.

Существует 4 вида α-талассемии, связанные с 4 генами α-цепей:

— Делеция или инактивация четырех генов α-цепей глобина приводит к водянке плода, ребенок рождается мертвым, концентрация гемоглобина в крови резко снижена, и он представлен в основном гемоглобином Bart. Преобладает у выходцев из азиатских стран.

— Делеция или инактивация трех генов α-цепей глобина приводит к гемоглобинопатии Н, при которой выявляется микроцитарная гипохромная анемия с мишеневидными эритроцитами и тельцами Гейнце в мазках крови. Клиническими проявлениями могут быть гемолитическая анемия и спленомегалия. Течение длительное, симптомы анемии наблюдаются в детском возрасте, но в легких случаях — лишь в зрелом возрасте. При этом варианте гемоглобинопатии показана спленэктомия.

— Делеция или инактивация двух генов α-цепей глобина не приводит к выраженному нарушению нормального эритропоэза. Развивается синдром, называемый «малой α-талассемией». Клиника проявляется легкой микроцитарной гипохромной анемией, не требующей лечений.

— При делеции или инактивации одного гена α-цепей глобина клиника анемии отсутствует.

β-талассемии связаны с наследованием ребенком гена β-глобина с нарушенной функцией. В геноме β-глобина имеются 2 мутантных аллеля.

При наследовании только одного аллеля развивается гетерозиготная β-талассемия (малая талассемия).
При наследовании двух мутантных аллелей развивается гомозиготная β-талассемия (большая талассемия, анемия Кули).

Гетерозиготная β-талассемия протекает с клиникой легкой гипохромной анемии, анизоцитозом и пойкилоцитозом, незначительным увеличением селезенки и повышением содержания фракции HbA₂. Прогноз при данной форме анемии благоприятный.

Гомозиготная β-талассемия имеет тяжелое течение, проявляется выраженной гемолитической анемией, развивающейся к концу первого года жизни ребенка, гепатомегалией и спленомегалией, отставанием ребенка в физическом развитии, монголоидностью лица и башенным черепом.

Характерны резкое снижение образования HbA₁, увеличение содержания HbF, нормальное или повышенное содержание HbA₂. Уровень гемоглобина составляет 30–50 г/л, цветовой показатель ниже 0,5. В мазках крови выявляют мишеневидные эритроциты, анизоцитоз и пойкилоцитоз. Длительный гемолиз и частые переливания крови приводят к развитию гемосидероза печени и селезенки и нередко к образованию билирубиновых камней в желчных путях.

Прогноз при тяжелой гомозиготной β-талассемии неблагоприятный, больные умирают в первые годы жизни. При талассемии средней тяжести дети доживают до школьного возраста, при талассемии легкой степени тяжести больные доживают до среднего возраста.

При альфа- и бета-талассемиях проводят гемотрансфузии (повторное переливание отмытых или размороженных эритроцитов), введение фолиевой кислоты (прием по 0,005 г 1–2 раза в день). Спленэктомию проводят по показаниям (при значительной спленомегалии и распаде эритроцитов в селезенке). Замедление развития гемосидероза достигается назначением хелатов железа (десферал, дефероксамин). Трансплантация костного мозга может привести к выздоровлению.

У больных с воспалительными процессами, хроническими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и опухолями часто бывает нормоцитарная умеренно выраженная анемия. Анемия развивается обычно медленно в течение нескольких месяцев.

Ведущее значение в патогенезе анемии имеет нарушение использования двухвалентного железа костным мозгом. Кроме того, выявляется низкий уровень эритропоэтина. Это определяет образование в условиях дефицита железа эритроцитов, имеющих сниженную продолжительность жизни. Клиника заболевания проявляется синдромом анемии.

Типична умеренная нормоцитарная анемия с небольшой гипохромией, возможен микроцитоз на фоне хронического заболевания, гемоглобин 80–100 г/л. Сывороточное железо и общая железосвязывающая способность сыворотки обычно снижены в отличие от железодефицитной анемии. Средний эритроцитарный объем составляет 80 — 85 фл, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах 30–32 г/дцл. Насыщение трансферрина более 10%, уровень ферритина сыворотки нормальный, но, являясь белком острой фазы воспаления, может быть повышенным.

Лечение направлено на коррекцию основного заболевания. Симптомы анемии обычно исчезают при эффективном лечении через 1 мес. Применение только препаратов железа неэффективно. В настоящее время исследуется действие эритропоэтина при онкологических и хронических воспалительных заболеваниях.

Сидеробластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся нарушением ферментных систем, участвующих в метаболизме железа в клетках эритроидного ряда. Железо поступает в эритробласты, где накапливается в околоядерных митохондриях, нарушается синтез гема. Образуется большое количество сидеробластов — незрелых ядросодержащих клеток костного мозга — предшественниц эритроцитов, в цитоплазме которых выявляются гранулы железа, расположенные диффузно или в виде колец вокруг ядра. Синтез гемоглобина нарушается, снижается среднее содержание гемоглобина в эритроците, появляются популяции гипохромных микроцитов.

Выделяют разные формы сидеробластных анемий:

Наследственная форма является сцепленной с Х-хромосомной патологией, вызванной аномалией метаболизма пиридоксина (витамина В₆) — недостаточностью эритроидной формы аминолевулинатсинтетазы.
Приобретенная форма может быть вызвана лекарственными средствами (изониазидом, химиотерапевтическими средствами, алкоголем), интоксикацией свинцом, эндокринными или воспалительными заболеваниями.
Существует также идиопатическая форма (рефрактерная сидеробластная анемия), причина которой неизвестна.

Клиника сидеробластной анемии у детей проявляется тяжелой гемолитической анемией, приводящей к вторичному гиперспленизму, увеличению запасов железа в организме и гемосидерозу. У больных старше 60 лет анемия может быть относительно тяжелой (гемоглобин 80-100 г/л).

При исследовании мазков крови находят диморфную популяцию эритроцитов (нормоцитарную и микроцитарную). При врожденных и идиопатических формах выявляют выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз. Средний эритроцитарный объем обычно нормальный, но может быть незначительно увеличенным. Как правило, наблюдается базофилия эритроцитов. Уровень сывороточного железа, ферритина и содержание трансферрина увеличены. В пунктате костного мозга наблюдается эритроидная гиперплазия. При окраске на железо видны аномальные кольцевидные сидеробласты.

Всем пациентам назначают пробное лечение пиридоксином. Назначают прием внутрь пиридоксина в дозе 50–200 мг/сут или его внутримышечное введение по 100 мг 2 раза в неделю на протяжении 2 мес. Наиболее эффективно использование кофермента пиридоксаль фосфата, так как иногда блокируется возможность трансформации пиридоксина в пиридоксальфосфат. При наследственных формах лечение пиридоксином необходимо периодически повторять. Но витамин В₆ эффективен только при наследственной форме.

