Меню Рубрики

Учебник по амилоидозу

Амилоидоз – заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (амилоид), которое откладывается в различных органах, приводя к склерозу и атрофии паренхимы и нарушению их функции.

Амилоид, будучи специфическим нерастворимым фибриллярным белком, – сложный гликопротеид, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Фибрилла амилоида состоит из полипептидных белков. Кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит и другой белок – так называемый Р-компонент, одинаковый при всех формах амилоида. Предполагают, что это нормальный сывороточный белок, связанный с амилоидными фибриллами.

Амилоидоз может возникать в качестве осложнения каких-либо заболеваний или развиваться как самостоятельный процесс.

В настоящее время выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный только им белковый состав амилоидных фибрилл. Определенному типу амилоидных фибрилл соответствует строго специфичный белок-предшественник.

В классификации ВОЗ (1993) каждый тип амилоида имеет буквенное обозначение, в котором первая прописная буква «А» указывает на амилоид, а последующие буквы – на краткое название основного фибриллярного белка амилоида.

Выделяют следующие типы амилоидоза.

1. АА-амилоидоз – вторичный амилоидоз, возникающий на фоне хронических воспалительных заболеваний, ревматоидного и псориатического артрита, болезни Бехтерева (ББ), лимфогрануломатоза, а также семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни). Белок-предшественник АА-амилоида – острофазовый белок SAA, относящийся к α-глобулинам), синтезируемый клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами). Органы-мишени – почки, печень, селезенка, кишечник и надпочечники.

2. AL-амилоидоз – первичный (идиопатический) амилоидоз, а также амилоидоз, развивающийся при множественной миеломе и β-клеточных опухолях. Белок-предшественник AL-амилоидоза – вариабельные участки легких цепей моноклонального иммуноглобулина, продуцируемые аномальным клоном плазматических или β-клеток в костном мозге. Органы мишени – почки, сердце, язык, ЖКТ, нервная система и кожа.

3. ATTR-амилоидоз – наследственно-семейный амилоидоз. Белок-предшественник ATTR-амилоидоза – транстиретин (компонент молекулы преальбумина), транспортный белок для тироксина (тиреоидного гормона). Наследственный семейный амилоидоз возникает в результате мутации в гене, ответственном за синтез транстиретина. Органы-мишени – нервная система (развитие полинейропатии), реже – почки и сердце. Этот тип амилоидоза нередко развивается у лиц преклонного возраста (старческий системный амилоидоз), характеризуется меньшей тяжестью поражения и сочетается с атеросклерозом.

4. Ав2М-амилоидоз развивается у больных, находящихся на плановом гемодиализе. Белок-предшественник – в2-микроглобулин, плохо фильтрующийся через диализные мембраны. Основные органы-мишени – кости и периартикулярные ткани.

Хорошо известны лишь отдельные звенья патогенеза. Под влиянием мутации генов, а также воздействия внешних факторов изменяется иммунитет, в связи с чем уменьшается количество Т-лимфоцитов. Это приводит к снижению их контролирующего воздействия на β-лимфоциты. В результате уменьшается количество β-лимфоцитов, несущих нормальные иммуноглобулины, и увеличивается число β-лимфоцитов, синтезирующих предшественников амилоидной фибриллы. Амилоидобласты в повышенном количестве продуцируют фибриллярный белок, что обусловливает синтез амилоида в большом количестве. Вследствие генетического дефекта амилоидокластов, способствующего снижению их ферментативной активности, достаточной резорбции амилоида не происходит. В результате происходит усиленное отложение амилоида в тканях и органах.

При множественной миеломе амилоидоз развивается в результате повышенной продукции плазмоцитами парапротеина, идущего на построение амилоида.

При поражении миокарда и периферических нервов (преимущественно при идиопатической форме амилоидоза) амилоид откладывается вокруг коллагеновых волокон соединительной ткани. Его отложение вокруг ретикулярных волокон отмечают при поражении почек, кишечника, печени, надпочечников и поджелудочной железы (при наследственном и вторичном амилоидозе). Возможно сочетание периколлагенового и периретикулярного отложения амилоида, что обеспечивает сочетанное поражение различных органов и систем.

При отложении амилоида в тканях уменьшается количество функционирующих элементов, кардиомиоцитов, гепатоцитов, нервных волокон и почечных клубочков, что в дальнейшем приводит к развитию недостаточности органа.

Так, в сердце амилоид откладывается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда, а также по ходу вен в эпикарде. Орган при этом резко увеличивается в размерах, а количество кардиомиоцитов быстро убывает. Все это приводит к снижению сократительной функции миокарда и сердечной недостаточности, а также к нарушениям проводимости и ритма сердца. В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в так называемых сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках. В коже амилоид откладывается в сосочках и стенках сосудов, что приводит к резкой атрофии эпидермиса. В печени он накапливается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидных сосудов, в стенках сосудов и протоков, а также в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются.

В почках амилоид откладывается в мембране клубочковых капилляров и канальцев нефрона, в мезангии, капиллярных петлях и по ходу артериол. По мере накопления амилоида большинство нефронов атрофируется, погибает или замещается соединительной тканью, т. е. возникает амилоидно-сморщенная почка.

В клинической картине амилоидоза почек выделяют три стадии:

1. начальную (протеинурическую);

2. развернутую (нефротическую);

3. терминальную (азотемическую).

Признаки амилоидоза разнообразны и обусловлены:

1. локализацией амилоида в том или ином органе;

2. степенью выраженности отложений амилоида в органе;

3. основным заболеванием, на фоне которого развился амилоид (при вторичной форме амилоидоза);

4. степенью нарушения функций пораженных органов.

При диагностике могут возникнуть затруднения, обусловленные тем, что клинические признаки заболевания будут заметны лишь при определенном количестве отложившегося амилоида. В связи с этим неизбежен латентный период, продолжающийся с момента отложения амилоида до возникновения симптомов нарушения функций органа или системы.

Особенно яркую клиническую картину отмечают при поражении почек – наиболее частой локализации отложений амилоида.

На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии практически никакой информации, свидетельствующей о поражении почек амилоидозом, получить не удается. Жалобы больных связаны с основным заболеванием (при вторичном амилоидозе).

В анамнезе есть указания на то или иное заболевание (туберкулез легких, остеомиелит, РА и др.), его течение и проводимое лечение. Сами по себе эти сведения не позволяют диагностировать амилоидоз почек, но обращают внимание врача на такую возможность.

В развернутой стадии амилоидоза больные предъявляют жалобы, вызванные развитием нефротического синдрома, на уменьшение количества мочи, отеки разной степени распространенности и выраженности, слабость, отсутствие аппетита и снижение работоспособности. Наряду с ними при вторичном амилоидозе сохраняются жалобы на основное заболевание.

В терминальной стадии жалобы вызваны развивающейся ХПН и представлены снижением аппетита, тошнотой, рвотой (диспептические расстройства), головной болью, нарушением сна (нарушения нервной системы) и кожным зудом.

На втором этапе диагностического поиска в ранней стадии можно обнаружить только симптомы, характерные для основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В развернутой стадии обнаруживают:

1. отеки различной локализации и выраженности (при значительной задержке жидкости возможно развитие гидроторакса, гидроперикарда и преходящего асцита);

2. АГ (регистрируют у 12–20% больных амилоидозом), дилатацию и гипертрофию левого желудочка;

3. увеличение печени и селезенки вследствие отложения в тканях амилоида (печень и селезенка плотная, безболезненная, с заостренным краем);

4. симптомы основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В терминальной стадии клиническая картина определяется выраженностью почечной недостаточности:

1. дистрофический синдром (изменения кожи и слизистых оболочек);

2. серозно-суставной синдром (остеоартропатии, вторичная подагра, сухой перикардит, плеврит);

На третьем этапе диагностического поиска при амилоидозе почек получают наиболее значимую для установления диагноза информацию, которую можно систематизировать следующим образом:

2. нарушения белкового и липидного обмена;

3. обнаружение отложений амилоидных масс.

Мочевой синдром. Протеинурия – важнейший симптом амилоидоза, возникающий при всех его формах, но чаще всего – при вторичном амилоидозе. Протеинурия обычно бывает значительной, за сутки выделяется 2–20 г белка, основную часть которого составляют альбумины. В меньшем количестве выделяются глобулины. Возможна элиминация с мочой сывороточного предшественника амилоида (белок SAA). В терминальной стадии протеинурия сохраняется. В моче можно обнаружить α- и γ-гликопротеиды.

В соответствии со степенью протеинурии обнаруживают гиалиновые и реже зернистые цилиндры. Нечасто диагностируют микрогематурию или лейкоцитурию, но ее выраженность обычно не соответствует степени протеинурии (как, например, при гломерулонефрите). Степени нарушений липидного обмена при амилоидозе соответствует липоидурия с присутствием двояко преломляющих кристаллов в осадке мочи.

Нарушения белкового и липидного обмена:

1. гипопротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией и гипер-α2-и гипер- γ-глобулинемией;

2. гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-β-липопротеидемия. Выраженная диспротеинемия и нарушения липидного обмена приводят к значительному увеличению СОЭ.

Большое значение для диагностики имеет обнаружение амилоидных масс в органах и тканях: в печени (50% случаев), селезенке (при пункционной биопсии), слизистой оболочке десны и прямой кишки.

В начальной стадии (протеинурической) при биопсии слизистой оболочки десны чаще получают отрицательный, а прямой кишки – положительный результат. В развернутой стадии (нефротической) в первом случае результаты положительные у половины больных, а во втором – еще чаще.

Наконец, при ХПН данные биопсии ткани десны положительны более чем в половине наблюдений, а при исследовании слизистой оболочки прямой кишки – почти во всех случаях. Таким образом, биопсию слизистой оболочки десны следует рекомендовать при далеко зашедшем процессе, а прямой кишки – в любой стадии амилоидоза.

При подозрении на идиопатический амилоидоз (чаще протекает с поражением сердца и периферических нервов, реже – почек) прежде всего целесообразно провести биопсию слизистой оболочки десны, а при вторичном (приобретенном) амилоидозе и его наследственных формах (протекают с преимущественным поражением почек) – биопсию слизистой оболочки прямой кишки.

Ряд других исследований помогает:

1. уточнить диагноз заболевания, на фоне которого развился амилоидоз;

2. оценить функциональное состояние почек (проба Реберга, Зимницкого, определение концентрации креатинина крови).

Клиническая картина амилоидоза почек имеет особенности, отличающие его от поражения органа иного происхождения.

1. Нефротический синдром развивается постепенно и нередко после длительной стадии протеинурии. Он отличается упорным течением, отеки часто резистентны к применению мочегонных средств. При ХГН нефротический синдром возникает, как правило, уже в начале болезни и в дальнейшем часто рецидивирует.

2. АГ возникает нечасто (даже в стадии ХПН).

3. При первичном амилоидозе ХПН протекает более доброкачественно в отличие от вторичного амилоидоза или ХГН, что связано с меньшей тяжестью поражения клубочков по сравнению со вторичными формами амилоидоза.

4. Течение вторичного амилоидоза в значительной степени зависит от основного заболевания, при частых обострениях которого возможно значительное прогрессирование процесса.

При амилоидозе в 2–5% случаев развивается:

1. тромбоз почечных вен (при вторичном амилоидозе), манифестирующий гематурией, болями в поясничной области, нарастанием протеинурии и уменьшением диуреза;

2. интеркуррентная инфекция;

3. фибринозно-гнойный перитонит, возникновение которого сопровождается резким усилением асцита.

Клинические признаки амилоидоза неспецифичны. Каждый из симптомов (отеки, протеинурия, АГ) можно обнаружить при различных заболеваниях почек. Единственный метод достоверной диагностики амилоидоза – биопсия органа (почка, печень, слизистая оболочка прямой кишки или десны), но она не всегда выполнима.

Именно поэтому в большинстве случаев приходится ориентироваться на клинические признаки патологического процесса.

1. Существование заболевания, при котором может развиться вторичный амилоидоз (клинические или анамнестические признаки).

2. Возникновение и прогрессирование протеинурии или развитие нефротического синдрома.

3. Заболевание, при котором может развиться амилоидоз, отсутствует, но существует протеинурия или нефротический синдром.

4. Существование стойкой тяжелой сердечной недостаточности, синдрома недостаточности всасывания, полинейропатии (если при этом последние три синдрома трудно объяснить другими причинами).

