Подходы к лечению амилоидозов

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

По современным представлениям, лечение амилоидоза — это уменьшение количества белков-предшественников (или, если возможно, их удаление) с целью замедлить или приостановить прогрессирование амилоидоза. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер (химиотерапия высоких доз с последующей пересадкой аутологичных стволовых клеток у больных с AL-амилоидозом). Клиническое улучшение, которое может быть достигнуто с помощью этих видов лечения, заключается в стабилизации или восстановлении функции жизненно важных органов, а также в предотвращении дальнейшей генерализации процесса, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным бета-компонентом. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмий, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии или гипертензии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Цель лечения вторичного амилоидоза — подавление продукции белка-предшественника SAA, чего достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путём (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулёза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. При базисной терапии ревматоидного артрита цитостатическими препаратами: метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, — назначаемыми на длительный срок (более 12 мес), амилоидоз развивается реже. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате лечения амилоидоза отмечают снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие хронической почечной недостаточности или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Контроль эффективности лечения амилоидоза цитостатиками — нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Перспективным методом лечения, способным вытеснить традиционные цитостатики, считают применение ингибиторов ФНО-а.

Средство выбора для лечения амилоидоза АА при периодической болезни — колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и обеспечить профилактику развития амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный (возможно, пожизненный) приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии хронической почечной недостаточности начальную дозу колхицина уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят этот препарат. При диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене средства: она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов. Пожизненный приём колхицина безопасен. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка-предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора, что тормозит образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Предположение о том, что препарат можно эффективно использовать для лечения АА-типа амилоидоза в целом, пока не доказано. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметил-сульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха, который исходит от больных при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида, является фибриллекс; его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или лечению колхицином.

При AL-типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, цель лечения — подавление пролиферации или полная эрадикация клона плазматических клеток для уменьшения продукции лёгких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном. Лечение продолжают 12-24 мес 4-7-дневными курсами с интервалом 4-6 нед. Доза мелфалана составляет 0,15-0,25 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона — 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с хронической почечной недостаточностью (СКФ менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. При наличии признаков прогрессирования амилоидоза через 3 мес лечения терапию необходимо прекратить. Несомненным показателем эффективности терапии через 12- 24 мес считают уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию повышенной до начала лечения концентрации креатинина в крови, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также уменьшение на 50% содержания моноклонального иммуноглобулина в крови и моче. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не у всех больных, поскольку прогрессирование болезни может опережать положительный эффект мелфалана: он обладает миелотоксическими свойствами, что может привести к развитию лейкемии или миелодисплазии. Лечение амилоидоза мелфаланом и преднизолоном по указанной схеме позволяет избежать миелотоксичности мелфалана: положительного эффекта достигают у 18% больных, причём лучшие результаты отмечают при НС без нарушения функций почек и недостаточности кровообращения. Продолжительность жизни пациентов, у которых развился положительный ответ на лечение, составляет в среднем 89 мес.

В последнее время при AL-амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном амилоидозе) всё чаще применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности химиотерапии высоких доз. Так, R.L. Comenzo и соавт. в 1996 г. опубликовали предварительные результаты лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34 + ) крови. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введённого извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжёлый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. Низкие показатели выживаемости больных AL-амилоидозом не позволяют с определённостью оценить эффективность этих схем. Применение колхицина для лечения AL-типа амилоидоза оказалось неэффективным.

Цель лечения — уменьшение количества белка-предшественника путём увеличения клиренса бета₂-микроглобулина при проведении современных методов очищения крови: высокопоточного гемодиализа на синтетических мембранах, позволяющего улучшить абсорбцию р\,-микроглобулина, гемофильтрации, иммуносорбции. При этих методах можно снизить концентрацию белка-предшественника примерно на 33%, что позволяет отсрочить или затормозить развитие диализного амилоидоза. Однако единственным по-настоящему эффективным способом лечения остаётся трансплантация почки. После неё содержание бета₂-микроглобулина снижается до нормальных значений, что сопровождается быстрым исчезновением клинических признаков амилоидоза, хотя отложения амилоида в костях сохраняются долгие годы. Редукция симптомов заболевания, по-видимому, связана с противовоспалительным действием иммуносупрессивной терапии после трансплантации и, в меньшей степени, с прекращением процедур гемодиализа.

Средство выбора лечения ATTR-типа амилоидоза — трансплантация печени, при которой удаётся удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. После этой операции, если отсутствуют признаки далеко зашедшей невропатии, пациента можно считать практически излеченным.

Поскольку хроническая почечная недостаточность — одна из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от его типа, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. При этом хорошую и удовлетворительную реабилитацию отмечают у 60% пациентов с АА- и AL-типами болезни. Поражение сердца и сосудов бывает основной причиной смерти больных амилоидозом при проведении гемодиализа. Постоянный амбулаторный ПД имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, не возникает артериальной гипотензии во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление лёгких цепей иммуноглобулинов. Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляют 65 и 62% соответственно и сопоставима с соответствующими показателями в других группах больных с хронической почечной недостаточностью.

Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он становится причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.