При приобретенных формах необходимо прекратить прием изониазида, употребление алкоголя и исключить другие интоксикации. Андрогены иногда стимулируют продукцию эритроцитов. Многие больные трансфузионнозависимы. У 10% пациентов с приобретенной идиопатической анемией развивается острый лейкоз.

Для уменьшения гемосидероза органов и снижения концентрации сывороточного железа, ориентируясь на его содержание и присутствие сидеробластов в костном мозге, назначают дефероксамин (внутривенно по 500–1000 мг с перерывами).

источник

Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидеробластные), представляют собой гетерогенную группу заболеваний с характерными отложениями аморфных депозитов железа (фосфата и гидроксида железа) в митохондриях эритробластов (табл. 7.1).

• Дефектность эритропоэза характеризуется изменением синтеза Hb: нарушается биосинтез гема, а сопутствующие отклонения в биосинтезе глобина и метаболизма железа появляются вторично.

• Патология метаболизма железа проявляется повышением накопления негемового железа внутри мембраны или в митохондриях и снижением его включения в молекулу Hb.

Классификация анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема

Х-связанные Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные Врожденные

Изолированные Сочетающиеся с митохондриальной цитопатией (синдром Пирсона)

Сочетающиеся с МДС, гематологическими опухолями, миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) Обратимые анемии, сочетающиеся с:

Воздействием лекарственных препаратов (лекарственно-индуцированные) Дефицитом меди Гипотермией

• Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (как врожденные, так и приобретенные), характеризуются:

• наличием кольцевых сидеробластов и повышением запасов железа в КМ

• нормальным или укороченным сроком жизни эритроцитов

• наличием в циркуляции гипохромных эритроцитов в различных пропорциональных соотношениях с нормохромными эритроцитами

• повышенным выделением стеркобилина с калом.

• Сидеробласты являются эритробластами, которые содержат один или более агрегатов негемового железа, которые видны при окраске мазков крови по методу Пруссана.

• У здоровых лиц в КМ содержится 30-50 % поздних эритробластов с одной или двумя такими гранулами.

• При сидеробластных анемиях патологические сидеробласты содержат множественные гранулы, располагающиеся преимущественно кольцеобразно.

• Интенсивное всасывание пищевого железа наблюдается практически у всех больных в стабильной стадии заболевания и является следствием неэффективного эритропоэза.

• Обнаружено, что у больных с приобретенной сидеробластной анемией частота HLA — Ag аллоантигена практически сходна с таковой при врожденном гемохроматозе.

• Неадекватное назначение препаратов железа при анемии и трансфузии эритроцитарной массы усиливают отложение железа в паренхиматозных органах.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

• Патогенез: дефицит АЛА-синтетазы (5-аминолевулинат) приводит к нарушению метаболизма витамина В6 и биосинтеза гема.

• Анемия встречается преимущественно у мужчин.

• Клиника: анемия, гепатоспленомегалия, но функция печени обычно нормальная или незначительно нарушена.

• Анемия может колебаться от умеренной до тяжелой. В отдельных случаях встречаются гипохромия и микроцитоз ( MCV 50-60 fl), анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки.

• Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия, созревание клеток обычно нормобластное, но с недостаточно развитой цитоплазмой.

• Биохимические тесты: повышение концентрации сывороточного железа, повышение насыщения трансферрина, уровень сывороточного трансферрина снижен.

ВРОЖДЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА.

• Изолированная сидеробластная анемия

• тяжелая анемия наблюдается после рождения, другие органы и системы без патологических изменений.

• Синдром Пирсона — прогрессирующее врожденное полисистемное митохондриальное расстройство, обусловленное делецией и реаранжировкой митохондриальной ДНК и характеризующееся патологией поджелудочной железы, эпизодами ацидоза, печеночной, почечной недостаточностью, тяжелой анемией с наличием кольцевых сидеробластов в КМ.

• Анемия выявляется сразу после рождения. Анемия нормоцитарная или незначительно макроцитарная со сниженным уровнем ретикулоцитов. Гипохромия, микроцитоз, MCV 50-60 П, анизо-, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты. Нейтропения и тромбоцитопения различной степени, повышение содержания фетального Hb.

• Костный мозг: может наблюдаться гиперклеточность, либо нормоклеточность, вакуолизация эритроидных и миелоидных предшественников.

• У 1/3 больных наблюдается положительный эффект после приема пиридоксина:

• 6% раствор 5-8 мл/сутки внутримышечно

• Пиридоксальфосфат 30-40 мг/сутки внутримышечно, 80-120 мг/сутки внутрь

• Для выведения железа: десферал 500 мг/сутки (3-6 раз в неделю) деферроксамин через 12 часов 40 мг/кг/день в течение 5-ти дней каждой недели.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА

• Впервые описана Бйоркманом и сочетается с гематологическими находками, характерными для расстройства стволовых кроветворных клеток: (МПЗ и МДС).

• Заболевание клональной природы. Хромосомные нарушения обычно затрагивают 5, 11 и 20 хромосомы и характеризуются в 50 % случаев делецией, а также трисомией 8 и потерей Y-хромосомы у мужчин.

• Хромосомные нарушения обнаружены в мультипотентных стволовых клетках, в миелоидных клетках-предшественницах, либо только в эритроидных клетках предшественницах.

• Приобретенная сидеробластная анемия появляется у людей среднего и старшего возраста.

• Жалобы на недомогание, слабость, сжимающие боли в области сердца.

• При осмотре у 1/3 пациентов наблюдается гепатоспленомегалия.

• При пополнении запасов железа (обычно после трансфузий эритроцитарной массы) симптомы и лабораторные данные, отражающие печеночную недостаточность, усиливаются.

• Анемия умеренная, нормоцитарная или макроцитарная, МСНС нормален или слегка снижен, но в крови встречаются популяции гипохромных эритроцитов.

• Характерна базофильная пунктация в гипохромных эритроцитах.

• Количество лейкоцитов, тромбоцитов в норме; лейкопения и тромбоцитопения обычно обнаруживаются с другими морфологическими находками, характерными для МДС. Обнаруживается патологическая морфология лейкоцитов: псевдопельгеровская аномалия. Лейкоцитоз и тромбоцитоз встречаются при преобладании миелопролиферативного клона клеток.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия. Отличие от эритролейкемии: потеря pas-позитивного материала в эритробластах. Умеренные мегалобластоидные находки. Костномозговой гемосидерин в виде кольцевых сидеробластов (15-100 % эритробластов).

• Насыщение трансферрина повышено и у 1/3 больных превышает 90 %.

• Депозиты железа в печени, но функция печени не нарушена.

• Концентрация сывороточного железа повышена.

• Характерным изменением является умеренное повышение СЭП до 3000 мг/л при норме 200-650 мг/л.

• Большие дозы андрогенов: 50-300 мг оксиметанола в день.

• При концентрации железа выше 500 мг/мл и повышении насыщения трансферрина лечение направлено на устранение перегрузки железом.