Существование амилоидоза можно предположить при следующих лабораторных признаках нефротического синдрома, который, как известно, может развиваться и при других заболеваниях почек:

1. выраженная диспротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией, гипер- α2— и гипер-γ-глобулинемией;

2. повышение концентрации α2-гликопротеида и β-липопротеидов;

3. обнаружение в моче α- и особенно у-гликопротеидов и α-липопротеидов.

Во всех случаях вероятность развития амилоидоза увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии, а также изменений сердца, свойственных амилоидозу (в подобных случаях речь идет об идиопатическом генерализованном амилоидозе).

Следовательно, диагноз амилоидоза почек с достаточной уверенностью можно поставить в развернутой (нефротической) или терминальной стадии, тогда как в начальной (протеинурической) стадии это сделать намного труднее. В этих случаях преходящую или постоянную протеинурию приходится дифференцировать от гломерулонефрита (острого, хронического).

При этом следует учитывать:

1. более медленное прогрессирование поражения почек при амилоидозе;

2. отсутствие при амилоидозе четкой связи с простудными заболеваниями;

3. постоянное существование микрогематурии при гломерулонефритах (при амилоидозе – в 20% случаев).

Иногда правильный диагноз можно поставить лишь после длительного наблюдения за больным. Вопрос решают значительно быстрее, если есть возможность выполнить пункционную биопсию почки.

Формулировка развернутого клинического диагноза амилоидоза должна включать следующие компоненты:

2. стадию амилоидоза (протеинурическая, нефротическая, терминальная);

3. функциональное состояние почек (отсутствие или существование почечной недостаточности, степень ее выраженности);

4. основное заболевание (при вторичном амилоидозе);

5. состояние других органов (сердце, печень, нервная система и др.) при идиопатическом (первичном) амилоидозе.

Лечебные мероприятия зависят от типа амилоидоза, поражения органов мишеней и клинической формы болезни:

1. в первую очередь лечение должно быть направлено на снижение синтеза белков-предшественников амилоидных фибрилл;

2. необходимо воздействие на клинические признаки болезни (нефротический синдром, АГ, ХПН, нарушения ритма сердца, хроническую сердечную недостаточность).

При АА-амилоидозе лечение должно быть направлено на обязательное удаление очага, стимулирующего образование сывороточного белка SAA:

1. устранение очагов хронического гнойного воспаления (консервативное или хирургическое лечение бронхоэктатической болезни, остеомиелита, БК, НЯК);

2. активная иммуносупрессивная терапия РА;

3. лечение периодической болезни колхицином (при развившемся амилоидозе почек препарат назначают пожизненно в дозе 1,8–2 мг/сут);

4. хирургическое удаление опухоли.

По-прежнему рекомендуют проведение «печеночной» терапии (прием сырой печени в дозе 80–120 г в течение 6–12 мес).

При AL-амилоидозе лечение направлено на подавление продукции моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

При множественной миеломе назначают различные схемы химиотерапии, но чаще всего – сочетание цитостатика мелфалана с преднизолоном (мелфалан в дозе 0,15 мг/кг, преднизолон – по 0,8 мг/кг) курсами по 7 дней каждые 4–6 нед. Длительность лечения – до 2–3 лет. Результаты лечения при поражении почек лучше, чем при поражении сердца.

Воздействие на основные клинические признаки болезни предусматривает ликвидацию отеков, АГ, а также включает мероприятия, направленные на борьбу с развивающейся почечной недостаточностью.

1. При развитии нефротического синдрома и отеков требуется физиологическое содержание в пище белка (около 1 г/кг в сутки), снижение содержания поваренной соли (до 2–4 г/сут), а также прием тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид по 25–100 мг/сут). Их можно комбинировать с спиронолактонами (спиронолактон в дозе 25–200 мг/сут). При выраженной почечной недостаточности их применение противопоказано. Именно поэтому при выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации (менее 20 мл/мин) назначают петлевые диуретики (фуросемид в начальной дозе 20–40 мг, максимальная доза – до 400 мг). Фуросемид позволяет несколько увеличить прием натрия.

2. АГ редко возникает при амилоидозе, но, когда она достигает высоких цифр, необходимо назначение различных антигипертензивных средств. Предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл и др.), так как эта группа препаратов кроме антигипертензивного действия обладает нефропротективным эффектом (замедляют развитие склероза почечной ткани). При их непереносимости назначают блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, ирбесартан и др.). Среди блокаторов медленных кальциевых каналов предпочтительны ретардные недигидропиридиновые препараты (верапамил, дилтиазем), которые снижают внутриклубочковую гипертензию за счет расширения эфферентной артериолы клубочков (как, впрочем, и афферентной артериолы). Ингибиторы АПФ и блокаторы медленных кальциевых каналов можно комбинировать.

3. При развитии почечной недостаточности лечение проводят по общепринятому плану (ограничение белка в пище, достаточное введение жидкости, коррекция минерального обмена). При почечной недостаточности, обусловленной амилоидозом, возможно проведение гемодиализа и трансплантации почек.

Длительность протеинурического периода установить трудно, но после его обнаружения обычно через три года развиваются отеки, на фоне которых быстро возникает ХПН. После развития последней пациенты обычно живут менее одного года, а после возникновения хронической сердечной недостаточности – около 4 мес. Все это делает прогноз весьма серьезным.

При идиопатическом и генетическом амилоидозе меры первичной профилактики неизвестны. При вторичном амилоидозе профилактика состоит в лечении заболеваний, ведущих к его развитию.

источник

Амилоидоз как разновидность тканевого диспротеиноза широко распространен среди представителей животного мира. Изучение амилоидоза насчитывает более 100 лет. Однако патогенез амилоидоза сложен и, несмотря на тщательное изучение в последние годы, не все его звенья достаточно изучены на сегодняшний день. Существует определение амилоидоза как такового: амилоидоз — это мезенхимальный диспротеиноз, сопровождающийся нарушением белкового обмена, появлением аномального фибриллярного белка и образованием в межуточной ткани сложного вещества — амилоида.

Амилоид, его природа и свойства.

В 1853 году Вирхов показал, что вещества, выпадающие в тканях при «сальной болезни» Рокитанского, обладают свойством окрашиваться йодом подобно крахмалу и назвал его амилоидом.

Химический состав и физические свойства амилоида.

Амилоид является сложным веществом — гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки связаны с полисахаридами.

По Кравкову (1894 год) в состав амилоида входят:

Гилес и Калкинс (1955 год ) обнаружили в амилоиде 82,8 % воды, до 14,2% азота, до 4% углеводов, 0,9% фосфора и 0,86% серы.

Амилоид дает характерные для белков биуретовую и ксантопротеиновую реакции. Большой процент содержания воды в амилоиде говорит о высокой гидрофильности белков, а низкое содержание фосфора предполагает, что он принадлежит к нуклеиновым кислотам, имеющимся в амилоиде хотя достоверных данных нет). Амилоид пиронинофилен.

Аминокислотный состав амилоида отличается от сывороточных и тканевых белков ( в моль-процентах):

В амилоиде преобладают липофильные группы (глицин, аланин, лейцин, валин).

Белковый компонент амилоида сходен с глобулинами. Величины содержания метионина и цистеина оказались близкими к тем, которые были получены при анализе гамма-глобулина сыворотки, хотя содержание аминокислот в амилоиде и в сывороточном гамма-глобулине различен.

Наличие триптофана свидетельствует о его близости к фибриногену, который также содержит эту аминокислоту в большом количестве. Амилоид содержит много тирозина (гиалин и коллаген). Качественно аминокислотный состав амилоида одинаков при различных формах амилоидоза, однако количественная характеристика компонентов, входящих в его состав колеблется в зависимости не только от формы амилоидоза, но и от органа, в котором амилоид выпадает.

На основании анализа аминокислотного состава Леттетер (1955 г.) заключил, что амилоид — смесь двух белков: один из них близок к глобулинам сыворотки, другой — к коллагену. Белки амилоида состоят из двух фракций, обладающих различными свойствами. Фракция А (85-90%) нерастворима в воде, осаждается уксусной кислотой, после осаждения в ацетатном или фосфатном буфере при рН 3,9 — 6,4, электрофоретически близка к альфа-1- и гамма-глобулинам сыворотки, обладает антигенными свойствами. Фракция В (10-15%) растворима в воде, осаждается спиртом, обладает электрофоретической подвижностью, близкой к бета-глобулинам.

Белки плазмы в составе амилоида рассматриваются как «добавки», появление которых объясняется неспецифической адсорбцией в амилоиде многих веществ в связи с особенностями его тонкофибриллярной структуры.

Полисахариды составляют 2-4% общей массы амилоида и представлены эквивалентным количеством глюкозы, галактозы, несколько меньшим количеством галактозамина и гексозамина, маннозой, фруктозой. Углеводы состоят из двух фракций: нейтральной и кислой.

1. Первая фракция, PAS — положительная, не дает метахромазии, обладает электрофоретической подвижностью подобно альфа-2- и гамма-глобулинам сыворотки. Ее относят к сывороточным глюкопротеидам, что подтверждается высоким содержанием в амилоиде и сыворотке крови при амилоидозе гексозамина и нейраминовой кислоты, которые входят в состав углеводных групп, связанных с сывороточными глобулинами.

2. Вторая фракция метахроматична, основу кислых полисахаридов составляют хондроитинсульфат (90%), гепаритинсульфат, гиалуроновая кислота, хондроитин и гепарин. Мукополисахариды имеют не гематогенное, а местное соединительнотканное происхождение, причем увеличение МПС происходит без нарушения соотношения хондроитинсульфата и гепаритинсульфата, присущего нормальной ткани. По данным Muir и Cohen (1968 г.) помимо хондроитинсульфата (50%) и гепаритинсульфата (30%) входит кератинсульфат (20%).

Фракция А связана с PAS-положительными сывороточными полисахаридами, фракция В связана с кислыми мукополисахаридами (с толуидиновым синим дает метахромазию).

Помимо белков и углеводов в амилоиде обнаружены липиды и липопротеиды, соли кальция (добавки амилоида).

Физические свойства амилоида.

Из физических свойств для амилоида характерны положительная анизотропия и дихроизм. При окраске красным Конго усиливается двойное лучепреломление. Анизотропия амилоида свидетельствует об упорядоченной молекулярной структуре его вещества. Исходя из поляризационно-оптических свойств амилоида Romhanyi полагает, что он обладает тонкофибриллярной субмикроскопической паракристаллической структурой.

Прочность белково-полисахаридных связей объясняет устойчивость амилоида к действию ферментов (например: трипсин ведет к ослаблению PAS- реакции амилоида, но не изменяет ортохроматичное окрашивание и двойное лучепреломление).

Окрашивание амилоида Конго-красным определяется конформационными особенностями белков и его фибрилл.

В амилоиде найдены два ультраструктурных компонента: фибриллы и периодические палочки. Фибриллы имеют диаметр 7,5 нм и длиной до 800 нм. Каждая фибрилла состоит из двух субфибрилл диаметром 2,5 нм, которые расположены параллельно на расстоянии 2,5 нм. Фибриллы имеют исчерченность, лентовидную форму. Согласно Wolman (1971 г.) параллельные фибриллы белка и нейтральных полисахаридов амилоида переплетены фибриллами из кислых мукополисахаридов. Для фибриллярного белка амилоида (F-компонент) характерно высокое содержание триптофана, дикарбоксильной кислоты, коротких цепей аминокислот и малое содержание гидроксипролина, гидроксилизина — это отличает амилоид от коллагена, ретикулина, эластина. Фибриллы представляют гетерогенную группу белков с индивидуальными особенностями, в каждом случае амилоидоза аминокислотный состав фибриллярного белка различен. Из смеси белков фибрилл амилоида выделяют белок А (AS) и белок В. Белок А (AS), по сравнению с белком В содержит больше таких аминокислот, как аргинин, аспарагин, глицин, аланин и фенилаланин; имеет специфическую антигенную структуру. Белок В, найденный в амилоиде при первичном амилоидозе, опухолевом амилоидозе имеет большую относительную молекулярную массу, по аминокислотному составу напоминает легкие цепи иммуноглобулинов. Для белков амилоида характерна складчатая упаковка полипептидных цепей (кросс-бета-конформация).