источник

Резюме. АL-амилоидоз — это диспротеиноз, вовлекающий различные органы и системы, что приводит к жизнеугрожающей органной недостаточности. Заболевание относительно редкое, и существенной проблемой является поздняя диагностика, особенно амилоидоза сердца. AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, которые состоят из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (соотношение лямбда к каппа — 3:1). Даже при небольшом клоне плазматических клеток возможно развитие массивного поражения органа данными отложениями. Это состояние может сопровождать множественную миелому или другие варианты В-лимфопролиферативных заболеваний и диагностироваться синхронно. Амилоидоз часто не диагностируется, поскольку признаки и симптомы могут имитировать симптомы более распространенных заболеваний. С помощью ранней диагностики возможно предотвратить прогрессирующее повреждение органа. Корректное стадирование и определение прогностически значимых факторов до начала терапии чрезвычайно важны ввиду различных терапевтических подходов и определения стратегии в целом для каждого пациента индивидуально. Недостаток проспективных исследований, особенно III фазы, — одна из самых больших проблем в науке лечения AL-амилоидоза. Режимы терапии, применяемые для лечения пациентов с множественной миеломой, з разной степенью успеха используются в качестве терапии данного заболевания. В статье рассмотрены современные подходы к диагностике и лечению пациентов с амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов, включая стандартные методы, а также исследуемые в данное время. Выживаемость при AL-амилоидозе зависит от распространенности поражения, количества органов, вовлеченных в патологический процесс. Наиболее значимым является наличие амилоидоза сердца, который расценивается в качестве неблагоприятного прогностического признака. Однако с эволюцией подходов к лечению у значительной части пациентов удается достичь успеха терапии. Оценка гематологического ответа является ключевым фактором.

Принято в печать 17.04.2019

AL-амилоидоз — диспротеиноз, относящийся к гемобластозам. Показатель заболеваемости — 10 пациентов на 1 000 000 населения в год [1–5].

AL-амилоидоз — заболевание, при котором моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов откладываются в тканях в виде парапротеинов. Идентифицировано более 30 различных специ­фичных белков, способных формировать фибриллы амилоида, из которых пять могут приводить к амилоидозу. С помощью диагностики на основе масс-спектрометрии постоянно выявляют все большее количество подвариантов заболевания. AL-тип амилоидоза встречается более чем у ¾ пациентов и вызван клоном плазматических клеток, количество которых в костном мозге у половины пациентов не превышает 10%. Клинические проявления разных вариантов амилоидоза неспецифичны, могут быть идентичными при разных вариантах амилоидоза и включают поражение сердца и почек, как сочетанное, так и изолированное, что возможно при любом из подтипов [1, 2, 5, 6]. Мишенями для отложения аномальных легких цепей иммуноглобулинов могут быть различные органы, однако выживаемость пациентов напрямую связана с выраженностью поражения сердца. При AL-амилоидозе наиболее часто поражается сердце, почки, реже — мягкие ткани, печень, периферическая и/или автономная нервная система, желудочно-кишечный тракт. Транстирениновый — ATTR-амилоидоз — это второй по частоте вариант амилоидоза, при котором также часто поражается сердечная мышца (табл. 1).

За последнее десятилетие улучшилось понимание патогенеза поражения органов амилоидом. С эволюцией знаний о данной патологии быстроменяющийся подход к лечению увеличил длительность жизни пациентов с этим заболеванием. Согласно различным данным общая 4-летняя выживаемость колеблется от 40 до 60% [1]. Однако все еще огромной проблемой остается ранняя смертность от распространенного сердечного поражения сердца. Основными причинами смерти пациентов с AL-амилоидозом являются прогрессирование сердечной недостаточности (СН) и внезапная сердечная смерть вследствие электромеханической диссоциации или жизне­угрожающих желудочковых аритмий [2, 3].

Как упоминалось выше, при амилоидозе вовлекаться в патологический процесс могут несколько органов, и клиническая картина зависит от степени поражения амилоидом органа-мишени. Клиническая мимикрия связана с отсутствием специфических симптомов AL-амилоидоза.

К сожалению, первичный амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов с поражением сердца диагностируется очень поздно. Почти в 40% случаев заболевание идентифицируют более чем через год после появления симптомов. Около 30% пациентов умирают в течение этого времени, несмотря на совершенствование подхода к терапии этого заболевания [6, 7].

Среди клинических проявлений амилоидоза легких цепей иммуноглобулинов доминируют: сильная усталость, потеря массы тела, ортостатическая гипотензия, одышка, отеки, протеинурия, карпальный туннельный синдром, периферическая нейропатия, автономная нейропатия, постуральная гипотензия, эректильная дисфункция, дисфункция мочевого пузыря/кишечника, гепатомегалия, макроглоссия, периорбитальная пурпура, «перемежающая хромота» нижней челюсти. Этот список может дополняться в зависимости от распространенности поражения амилоидом. Ранних признаков заболевания, к сожалению, нет. Но следует помнить о таргетной популяции пациентов с моноклональными гаммапатиями, которые подвержены развитию AL-амилоидоза. В качестве скрининговых обследований необходимо использовать биомаркеры сердечного и ренального поражения: N-концевой пронатрийуретический пептид тип-B (NT-proBNP), тропонин Т и/или I и суточную протеинурию. Эти обследования могут помочь снизить позднюю диагностику амилоидоза у пациентов с моноклональными гаммапатиями неопределенного генеза и нарушенным соотношением свободных легких цепей (free light chains — FLC) иммуноглобулинов.