• При проведении трансфузий эритроцитарной массы у больных с тяжелой анемией, после введения каждых 20 единиц массы необходимо назначение деферроксамина.

ВТОРИЧНАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Возникает вследствие употребления определенных лекарственных препаратов, алкоголя, при дефиците меди, гипотермии, отравлении свинцом.

• Анемия при употреблении алкоголя возникает вследствие нескольких причин:

• прямое токсическое действие этанола на синтез гема;

• ингибиция синтеза глобина в ретикулоцитах. Снижение активности АЛА дегидрогеназы с увеличением концентрации цинка.

• снижение активности эритроцитарной уропорфириноген декарбоксилазы и лейкоцитарной копропорфириноген-оксидазы и феррохелатазы. Активность АЛА синтетазы и ПБГ диаминазы повышена.

• патология метаболизма витамина В6.

• Кровь: концентрация Hb в пределах 60-100 г/л, MCV и цветовой показатель нормальны или повышены. Характерно появление как гипохромных, так и нормохромных циркулирующих эритроцитов с транзиторными сидеробластическими изменениями.

Читайте также: Мед с орехами при анемии

• Костный мозг: у 1/3 больных — наличие сидеробластов в КМ. Повышенные запасы костномозгового железа.

• После отмены алкоголя нормализация состава крови происходит в течение 2-х недель.

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

• Отдельные лекарственные препараты (изониазид) участвуют в метаболизме витамина В6. Так, при лечении туберкулеза изониазид взаимодействует с пиридоксалем, образуя изоникотиновый гидразид-пиридоксаль, который выводится с мочой. Потеря пиридоксальфосфата снижает синтез АЛА и таким образом и образование гема.

• Анемия возникает через 1-10 месяцев после прекращения лечения.

• Кровь: анемия обычно умеренно тяжелая, характеризуется наличием двух морфологических популяций (гипохромных и нормохромных) эритроцитов в мазках крови, и микроцитозом.

• Костный мозг: наличие кольцевых сидеробластов.

• Концентрация витамина В6 в сыворотке на нижней границе нормы.

• Лечение: анемия обычно исчезает после уменьшения дозы противотуберкулезного препарата или при назначении больших доз витамина В6.

• При применении левомицетина развивается дозо-зависимая обратимая гематологическая токсичность, проявляющаяся значительной супрессией эритропоэза и появлением патологических кольцевых сидеробластов в КМ.

• Патогенез: терапевтическая концентрация левомицетина (10 мг/мл) ингибирует синтез митохондриальных мембранных протеинов, таких как цитохром А+а 3 и В, что приводит к угнетению митохондриального дыхания.

• Как следствие, происходит нарушение продукции гема при сниженной активности АЛА синтетазы.

• Кровь: ретикулоцитопения, увеличение концентрации сывороточного железа, морфологическая картина сидеробластной анемии.

• Расстройства эритроидного синтеза гема без наличия кольцевых сидеробластов в КМ наблюдается при свинцовом отравлении (глава 31).

источник

Анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов относится к группе анемий, обусловленных недостаточностью эритропоэза.

Анемии этой группы обусловлены недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритрокариоцитов. Такие дефекты могут быть связаны с наследственными нарушениями, главным образом при синтезе порфиринов или с приобретенным характером поражения, например, в результате отравления свинцом или недостаточности витамина В₆. Отличительным признаком этого типа анемий является насыщение организма железом, в связи с чем ранее использовался термин «сидероахрестические», т. е. железонасыщенные анемии.

Порфирины используются при синтезе гема. Они синтезируются во всех клетках организма, но основная масса — в ядерных клетках эритроидного ростка костного мозга. Гем также синтезируется в мышцах для образования миоглобина, который связывает кислород и выполняет роль дополнительного его источника при гипоксии. Синтез порфиринов происходит и в клетках печени, он необходим для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов, участвующих в электронном транспорте при энергообразовании в клетках. Печень — орган с наиболее выраженной гем-продуцирующей функцией. Гем — это тетрапирроловое ядро (протопорфирин), содержащее железо (рис. 25).

Гем одинаков для всех видов гемоглобина, последние различаются между собой структурой глобина. Гем крайне неустойчив и легко превращается в гематин с окислением Fе +2 в Fе +3 и присоединением к последнему ОН — . Он также легко превращается в гемин, который вместо ОН — содержит хлор. Гем обладает способностью вступать в обратимую комбинацию с кислородом. При связывании кислорода железо должно быть в активной двухвалентной форме. Основные этапы синтеза тема показаны на рис. 26. Каждый этап контролируется специфическим ферментом.

Начинается синтез тема в митохондриях с присоединения сукцинил-кофермента-А (СоА) к глицину, в результате чего образуется δ-аминолевулиновая кислота (АЛК). Этот процесс идет с участием фермента АЛК-синтетазы, в качестве кофермента которого выступает пиридоксаль-5-фосфат (производное витамина В₆). Активность фермента может быть угнетена химическими веществами, в частности свинцом, алкоголем, снижена глюкозой или гемом. Считается, что АЛК-ситетаза ограничивает скорость биосинтеза тема в печени. При конденсации двух молекул 5-АЛК образуется порфобилиноген (ПБГ). Эта реакция катализируется дегидразой АЛК, активность которой снижается под действием свинца и гемина. При конденсации четырех молекул ПБГ синтезируется уропорфириноген (УРО). В этом процессе участвуют 2 фермента: уропорфириноген-III-синтетаза и порфобилиноген-дезаминаза. Из УРО образуется копропорфириноген III, синтез которого катализируется ферментом УРО-декарбоксилазой. Копропорфириноген III под действием копропорфириноген-III-оксидазы превращается в протопорфириноген IX. Следующий этап биосинтеза тема — преобразование протопорфириногена IX в протопорфирин IX — осуществляется ферментом протопорфириногеноксидазой. Заканчивается синтез порфиринов включением двухвалентного железа в протопорфирин IX. Процесс катализируется митохондриальным ферментом феррохелатазой (гемсинтетаза), в результате чего образуется гем. Цепь реакций синтеза порфиринов регулируется механизмом обратной связи, где конечный продукт гем регулирует синтез АЛК на уровне транскрипции и трансляции в клетках печени. Биосинтез порфиринов осуществляется в эритрокариоцитах костного мозга и гепатоцитах. Основная часть порфиринов, синтезированных в костном мозге, идет для образования гемоглобина.

В результате дефицита одного из ферментов синтеза тема развивается порфирия. При порфирии из-за нарушения синтеза тема снимается механизм обратной связи, прекращается ингибирование скорость-лимитирующего фермента АЛК-синтетазы, поэтому при легких формах порфии удается поддерживать адекватный синтез тема (анемия не развивается), а происходит накопление промежуточных продуктов.