Читайте также:  Амилоидоз органов дыхания

Периодические палочки составляют 5 % по отношению к фибриллам. Диаметр их 10 нм, длина до 250 нм. Они состоят из пептагональных образований диаметром 9-10 нм и шириной 2 нм, расположенных друг от друга на расстоянии 4 нм. Они отличаются от фибрилл не только по количественному составу аминокислот (преобладают глицин, лейцин, глютамин и аспарагин, отсутствует триптофан), но и по составу углеводов (низкое содержание гексозамина и уроновой кислоты, высокое содержание нейраминовой кислоты и гексоз). По сравнению с белком фибрилл периодические палочки являются более сильным антигеном. Периодические палочки (Р-компонент) соответствуют альфа-глобулину плазмы.

Для объяснения патогенеза амилоидоза было предложено много теорий. Так, например, Gzerny (1893 год) и Шепилевский (1899)рассматривали амилоид как продукт воспаления.

Н. П. Кравков (1898 год) считал, что амилоид образуется вследствие жизнедеятельности микроорганизмов; по А. А. Максимову (1896 год) амилоидное вещество появляется в результате тканевой дезорганизации. До настоящего времени не утратили своего значения 3 теории патогенеза амилоидоза: теория диспротеиноза, иммунологическая теория и теория клеточной и локальной секреции.

Создание этой теории связывают с именем Вирхова, который рассматривал амилоид как «продукт крови». Эта теория рассматривает амилоид как продукт нарушенного белкового обмена. Основным звеном в патогенезе является диспротеинемия с накоплением в плазме грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков (парапротеинов), которые, выйдя за пределы сосудистого русла, образуют амилоидную субстанцию.

Хорошо известно, что развитию амилоидоза предшествует состояние диспротеинемии (гиперглобулинемия, гиперфибриногенемия, гипоальбуминемия, парапротеинемия и др.). Оно наблюдается при заболеваниях, ведущих к вторичному амилоидозу (туберкулез, ревматоидный артрит, хронический остеомиелит, лимфогранулематоз, плазмоцитома), при периодической болезни и при идиопатическом амилоидозе.

Амилоид при плазмоцитоме строится из легких цепей èììóíîãëîáóëèíà. Установлено сходство состава и последовательности аминокислот белка фибрилл амилоида (белка В) при плазмоцитоме с N-концевыми фрагментами легких цепей иммуноглобулина.

Диспротеинемия характеризует предамилоидную стадию. Это происходит при введении микроорганизмов, токсинов, белков и протеолитических ферментов. В этой стадии в крови прогрессирует нарастание гамма-глобулинов, чему предшествует увеличение альфа- и бетта-глобулинов и соответствующих глюкопротеидов. Происходит образование аномальных белков, отсутствующих в крови контрольных животных.

Джегер (1960 г.) отметил падение уровня аномальных гамма-глобулинов сыворотки при появлении амилоидной субстанции в тканях, связав этот факт с расходом аномальных белков на построение амилоида.

Прекращение инъекций амилоидогена вело к нормализации уровня сывороточных бетта-глобулинов и увеличению гамма-глобулинов, что сопровождалось резорбцией амилоида в селезенке и почке.

Существенным звеном в патогенезе амилоидоза, которое объясняется теорией диспротеиноза, является выделение циркулирующих в плазме белков (парапротеинов) в ткани. Амилоид образуется под эндотелием и аргирофильной мембраной сосуда, что свидетельствует о проницаемости сосудистой стенки для парапротеинов.

Процессы полимеризации и деполимеризации кислых МПС основного вещества легче реализуются и легче разрушаются близ эндотелиального барьера, где они осуществляются под влиянием плазматических и тканевых гиалуронидаз. Субэндотелиальное отложение амилоида отражают изменение в ферментной системе (гиалуронидаза), приводящих к нарушению физиологических ритмов полимеризации и деполимеризации: это определяет возможность соединения плазменных парапротеинов и глюкопротеидов с фибриллярным белком и МПС основной субстанции, что ведет к образованию амилоида.

Субэндотелиальная локализация амилоида свидетельствует в пользу теории, подчеркивающей первичное значение нарушений синтеза белков организма, она объясняет избирательную органную локализацию амилоида. Выделяемые из крови продукты нарушенного синтеза белков скапливаются за эндотелиальным барьером (в органах выделения и депонирования), с чем связано частое положение при амилоидозе почек, печени, кишечника и селезенки. Однако в своих положениях эта теория слишком прямолинейна и поэтому нуждается в поправках.

Диспротеинемия неспецифична для амилоидоза и является выражением нарушенного белкового обмена, свойственного хроническим гнойно-деструктивным процессам, гипериммунизации, аутоиммунизации, наследственным метаболическим заболеваниям. Теория диспротеиноза не учитывает роль клеточных трансформаций РЭС и не вскрывает механизм развития самой диспротеинемии. Она объясняет механизм образования специфического белка амилоида при плазмоцитоме и не в состоянии ответить, где и как образуются белки и глюкопротеиды, которые являются «строительным материалом» амилоидной субстанции.

Основоположником этой теории, рассматривающей образование амилоида как результат реакции антиген-антитело, считается Loeschke (1927) и Letteter (1934) . Они исходили из того, что при заболеваниях, осложняющихся амилоидозом, образуются продукты распада тканей, лейкоцитов и токсины бактерий, которые могут обладать антигенными свойствами и вести к продукции антител. Образование амилоида является результатом реакции преципитации белкового комплекса в местах продукции антител (РЭС). Letteter нашел в крови животных при амилоидозе специфические для тканевых белков преципитины, доказав тем самым их аутоиммуную природу, и установил, что амилоидоз возникает при условии плохой выработки антител, при их недостаточном содержании в крови и тканях и избыточное количество антигенов. Так частота амилоидоза при нагноительных процессах косвенно указывает на значение в амилоидогенезе тканевого распада и распада лейкоцитов и развитие аутоиммуной реакции.

Исследования Janigan и Druet (1966) показали, что амилоидогенная способность различных растворимых белковых веществ повышается параллельно усилению их антигенных свойств. Приобретение антигенных свойств сопровождается появлением способности вызывать амилоидоз, при потере антигенности вещество лишается этой способности.

Mellors и Ortega (1956) показали, что амилоид может связаться с гомологичной антигамма-глобулиновой сывороткой по типу антиген-антитело, он содержит специфические антитела к антигену — амилоидогену, при этом локализация специфических антител совпадает с фиксацией гомологичных гамма-глобулинов.

В гистосерологических исследованиях Letteter, Lachmann (1969) нашли в амилоиде комплемент и, тем самым, показали участие реакции антиген-антитело в образовании амилоида. Позже в массах амилоида были найдены фиксирующие комплемент комплексы антиген-антитело.

В 1957 г. Парнес В.А. нашла в амилоидной селезенке больных, умерших от различных заболеваний, специфические антигеннные комплексы (аутоантигены). Она считает, что аутоантигенная природа амилоидоза обусловливает развитие процессов аутоиммунизации. Павлихина Л.В. и Серов В.В. пользуясь реакцией связывания комплемента, показали постепенное накопление противоорганных антител при амилоидозе. В поздние стадии амилоидоза происходило нарастание титра противоорганных антител. Амилоид имеет определенную специфику как аутоантиген.

Зубжицкий Ю.Н. (1967) обнаружил, что при экспериментальном амилоидозе мышей комплекс чужеродный антиген-гомологичное антитело обнаруживается в органах раньше, чем выявляются отложения амилоида. При этом разрушение тканей, сопровождающееся образованием амилоида, индуцируется действием комплекса антиген-антитело в условиях избытка чужеродного антигена. Появление противоорганных антител, обнаруженных в сыворотке мышей, наступает после начала разрушения тканей в ходе образования амилоида, что позволяет признать аутоантигены этих тканей аутоиммунизированными антигенами.

Фаза образования аутоиммуного комплекса, включающего антиген казеин (7S-антитело), сменяется фазой образования амилоидной субстанции, в состав которой входит антителоподобное вещество. Это вещество проявляет свойства 19S — антител и появляется после «истощения» способности плазматических клеток продуцировать нормальные иммуноглобулины.

Главную роль в развитии амилоида играет срыв гипериммунизации: снижение функции иммунокомпетентной системы, стимуляция клеточных трансформаций, ведущих к появлению клеток (амилоидобласты), секретирующих специфический фибриллярный белок амилоида.

Рокосуев В.С. (1975 г.) считает, что любая длительная антигенная стимуляция организма сопровождается выработкой каких-то неспецифических факторов («неспецифический фактор стимулирующий амилоидогенез», «фактор переноса»), реализующих развитие амилоидоза. Установлено, что «фактор переноса», находящийся как-будто в клетках лимфоидной ткани, стимулирует выработку амилоида у мышей с недостаточным количество инъекций иммуногена при переносе его от мышей и людей, больных амилоидозом. «Фактор переноса» имеет нуклеопротеидную природу. При этом показано, что грубая ядерная фракция, извлеченная из гомогенатов селезенки амилоидных мышей, вызвала индукцию амилоидоза. То есть существует перенос информации клетками лимфоидной системы при амилоидозе, она переносится специфическим РНК-иммунным носителем.

Предполагают, что амилоид есть результат взаимодействия амилоидостимулирующего фактора и специфического антигена. При этом исключительной становится роль клеток (амилоидобласты), продуцирующих амилоид под влиянием амилоидопродуцирующего фактора в присутствии специфических антигенов.

При амилоидозе происходит угнетение клеточного иммунитета по мере прогрессирования процесса.

Таким образом, иммунологическая теория амилоидоза уточнила и дополнила представления о роли гуморальных иммунных реакций в образовании амилоидного вещества. Суждение, что «амилоид является комплексом антиген-антитело» не может быть принято, но это не значит, что иммунные комплексы не могут входить в состав амилоида как гематогенные «добавки». Присутствие иммунных комплексов с амилоиде свидетельствует о роли реакции гуморального иммунитета в образовании амилоида.

В 1973 г. Hardt привел следующие факты: к амилоидозу приводит сильная антигенная стимуляция; клетки, «занятые» в предамилоидной и амилоидной фазе, известны как «медиаторы иммунных реакций»; в амилоидной фазе наблюдается нарушение функции иммунокомпетентных клеток, и эти нарушения коррелируют с изменениями в лимфоидных органах; амилоидные фибриллы состоят из компонентов иммуноглобулинов. Длительная антигенная стимуляция приводит к распаду Т-лимфоцитов с высвобождением веществ нуклеопротеидной природы, которые вместе со специфическим антигенами вызывают продукцию фибрилл амилоида мезенхимальными клетками, то есть нарушается гуморальный и клеточный иммунитет. Эти нарушения определяют истощение лимфоидной ткани и появление пула клеток (амилоидобластов), способных секретировать аномальный фибриллярный белок, который при соединении в тканях с другими белками и полисахаридами образует сложный гликопротеид — амилоид.

Иммунологическая теория вскрывает важное звено в патогенезе амилоидоза — изменение иммунного гомеостаза. Она позволяет объяснить экспериментальный амилоидоз и вторичный амилоидоз у человека (исключая параамилоидоз), но неприложима к идиопатическому и генетическому амилоидозу.

Эта теория образования клона клеток-амилоидобластов может стать универсальной в объяснении патогенеза всех известных форм амилоидоза, если представить возможное разнообразие мутагенных факторов.

При вторичном амилоидозе (исключая амилоидоз при плазмоцитоме) мутации и появление клона амилоидобластов связаны с длительной антигенной стимуляцией.

При генетическом (семейном) амилоидозе речь идет о мутации гена, которая происходит в различных локусах, чем и определяется различие в составе амилоидного белка у разных людей и животных. При старческом амилоидозе имеют место подобные механизмы, так как старческий амилоидоз рассматривают как фенокопию генетического. Клеточные мутации при параамилоидозе и, возможно, при опухолевидном локальном амилоидозе обусловлены опухолевыми мутагенами. Поскольку предшественники амилоида — амилоидные фибриллы (их белки) являются слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распознаются иммунокомпетентной системой и не элиминируются. Возникает иммунологическая толерантность по отношению к белкам амилоида.

Мутационная теория амилоидогенеза позволила понять близость амилоидоза к опухолевому процессу.

Говоря о конкретных взаимоотношениях амилоидоза и опухоли выделяют три варианта сочетаний:

1. Амилоидоз «осложняет» опухоль, обычно рак той или иной локализации. Развивается вторичный амилоидоз, причем механизм амилоидогенеза идентична таковому при туберкулезе и хронических нагноениях.