Основные эхокардиографические признаки амилоидоза сердца: симметричная гипертрофия миокарда, преимущественно левого желудочка, дилатация предсердий, перикардиальный выпот, утолщение створок клапанов, зернис­тость миокарда [3]. Однако эти признаки обладают низкой точностью на ранних стадиях и не позволяют проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, которые сопровождаются концентрической гипертрофией левого желудочка. Для диагностики амилоидного поражения необходимо проводить комплексную эхокардиографическую оценку сердца, которая, помимо стандартной эхокардиографии в М- и 2D-режимах, включает анализ сегментарной систолической функции левого желудочка (продольная, циркулярная и радиальная деформация с помощью спекл-трекинг-эхокардиографии), анализ диастолической функции левого желудочка, а также оценку функции правого желудочка [3, 18]. В настоящее время установлена роль магнитно-резонансной томографии в диагностике амилоидоза сердца. Данное исследование входит в перечень обязательных согласно существующим рекомендациям (NCCN 2018). Метод магнитно-резонансной визуализации обладает высокой чувствительностью (88%), специфичностью (95%) для прижизненного выявления амилоидоза сердца, позволяет определить наличие зон с пораженными кардиомиоцитами вследствие накопления амилоида в межклеточном пространстве и дифференцировать их от неизмененного миокарда [8].

Установление диагноза требует морфологического подтверждения поражения амилоидом органа/ткани. Наиболее простым и доступным местом биопсии является жировая клетчатка передней брюшной стенки (метод обладает 80% чувствительностью). В случае отрицательного результата возможно проведение биопсии слизистой оболочки щеки, прямой кишки, нефробиопсии и т.д. Обязательным перед выполнением данной процедуры является оценка гемостаза. Особенно опасной в случае амилоидассоциированной коа­гулопатии может оказаться биопсия печени, которая может завершиться летальным кровотечением. Биопсия миокарда производится в случаях, когда есть подозрения на амилоидоз из неинвазивных тестов, но при проведении биопсии других тканей отложения амилоида не выявлены [9].

Характерным для амилоидоза является положительная окраска конго красным при морфологическом исследовании (рисунок). Однако следует помнить о том, что любые амилоидные отложения будут иметь положительную окраску с данным реактивом, а исключение других подтипов амилоидоза является критически важным. Метод флюоресцентной микроскопии и иммуногистохии с антителами к k (каппа) и λ (лямбда) цепям имеет достаточно высокую чувствительность и специфичность и в более чем 95% случаев позволяет правильно классифицировать амилоидоз. В случаях неинформативности световой микроскопии и иммуногистохимии может быть целесообразным метод масс-спектрометрии — дорогостоящей методики, при которой проводится лазерная микродиссекция конго красный-положительных областей слайдов, полученных из парафиноподобных блоков.

При достаточном материально-техническом оснащении проводят секвенирование генов для исключения или подтверждения возможного наследственного амилоидоза. Сцинтиграфия сердца с костными трассерами ( 99m Tc-3,3-дифосфоно-1,2-пропанодикарбоновой кислоты или пирофосфата) может дифференцировать AL-амилоидоз от транстиренинового амилоидоза (сильное поглощение), а также от ATTRwt (дикий тип транстиренинового амилоидоза, — ранее — сенильный системный амилоидоз), особенно у мужчин пожилого возраста [6].

Клон плазматических клеток в костном мозге при АL-амилоидозе, как упоминалось выше, часто небольшой, и обследование пациента должно включать иммунофиксацию сыворотки крови и мочи. FISH для определения наличия t (11;14) поможет выбрать терапевтический подход. Например, с наличием транслокации t (11;14) в костном мозге пациента повышается риск потенциальной неэффективности бортезомибсодержащих схем, а аномалия 1q21 говорит о рефрактерности к режиму M-dex (мелфалан + дексаметазон), преодолимой с помощью применения бортезомиба и аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК).

Важное значение в диагностике амилоидоза имеет определение FLC иммуноглобулинов сыворотки крови, при котором распознают подтип AL-амилоидоза в зависимости от цепей, в сторону которых нарушено их соотношение (FLC-ratio) — λ или k. В 3 раза чаще диагностируют амилоидоз с гиперпродукцией λ-цепей. Разница между количеством вовлеченных и невовлеченных легких цепей (dFLC) имеет значение для стадирования и оценки гематологического ответа на терапию. Кроме того, этот показатель выступает в роли прогностического фактора. Определение dFLC в сочетании с NT-proBNP позволяет выделить пациентов с особенно неблагоприятным прогнозом [10].