АЛК, ПБГ и уропорфириноген — водорастворимы, поэтому при накоплении экскретируются с мочой (рис. 27), при этом моча приобретает темно-красный оттенок. Копропорфирин и протопорфирин не растворимы в воде, они экскретируются с желчью и определяются в кале.

Синтез порфиринов происходит в виде двух изомеров III и I. III изомер порфиринов используется для синтеза тема. При нарушении этого пути изомер I синтезируется в большем количестве, чем в норме. Эритроциты, содержащие гемоглобин с изомером I, имеют меньшую продолжительность жизни и быстро разрушаются в селезенке (болезнь Гюнтера или врожденная эритропоэтическая порфирия).

Анемии при нарушениях обмена порфиринов

Развитие анемии обусловлено недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритроидных предшественников.

Лабораторные исследования выявляют высокую концентрацию железа и ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина железом. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидных клеток. Окраска на железо выявляет патогномоничные изменения, обусловленные накоплением неутилизированного железа в митохондриях эритрокариоцитов — кольцевидные сидеробласты.

Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, характеризуются гипохромией, высоким содержанием железа сыворотки и гемосидерозом органов.

Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Относительно чаще наблюдается форма болезни, вызванная дефектами синтеза δ-аминолевулиновой кислоты. Нарушение образования протопорфирина обуславливает невозможность связывания железа и вследствие этого происходит накопление его в организме. Преимущественное поступление железа в печень приводит к развитию цирроза, в поджелудочную железу — к сахарному диабету, накопление железа в яичках — к евнухоидизму, в надпочечниках — надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии и признаков избыточного отложения железа в организме. У больных в молодом возрасте анемия в большинстве случаев невыраженная (80-90 г/л), однако гемоглобин постепенно падает до 50-60 г/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько сниженное. Эритроциты гипохромные, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.

В костном мозге — гиперплазия красного ростка, увеличен процент базофильных, полихроматофильных и снижено количество оксифильных эритрокариоцитов, много кольцевидных сидеробластов (рис. 28). Для этой анемии характерны признаки неэффективного эритропоэза, который определяется как анемия с относительной или абсолютной ретикулоцитопенией.

Содержание железа в сыворотке значительно повышено (до 100 мкмоль/л), трансферрин насыщен железом почти на 100%. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у некоторых больных обнаруживается снижение протопорфирина до 3-9 мкмоль/л (норма 18-90 мкмоль/л) и повышение копропорфирина до 60-75 мкмоль/л (норма до 12 мкмоль/л). В отдельных случаях снижается как протопорфирин, так и копропорфирин. Содержание δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче нормальное.

Приобретенные анемии обусловлены нарушением синтеза порфиринов, возникающие чаще при отравлении свинцом или дефиците витамина В₆.

Патогенез анемии при свинцовом отравлении. Свинец блокирует активные центры двух ферментов, участвующих в синтезе гема — синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты и феррохелатазы, снижает скорость синтеза α-цепи глобина. Нарушается включение железа в молекулу протопорфирина, увеличивается содержание железа в сыворотке и отложение его в тканях. Своеобразен вид больного — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов, может быть лиловая кайма на деснах.

В костном мозге отмечается резкое увеличение кольцевидных сидеробластов (рис. 28). В периферической крови постепенно снижается содержание гемоглобина до 50-60 г/л, эритроциты с выраженной гипохромией (низкие цветовой показатель, МСН, МСНС), выявляется анизо-пойкилоцитоз, появляется базофильная пунктация эритроцитов (рис. 29).

Содержание железа в сыворотке крови повышается до 350-550 мкг/дл, насыщение трансферрина железом достигает 100%. В сыворотке крови отмечается высокая концентрация ферритина. Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение концентрация в моче δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах повышено содержание протопорфирина.

Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001

источник

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Для всех сидеробластных анемий характерно накопление железа, связанное с нарушением его реутилизации всвязи с блоком синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах, что проявляется гипохромией эритроцитов в сочетании с высокими показателями сывороточного железа и ферритина, и наличием большого количества сидеробластов (обычно более 50%) в костном мозге. Большая часть сидеробластов гибнет в красном костном мозге благодаря токсическому действию железа на митохондрии, другая их часть вызревает до гипохромных эритроцитов, содержащих малое количество гемоглобина.

Сидеробластные анемии бывают:

— чувствительные к лечению витамином В₆.

— идиопатические (вариант МДС – РАКС);

— симптоматические, обусловленные интоксикацией свинцом, алкоголем, левомицетином и при некоторых злокачественных новообразованиях.

Причина нарушения синтеза порфирина при идиопатической форме, включенной в МДС, остается неясной. При симптоматических формах сидеробластной анемии нарушение порфиринового обмена вызывают хорошо известные факторы или влияние злокачественных новообразований.

В основе врожденных сидеробластных анемий лежит нарушение ферментативного обеспечения процесса образования гема.

Гем является продуктом слияния молекул железа и порфирина, который синтезируется из α-левуленовой кислоты (АЛК). Врожденные сидеробластные анемии выявляются в раннем детском возрасте, кроме анемии, характеризующейся повышенной чувствительностью к солнечным лучам, периодически возникающими болями в животе и выделением мочи красного цвета (порфирии).

Пиридоксин-чувствительные формы врожденной сидеробластной анемии отвечают на терапию супервысокими дозами витамина В₆ (2 – 4 мг/кг в сутки).

Порфирии – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением цикла биосинтеза порфирина, в результате чего, происходит накопление в токсических концентрациях метаболитов порфиринового обмена и снижается образование гема. При накоплении промежуточных продуктов цикла синтеза порфирина развиваются специфические токсические проявления, а при нарушении синтеза гема снижается синтез гемоглобина и формируется гипохромная анемия. Основные исследования порфирий в России опубликованы сотрудником ГНЦ МЗ РФк.м.н. Пустовойтом Я.С.

Гем представляет собой порфириновое кольцо с включенным в него атомом железа. Наличие металла в структуре гема позволяет ему связывать и транспортировать кислород. Молекула гема для нормального функционирования должна связаться с белковой частью – глобином. Полученное соединение является структурной единицей, из которой собирается гемоглобин человека, который представлен тетрамером, состоящим из двух α-цепей глобина двух β-цепей глобина. Такая молекула называется гемоглобином А и представляет собой основную массу гемоглобина в организме (до 95 – 97% всего гемоглобина человека). Таким образом, гемоглобин человека является молекулой, состоящей из четырех цепей глобина (2 α-цепи и 2 β-цепи) и 4 молекул гема, имеет четыре активных центра и может связывать до 4 молекул кислорода или 4 молекул углекислого газа.

Синтез гема состоит из множества последовательных биохимических реакций с участием большого количества ферментов, недостаточность какого-либо из которых приводит к накоплению продуктов предшествующих данной реакции, что вызывает специфические симптомы интоксикации данным веществом и недостаточность синтеза гема.