а) деградация комплексов антиген-антитело макрофагами, активация продуктами деградации пиронинофильных и PAS — положительных клеток и синтез амилоида амилоидобластами при помощи «фактора переноса», освобождающегося из пиронинофильных клеток.

2. Амилоидоз при ретикулезах (плазмоцитоме, ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, болезнь Вальденштрема).

Развивается генерализованный амилоидоз, однако развитие его в этих случаях связывается с опухолевой пролиферацией клеток типа ретикулярных, плазмоцитов и лимфоцитов. При этом имеются факты, что амилоид при гемобластозах (парапротеинемических) прямо или опосредованно являются продуктом опухолевых клеток. в норме элементы линии «ретикулярная клетка — плазмоцит» синтезируют иммуноглобулины, а в процессе опухолевой трансформации — миеломные белки, чаще L — цепи иммуноглобулинов, из которых строится амилоид. предполагают, что легкие цепи иммуноглобулинов захватываются макрофагами, которые перерабатывают L — цепи и строят из этих фрагментов амилоид. L — цепи являются филогенетически более примитивными вариантами «предшественников иммуноглобулинов».

3. Амилоидоз стромы доброкачественных или злокачественных опухолей. Чаще это опухоли эндокринных органов или представители паракринной системы: медуллярный рак щитовидной железы, инсулома, карциноиды, кожные и одонтогенные опухоли — опухоль Тередберга. В этом случае в образовании амилоида участвуют клетки эпителиальные опухолевые клетки. В медуллярном раке щитовидной железы амилоид продуцируется парафолликулярными С-клетками, которые в норме производят кальцитонин. В инсуломах В-клетки производят амилоид или инсулин, для белковой молекулы которого, так же как для амилоида и кератина, характерно обилие дисульфидных связей. По-видимому, с этой «ошибочной» продукцией В-клетками амилоида вместо инсулина связан старческий амилоидоз островков Лангерганса (компонент триады Шварца), а с продукцией клетками эпидермиса вместо кератина амилоида — локальный кожный амилоидоз.

Связь между раковой клеткой и амилоидом при эндокринных полипептидных опухолях («апудомах»), которые в норме продуцируют полипептиды, а в результате опухолевой трансформации наряду с другими проявляющимися признаками опухолевого прогрессии начинают синтезировать аномальный белок- «апуд- амилоид».

Таким образом, амилоид является продуктом клетки, претерпевшей опухолевую эволюцию.

Между амилоидогенезом и онкогенезом можно найти много общего. Так, признак прогрессии в амилоидозе представлен безудержным размножением недифференцированных клеток РЭС. Бесконтрольно прогрессирующую продукцию аномального белка амилоида пролиферирующими клетками особого типа можно рассмотреть как вторичный признак прогрессии (анаплазия), которая развивается автономно. Предполагают, что клетками, способными к опухолевой эволюции, является «пул» дремлющих примитивно устроенных клеток, подверженных соматическим мутациям (клетки, синтезирующие амилоидные фибриллы): это амилоидобласты, являющиеся производными камбиальных клеточных элементов мезенхимального происхождения.

Взаимоотношения амилоидоза и опухоли с позиций нарушения ферментативного баланса клетки (ферментопатия). В основе действия онкогенного фактора (вирус, соматическая мутация), по-видимому, лежит ферментопатия, главным образом РНК). Если понимать процесс «дисдифференцировки» и опухолевую эволюцию клеток как ферментопатию, обусловленную нарушением работы ферментов, связанных с обменом нуклеиновых кислот, то «дисдифференцировка» клеток с образованием амилоидобластов и синтезом амилоидного фибриллярного белка следует связать с нарушением работы ферментов, контролирующих синтез фибриллярных белков. Считают, что первичный дефект при амилоидозе заключается в нарушении синтеза нуклеопротеидов, что свидетельствует о близости тонких механизмов онко- и амилоидогенеза. В основе извращений функции клетки, ведущих к синтезу аномального фибриллярного белка, лежит мутация гена, отвечающего за выработку белка.

Генетический амилоидоз, развивающийся в связи с мутацией гена, этот амилоидоз относят к полигенным заболеваниям, развитие которых зависит от нарушения не одного фермента, а их комплекса.

Амилоид образуется в тех опухолях, которые относятся к генетически зависимым: медуллярный рак щитовидной железы, множественный эндогенный аденоматоз, опухоли при иммунодефицитных заболеваниях.

Гуморальные нарушения (диспротеинемия, извращения иммуногенеза), как и клеточные (синтезирующие белок амилоида) могут возникнуть после того или иного заболевания или быть его выражением (опухоль), могут явиться проявлением возрастаюших изменений обмена тканевой структуры или быть наследственными, отражая индивидуальную структуру белкового обмена.

Таким образом, мутационный механизм ведет к появлению амилоидобластов, секретирующих специфичный белок амилоида.

Морфогенез амилоидоза складывается из следующих звеньев:

1. Клеточные трансформации РЭС с появлением клона клеток, способных к синтезу фибриллярного белка амилоида.

2. Синтез амилоидобластами основного компонента амилоида — фибриллярного белка (фибриллы).

3. Агрегация фибрилл с образованием «каркаса» амилоидной субстанции.

4. Соединение агрегированных фибрилл с белками и глюкопротеидами плазмы, а также с кислыми МПС и образование сложного глюкопротеида — амилоида.

Клеточные трансформации РЭС составляют сущность предамилоидной стадии, которая изучена при вторичном амилоидозе.

Предамилоидная стадия — пиронинофильная стадия, характеризующаяся плазматизацией органов РЭС (селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и печени) и в других органах (клубочки почек, перибронхиальная соединительная ткань, строма миокарда). Богатые РНК пиронинофильные клетки отличаются высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа). По мере снижения пиронинофилии в клетках увеличивается количество гидролитических ферментов (PAS — положительные клетки).

Клеточные трансформации РЭС в предамилоидной стадии обязаны двум классам клеток — плазмоцитам и лимфоцитоподобным.

В селезенке наряду с плазматическими клетками, которые в этой стадии преобладают, увеличивается количество ретикулярных клеток с гиперплазированной гранулярной ЭПС и множеством полисом.

В печени плазматические клетки и лимфоцитоподобные клетки постоянно обнаруживаются в синусоидах.

В почках плазматические и лимфоцитоподобные клетки видны в межканальцевой строме.

Таким образом, клеточные трансформации в предамилоидной стадии обязаны гиперплазии плазматическим и лимфоцитоподобным клеткам.

Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхимального происхождения.

Большинство авторов считает причастным к амилоидогенезу 2 класса фибробластов:

1. фибробласты, близкие к ретикулярной клетке, ответственные за продукцию белка ретикулина;

2. фибробласты, продуцирующие белок соединительной ткани — тропоколлаген.

Помимо фибробластов, синтез фибрилл амилоида связывают с эндотелиальными клетками.

Источниками амилоидобластов являются:

1. В селезенке — ретикулярные и плазматические клетки.

2. В печени — купферовы клетки, способные при определенных условиях синтезировать и другой фибриллярный белок — тропоколлаген.

3. В почках (их клубочках) отложение фибрилл амилоида чаще обнаруживается в мезангиуме; амилоидобластами становятся мезангиальные клетки, которые в норме выполняют роль модифицированных фибробластов, секретирующих тропоколлаген базальной мембраны капилляров клубочка, а также и роль макрофага.

Агрегация фибрилл амилоида с образованием «каркаса» амилоидной субстанции зависит от гуморальных и тканевых (клеточных факторов).

Среди гуморальных факторов имеют значение дисульфидные связи и сульфгидрильные группы амилоида, участвующих в агрегации белков в стабильные макроструктуры.

При образовании фибрилл амилоида, который является аномальным белком, закономерны клеточные реакции резорбции — фибриллоклазии.

Возникает как бы единоборство синтеза фибриллярного белка амилоида и его резорбции, единоборство амилоидобластов и амилоидокластов. Оно заканчивается в пользу синтеза фибриллярного белка амилоида, что объясняется развитием толерантности к амилоидному белку. Толерантность к белку фибрилл амилоида, выражением которого является недостаточная и несостоятельная амилоидоклазия, может рассматриваться как одна из главных причин накопления амилоидного вещества в тканях.

Амилоидокласты ультраструктурно отличаются от амилоидобластов. В их цитоплазме отсутствует гранулярная ЭПС, рибосомы, митохондрии, редко появляется гладкая ЭПС. Цитоплазма заполнена включениями с одноконтурной мембраной, содержащими амилоидные фибриллы. Включения отражают этапы «переваривания» фибриллярного белка амилоида (фибриллы характеризуются разным расположением, фаголизосомы, липидные капли).

В селезенке роль амилоидокластов выполняют свободные и фиксированные макрофаги гематогенного происхождения.

В печени — купферовы клетки.

Таким образом, агрегация фибрилл амилоида связана с двумя сопряженными разнонаправленными процессами — синтезом фибрилл и их резорбцией.

Преобладание синтетических процессов над резорбтивными (амилоидобластов над амилоидокластами) в силу восстановления иммунологической толерантности к белку амилоида определяет возможность образования фибриллярного каркаса амилоидной субстанции.

Соединение фибрилл амилоида с белками и гликопротеидами плазмы и кислыми МПС ткани представляет заключительный этап формирования амилоидного вещества.

Образование амилоида происходит вне клеток, в тесной связи с волокнами соединительной ткани — ретикулярными, либо коллагеновыми. Отношение амилоидной субстанции к разным волокнам связано с участием различных клеток (плазматические, ретикулярные клетки или фибробласты) в построении фибриллярного белка амилоида.

Существует два вида амилоида в зависимости от отношения его к фибриллярным структурам соединительной ткани — периретикулярный и периколлагеновый.

Для периретикулярного амилоида, который выпадает по ходу содержащих ретикулин мембран сосудов и желез, а также по ходу ретикулярой стромы паренхиматозных органов, типично поражение селезенки, печени, почек, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра.

Для периколлагенового амилоида, который образуется по ходу коллагеновых волокон, характерно преимущественное поражение адвентиции сосудов крупного и среднего калибра, стромы миокарда, поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (мезенхимальный амилоидоз).

На заключительном этапе амилоидогенеза увеличивается сосудистая проницаемость, она облегчает соединение фибриллярного белка амилоида и МПС ткани с белками и глюкопротеидами плазмы крови и определяют присутствие в амилоиде гематогенных «добавок».

Прогрессирующий амилоидоз ведет к функциональной недостаточности органа, ведет к атрофии его паренхиматозных элементов и склерозу. Орган увеличивается в объеме, становится плотным и ломким, имеет восковидный или сальный вид на разрезе; в финале развивается амилоидное сморщивание.

Амилоидоз может быть генерализованным (общий, распространенный амилоидоз) или местным (локальный).

В 1935 г. Reimann с соавторами предложили классификацию амилоидоза, основанную на клинико-морфологических особенностях его видов.

В 1929 г. Lubarsh писал, что первичный амилоидоз отличается от вторичного отсутствием предшествующего или сопутствующего «причинного» заболевания, более частым поражением мезодермальных тканей, по сравнению с паренхимными (сердечно-сосудистая система, пищеварительный тракт, поперечно-полосатые и гладкие мышцы кожи). Причины первичного амилоидоза неизвестны, хотя учитывается подобие типов наследственного и первичного амилоидоза.

Классификация амилоидоза Heller и соав. (1984).

Форма Вид отложений амилоидоза
амилоидоза периретикулярный периколлагеновый
Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь). Амилоидоз с лихорадкой, крапивницей и глухотой (форма Muckle и Wells) Нейропатический амилоидоз с преимущественным поражением нижних (Andrade, Horta) или верхних (Rukavina) конечностей. Кардиопатический амилоидоз (Frederiksen).
Ассоциированный с хроническими инфекциями, коллагеновыми болезнями, злокачественными опухолями. Ассоциированный с множественной миеломой
Идиопатический (первичный) Классический (системный). Нейропатический. Кардиопатический. Локальный.

Причинами вторичного амилоидоза может быть туберкулез, который конкурирует с гнойно-деструктивными процессами в легких, а также велика роль в возникновении амилоидоза ревматоидного артрита и остеомиелита. Амилоидоз при миеломной болезни (плазмоцитома) выделен в самостоятельную форму, поскольку он занимает промежуточное положение между вторичным и первичным: так как при вторичном имеется «причинное» заболевание — миелома, однако характер распределения (сосуд, локализация) и химико-тинкториальные свойства амилоидного вещества ближе к первичной форме амилоидоза.