В 2004 г. исследователями Клиники Мэйо (Mayo Clinic) была предложена система стадирования AL-амилоидоза, которая включала оценку уровня NT-proBNP и тропонина Т или I [7]. В 2012 г. она была усовершенствована и дополнена (табл. 2). Пороговые значения указанных маркеров повысились до 1800 нг/л для NT-proBNP и 0,025 нг/мл для тропонина Т, dFLC — 180 мг/л (Mayo Revised Criteria) [11]. При наличии клинико-морфологических, инструментальных (эхокардиография + стрейн, магнитно-резонансная томография) доказательств амилоидоза, нарушенном FLC-соотношении без превышения пороговых значений указанных маркеров диагностируется I стадия заболевания. В случае превышения у пациента порогового уровня по одному из маркеров устанавливается II стадия заболевания, двух — III и трех — IV соответственно. Для определения поздних стадий (III–IV) предложена Европейская система для распространенного кардиального амилоидоза, включающая 3 фактора: ≥III стадии согласно Mayo revised criteria, систолическое артериальное давление 8500 нг/л. Подстадия a — это отсутствие данных факторов риска, в — наличие одного и с — двух. Данная система — очень удобная стратификационная шкала. Согласно результатам анализа выживаемости пациентов с разными стадиями доказано, что медиана выживаемости пациентов с I стадией превышала 90 мес, а для пациентов с III–IVC — около 3–6 мес.

Ключевыми показателями для интерпретации степени почечного поражения при амилоидозе являются: протеинурия >5 г/сут и СКФ 50 мл/мин/1,73 м 2 без применения диализа, СН 45%, систолическое артериальное давление >90 мм рт. ст. (стоя), сниженная диффузионная способность легких (DLCO >50%).

Группу промежуточного риска составляют пациенты с I–IIIa стадией. Пациенты, у которых диагностированы амилоидоз сердца IIIb стадии и выше, а также СН ≥III функционального класса согласно NYHA, составляют группу самого неблагоприятного прогноза и требуют применения режимов с редукцией доз, а также бортезомибсодержащих схем (ввиду возможности достижения быстрого гематологического ответа) [19].

По данным Центра исследования и лечения амилоидоза в Павии, только 14% пациентов относятся к группе низкого риска, и им целесообразно планировать АТСК, 42% пациентов — промежуточного и 44% — высокого риска.

Высокодозовый мелфалан с последующей АТСК — одна из возможных опций в списке, рекомендуемом NCCN [4], однако отбор пациентов для интенсивного лечения должен быть очень тщательным во избежание смертности, связанной с лечением. У пациентов — кандидатов на АТСК данная опция позволяет существенно повысить общую выживаемость по сравнению со стандартными режимами полихимиотерапии. Наиболее высокие результаты эффективности лечения наблюдали у пациентов, достигших полного ответа, включая органный ответ. Эти данные были опубликованы исследователями Клиники Мэйо в 2007 г. на основании анализа лечения 282 пациентов. Важно, что только 36 пациентов получали циклофосфамид в качестве мобилизационного курса, а остальные 246 — только филграстим. 93 пациента достигли полного ответа, 108 — частичного и 81 не ответил на терапию. Трехлетняя общая выживаемость пациентов, достигших полного ответа, составила 90%, частичного — 74%, не ответивших на терапию — 30%. Снижение уровней FLC иммуноглобулинов после терапии коррелировало с уменьшением NT-proBNP сердечного биомаркера и улучшением выживаемости [13]. Из подвергшихся АТСК 72 пациента были под наблюдением длительное время и 43% из них прожили более 10 лет.

Режим Mel-Dex активно используется у категории пациентов, которым не показана АТСК. Согласно данным G. Palladini [20]мелфалан в комбинации с дексаметазоном в высоких дозах позволяет достичь гематологического ответа у 67% пациентов и у половины из них — полного ответа при медиане наблюдения 4,5 мес. У 48% этих больных удалось улучшить функцию органа, пораженного амилоидом. Полный ответ, достигнутый с помощью данного режима, возможно поддерживать у 70% пациентов на протяжении 3 лет. По данным автора, 50% этих больных достигли 5-летней медианы наблюдения.

В рамках работы French Myeloma Collaborative Group в рандомизированном исследовании сравнивали эффективность двух подходов к терапии первой линии: мелфалан + дексаметазон и высокодозовый мелфалан с последующей АТСК. И оказалось, что статистически значимой разницы в достижении гематологического и органного ответа не было [14].

В небольших когортных исследованиях проводилась оценка эффективности режимов комбинации альфа-интерферона с дексаметазоном и талидомида с дексаметазоном [15]. Во втором случае токсичность была существенно выражена. A.D. Wechalekar и соавторы показали эффективность режима CTD у 77 пациентов с распространенным системным амилоидозом, у 44 из которых развился рецидив заболевания. У большинства пациентов (74%) был достигнут гематологический ответ, у 21% — полный ответ. 8% пациентов не смогли продолжать лечение более 8 нед по причине выраженной токсичности. Уровень смертности, связанной с лечением, достигал 4% [16].

Имеется несколько сообщений относительно применения леналидомида в комбинации с дексаметазоном или циклофосфамидом и дексаметазоном в качестве второй линии терапии. Последняя комбинация достаточно эффективна у пациентов с III стадией и вовлечением трех и более органов и систем. Гематологический ответ наблюдался у 77% и органный — у 29%. Токсичность преимущественно гематологическая. Потенциальная нефротоксичность режима требует тщательного контроля и наблюдения пациента, хотя режим является амбулаторным [17].