Из схемы видно, что гем образуется путем сложных последовательных биохимических реакций, причем, каждый этап регулируется разными ферментами, активность которых зависит от различных факторов. При накоплении гема происходит обратимое ингибирование синтеза АЛК, что приводит к резкому снижению скорости образования гема. Таким образом, происходит регуляция образования порфиринов в клетке.

При нарушении активности какого-либо фермента снижается образование гема и, соответственно, его ингибиторная активность, резко увеличивается продукция АЛК, которая путем последовательных превращений достигает того уровня, где происходит блок цикла синтеза гема. Таким образом, накапливается тот продукт, из которого под действием поврежденного фермента должно образовываться следующее соединение. Если имеет место кризовое течение заболевания (острая перемежающая порфирия), то симптомы связаны, как правило, с быстрым ростом концентрации промежуточных продуктов синтеза гема без снижения образования гемоглобина. Наоборот, при различных интоксикациях неспецифически снижается активность всех последовательных реакций образования гема. Снижение продукции гема приводит к нарушению образования комплексов гем-глобин и молекулы гемоглобина, что сопровождается изолированным развитием анемии. Такие анемии являются гипохромными – то есть связанными с низким содержанием гемоглобина в эритроцитах.

В зависимости от преимущественной локализации нарушения синтеза профиринов выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии. Клинически порфирии разделяются на острые и протекающие с поражением кожных покровов.

Классификация порфирий по локализации патологического процесса:

— порфирия при дефиците дегидразы АЛК (накопление АЛК);

— острая перемежающая порфирия (дефект порфобилиноген-дезаминазы – накопление порфобилиногена);

— наследственная копропорфирия (дефект копропорфирино-геноксидазы – накопление копропорфириногена);

— вариегатная порфирия (дефект протопорфобилиногенокси-дазы – накопление протопорфириногена);

— поздняя кожная порфирия (дефект уропорфобилиногенде-карбоксилазы – накопление уропорфириногена);

2. Эритропоэтические порфирии

— врожденная эритропоэтическая порфирия (дефект уропорфо-билиноген- III -косинтетазы – накопление гидроксиметил-билиана);

Клиническая классификация порфирий:

— порфирия при дефиците дегидразы АЛК;

— острая перемежающая порфирия;

2. Порфирии с поражением кожных покровов

— врожденная эритропоэтическая порфирия ;

При острых порфириях, как правило, отсутствуют кожные проявления или они выражены слабо. Это связано с накоплением ранних продуктов биосинтеза порфирина, которые не имеют тропности к дерме. Наоборот, при нарушении активности ферментов после гиброксиметилбилиана как правило повреждаются кожные покровы, что проявляется фотосенсибилизацией – светобоязнью.

Клиническая картина порфирий складывается из характерных синдромов, связанных с тропностью продуктов метаболизма к определенным тканям.

Поражения нервной системы при порфириях

Наиболее тяжело протекает поражение вегетативной нервной системы, которое сопровождается сильными (вплоть до клиники острого живота) болями в животе, связанными с нарушением кровоснабжения и ишемией тонкого кишечника, запорами, тошнотой, рвотой. Другим важным компонентом нарушения вегетативной нервной системы является, артериальная гипертензия, вплоть до высоких цифр, которая протекает кризово. Повышение давления связано как с тахикардией, так и с ангиоспазмом, развивающимся из-за активации симпатической и дезактивации парасимпатической системы, нарушения функции почек в связи с токсическим действием продуктов метаболизма цикла биосинтеза порфирина.

Поражение периферической нервной системы часто преобладает в клинической картине порфирий и проявляется болевым синдромом (боли в мышцах спины, шеи, грудной клетки) в сочетании с мышечной слабостью вплоть до параличей. Отличительными чертами периферической полинейропатии при порфириях являются их симметричность, преобладание в проксимальных частях конечностей с последующим их развитием на дистальные отделы. Нарушения двигательной функции сочетается с расстройствами чувствительности, снижением кожной и одновременным уменьшением порога болевой чувствительности. При прогрессировании заболевания, отсутствии необходимой терапии развивается поражение черепно-мозговых нервов, дизартрия, дисфагия, и в исходе парез диафрагмы, приводящий к острой дыхательной недостаточности, как проявление поражения блуждающего нерва. При гистологическом исследовании нервных волокон отмечается частичная или полная их демиелинизация, связанная с избытком АЛК.

Одним из тяжелых проявлений порфирий является поражение ЦНС. Наиболее часто это проявляется энцефалопатией, снижением умственной активности и интеллекта, неадекватным поведением, немотивированным беспокойством, депрессией, галлюцинациями, эпилептиформными припадками, отеком головного мозга.

Поражение кожи при порфириях

Поражение кожных покровов характерно для многих форм порфирий и связанно с накоплением в дерме токсичных промежуточных продуктов, начиная с гидроксиметилбилиана. Клинические симптомы зависят от конкретного вещества, могут проявляться гиперпигментацией и гипертрихозом, часто связаны с повышенной чувствительностью к солнечному свету. Основной механизм поражения кожи обусловлен образованием активных радикалов и высвобождением медиаторов воспаления тучными клетками при воздействии ультрафиолета, в результате чего происходит повреждение базальной мембраны, прилегающих слоев эпидермиса. На открытых участках кожи развиваются явления фотодерматоза – эритема, волдыри, плохозаживающие эрозии, трещины.

Поражение почек при порфириях

Очень характерным симптомом является изменение цвета мочи. При накоплении продуктов метаболизма порфирина часть из них выводится почками, что приводит появлению красной или темно-коричневой мочи. Накопление пигментов в такнях почек вызывает поражение канальцев, что в сочетании с локальной гипоксией при системном нарушении кровоснабжения тканей может приводить к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение печени при порфириях обусловлено накоплением токсичных пигментов в гепатоцитах, Купферовских клетках, макрофагах печени, что проявляется признаками гепатита (биллирубинемией, ферментемией) и печеночной недостаточностью.

Из поражений эндокринной системы при профириях наиболее характерно нарушение продукции антидиуретического гормона (АДГ), проявляющееся выраженной гипонатрийемией. Основным клиническим синдромом является развитие общемозговой симптоматики в связи с отеком головного мозга.

Поражение кроветворной системы при порфириях

Цикл биосинтеза порфирина является процессом образования гема, из которого собирается молекула гемоглобина, поэтому при некоторых порфириях отмечается развитие анемии. Тяжелые анемии, связанные с недостаточным образованием гема (врожденная эритропоэтическая порфирия, отравление свинцом) характеризуются гипохромией в сочетании с повышенным гемолизом (ретикулоцитозом, спленомегалией, повышением желчных пигментов). В костном мозге определяется дизэритропоэз, гиперплазхия эритроидного ростка, в крови — полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов

При прогрессии порфирии к неврологической симптоматике присоединяется почечная и печеночная недостаточность, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы.