Некоторые исследователи полагают, что механизм образования амилоида при миеломной болезни в отличие от типичного амилоидоза более простой и сводится к диффузии в ткани микромолекулярного сывороточного белка Бенс-Джонса, который вступает в реакцию «белок- белок» или «белок- полисахариды», что ведет к преципитации нерастворимового параамилоида.

Читайте также:  Амилоидоз сердца микропрепарат

Однако в настояшее время имеются доказательства в пользу того, что при плазмоцитоме фибриллярный белок амилоида строится из лёгких цепей иммуноглобулина, секретируемого миеломной клеткой.Таков же механизм образования при парапротеинемических гемобластозах.

В 1961 году Бриггс восполнил классификацию амилоидоза:

1) Первичный амилоидоз (отсутствие предраспологающего заболевания)

в) респираторного тракта (опухолевидный, узловатый и диффузный)

2) Вторичный амилоидоз (наличие предраспологающего заболевания)

3) Старческий амилоидоз (сердца)

4) Амилоидоз при миеломной болезни

5)Опухолевидный локализованный амилоидоз (кроме амилоидоза респираторного тракта).

Гафни в 1964 году свёл клинико-морфологические особенности наследственного амилоидоза к трём типам:

1) нефропатический, проявляющейся нефротическим синдромом с уремией в финале заболевания

2) нейропатический, характеризующийся полиневритом с мышечной атрофией, импотенцией, кишечными расстройствами и кахексией

3) кардиопатический, характеризующийся сердечной недостаточностью.

Исходя из материалов последних лет по изучению амилоидоза,

Серов В.В. предлагает классификационную схему амилоидоза, которая учитывает:

1) Форму амилоидоза в зависимости от причинного фактора;

2) Возможный патогенетический механизм;

3) Клинический тип амилоидоза в зависимости от преобладания поражений того или иного органа или системы;

4) Морфогенетический вид в связи с особенностями периретикулярного или периколлагенового расположения амилоидной субстанции;

5) Клинико-морфологический вариант амилоидоза-паренхиматозный или мезенхимальный.

Существуют ряд общих признаков, которые объединяют амилоидоз в целом. Это, во-первых, диспротеинемия,которая является выражением нарушенного обмена, а возможно, и особенностей процесса обновления белков тела; во-вторых, единая роль трансформации клеток РЭС в возникновении фибриллярной структуры амилоида, независимо от того, является ли эта трансформация реактивной, неопластической или она обусловлена генетически; в-третьих, предшествующиепоявлению амилоида субмикроскопические изменения элементов системы соединительной ткани; в-четвёртых, единая субмикроскопическая структура амилоида.

Таблица № 2. Классификация амилоидоза.

источник

Читать медицинскую статью, новость, лекцию по медицине: «Лечение амилоидоза» размещена 1-05-2012, 14:59, посмотрело: 2 581

Лечение амилоидоза (и первичного, и вторичного) должно быть направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников, из которых строится белок амилоида.

При амилоидозе почек лечение до сих пор остается мало эффективным, особенно при поздней его диагностике.

♦ Устранение факторов, способствующих образованию амилоида.

♦ Торможение продукции амилоида.

♦ Воздействие на уже выпавший амилоид, приводящее к его резорбции.

Важное значение имеет активное лечение основного заболевания.

Соблюдение диеты с уменьшением потребления белка (из расчета 0,7 г белка на 1 кг массы тела) с повышенным содержанием углеводов, богатую витаминами.

В нефротической стадии в связи со значительной потерей белка с мочой рекомендуется диета с содержанием белка до 1,5 г на 1 кг массы тела.

При наличии отеков ограничивается соль до 2-3 г в сутки и жидкости до 800-1000 мл с учетом жидких блюд.

В случаях АА — амилоидоза одним из направлений является устранение «амилоидогенного стимула», а также применение ампициллина в сочетании с колхицином. Замедление развития амилоидоза отмечали при активной антибактериальной терапии. При развитии амилоидоза на фоне ревматоидного артрита (РА) оправдано применение цитостатиков (циклофосфамида, хлорамбуцила, метотрексата, лейкерана). У больных периодической болезнью эффективно сочетание колхицина (1,6-2,0 мг), димексида (10%-20% — 4-20 мг) и унитиола (5%-5,0 в течение месяца, а затем в течение 2 месяцев перерыв).

В лечении AL — амилоидоза применяется программа MP (мелфалан + преднизолон). Мелфалан назначают в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в день, преднизолон 1,5-2,0 мг/кг в течении 4 дней. Курсы лечения повторяют через 4-6 недель под контролем анализа крови. По другой схеме каждый курс продолжается 7 дней (мелфалан 0,15 мг/кг, преднизолон 0,8 мг/кг в сутки).

Помимо MP, в лечении AL — амилоидоза применяют колхицин в виде как монотерапии, так и в сочетании с MP. В терапии первичного AL — амилоидоза прослеживается тенденция к применению более «агрессивных» программ, направленных на стойкую эрадикацию патологического клона плазмоцитов — VAD (винкристин, адриамицин, дексаметазон). Возможно использование больших разовых доз мелфалана (200 мг/м 2 в/в) с последующим введением колониестимулирующих факторов и выделенных из крови аутологичных стволовых клеток кроветворения. Терапия застойной сердечной недостаточности сводится к назначению массивных доз диуретиков.

Положительный эффект в виде увеличения продолжительности жизни отмечают от трансплантации сердца при AL — амилоидозе, почек при AL — амилоидозе и АА-типе амилоидоза с хронической почечной недостаточностью (ХПН), печени при ATTR — амилоидозе (сегментной амилоидной нейропатии).

В лечении больных амилоидозом с развившейся хронической почечной недостаточностью (ХПН), используют программный гемодиализ, амбулаторный перитонеальный диализ.

Стратегия лечения Аβ2М — диализного амилоидоза состоит в усилении клиренса β2-микроглобулина с помощью высокопоточного метода гемодиализа в сочетании с гемофильтрацией и иммуносорбцией.

Однако проведение адекватного лечения часто оказывается невозможным из-за распознавания болезни уже на развернутой стадии с вовлечением многих органов.

Санаторно-курортное лечение амилоидоза (Байрам-Али, Бухара) рекомендуют лишь в латентной и протеинурической стадиях при отсутствии противопоказаний со стороны других систем и органов.

Автор(ы): профессор Князева Л.И., профессор Горяйнов И.И. «Учебно-методическое пособие по внутренним болезням»

Понравилась медицинская статья, новость, лекция по медицине из категории
«Терапия и Пропедевтика / Урология и Нефрология / Фармакология»:

источник

Расстановка ударений: АМИЛОИДО`З

Амилоидоз (amyloidosis; греч. amylon — крахмал, eidos — вид + -ōsis), амилоидная дистрофия — нарушение белкового обмена, выражающееся в отложении и накоплении в тканях белковых веществ с характерными физ.-хим. свойствами. Этиологически и патогенетически объединяет разные процессы, ведущие к образованию в тканях сложного глюкопротеида — амилоида.


Первичный Системный амилоидоз кожи

Изучению А. способствовали описания Рокитанским (С. Rokitansky, 1844) «сальной болезни» и Вирховом (R. Virchow, 1853) амилоида, а также создание экспериментальной модели амилоидоза Н. П. Кравковым и Кучинским (М. N. Kuczynski). Наиболее распространена казеиновая модель А., получаемая путем введения мышам или кроликам подкожно 5—10% взвеси или раствора казеината натрия. Однако экспериментальный А. можно вызвать также с помощью культуры золотистого стафилококка, синегнойной и дифтерийной палочек, гонококка, холерного вибриона, скипидара, протеолитических ферментов, коллоидных растворов серы, селена и др.


Первичный Системный амилоидоз кожи

Распространение А. в различных странах неодинаково. Частота его в Испании — 1,9% вскрытий, в Португалии — 1,4%, Израиле — 0,55%, в Японии — только 0,1%, что нек-рые авторы склонны объяснять особенностями питания населения.


Амилоидный лихен

Наиболее частая локализация А. — почки, где он обнаруживается, по данным А. А.Демина (1970), в 1,4% случаев, по данным Г. П. Шульцева (1970), охватывающим секционные наблюдения 60—70-х годов, — в 1,9% случаев.

Амилоид имеет сложное строение. Основным компонентом его являются белки, среди к-рых обнаружены как фибриллярные (тканевые) белки типа коллагена, так и плазменные белки — α- и γ-глобулины, фибриноген. Полисахариды амилоида представлены хондроитинсерной и гиалуроновой кислотами, гепарином, нейраминовой к-той, причем преобладают хондроитинсульфаты. Амилоид обладает антигенными свойствами; устойчив к действию многих ферментов, кислот, щелочей благодаря прочности связей между белковыми и полисахаридным компонентами.


Рис. 1. Амилоидоз селезенки. Положительная анизотропия амилоидных отложений

Хим. состав амилоида неодинаков при различных формах и типах А., чем объясняется различное его отношение к красителям (конго красный, метил- или генцианвиолет, йод и йод-грюн) и разная интенсивность характерной метахроматической реакции; в ряде случаев эта реакция отсутствует (ахроматический амилоид, или ахроамилоид, параамилоид). Наиболее специфичной для амилоида является его люминесценция с тиофлавином S или Т.


Рис. 2. Фибриллы амилоида (1) по периферии ретикулярных клеток (2) в связи с инвагинациями цитоплазматической мембраны (культура тканей; × 53000)

Амилоид имеет фибриллярную паракристаллическую структуру. В связи с этим он обладает дихроизмом и анизотропией (см.); последняя наиболее отчетливо выражена при окраске конго красным (рис. 1). Спектр положительного двойного лучепреломления амилоида лежит в пределах 540—560 нм. Эти поляризационно-оптические свойства амилоида позволяют отличать его от коллагена, ретикулина, эластина.


Амилоидоз селезенки. Отложение амилоида по периферии фолликула (окраска красным конго)

Фибриллы амилоида, выявляемые при электронномикроскопическом исследовании, имеют диаметр 7,5 нм и длину до 800 нм; они лишены поперечной исчерченности. Каждая фибрилла состоит из двух субфибрилл (филаментов) по 2,5 нм в диаметре, к-рые расположены параллельно на расстоянии 2,5 нм друг от друга. Установлено внутриклеточное образование фибрилл амилоида, а также причастность к фибриллогенезу мезенхимальных клеток — ретикулярной клетки, фибробласта (рис. 2), что позволило считать амилоид фибриллярным аномальным белком.


Отложение амилоида в мозговомвеществе почки (окраска красным конго)

В отличие от коллагена, структурные белки фибрилл амилоида богаты триптофаном и не содержат гидроксипролина, связаны с небольшим количеством нейтральных Сахаров и сиаловой к-ты.


Отложение амилоида в капиллярныхпетлях клубочка почки (окраска красным конго)

Структурно-химические свойства фибрилл определяют специфическое окрашивание амилоида конго красным, молекулы к-рого прочно удерживаются между филаментами фибриллы водородными связями сульфогрупп красителя с основными группами белка.

Помимо фибрилл, в амилоиде выделены специфические палочковидные структуры («периодические палочки», или Р-компонент) диаметром 10 нм и длиной до 400 нм. Они состоят из отдельных пентагональных образований диаметром 9—10 нм, расположенных друг от друга на расстоянии 4 нм. Каждое такое образование представлено пятью триангулярными компонентами до 2,5 нм в диаметре. Палочковидные структуры относятся к глюкопротеидам сывороточного происхождения, в них по сравнению с фибриллами амилоида значительно выше содержание нейтральных Сахаров и сиаловой к-ты; они определяют антигенные свойства амилоида.

Этиология и патогенез А. не вполне ясны. Обсуждаются три основные теории патогенеза А.