Бортезомибсодержащие режимы — достаточно эффективная опция для пациентов с впервые диагностированным амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов, а также с рецидивом заболевания.

Ответ на терапию оценивается согласно XI International Symposium on Amyloid and Amyloidosis [17] (табл. 3).

80% пациентов — потенциальных кандидатов на АТСК получают в первую линию режим CyBorDех. Биология клональной плазматической клетки при амилоидозе отличается от таковой при множественной миеломе, она все же экспрессирует поверхностный антиген CD38, что послужило основанием исследования с применением даратумумаба (анти-CD38 моноклонального антитела) у этой категории пациентов. V. Sanchorawala с коллегами опубликовали данные, подтверждающие эффективность и удовлетворительную переносимость даратумумаба у пациентов с рефрактерным амилоидозом после минимум одной линии терапии [6].

Амилоидоз — агрессивное заболевание, поздняя диагностика которого ассоциируется с высоким уровнем ранней смертности. Своевременное выявление данного заболевания требует высокой степени настороженности разных специалистов (гематолога, кардиолога, нефролога, семейного врача).

Наличие СН и нефротического синдрома или «гипертрофии левого желудочка» при эхокардиографии в отсутствие согласующихся электрокардиографических данных должны вызывать подозрение на AL-амилоидоз. Существующие стратегии лечения, которые включают ингибиторы протеасом, значительно улучшили выживаемость в случае своевременного начала терапии. Моноклональные антитела против плазматических клеток (даратумумаб) и отложения легких цепей амилоида показали эффективность даже у предлеченных рефрактерных к терапии пациентов и требуют дальнейшего изучения.

І.А. Крячок, Я.А. Степанішина

Національний інститут раку, Київ

Summary. АL-амілоїдоз — це диспротеїноз, який уражає різні органи і системи, що призводить до загрозливої для життя органної недостатності. Захворювання відносно рідкісне, і суттєвою проблемою є його пізня діагностика, особливо амілоїдозу серця. AL-амілоїдоз розвивається в результаті позаклітинного відкладення фібрил, які складаються з моноклональних легких ланцюгів імуноглобулінів (співвідношення лямбда до каппа — 3:1). Навіть при невеликому клоні плазматичних клітин можливий розвиток масивного ураження органа даними відкладеннями. Цей стан може супроводжувати множинну мієлому або інші варіанти В-лімфопроліферативних захворювань і діагностуватися синхронно. Амілоїдоз часто не можуть діагностувати, оскільки ознаки і симптоми можуть імітувати симптоми більш поширених захворювань. За допомогою ранньої діагностики можливо запобігти прогресуючому пошкодженню органа. Коректне стадіювання і визначення прогностично значущих факторів до початку терапії надзвичайно важливі у контексті різних терапевтичних підходів і визначення стратегії в цілому для кожного пацієнта індивідуально. Недолік проспективних досліджень, особливо III фази, — одна з найбільших проблем в науці лікування AL-амілоїдозу. Режими терапії, які застосовуються для лікування пацієнтів з множинною мієломою, з різним ступенем успіху використовуються в якості терапії цього захворювання. У статті розглянуто сучасні підходи до діагностики та лікування пацієнтів з амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів, включаючи стандартні методи, а також ті, які наразі досліджуються. Виживаність при AL-амілоїдозі залежить від поширеності ураження, кількості органів, залучених до патологічного процесу. Найбільш значущим є наявність амілоїдозу серця, який розцінюється як несприятлива прогностична ознака. Однак з еволюцією підходів до лікування у значної частини пацієнтів вдається досягти успіху терапії. Оцінка гематологічної відповіді є ключовим фактором.

Key words: амілоїдоз легких ланцюгів; діагностика; лікування.

National Cancer Institute, Kyiv

Резюме. AL-amyloidosis is a dysproteinosis involving various organs and systems, leading to life-threatening organ failure. The disease is a relatively rare and significant problem is late diagnosis, especially cardiac amyloidosis. AL-amyloidosis develops as a result of extracellular deposition of fibrils, which consist of monoclonal light chains of immunoglobulins (the ratio of lambda to kappa is 3:1). Even with a small clone of plasma cells, the development of massive organ damage by these deposits is possible. This condition may be associated with multiple myeloma or other variants of B-lymphoproliferative disease and diagnosed synchronously. Misdiagnosis is often due to the signs and symptoms can mimic the symptoms of more common diseases. Prevention of progressive organ damage is possible due to early diagnosis. Correct staging and determining prognostically significant factors before the start of therapy is extremely important in view of the different therapeutic approaches and determining the strategy for each patient individually. The lack of prospective studies, especially phase III, is one of the biggest problems in the science of treating AL amyloidosis. The treatment regimens for treatment of multiple myeloma, with varying degrees of success, are used as therapy for this disease. The article discusses modern approaches to the diagnosis and treatment of patients with light chain amyloidosis, including standard me­thods, as well as those that are currently under investigation. Survival of patients with AL-amyloidosis depends on the lesion, the number of organs involved in the pathological process. The most significant is the pre­sence of cardiac amyloidosis and is an unfavorable prognostic sign. However, with the evolution of treatment approaches, a significant proportion of patients achieves therapy success. Assessment of the hematological response is key factor.