— психические нарушения с неврологической симптоматикой;

При наличии таких симптомов врач должен в первую очередь заподозрить порфирию и не предпринимать активных мероприятий, направленных на лечение того или иного симптома. Это наиболее важно у больных с подозрением на хирургическую патологию, у которых эксплоративные операции достоверно ухудшают прогноз. Важно провести обследование на наличие порфирии до развития тяжелых неврологических нарушений, которые могут приводить к необратимым парезам, инвалидизации и даже летальному исходу.

1. Определение продуктов метаболизма порфирина в моче:

— Качественный тест с реактивом Эрлиха по методу Уотсона-Шварца. Исследуется свяжая порция мочи, при наличии повышенного количества порфобилиногена моча приобретает розово-красный цвет.

— Количественное определение порфобилиногена в моче. В норме не более 2 мг/л.

— Обнаружение высоких концентраций АЛК.

2. Определение продуктов метаболизма профирина в кале. В норме количество порфиринов в кале не более 200 нмоль/г сухого вещества.Повышение пигментов в моче при нормальном их значении в кале характерно для острой перемежающейся порфирии, увеличение содержания порфиринов в кале подтверждает наличие врожденной копропорфирии или вариегатной порфирии.

3. Определение продуктов синтеза порфирина в плазме. Позволяет провести дифференциальную диагностику врожденной копропорфирии и вариегатной порфирии.

4. Определение активности ферментов:

— порфобилиногендезаминазы в эритроцитах ;

— копропорфириногеноксигеназы в лимфоцитах ;

— протопорфириногеноксидазы в лимфоцитах ;

5. Молекулярная диагностика. Проводится у всех членов семьи больного с установленным диагнозом порфирии.

Порфирии являются генетически детерминированными, врожденными заболеваниями, поэтому излечение больных невозможно. Основная цель терапии – это подавление активности синтеза АЛК. Учитывая выраженную ингибиторную активность гема на метаболизм АЛК, показано назначение высоких доз его синтетического аналога – аргината гема (Нормосанг). Показания для терапии – клиническая картина порфирии и наличие повышенного количества промежуточных продуктов синтеза порфирина.

— аргинат гема (3 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 4 – 7 дней);

— углеводная нагрузка (глюкоза 40% в дозе 1000 мл в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

— элеменация продуктов метаболизма порфирина (плазмаферез до 1/3 ОЦК (объема циркулирующей крови) 2 – 3 раза в неделю 7 – 10 сеансов, гемосорбция);

— метаболическая терапия (рибоксин 2%, 10 мл 1 – 2 раза в сутки в/в капельно в течение 14 – 28 дней);

Симптоматическая терапия связана с купированием множественных органных и системных поражений, характерных для клинической картины порфирий, включает в себя антигипертонические препараты (атенолол, пропранолол – β -адреноблокаторы), улучшение моторики ЖКТ (сенна, натрия пикосульфат – гуталакс), обезболивании (местная анестезия — прокаин, бупивакаин, общее обезболивание –индометацин, фентанил), антиэметических средствах (центральные противорвотные средства: неостигмин, промазин), противосудорожная терапия центрального действия (диазепам, клоназепам).При развитии тяжелых поражений нервной системы, дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы, почек, печени, кожи показана интенсивная терапия в отделении реанимации.

Прогноз порфирий зависит от частоты приступов, их тяжести, своевременности и адекватности медицинской помощи, правильности профилактических мероприятий. Полного излечения не возможно.

Профилактика порфирий заключается в обеспечении максимальной защиты от воздействия солнечных лучей, необходимо избегать голодания, инфекций (вирусные гепатиты, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция), приема алкоголя, исключить использование нестероидных противовоспалительных препаратов, барбитуратов, ряда антибиотиков, показана гормональная регуляция менструального цикла, профилактика и планирование беременности. Важным представляется ранняя молекулярная диагностика носительства генов порфирий у детей и родственников в семьях больных с подтвержденным диагнозом.

источник

Классификация анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема

Врожденные Изолированные Сочетающиеся с митохондриальной цитопатией (синдром Пирсона)

Идиопатические Сочетающиеся с МДС, гематологическими опухолями, миелопролиферативными заболеваниями

(МПЗ) Обратимые анемии, сочетающиеся с:

Алкоголизмом Воздействием лекарственных препаратов Дефицитом меди Гипотермией

• Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (как врожденные, так и приобретенные), характеризуются:

• наличием кольцевых сидеробластов и повышением запасов железа в КМ

• нормальным или укороченным сроком жизни эритроцитов

• повышенным выделением стеркобилина с калом.

• Сидеробласты являются эритробластами, которые содержат один или более агрега-

негемового железа, которые видны при окраске мазков крови по методу Прусса-

• У здоровых лиц в КМ содержится % поздних эритробластов с одной или двумя такими гранулами.

всасывание пищевого железа наблюдается практически у всех больных

следствием неэффективного эритропо-

сидеробластной анемией частотаHLA-

Ag аллоантигена практически сходна с таковой при врожденном гемохроматозе.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

• Патогенез: дефицитприводит к нарушению метаболизма витамина В6 и биосинтеза гема.

• Анемия встречается преимущественно у мужчин.

• Клиника: анемия, гепатоспленомегалия, но функция печени обычно нормальная или

• Анемия может колебаться от умеренной до тяжелой. В отдельных случаях встречаются гипохромия и микроцитоз (MCV fl), анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки.

• Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

ВРОЖДЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА.

• Изолированная сидеробластная анемия

• тяжелая анемия наблюдается после рождения, другие органы и системы без патологических изменений.

• Анемия выявляется сразу после рождения. Анемия нормоцитарная или незначительно

макроцитарная со сниженным уровнем ретикулоцитов. Гипохромия, микроцитоз, MCV П,пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты. Нейтропения и тромбоцитопения различной степени, повышение содержания фетального Hb.

• У 1/3 больных наблюдается положительный эффект после приема пиридоксина:

• 6% раствор мл/сутки внутримышечно

• Пиридоксальфосфат мг/сутки внутримышечно,мг/сутки внутрь

• Для выведения железа: десферал 500 мг/сутки раз в неделю) деферроксамин через 12 часов 40 мг/кг/день в течениедней каждой недели.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА

• Впервые описана Бйоркманом и сочетается с гематологическими находками, характерными для расстройства стволовых кроветворных клеток: (МПЗ и МДС).

• Заболевание клональной природы. Хромосомные нарушения обычно затрагивают 5, 11 и 20 хромосомы и характеризуются в 50 % случаев делецией, а также трисомией 8 и потерей у мужчин.

• Хромосомные нарушения обнаружены в мультипотентных стволовых клетках, в миелоидных либо только в эритроидных клетках предшественницах.

• Приобретенная сидеробластная анемия появляется у людей среднего и старшего возраста.

• Жалобы на недомогание, слабость, сжимающие боли в области сердца.

• При осмотре у 1/3 пациентов наблюдается гепатоспленомегалия.