I. Теория локального клеточного генеза Тайлума (G. Teilum, 1954) объясняет амилоидогенез лишь на уровне клетки. При этом речь идет о синтезе клеткой ретикулоэндотелия не амилоида — сложного гетерогенного вещества, состоящего из фибриллярных и нефибриллярных структур, а лишь фибриллярных его предшественников. Амилоид же образуется вне клетки в тесной связи с волокнистыми структурами соединительной ткани. Согласно этой теории в амилоидогенезе можно выделить две фазы: пред амилоидную и собственно амилоидную. До появления амилоида в ретикулоэндотелиальной системе наблюдается пролиферация и плазмоцитарная трансформация с образованием пиронинофильных клеток, богатых РНК. В собственно амилоидную фазу происходит подавление пролиферации клеток ретикулоэндотелия, истощение пиронинофильных клеток, появление клеток, богатых полисахаридами (PAS-клетки), которые «строят» амилоидную субстанцию. Теория «локального клеточного генеза» объясняет ряд фактов, известных из клинико-экспериментальных наблюдений. С позиций этой теории можно объяснить, в частности, избирательность поражения элементов ретикулоэндотелиальной системы при вторичном А., прежде всего областей, наиболее активных в функциональном отношении: маргинальных зон фолликулов селезенки, синусоидов печени. Существенным аргументом в пользу теории локального клеточного генеза являются работы, в к-рых убедительно показано образование амилоида в культуре ткани. Однако доказательства интрацеллюлярного образования фибрилл амилоида клеткой ретикулоэндотелия (PAS-клеткой) не решают вопроса в пользу признания теории «локального клеточного генеза» универсальной.

II. Согласно иммунологической теории Лешке — Леттерера (Н. Loeschke, Е. Letterer, 1927) образование амилоида рассматривается как результат реакции антиген — антитело, где антиген — продукт распада тканей или чужеродный белок, а амилоид — белковый преципитат, откладывающийся прежде всего в местах образования антител. Амилоид возникает при условии плохой выработки антител и избытке антигена. В пользу иммунологической теории свидетельствуют гипергаммаглобулинемия в пред амилоидную стадию, падение иммуноглобулинов в период образования амилоида, характер морфологических изменений в органах и т. д. Однако эта теория не объясняет случаев развития А. у лиц с гипо- и агаммаглобулинемией. Участие иммунологических механизмов в развитии А. требует дальнейшего изучения.

III. Теория диспротеиноза, или органопротеидоза Кагли (V. Cagli, 1961), рассматривает амилоид как продукт извращенного белкового обмена. С позиций этой теории основное звено в патогенезе А. — диспротеинемия с накоплением в плазме грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков. Гиперфибриногенемия может быть также условием образования амилоида.

Амилоидные отложения имеют типичную локализацию в стенках кровеносных и лимф, капилляров и сосудов, в интиме или в адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных или коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур.

В зависимости от отношения амилоида к различным клеткам (ретикулярная клетка, фибробласт) или различным волокнам соединительной ткани (ретикулярные, коллагеновые), среди к-рых амилоид выпадает, различают периретикулярный и периколлагеновый А.

Для периретикулярного А., при к-ром амилоид выпадает по ходу содержащих ретикулин мембран сосудов и желез, а также ретикулярной стромы паренхиматозных органов, характерно преимущественное поражение селезенки, печени, почек (цветн. табл., ст. 73, рис. 1—3), надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра (так наз. паренхиматозный, типичный А.). Для периколлагенового А., при к-ром амилоид выпадает по ходу коллагеновых волокон, характерно преимущественное поражение адвентиции сосудов среднего и крупного калибра, миокарда, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (так наз. мезенхимальный, системный А.).

Незначительные отложения амилоида, выявляющиеся лишь при микроскопическом исследовании, обычно не ведут к функциональным нарушениям (клинически латентная стадия А.) и не изменяют внешний вид органов.

Прогрессирующий А., как правило, ведет к функциональной недостаточности органа, что связано с атрофией его паренхиматозных элементов и склерозом. Орган увеличивается в объеме, становится плотным т ломким, имеет своеобразный восковидный или сальный вид на разрезе («сальная селезенка», «восковидная печень»). В финале развивается амилоидное сморщивание органа, напр. амилоидное сморщивание почек (рис. 3). Т. о., разнообразие причин возникновения А. и механизмов образования амилоида делает малооправданными поиски единой теории амилоидогенеза. Нет, очевидно, единого амилоидоза как клинико-морфологического понятия, есть амилоидозы. Конкурирующие теории А. объясняют лишь отдельные звенья его патогенеза (гуморальные, тканевые, клеточные).

Однако имеется ряд признаков, общих для всех форм А. К ним относятся: диспротеинемия, являющаяся выражением нарушенного белкового обмена и процесса обновления белков организма; трансформация клеток ретикулоэндотелиальной системы с возникновением фибриллярной структуры амилоида; типичные субмикроскопические изменения, предшествующие появлению амилоида; единая субмикроскопическая структура амилоида.

Общепринятой классификации А. не существует. Любарш (О. Lubarsch, 1929) и Рейманн (Н. A. Reimann, 1935) выделили первичный (идиопатический) и вторичный амилоидоз. Бриггс (G. W. Briggs, 1961) различает следующие виды А.: 1. Первичный: а) генерализованный; б) семейный; в) респираторный — опухолевидный (узловатый) и диффузный. 2. Вторичный. 3. Старческий кардиальный. 4. А. при миеломной болезни. 5. Опухолевидный локальный А. (исключая респираторный).

По Хеллеру (Н. Heller, 1966), существуют три группы А., в каждой из к-рых выделяется ряд форм:

I. Генетический (наследственный) А.: 1) семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь); 2) семейный А. с лихорадкой, крапивницей и глухотой (форма Маккла — Уэллса); 3) нейропатический с преимущественным поражением нижних или верхних конечностей; 4) кардиопатический.

II. Приобретенный А.: 1) как осложнение хроя. инфекций (бронхоэктатическая болезнь, туберкулез, остеомиелит), коллагеновых болезней (ревматоидный артрит и др.), злокачественных опухолей; 2) как проявление множественной миеломы.

III. Идиопатический А.: 1) классический первичный; 2) нефропатический; 3) нейропатический; 4) кардиопатический; 5) локализованный.

При различных формах в каждой группе тип отложения амилоида (периретикулярный или периколлагеновый) может быть разным.

Классификация Хеллера по сравнению с классификацией Бриггса более прогрессивна. Она более строго очерчивает группу идиопатического А., включая в нее, помимо генерализованной формы первичного А., различные клинические его варианты с преимущественным поражением почек, нервной системы, сердца. Оправдано выделение в самостоятельную группу генетического А., происхождение к-рого связывают с наследственной ферментопатией, определяющей дефект синтеза фибриллярных белков организма. Среди форм наследственного А. наиболее распространенным является А. при периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), особенно часто описываемый у армян, евреев, арабов и наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. При этом А. может быть единственным проявлением этого генетически обусловленного страдания (II фенотип) или развиваться вслед за периодом лихорадки и приступов болей (I фенотип), приводя и в том, и в другом случае к почечной недостаточности. Выделяют также так паз. португальский амилоидоз, протекающий с преимущественной периферической нейропатией и передающийся по доминантному типу, и А. с преимущественным поражением сердца (кардиопатический), заканчивающийся смертью от сердечной недостаточности.


Рис. 3. Амилоидно-сморщенная почка. Амилоид (светлые участки) в капиллярных петлях клубочка (люминесценция с тиофлавином Т)

Гафни (J. Gafni, 1964) сводит все разнообразие наследственного А. к трем клинико-морфологическим типам (формам): 1) нефропатический, проявляющийся протеинурией, нефротическим синдромом и уремией в финале заболевания; 2) нейропатический, характеризующийся прогрессирующим полиневритом с мышечной атрофией, импотенцией, кишечными расстройствами и кахексией; 3) кардиопатический, к-рому свойственна нарастающая сердечная недостаточность.

Частой причиной приобретенного (вторичного) А. являются хрон. специфические инфекции (туберкулез, сифилис), особенно хрон. нагноения (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), ревматоидный артрит, реже неспецифический язвенный колит, лимфогранулематоз, опухоли («cancer-амилоидоз»).

В группу вторичного А. относят также и периколлагеновые отложения так наз. параамилоида при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема, связанные с извращенным синтезом глобулинов опухолевыми клетками.

Показано, что в развитии вторичного А., осложняющего хрон. инфекции, коллагеновые болезни, хрон. гломерулонефрит, велика роль иммунологических (аутоиммунных) реакций. Механизм образования параамилоида сводится к отложению в ткани парапротеина, к-рый вступает в реакцию белок — белок или белок — полисахарид, что ведет к преципитации нерастворимого параамилоида.

Локализованный (местный) А., к-рый относят к первичному, имеет нек-рые особенности. Выпадая в слизистой оболочке носа, глотки, голосовых связок, трахеи и бронхов, в стенке мочевого пузыря и мочеточников, в клетчатке век и языке, а также коже, амилоид образует опухолевидные структуры (опухолевидный А.).

Классификацию Хеллера следует дополнить старческим А. (группа приобретенного А.). У старых людей наиболее часто встречается А. мозга, сердца и островков Лангерганса, что, по Швартцу (P. Schwartz, 1970), составляет характерную патологоанатомическую триаду, обусловливающую старческую психическую и физическую деградацию. Амилоидные отложения в других органах и тканях старых людей встречаются значительно реже. Швартц рассматривает старческий амилоидоз как болезнь возраста и считает, что у старых людей имеется несомненная связь А., атеросклероза и диабета, к-рые объединяют единые метаболические нарушения.

Клиническая картина А. многообразна и зависит от локализации и интенсивности амилоидных отложений в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Особенно демонстративной она становится при поражении почек, сердца, нервной системы, кишечника.

Амилоидоз почек. Почки поражаются часто как при вторичном А., так и при первичном. Постепенное распространение амилоидных отложений с вовлечением сосудистой стенки приводит к нарастающей протеинурии с возникновением далее нефротического синдрома, снижением почечного кровотока, клубочковой фильтрации, развитием нефрогенной гипертонии и азотемии. При этом могут наблюдаться, а иногда и преобладать проявления основного заболевания, приведшего к А., — ревматоидного артрита, периодической болезни, лимфогранулематоза и др., что затрудняет распознавание А.

Больные А. почек жалуются на общую слабость, снижение аппетита, отеки, часто впервые возникающие на ногах; в дальнейшем они распространяются по всему телу, затрудняют дыхание, пищеварение, мочеотделение. Бывают боли в области поясницы, особенно резкие и острые , при тромбозе почечных вен. Развиваются артериальная гипертония, почечная недостаточность.

При А. олигурия периода больших отеков может смениться в стадии хрон. почечной недостаточности полиурией, но нередко олигурия вместе с отеками сохраняется и в терминальном периоде болезни. Иногда возникает диарея. При значительном поражении дистальных канальцев может наблюдаться избыточное выделение с мочой натрия и воды, так же как при А. надпочечников (нефрогенный инсипидарный синдром), и канальцевый метаболический ацидоз.

Для А. почек характерна протеинурия (см.), развивающаяся при всех формах заболевания, но наиболее выраженная при вторичном А. При этом за сутки выделяется от 2 до 20 и даже 40 г белка, в основном альбумина и в меньших количествах — глобулинов, гликопротеидов, особенно α1-гликопротеидов, и др. Значительная протеинурия сохраняется при развитии хронической и даже терминальной почечной недостаточности.

Продолжительная потеря белка почками, нередко вместе с меньшим приемом его с пищей, пониженным всасыванием, а иногда и усиленным выведением его через жел.-киш. тракт, так же как и повышенный белковый катаболизм, приводит к гипопротеинемии и отекам.

Как правило, отеки развиваются довольно рано и приобретают распространенный и упорный характер. Особенно постоянно снижение содержания в крови альбуминов и повышение α2— и γ-глобулинов — диспротеинемия, усиливаемая и основным заболеванием (активный туберкулез, обострение ревматоидного артрита).

Имеет место повышение содержания гликопротеидов и липопротеидов соответственно в α1— и β-фракциях с одновременным снижением гликопротеидов в альбуминах, изменяется содержание сывороточных иммуноглобулинов и снижается титр комплемента. Часто резко ускоряется РОЭ и изменяются осадочные пробы. Характерна гиперлипидемия с повышенным содержанием холестерина и значительным преобладанием β-липопротеидов крови. Гиперхолестеринемия сохраняется обычно и у истощенных больных (напр., при кавернозном туберкулезе), так же как нередко и в уремической стадии вместе с резко выраженной протеинурией и отеками.

Сочетание массивной протеинурии, гипопротеинемии, диспротеинемии, гиперхолестеринемии и отеков составляет весьма характерный для А. почек классический нефротический синдром, наблюдаемый в среднем у 60% больных вслед за нередко весьма длительной латентной стадией умеренной протеинурии. Появление развернутого нефротического синдрома может быть спровоцировано интеркуррентной инфекцией, охлаждением, травмой, вакцинацией, лекарственными воздействиями, обострением основного заболевания.