Ключові слова: light chain amyloidosis; diagnosis; treatment.

источник

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология бы

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в XVII в. Боне — саговая селезенка у больного с абсцессом печени. В середине XIX в. Вирхов применил ботанический термин «амилоид» (от греч. amylon — крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал, что он близок по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени.

В 20-е гг. XX столетия Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго-красным, затем был обнаружен эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете — изменение кирпично-красной окраски на яблочно-зеленую. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили фибриллярную структуру амилоида.

Эволюцию претерпели и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г. установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами; Уилкс в 1856 г. описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 г. обнаружил амилоидоз у пациентов с миеломной болезнью. Выделены были старческие (Сойка, 1876) и наследственные (Андраде, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида.

В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. Огромная роль в изучении первичного и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни принадлежит О. М. Виноградовой, чьи монографии, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и в наши дни.

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы. Среди системных форм, в зависимости от состава фибриллярных отложений, выделяют четыре типа (табл. 1).

К локальным формам амилоидоза в настоящее время относят болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из β-протеина, откладывающегося в головном мозге), амилоидоз островков поджелудочной железы, возможно, имеющий патогенетическую связь с диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.

Развитие AL-амилоидоза возможно при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах, и оно может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединены общим патогенезом, первичный амилоидоз представляет наибольшую трудность для распознавания в связи с отсутствием явных признаков гематологического заболевания, поэтому именно на данной форме стоит остановиться подробно.

При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5—10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.

Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.

Органами-мишенями при AL-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце. Поражение почек проявляется нефротическим синдромом, персистирующим и при наступлении ХПН, гематурия и артериальная гипертензия не характерны.

При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, чему могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. Эхокардиографическое исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема полостей сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Часто отмечаются симптомы вовлечения нервной системы — вегетативной, в виде ортостатической гипотензии, и периферической — в виде расстройств чувствительности. В последние годы стали описывать также поражения ЦНС, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.

Диспептические явления (ощущение переполнения, запоры, поносы) и синдром нарушенного всасывания могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Очень характерна гепатомегалия, природу которой следует дифференцировать между застойными явлениями вследствие сердечной недостаточности и амилоидным поражением печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Селезенка поражается часто, однако спленомегалия обнаруживается не всегда и большого клинического значения не имеет.

Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, отмечается у 20% пациентов, инфильтрация мягких тканей может приводить к атрофии мышц, кожи, дистрофии ногтей, алопеции и появлению опухолевидных образований — амилоидом.

Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «глаза енота» и экхимозы. Могут наблюдаться кровотечения, в том числе мочепузырные, обусловленные как изменением сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом X-фактора, который связывается с амилоидом. Дефицитом факторов свертывания принято объяснять и характерный для амилоидоза тромбоцитоз.

Амилоидоз легких часто обнаруживается лишь при аутопсии. Однако в некоторых случаях одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможны отложение амилоида в альвеолах и развитие легочных амилоидом. Рентгенологически могут выявляться сетчатые и нодулярные изменения в легочной ткани.

Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, нередко остающейся нераспознанной, так как гипотензия и гипонатриемия рассматриваются как симптомы сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10—20% больных может иметь место гипотиреоз как проявление поражения щитовидной железы, нередко встречается увеличение подчелюстных слюнных желез.

Диагноз первичного амилоидоза помимо указанных клинических черт, которые могут быть сходными и при вторичном амилоидозе, базируется на ряде лабораторных данных. У 85% пациентов при иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи выявляются моноклональные иммуноглобулины. При рутинных исследованиях те же моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальный диагноз с множественной миеломой, а также выявить умеренное повышение количества плазматических клеток и их моноклональность при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетания характерной клинической картины и наличия моноклональных плазмоцитов и белков еще недостаточно для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Решающую роль здесь играют данные биопсии. Наименее инвазивной является аспирация подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80—90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод пока не нашел применения). Определенное диагностическое значение имеет биопсия десны и слизистой оболочки прямой кишки, но процент положительных результатов широко варьирует, в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнение биопсии одного из пораженных орга-нов — почки, печени, сердца, дающее почти 100% положительных результатов при амилоидозе AL-типа.

В первую очередь биопсийный материал окрашивается конго-красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо его исследование в поляризованном свете, эффект двойного лучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества яблочно-зеленой окраски не приобретают. После этого желательно типирование амилоида. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически недоступен. Поэтому для диагностики используется окраска с помощью растворов щелочного гуанидина или перманганата калия, что позволяет, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.

Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии поражения сердца или мультисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с миеломной болезнью позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, проводимой с целью подавления моноклональных плазмоцитов. Существует несколько схем лечения (табл. 2).

Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также из-за развития цитопении, инфекционных осложнений, фатальных нарушений ритма при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако использование этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных, функциональными нарушениями со стороны сердца и почек. Во многих случаях возможна лишь симптоматическая поддерживающая терапия.