• Характерна базофильная пунктация в гипохромных эритроцитах.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия. Отличие от эритролейкемии: потеря PAS — ПОЗИТИВНОГО материала в эритробластах. Умеренные мегалобластоидные находки. Костномозговой гемосидерин в виде кольцевых сидеробластов% эритробластов).

• Насыщение трансферрина повышено и у 1/3 больных превышает 90 %.

• Депозиты железа в печени, но функция печени не нарушена.

• Концентрация сывороточного железа повышена.

• Характерным изменением является умеренное повышение СЭП до 3000 мг/л при норме

• Большие дозы андрогенов: мг оксиметанола в день.

ВТОРИЧНАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

• Анемия при употреблении алкоголя возникает вследствие нескольких причин:

• прямое токсическое действие этанола на синтез гема;

• снижение активности эритроцитарной уропорфириноген декарбоксилазы и лейкоци-

тарной и феррохелатазы. Активность АЛА синтетазы и ПБГ диаминазы повышена.

• патология метаболизма витамина В6.

• Кровь: концентрация Hb в пределахг/л, MCV и цветовой показатель нормальны или повышены. Характерно появление как гипохромных, так и нормохромных циркулирующих эритроцитов с транзиторными сидеробластическими изменениями.

• Костный мозг: у 1/3 больных — наличие сидеробластов в КМ. Повышенные запасы

• После отмены алкоголя нормализация состава крови происходит в недель.

• Отдельные лекарственные препараты (изониазид) участвуют в метаболизме витамина В6. Так, при лечении туберкулеза изониазид взаимодействует с пиридоксалем, образуя изоникотиновый который выводится с мочой. Потеря пиридоксальфосфата снижает синтез АЛА и таким образом и образование гема.

• Анемия возникает через месяцев после прекращения лечения.

• Кровь: анемия обычно умеренно тяжелая, характеризуется наличием двух морфоло-

гических популяций (гипохромных и нормохромных) эритроцитов в мазках крови, и микроцитозом.

• Костный мозг: наличие кольцевых сидеробластов.

• Концентрация витамина В6 в сыворотке на нижней границе нормы.

• Лечение: анемия обычно исчезает после уменьшения дозы противотуберкулезного

препарата или при назначении больших доз витамина В6.

• При применении левомицетина развивается обратимая гематологическая токсичность, проявляющаяся значительной супрессией эритропоэза и появлением патологических кольцевых сидеробластов в КМ.

источник

Патогенез определяется блокадой свинцом ферментов, участвующих в синтезе гема. В результате развивается гипохромная анемия при высоком уровне сывороточного железа. Кроме того, свинец повреждает оболочку эритроцитов, вызывая повышенный гемолиз. В результате нарушения синтеза гема повышается выведение из организма порфиринов, и, что патогномонично для свинцового отравления, дельта-аминолевулиновой кислоты, уровень которой в моче повышается в десятки раз.

Клиническая картина складывается из общих признаков анемического синдрома без явлений дефицита железа, полиневрита, приступообразной боли в животе. При исследовании крови выявляется гипохромная анемия, повышение содержания ретикулоцитов до 10% вследствие гемолиза, базофильная пунктация в эритроцитах, высокий уровень сывороточного железа. В костном мозге высокий процент сидеробластов. Диагноз подтверждается существенным повышением в моче дельта-аминолевулиновой кислоты. Другой важный признак свинцового отравления — повышенное выделение свинца с мочой при введении в организм комплексонов (тетацин-кальций, оксатиол и др. ). Определенную помощь в диагностике оказывают анамнестические сведения о контакте со свинцом (например, литье дроби, игрушек, употребление молока или квашеных овощей, хранившихся в глиняной посуде кустарного производства, глазурь которых нередко содержит свинец).

Лечение проводят комплексонами под контролем уровня выводимого свинца и дельта-аминолевулиновой кислоты в моче. При эффективной терапии ее содержание в моче нормализуется.

Мегалобластные анемии — группа анемий, общим признаком которых служит обнаружение в костном мозге своеобразных эритрокариоцитов со структурными ядрами, сохраняющими эти черты на поздних стадиях дифференцировки (результат нарушения синтеза ДНК и РНК в клетках, называемых мегалобластами), в большинстве случаев мегалобластная анемия характеризуется цветовым показателем выше единицы. Поскольку синтез нуклеиновых кислот касается всех костномозговых клеток, частыми признаками болезни являются уменьшение числа тромбоцитов, лейкоцитов, увеличение числа сегментов в гранулоцитах.

Анемии, связанные с дефицитом витамина B12 независимо от причин этого дефицита характеризуются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритроцитов, гаперхромной макроцитарной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Этиология, патогенез. Идиопатическая форма B12-дефицитной анемии (пернициозная анемия) развивается в результате недостаточного поступления в организм экзогенного цианокобаламина (витамина В12), встречается преимущественно у лиц пожилого возраста. Патогенез дефицита витамина В12 чаще связан с нарушением выработки гликопротеина, соединяющегося с пищевым витамином В12 и обеспечивающего его всасывание (внутренний фактор). Нередко первые признаки заболевания появляются после перенесенного энтерита, гепатита. В первом случае это связано с нарушением всасывания витамина В,, в тонкой кишке, во втором — с расходованием его запасов в печени, являющейся основным депо витамина B12. Однако и тот и другой провоцирующий момент может играть роль пускового механизма лишь при уже ранее имевшемся скрытом дефиците этого витамина за счет нарушения секреции внутреннего фактора. Развитие В12-дефицитной анемии после тотальной гастрэктомии (когда полностью ликвидируется секреция внутреннего фактора) происходит через 5-8 лет и более после операции. В течение этого срока больные живут запасами витамина в печени при минимальном пополнении его за счет незначительного всасывания в тонкой кишке не соединенного с внутренним фактором витамина.

Весьма редкой формой В .12-дефицитной анемии является нарушение ассимиляции витамина при инвазии широким лентецом, когда паразит поглощает большое количество витамина В12. Причинами нарушенного всасывания витамина В12 при поражении кишечника могут быть тяжелый хронический энтерит, терминальный илеит, дивертикулез тонкого кишечника, возникновение слепой петли тонкой кишки после операции на ней.

В возникновении дефицита витамина в последних случаях важную роль играет его поглощение избыточно развившейся кишечной микробной флорой.

К редкой форме дефицита витамина В12 относится рецессивно наследуемый синдром Имерслунд- Гресбека с поражением эпителия кишечника, почек, кожи. Болезнь развивается у детей и характеризуется сочетанием мегалобластной анемии с поражением почек. Изредка болезнь бывает у взрослых.

Одной из причин нарушенного выделения внутреннего фактора может быть хроническая алкогольная интоксикация, когда она сопровождается токсическим поражением слизистой оболочки желудка. Причина возникновения наиболее распространенной идиопатической формы болезни не совсем ясна, хотя для многих случаев может быть доказана наследственная природа (рецессивное наследование).