При А. встречается также гиперфибриногенемия, гиперкоагуляция с развитием тромбоза почечных вен и др. Можно обнаружить также лейкоцитоз в крови, анемию, костномозговой плазмоцитоз, синдром нефрогенного диабета.

Читайте также:  Амилоидоз реакция гиперчувствительности

Сравнительно часто выявляется стойкая микрогематурия, а иногда и макрогематурия, так же как и лейкоцитурия, без сопутствующего пиелонефрита. Обнаруживают и липоидурию с наличием двоякопреломляющих кристаллов в осадке мочи.

По мнению ряда клиницистов, наиболее типичным для А. почек является переход раннего, безотечного периода с незначительной протеинурией в отечную стадию, а затем в кахектический или уремический период. А. почек повторяет в общих чертах эволюцию классической болезни Брайта.

Стадии хрон. почечной недостаточности (см.) свойственны все основные черты нарушения концентрационной и азотовыделительной функции почек — падение удельного веса мочи, снижение клубочковой фильтрации, задержка выведения креатинина и других азотистых шлаков. Сморщенная почка может быть выявлена также с помощью обзорной рентгенограммы, сканирования, методики пневморена.

Артериальная гипертензия при А. развивается чаще параллельно со стойкой азотемией, анемией, т. е. в конечной стадии болезни как проявление диффузного поражения почек, но может быть и в начале нее, что связано с поражением сосудов почек.

Длительное существование артериальной гипертензии приводит к гипертрофии левого сердца с развитием сердечной недостаточности. Вовлекаются сосуды глазного дна. Однако злокачественная гипертония со слепотой и резко измененной ЭКГ при А. редка. При А. возможен также коллапс в результате присоединения инфекционных и тромботических осложнений или прогрессирующая артериальная гипотензия вследствие А. надпочечников.

Амилоидоз сердца. При вторичном А. поражение сердца встречается редко, а при первичном, в т. ч. при семейном, идиопатическом и далеко зашедшем старческом А., — у 80—100% больных. Клинически А. сердца проявляется в виде рестриктивной миокардиопатии, характеризующейся умеренным увеличением веса (не находящим иного патогенетического объяснения) и прогрессирующей сердечной недостаточностью, довольно быстро становящейся рефрактерной к лечению сердечными гликозидами. На ЭКГ отмечают сниженный вольтаж QRS-комплексов, различные нарушения внутрисердечной проводимости и другие признаки поражения миокарда. У многих больных обнаруживают протеинурию, значительно большую, чем при застойной почке. Нередко выявляется гипопротеинемия, гипоальбуминемия и гиперглобулинемия при нормальном содержании холестерина в сыворотке крови. Кроме прогрессирующей сердечной недостаточности, при А. сердца возможны (в качестве редких синдромов) констриктивный перикардит, поражение эндокарда. Иногда амилоид откладывается в стенках интрамуральных коронарных артерий, суживая их просвет; это может проявляться соответствующими изменениями миокарда на ЭКГ, в т. ч. и очагового характера.

Ряд авторов выявлял А. щитовидной железы. Внешне уплотненная и увеличенная щитовидная железа при этом напоминает тиреоидит Хасимото (см. Хасимото болезнь).

Амилоидоз желудочно-кишечного тракта. Сведения о частоте вовлечения жел.-киш. тракта в А. разноречивы. Частоту поражения жел.-киш. тракта при А. определить сложно, т. к, нек-рые симптомы связаны не с собственно А., а с теми заболеваниями, на основе к-рых он развился.

Нарушения со стороны жел.-киш. тракта (вздутие живота, понижение аппетита, дисфункция кишечника) могут быть уже в начальной стадии А. Показателем поражения капилляров кишечника является повышенное выведение из крови альбумина, меченного I 131 , стеаторея.

Синдром мальабсорбции при А. описывается часто и связан с отложением амилоида во внутренней оболочке кишечника (см. Мальабсорбции синдром). Поносы, возникающие в результате кишечного дисбактериоза, а также нефротического отека слизистой оболочки кишечника и уремических изменений ее, значительно ухудшают состояние больных, т. к. ведут к дальнейшему понижению питания, изменениям в водном и электролитном балансе. Нередко отмечаемые запоры связаны с развитием А. в стенке кишечника, что приводит к ее утолщению и утрате моторной функции.

Данные ректороманоскопии не дают специфической картины; гистологическое изучение биопсированной слизистой оболочки и нахождение амилоида — более ценные диагностические показатели. В литературе описан ряд случаев с резко выраженной симптоматикой поражения жел.-киш. тракта. К ним относится макроглоссия, сопровождающаяся дизартрией (см.), дисфагией (см.), затруднением акта жевания. Описаны случаи А. с признаками вовлечения пищевода, желудка, с выраженными нарушениями моторики их, с болями в «подложечной» области, тошнотой, анорексией, рвотой. Массивные отложения амилоида могут привести к обтурации просвета сосудов, местным инфарктам, изъязвлениям с кровотечением. Известно, что по частоте поражения печень является третьим органом (после селезенки и почек) при А. Существенной разницы в характере патотопографии амилоида в печени и в клинических проявлениях при различных типах А. нет. Одним из патогномоничных симптомов считается гепатомегалия. Как правило, печень бывает плотноватой с заостренным краем, безболезненной при пальпации.

Гепато- и спленомегалия могут быть связаны также и с особенностями течения тех заболеваний, при к-рых А. развился (напр., ревматоидный артрит, септический эндокардит, сердечная недостаточность). А. печени обычно не сопровождается функциональными нарушениями: казуистически редки желтуха и портальная гипертензия; не меняется активность энзимов (в т. ч. трансаминаз), проба с бромсульфалеином и сканограммы не изменены. При обратном развитии А. печень может сократиться до нормальных размеров. Пункционная биопсия печени имеет диагностические преимущества перед другими методами.

А. поджелудочной железы мало проявляется. Иногда у таких больных можно обнаружить преходящую небольшую глюкозурию и изменения активности нек-рых ферментов — трипсина и др.

Поражения нервной системы при амилоидозе. Выраженная неврологическая симптоматика свойственна отдельным формам генетически обусловленного А., когда клиническая картина напоминает тяжелую симптоматику множественного склероза и включает раннюю потерю температурной чувствительности, нарушения мочеотделения, импотенцию, прогрессирующие параличи нижних конечностей, распространяющиеся трофические расстройства. При вторичном А. поражение нервной системы обычно возникает в терминальной (уремической) стадии болезни.

Наследственный А. выделен лишь в последние годы, и до наст, времени нет цельного представления о клинической картине болезни. Имеются попытки объединить наследственные формы в группы (см. выше).

Прогноз зависит от характера заболевания, при к-ром развился А., осложнений, связанных как с основным заболеванием, так и с самим А. или с проводившимся лечением (применение кортикостероидов). Наличие распространенного лимфогранулематоза, иноперабельной опухоли, миеломы определяет злокачественность течения и летальный исход А. уже в ближайшее время после возникновения протеинурии.

Диагноз первичного системного, наследственного А. основан на тщательном генетическом анализе. Наличие заболевания у других членов семьи или в нескольких поколениях решает вопрос в пользу наследственного характера болезни. Старческий А. имеет полиморфные клинические проявления в зависимости от локализации отложений амилоида и нарушения функции органов.

Появление и прогрессирование протеинурии, возникновение нефротического синдрома или почечной недостаточности, когда сущность нефропатии остается неясной или когда имеются стойкая тяжелая сердечная недостаточность, невропатия, не объяснимые другими причинами, заставляют думать прежде всего об А.

Вероятность диагноза А. увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии.

Наиболее достоверным методом диагностики А. признается биопсия органов (почек, слизистой оболочки прямой кишки, десны, лимф, узлов, печени), способствующая распознаванию и основного заболевания, при к-ром развился А. (туберкулез, злокачественная опухоль). Биопсией почек удавалось обнаружить амилоид в медуллярном слое за несколько лет до начала протеинурии, что позволило выделить преклинический период болезни и выдвинуть вопрос о своевременной профилактике амилоидоза.

Лечение А. — это чаще всего лечение заболевания почек, выявляемого в стадии нефротического синдрома. При достаточной азотовыделительной функции почек назначается полноценный пищевой режим с ограничением поваренной соли, регулируется нарушенный баланс электролитов, осторожно применяются мочегонные и гипотензивные препараты. В период почечной недостаточности используется весь арсенал средств, применяемых при уремии. В стадии терминальной почечной недостаточности показано лечение гемодиализом. Дальнейшие перспективы лечения А. открываются с применением трансплантации почек.

Имеющиеся данные о патогенезе А. позволяют наметить следующие основные пути лечения: 1) устранение факторов, способствующих образованию амилоида; 2) торможение продукции амилоида; 3) воздействия, приводящие к рассасыванию амилоида.

Следует подчеркнуть важное значение активного лечения основного заболевания, при к-ром развился А. Это относится к вторичному А. при хрон. инфекциях и нагноительных процессах.

Удаление очага хрон. нагноения, применение больших доз антибиотиков и сульфаниламидов иногда настолько улучшают состояние больного и показатели функций почек, что можно говорить об обратном развитии А. Напр., удаление злокачественной опухоли почек приводило в течение 20 мес. к сокращению размеров амилоидной печени (диагноз был подтвержден гистологически). Активное лечение затяжного септического эндокардита вызывало рассасывание амилоида в ткани печени, констатированное при повторных биопсиях.

Возможно, что патогенетическим методом воздействия на развивающийся А. служит длительное применение сырой печени и препаратов 4-ам1шохинолинового ряда. Речь идет о дополнительном введении нек-рых аминокислот, ферментов, а синтетические противомалярийные средства, такие как хингамин (делагил), влияя на функцию ретикуло-эндотелия, способствуют торможению образования, а возможно, и резорбции уже выпавшего амилоида.

Введение кортикостероидов, цитостатиков и антплимфоцитарной сыворотки при А. не показано.

А. кожи — отложение амилоидных масс в различных слоях кожи. Различают А. кожи локализованный и системный, первичный и вторичный.

Первичный локализованный амилоидоз кожи (поражена только кожа) имеет следующие разновидности:

1. Амилоидный лихен — lichen amyloidosus (Freudenthal) или amy-loidosis cutis localis nodularis et dissemuiata (Gutmann) — многочисленные, мелкие, тесно расположенные, но не сливающиеся, плотные, частично блестящие, полупросвечивающие, конические или плоские узелки цвета нормальной кожи или синюшно-фиолетовые. Локализуются на разгибательной поверхности конечностей, преимущественно в области голеней (цветн. табл., ст. 72, рис. 5). Заболевание сопровождается мучительным зудом. В результате постоянных расчесов возникает резко выраженная лихенизация и нередко рубцовая атрофия пораженной кожи («биопснрующий зуд»).

2. Пятнистый А. кожи — amyloidosis maculosa (Palitz, Peck) — одиночные или множественные, округлые или линеарные, слегка возвышающиеся розовато-коричневого цвета пятна небольших размеров, локализующиеся чаще на коже конечностей. Зуд не постоянен.

3. Опухолевидный А. кожи — опухолевидные образования различных размеров, единичные или множественные, располагаются в дерме и гиподерме, чаще в области лица, груди, гениталий. Кожа над ними атрофична, легко собирается в складки, напоминает папиросную бумагу; на ней могут образовываться пузыри с вялой покрышкой и прозрачным содержимым.

Болеют первичным локализованным А. кожи чаще пожилые мужчины, известны случаи заболевания в нескольких поколениях.

Вторичный локализованный амилоидоз кожи — отложение амилоида в коже, пораженной до этого другими дерматозами (себорейные бородавки, кератозы, язвы трофические и пиодермические, Боуэна болезнь и др.).

Первичный системный амилоидов кожи — amyloidosis cutis metabolica (Königstein) — отложение в коже амилоида при общем А. с поражением внутренних органов (см. выше). Характеризуется появлением на бледной, фарфороподобной коже разнообразных высыпаний: а) гладких восковидных мелких папул, цвета кожи или желтоватых, на лице, особенно в области глазниц, шее и гениталиях (цветн. табл.), нередко с геморрагическим компонентом; б) гладких плотных желтоватых бляшек различных размеров, чаще на коже конечностей; в) узлов и опухолевидных образований с преимущественным расположением на туловище; г) пурпуры (петехии, экхимозы), как правило, на лице, шее, слизистых оболочках. Кроме того, могут наблюдаться алопеция, обычно универсальная; дистрофия ногтей (ногтевые пластины становятся тусклыми, ломкими, возможна анонихия); белый акантоз (Сорро) — бородавчатые разрастания и утолщение кожи в складках, подобные acanthosis nigricans (см.), но гипохромные; эритродермия желтовато-красного оттенка [«оранжевый человек» (Gougerot, Grupper)], макрохейлия, макроглоссия, ксеростомия. Зуд обычно отсутствует. Вторичный системный А. кожи встречается крайне редко.