Развитие AA-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками AA-амилоида являются сывороточные острофазовые белки, α-глобулины, продуцируемые клетками разных типов, в основном нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, лимфогранулематозе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктатической болезни.

Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза является поражение почек у большинства пациентов, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется лишь при эхокардиографии). Макроглоссия для вторичного амилоидоза не характерна. Диагноз основан на сочетании амилоидоза почек и хронического воспалительного заболевания, подтверждением служит иммуногистохимическое окрашивание биопсийного материала, в нашей стране используются уже упомянутые выше косвенные окрасочные методы.

Прогноз во многом зависит от природы основного заболевания, при естественном течении у трети больных через 5 лет от момента выявления протеинурии развивается почечная недостаточность. При периодической болезни пятилетняя выживаемость составляет 25%.

Лечение основано на подавлении очага — источника продукции сывороточных белков-предшественников. Удаление опухолей, секвестрэктомия, резекция кишки, лечение туберкулеза, уменьшение активности ревматоидного артрита (при использовании цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.

Применение колхицина при периодической болезни является методом выбора, эффективность его доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и тормозит его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.

Сенильные и наследственные формы системного амилоидоза, так же как и локальные формы, встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике с ним сталкиваться практически не приходится.

Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней (табл. 3).

Амилоидоз, особенно первичный, считается нечастой патологией, однако в действительности он не столько редко встречается, сколько с трудом диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза данного заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это положение, приведем собственные данные (см. таблицу 4). В нефрологическом отделении МГКБ имени С. П. Боткина в 1993—2003 гг. наблюдалось 88 больных, которым был поставлен диагноз амилоидоза.

Диагноз был подтвержден морфологически у всех больных с AL-амилоидозом, старческим и неуточненным по типу амилоидозом, и у 30 пациентов со вторичным амилоидозом — всего в 53 случаях. У 12 больных выполнялась биопсия почки, а у двоих — биопсия печени, у восьми — биопсия кишки, в 12 случаях — десны, еще в 19 случаях диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании секционного материала.

В большинстве случаев диагноз амилоидоза был установлен впервые в результате обследования в нефрологическом отделении. Нами было проведено сопоставление среди больных с AL-амилоидозом направительного и клинического диагнозов (табл. 5).

Лишь в двух случаях из 20 (10%) направительным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем одному из этих больных он был поставлен в клинике терапии и профзаболеваний ММА, а другому — в зарубежной клинике.

Все больные, у которых диагностировалась миеломная болезнь с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 больных с первичным амилоидозом семь пациентов получали химиотерапию комбинацией мельфолана с преднизолоном внутрь прерывистыми курсами, четверо из них — в сочетании с диализным лечением, и еще одна больная — только диализное и симптоматическое лечение. Из числа этих больных пять человек умерли в сроки от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один больной находится на диализе, один больной был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, и одна больная получает лечение до настоящего времени. У одного пациента химиотерапия отложена в связи с наличием длительно не рубцующейся язвы желудка, и еще двое больных отказались от лечения.

Среди больных с вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали пациенты с ревматоидным артритом, на втором месте среди причин — хронический остеомиелит и псориатический артрит, остальные заболевания встречались реже (табл. 6).

Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексата, азатиоприна), хотя во многих случаях возможности терапии были ограничены из-за наличия ХПН и сопутствующей патологии. Больные с хроническим остеомиелитом были направлены в отделения гнойной хирургии. Пациенты с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХНЗЛ и туберкулезом также были направлены в профильные стационары. Одна из больных с опухолью желудка была успешно оперирована, и на протяжение четырех лет наблюдения нефротический синдром постепенно регрессировал, в остальных случаях опухолей распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Смертность среди пациентов со вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с далеко зашедшим поражением на момент постановки диагноза). Все больные с периодической болезнью получали терапию колхицином.

Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г. с жалобами на отеки на ногах, сердцебиения, аменорею. В анамнезе — простудные заболевания, аппендэктомия, два нормальных срочных родоразрешения, указаний на заболевание почек, какие-либо хронические заболевания нет. В апреле 2002 г. перенесла острую пневмонию в верхней доле правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала, линкомицина. В связи с локализацией пневмонии была обследована в туберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, по поводу которых не обследовалась. Отеки через короткое время самостоятельно ликвидировались, затем возобновились. Больная была госпитализирована в терапевтический стационар, при обследовании выявлена протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), мочевой осадок без изменений, креатинин плазмы также в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, курантилом, гепарином, триампуром, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом «хронический гломерулонефрит» была направлена в больницу им. С. П. Боткина.

При осмотре — кожа чистая, обычной окраски, анасарка, отеки массивные, плотные, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст., тоны сердца звучные, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, мочевой осадок скудный, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки крови 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α₁-α₂-β-γ холестерин 17,8 ммоль/л, β-липопротеиды 250 ЕД), при анализе мочи на белок Бенс-Джонса — реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма — выраженная гиперфибриногенемия, повышение уровня РКФМ. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A — 0,35, Ig-M — 35,7 (две нормы), Ig-G — 1,96 г/л. Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза — признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС — рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре невропатологом патологии не найдено, онкологом установлена фиброзно-кистозная мастопатия.