Симптомы, течение, диагноз. Клиническая картина дефицита витамина В12 характеризуется поражением кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Отмечаются слабость, утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке. Один из характерных признаков -фуникулярный миелоз. Желудочная секреция угнетена, возможна стойкая ахлоргидрия. Нередко наблюдаются признаки глоссита — «полированный» язык, ощущение жжения в нем. Кожа больных иногда слегка желтушна, в сыворотке крови увеличен уровень непрямого билирубина (за счет повышенной гибели гемоглобинсодержащих мегалобластов костного мозга). Определяется небольшое увеличение селезенки, реже печени.

Картина крови: резко выраженный анизоцитоз эритроцитов наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) клетками-мегалоцитами, резчайший пойкилоцитоз, повышенное насыщение эритроцитов гемоглобином — гиперхромия, появление полисегментированных нейтрофилов, гиперхромный, реже нормохромный характер анемии, тромбоцитопения, лейкопения. Степень цитопении может быть различной, редко отмечается параллелизм в снижении уровня всех трех форменных элементов крови. Решающее значение в диагностике принадлежит исследованию костного мозга, которое обнаруживает резкое увеличение в нем числа элементов эритроидного ряда с преобладанием мегалобластов. Описанная картина относится кдалеко зашедшим состояниям.

Часто В12-дефицитная анемия определяется лишь по картине крови у больных без каких-либо жалоб: отмечаются умеренная, обычно гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения (иногда либо тромбоцитопения, либо лейкопения). Полисегментация ядер нейтрофилов, резко выраженные изменения формы эритроцитов могут отсутствовать. В костном мозге во всех случаях находят большой процент мегалобластов. Однако если больной за несколько дней до пункции костного мозга получил инъекцию витамина В12 то ме-галобластоз костного мозга может либо оказаться не очень резко выраженным, либо отсутствовать вовсе. Следовательно, во всех случаях нормохромной или гиперхромной анемии, сопровождающейся лейко- и тромбоцитопенией (признак необязательный), необходимо помнить важнейшее правило: проводить пункцию костного мозга до назначения витамина В. .

Клетки красного ряда, очень напоминающие мегалобласты, могут встречаться при остром эритромиелозе, который, как и В12-дефицитная анемия, сопровождается небольшой желтушностью, часто сочетается с лейко- и тромбоцитопенией. Однако при этом лейкозе нет столь выраженного анизо- и пойкилоцитоза, как при В12-дефицитной анемии, а главное-в костном мозге наряду с мегалобластоподобными клетками встречаются в большом количестве миелобласты или недифференцируемые бласты. В сомнительных случаях следует после пункции костного мозга начать терапию витамином В12, которая при В12-дефицитной анемии через 8-10 дней приведет к резкому возрастанию в крови процента ретикулоцитов (рецикулоцитарный криз), подъему уровня гемоглобина, исчезновению в крови выраженного анизоцитоза, а в костном мозге — мегалобластов. При остром эритромиелозе введение витамина В12 не может изменить ни картину крови, ни состояние больного.

Установление причины дефицита витамина В12-следующий этап диагностики. Надо иметь в виду, что иногда дефицит витамина В12 сочетается с раком желудка, так как рак желудка несколько чаще возникает у лиц, страдающих этой формой анемии. Наряду с проведением всех обязательных исследований (для исключения инвазии широким лентецом, энтерита и т. п. ) необходимо убедиться с помощью гастрокопии или рентгенологического исследования в отсутствии рака желудка.

Лечение. Цианокобаламин (витамин В12) вводят ежедневно п/к в дозе 200-500 мгк 1 раз в день в течение 4-6 нед. После нормализации кроветворения и состава крови, наступающей через 1,5-2 мес, витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2-3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем больных следует поставить на диспансерный учет; профилактически им вводят витамин В12 1-2 раза в год короткими курсами по 5-6 инъекций. Эта рекомендация может быть изменена в зависимости от динамики показателей крови, состояния кишечника, функции печени.

Диагностику заболевания, самым сложным элементом которой является костномозговая пункция, и лечение витамином В12 можно провести в амбулаторных условиях. Длительность нетрудоспособности определяется выраженностью анемии и неврологическими нарушениями. Стойкой утраты трудоспособности при этом заболевании практически не бывает. Опасным, угрожающим жизни осложнением дефицита витамина В12 является развитие комы. Чаще это состояние наблюдается в глубокой старости улиц, которым задолго до этого осложнения исследовали периферическую кровь или вообще не проверяли кровь десятки лет. Старикам, стационируемым в коматозном состоянии, после установления низкого уровня гемоглобина необходимо немедленно произвести стернальную пункцию, окрасить мазок и, увидев картину В12-дефицитной мегалобластной анемии, начать введение больших доз витамина; переливание эритроцитной массы начинают только при выявлении низкого уровня гемоглобина.

Фапиево-дефицитная анемия-мегалобластная анемия, сходная в основных проявлениях с В12-дефицитной анемией; развивается при дефиците фолиевой кислоты. Нарушение всасывания фолиевой кислоты наблюдается у беременных, страдающих гемолитической анемией или злоупотреблявших алкоголем до беременности, у недоношенных детей, особенно при вскармливании их козьим молоком, у лиц, перенесших резекцию тонкой кишки, при тропической спру и целиакии, у страдающих алкоголизмом, а также при длительном приеме противосудорожных препаратов типа фенобарбитала, дифенина. Клиническая картина, картина крови и костного мозга аналогичны таковым при дефиците витамина В12, но обычно не бывает глоссита и фуникулярного миелоза.

Диагноз фолиево-дефицитной анемии можно достоверно установить по снижению уровня фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови. В практической работе это трудно осуществимо. Обнаружение мегалобластного характера анемии при описанных выше состояниях является достаточным основанием для назначения фолиевой кислоты в дозе 5-15 мг/сут внутрь (такая доза обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т. п. ). Ретикулоцитарный подъем через 1,5-2 нед лечения свидетельствует о правильности диагностики. Профилактика фолиево-дефицитной анемии заключается в назначении фолиевой кислоты лицам, перенесшим ее дефицит однажды и страдающим одним из состояний, описанных выше. Фолиевую кислоту следует назначать беременным, болеющим гемолитической анемией.

Кроме описанных, встречаются рецессивно наследуемые формы мегалобластных анемий, когда анемия наряду с другими признаками встречается у детей и не поддается лечению витамином В12 и фолиевой кислотой. Эти больные должны обследоваться в специализированных учреждениях.

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. Все гемолитические состояния характеризуются увеличением в крови содержания продуктов распада эритроцитов — билирубина или свободного гемоглобина или появлением гемосидерина в моче. Важный признак-значительное нарастание в крови процента «новорожденных» эритроцитов — ретикулоцитов за счет повышения продукции клеток красной крови. Костный мозг при гемолитических анемиях характеризуется значительным увеличением числа клеток красного ряда.

источник