Гистопатология. Амилоидные массы могут откладываться в сосочковом слое дермы, непосредственно под эпидермисом (амилоидный лихен, пятнистый амилоидоз кожи) или располагаться диффузно в дерме и гиподерме, вокруг сальных желез и волосяных сумок, поражая глубокие сосуды дермы по периколлагеновому типу (см. выше Первичный системный амилоидоз кожи).

Для подтверждения диагноза А. кожи используют пробу с конго красным (Маркионини — Джона), для чего в пораженную кожу вводят 1,5% раствор конго красного (1 мл подкожно или 0,1 мл внутрикожно). Участки с отложением амилоида через 24—48 час. отчетливо и стойко окрашиваются в красный цвет, а окружающая кожа окрашивается очень слабо.

Течение А. кожи хроническое. Прогноз при локализованных формах благоприятный, при системном А. кожи — зависит от степени поражения внутренних органов. Дифференцировать А. кожи следует с нейродермитом, красным плоским лишаем, склеродермией.

Лечение нередко безрезультатно. Рекомендуются концентрат витамина А, антиметаболиты, диатермокоагуляция, рентгенотерапия. Наружно назначают желатино-цинковые повязки.

Общим А. дети болеют редко, у новорожденных он почти не встречается. У детей дошкольного и школьного возраста А. развивается как осложнение (вторичный А.) и реже вне связи с каким-либо заболеванием (первичный).

Дифференциальная диагностика амилоидоза и других, сходных по клинике, заболеваний у детей
Заболевание Возраст Анамнез Клинические проявления Течение Данные лабораторных исследований
Амилоидоз с нефротическим синдромом Дошкольный, школьный Хронические нагноительные процессы, хронические инфекции, напр. туберкулез, ревматоидный артрит — болезнь Стилла и др. Появление первых признаков амилоидоза через один — три года от начала основного заболевания. Постепенное развитие отеков. Увеличенные печень и селезенка — гладкие, плотные. В финале заболевания геморрагический синдром Длительное, прогрессирующее В начале заболевания транзиторная протеинурия, затем массивная; α2-глобулинемия, гипоальбуминемия, редко гиперхолестеринемия. Ускоренная РОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Раннее нарушение концентрационной способности почек. Положительная проба с конго красным. При пункционной биопсии почек наблюдается отложение амилоида
Врожденный липоидный нефроз Первые месяцы жизни или 1—2 года Указание на семейный характер заболевания. Заболевание почек у матери Постепенное развитие отеков Волнообразное течение Массивная протеинурия. гиперхолестеринемия. Отсутствие биохимических и лабораторных признаков активности процесса. При пункционной биопсии почек наблюдаются микрокистозные изменения почечной ткани
Диффузный гломерулонефрит (нефротическая форма) Чаще в дошкольном Развивается через 1—3 недели после ангины, обострения тонзиллита, скарлатины, острого респираторного заболевания Быстрое развитие периферических и полостных отеков, через 1—3 недели после перенесенной инфекции увеличение печени Острое или волнообразное Выраженная протеинурия, гипопротеинемия, α-глобулинемия, гиперхолестеринемия
Цирроз печени В любом возрасте Развивается чаще после перенесенной болезни Боткина Сухость кожных покровов, расчесы, дистрофия. Печень каменистой плотности, край неровный, часто увеличенная селезенка. Выраженная венозная сеть на животе. Вначале появляется асцит, потом отеки на верхней половине туловища Медленное Ускоренная РОЭ. При пункционной биопсии почек данные за мембранозный и мембранозно-пролиферативный нефрит

В моче уробилин, незначительная протеинурия. Анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Повышение альдолазы, трансаминазы, измененные осадочные пробы. Гипоальбумияемия, гипергаммаглобулинемия. Замедленное выведение бром-сульфалеина. При пункционной биопсии печени отсутствие отложения амилоида

Чаще А. у детей встречается при ревматоидном артрите, значительно реже при остеомиелите, туберкулезе, системной красной волчанке, злокачественных опухолях, лимфогранулематозе, периодической болезни.

Частота А. у детей, больных ревматоидным артритом, колеблется от 2,7 до 15,6% , составляя в среднем 5%.

М.П. Матвеев и соавт. выявили А. у детей, больных нефритом с выраженным нефротическим синдромом (3,7% случаев).

По данным Б. М. Кавалива, среди детей с костно-суставным туберкулезом амилоидный нефроз был отмечен в 10 раз реже, чем у взрослых (примерно в 0,2%).

А. у детей протекает тяжело, прогрессирует быстрее, чем у взрослых. У больных с наименьшей продолжительностью основного заболевания наблюдается изолированное поражение почек, селезенки или печени.

У детей в основном поражаются почки. Появляется протеинурия без патологических элементов в осадке. Вначале она непостоянна и незначительна, при гломерулонефрите — стойкая. Позднее протеинурия имеет тенденцию к нарастанию, причем осадок мочи скудный, с микрогематурией, микролейкоцитурией и единичными гиалиновыми и зернистыми цилиндрами. Постепенно нарастает бледность кожных покровов, появляется гепатомегалия, спленомегалия, держится ускоренная РОЭ, тромбоцитоз. Наблюдается стойкая диспротеинемия за счет увеличения α2-глобулинов. По мере прогрессирования А. нарастают отеки, протеинурия, присоединяется полиурия, никтурия, гипостенурия. Возрастает α-глобулинемия, в меньшей степени — β-глобулинемия. Усиливается гипопротеинемия, гипоальбуминемия. У большинства детей определяется гипер-липидемия, реже — гиперхолестеролемия. В крови ускоренная РОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, анемия. В дальнейшем нарастает азотемия, появляется геморрагический синдром, развивается уремия.

При ревматоидном артрите по мере прогрессирования А., нарастания гуморальных показателей активности процесса экссудативные явления в суставах стихают. При периодической болезни часто встречается гипер-тензия и реже гепатолиенальный синдром. При других коллагеновых заболеваниях А. обычно не сопровождается нефротическим синдромом или он бывает слабо выражен.

Для ранней диагностики А. имеет большое значение электрофоретическое исследование белков сыворотки крови и биопсия органов. Проба с конго красным мало чувствительна, однако для дифференциальной диагностики ее следует применять.

Дифференциальная диагностика А. у детей — см. таблицу на стр. 359.

При амилоидозе проводится лечение основного патологического процесса, лежащего в основе его развития. Рано начатое лечение и ликвидация основного заболевания могут привести к обратному развитию А.

При развитии нефротического синдрома применяют лечение в соответствии с клиническими симптомами.

В последнее время для лечения А. используют препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин, резохин, делагил и др.). Спорным остается вопрос о применении стероидных гормонов. По мнению большинства авторов, кортикостероидные препараты при лечении А. мало эффективны.

Библиогр.: Андреева Н. Е. и Алексеев Г. А. Амилоидоз при миеломной болезни (параамилоидоз), Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 13, № 3, с. 16, 1968; Виноградова О. М. и др. Первичный семейный амилоидоз, Тер. арх., т. 41, № 2, с. 105, 1969, библиогр.; Давыдовский И. В. Огнестрельная рана человека, т. 2, с. 351, М., 1954; Рукосуев В. С. Иммуноморфологическая идентификация фибрина в амилоидных массах, Арх. патол., т. 27, № 9, с. 32, 1965; Серов В. В. Некоторые спорные вопросы классификации амилоидоза, там же, т. 32, № 6, с. 8, 1970, библиогр.; Тареев Е. М. и др. К проблеме нефротического синдрома, Тер. арх., т. 35, № 11, с. 9, 1963, библиогр.; Andrade С. а. о. Hereditary amyloidosis, Arthr. and Rheum., v. 13, p. 902, 1970, bibliogr,; Вriggs G. W. Amyloidosis, Ann. intern. Med., v.55, p. 943, 1961, bibliogr.; Cathcart E. S., Skinner M. a. Cohen A. S. Immunogenicity of amyloid, Immunology, v. 20, p. 945, 1971, bibliogr.; Соhen A. S. а. Сalkins L. E. Electron microscopic observations on a fibrous component in amyloid of diverse origins, Nature (Lond.), v. 183, p. 1202, 1959; Cohen A. S., Gross E. a. Shirahama T. The light and electron microscopic autoradiographic demonstration of local amyloid formation in spleen explants, Amer. J. Path., v. 47, p. 1079, 1965, bibliogr.; Druet R. L. a. Janigan D. T. Rates of induction, lymphocyte depletion and thymic atrophy, ibid., v. 49, p. 911, 1966, bibliogr.; Gafni J., Sonar E. a. Heller H. The inherited amyloidoses, Lancet, v. 1, p. 71, 1964; Glenner G. G. a. o. Amyloid, J. Histochem. Cytochem., v. 16, p. 633, 1968, bibliogr.; Heller H., Sohar E. a. Gafni J. Classification of amyloidosis with special regard to the genetic types. Path, et Microbiol. (Basel), v. 27, p. 833, 1964, bibliogr.; Heller H. a. o. Amyloidosis, J. Path. Bact., v. 88, p. 15, 1964, bibliogr.; Кilpatriсk Т. Р., Horack H. M. a. Moore C. B. «Stiff heart» syndrome, Med. clin. N. Amer., v. 51, p. 959, 1967, bibliogr.; Schmitz-Moormann P. Zur Biochemie des Amyloid, Virchows Arch. path. Anat., Bd 339, S. 45, 1965; Schwartz Ph. Amyloidosis, Springfield, 1970, bibliogr.; Senn H. I. u. a. Zur klinischen Diagnose der Amyloidose, Schweiz. med. Wschr., S. 1363, 1966, Bibliogr.; Shirahama T. a. Cohen A. S. Highresolution electron microscopic analysis of the amyloid fibril, J. cell. Biol., v. 33, p. 679, 1967, bibliogr.; Stiller D. u. Кatenkanp D. Zur Pathogenese dcr senilen Amyloidose, Virchows Arch. path. Anat., Bd 352, S. 209, 1971; Vazquez J. J. a. Dixоn F. J. Immunohistochemical analysis of amyloid by the fluorescence technique, J. exp. Med., v. 104, p. 727, 1956.

А. кожиЛевер У. Ф. Гистопатология кожи, пер. с англ., с. 291, М., 1958; Вanerjее В. N. a. Duttа А. К. Lichen amyloidosis, Int. J. Derm., v. 9, p. 290, 1970, bibliogr.; Brownstein M. H. a. Helwig Е. В. Cutaneous amyloidoses, Arch. Derm., v. 102, p. 8, 1970, bibliogr.; Potter B. S. a. Johnson W. C. Primary localized amyloidosis cutis, ibid., v. 103, p. 448, 1971, bibliogr.

A. у детейДумнова А. Г. К клинике амилоидоза почек при инфекционном неспецифическом (ревматоидном) артрите у детей, Педиатрия, № 8, с. 47, 1968, библиогр.; Матвеев М. П. и др. О нефротическом синдроме при амилоидозе у детей, Урол. и нефрол., № 5, с. 23, 1971; Щерба М. Л. Общий амилоидов, Л., 1957, библиогр.; Яковлева А. А. и Брязгунов И. П. Амилоидов у детей, Педиатрия, № 6, с. 81, 1971, библиогр.; Ansell В. М. а. Вуwaters E. G. L. Rheumatoid arthritis (Still’s disease), Pediat. Clin. N. Amer., v. 10, p. 921, 1963, bibliogr.; Strauss R. G., Schubert W. K. а. Мс Adams A. I. Amyloidosis in childhood, J. Pediat., v. 74, p. 272, 1969, bibliogr.

B. В. Серов (свойства амилоида, этиол., пат., пат. ан.); Е. М. Тареев, Н. А. Мухин (кл., прогнрз, леч.); С. С. Кряжева (дерм.), Е. И. Щербатова (пед.).

  1. Большая медицинская энциклопедия. Том 1/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1974.- 576 с.

источник