С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под УЗ-наведением выполнена тонкоигольная пункционная биопсия правой почки, осложнений не было. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внегломерулярных сосудах отмечается отложение амилоида. Амилоид загружает до 25% сосудистых петель клубочков. При иммуногистохимическом исследовании специфической люминисценции не найдено. При обработке препаратов раствором щелочного гуанидина в течение 2 ч конгофилия и их свойства в поляризованном свете сохраняются, что характерно для AL-амилоидоза.

Для выяснения природы AL-амилоидоза выполнено иммунохимическое исследование крови и мочи в лаборатории «Иммунотест». Выявлена М-лямбда парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия Бенс-Джонса лямбда-типа на фоне массивной неселективной протеинурии. Больная была консультирована гематологом, высказано предположение о наличии болезни Вальденстрема, произведена трепанобиопсия костного мозга. Заключение: в имеющихся костно-мозговых полостях видны клетки всех трех ростков нормального гемопоэза, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема отвергнут в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличения лимфоузлов и селезенки и отсутствием субстрата опухоли.

Установлен диагноз первичного амилоидоза с поражением почек, нефротическим синдромом, сохранной почечной функцией, признаков иных органных поражений не выявлено. С января 2003 г. начата химиотерапия мельфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, курсами по четыре дня каждые шесть недель. Проводится также симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. К настоящему времени проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, отеки уменьшились, протеинурия снизилась до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумины 18 г/л, α₂-глобулины 20%). Функция почек остается сохранной, креатинин плазмы 1,3 мг/Дл, признаков поражения других органов и систем при контрольных динамических обследованиях не выявлено.

Данный случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимо морфологическое, иммунологическое и иммунохимическое обследование. Так, у нашей пациентки наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и в отсутствии возможности выполнения биопсии почки именно этот диагноз, скорее всего, и был бы поставлен. Никаких клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови, за исключением повышения уровня Ig-M, у больной не было. И лишь полученные при исследовании почечного биоптата данные повлекли за собой трепанобиопсию костного мозга и иммунохимическое исследование, что в совокупности позволило поставить диагноз первичного амилоидоза до появления системных повреждений. Патогенетическая терапия была начата хотя и на фоне уже развившегося нефротического синдрома, но до наступления почечной недостаточности и при загрузке лишь 25% клубочков амилоидом, что прогностически относительно благоприятно.

В заключение отметим, что амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет поставить диагноз в более ранние сроки, а своевременное назначение адекватной терапии, в свою очередь, дает возможность улучшить прогноз в этой группе больных.

1. Варшавский В. А., Проскурнева Е. П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине // Практическая нефрология. — 1998. — 2:16-23.
2. Виноградова О. М. Первичный и генетический варианты амилоидоза. — М.: Медицина, 1980.
3. Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П., Варшавский В. А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. — 2002. — 1:54-61.
4. Рамеев В. В. Особенности поражения почек при AA и AL-амилоидозе: дисс . канд. мед. наук. — М., 2003.
5. Козловская Л. В., Варшавский В. А., Чегаева Т. В. и др. Амилоидоз: современный взгляд на проблему // Практическая нефрология. — 1998. — 2:24-26.
6. Rodney H., Raymond L.C and Skinner M. // The systemic Amyloidoses; New England Journal of Medicine, 1997. — 337:898-909.
7. Dhodapkar M.V., Jagannath S., Vesole d. et al // Treatment of AL-amyloidosis with dexamethasone plus alpha interferon / Leuc Lymphoma. 1997. — 27(3-4):351-365
8. Gertz M.A., Lacy M.Q., Lust J.A. et all // Phase II trial of high-dose dexamethasone for previosly treated immunoglobulin light-chain amyloidosis. Am J Hematol, 1999,61(2):115-119.
9. Gertz M.A., Lacy M.,Q., Lust J.A. et al // Phase II trial of high-dose dexamethasone of untreated patients with primary systenic amyloidosis. Med Oncol 1999.- 16(2):104-109
10. Sezer O., Schmid P.,Shweigert M. et al // Rapid reversal of nephrotic syndrome due to primary systemic AL amyloidosis after VAD and subsequent high-dose chemotherapy with autologous stem sell support. Bone Marrow Transplant. 1999. — 23(9): 967-969.
11. Sezer O., Neimoller K., Jakob C. et al // Novel approaches to the treatment of primary amyloidosis. Expert Opin Investig Grugs. 2000. — 9(10):2343-2350
12. Sezer O., Eucker J., Jakob C., Possinger K. // Diagnosis and treatment of AL amyloidosis. Clin Nephrol. 2000. — 53(6):417-423.
13. Skinner M. «Amyloidosis» Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rheumatology. Mosby-Year Book. 1996. — 235-240.
14. Palladini G., Anesi E., Perfetti V. et al. A modified high-dose dexamethasone regimen for primary systemic (AL) amyloidosis. British Journal of Haematology. 2001. — 113:1044-1046.

Е. В. Захарова
Московская городская клиническая больница им. С. П. Боткина

источник