Наследственный транстиретиновый амилоидоз

Амилоидоз – это редкое заболевание, при котором в органах и тканях больного накапливается аномальный протеин (белок), называемый амилоидным белком.

В результате отложения этого белка нарушается структура и функции пораженных тканей.

Амилоидоз – это серьезная угроза для здоровья, которая может приводить к отказу жизненно важных органов и к смерти больного.

Многие типы белков могут приводить к формированию амилоидных отложений, но только несколько из них связаны с тяжелым поражением органов. Тип амилоидного белка и место его накопления определяет тип амилоидоза, которым болен человек.

Амилоидные отложения могут появляться в отдельных органах, либо по всему организму.

Существуют следующие типы амилоидоза:

1. Первичный (системный AL) амилоидоз. Заболевание возникает по непонятной причине, но оно часто наблюдается у больных множественной миеломой (рак крови). Это наиболее частая форма амилоидоза. Понятие «системный» означает, что амилоидоз поражает весь организм. Чаще всего поражаются почки, сердце, печень, кишечник и некоторые нервы. Форма AL вызывается т.н. «амилоидом легких цепей» (тип протеина).

2. Вторичный (системный АА) амилоидоз. Этот тип является результатом других хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, волчанка, туберкулез, болезнь Крона, язвенный колит и некоторые виды рака. Он чаще всего поражает селезенку, почки, печень, надпочечники и лимфатические узлы. АА – это тип протеина, вызывающего болезнь.

3. Семейный, или наследственный ATTR-амилоидоз (AF). Эта редкая форма болезни передается по наследству. ATTR означает «амилоидный транстиретиновый белок», который и отвечает за возникновение семейного амилоидоза.

Некоторые формы амилоидных отложений, как показывают современные западные исследования, также связаны с болезнью Альцгеймера. Тем не менее, мозг довольно редко поражается амилоидозом.

Установлено, что мужчины болеют амилоидозом чаще женщин. Риск амилоидоза повышается о мере старения человека.

Амилоидоз чаще развивается у больных с последней стадией заболеваний почек, которые находятся на диализе длительное время. Это явление вызвано накоплением бета-2-микроглобулина в крови. Диализ-индуцированный амилоидоз более характерен для взрослых больных, которые находятся на диализе более 5 лет.

Симптомы амилоидоза часто трудно определить. Они могут очень отличаться, в зависимости от типа амилоидного белка и места его отложения в теле. Важно то, что симптомы, приведенные ниже, могут наблюдаться при многих других заболеваниях. Дифференцировать амилоидоз – нелегкая задача для квалифицированных врачей.

Симптомы амилоидоза могут включать:

1. Изменения цвета кожи.
2. Глинистая окраска стула.
3. Повышенная утомляемость.
4. Общая слабость.
5. Чувство тяжести в животе.
6. Боли в суставах.
7. Анемия.
8. Одышка.
9. Отечность языка.
10. Онемение конечностей.
11. Слабое сжатие руки.
12. Потеря веса.

Амилоидный белок откладывается в сердечной мышце. Это нарушает эластичность тканей, ослабляет сердечные сокращения и влияет на ритм сердца.

Заболевание проявляется сердечной недостаточностью (СН) – сердце не в состоянии качать объемы крови, необходимые для нормального кровоснабжения тела.

Эта форма амилоидоза проявляется такими симптомами:

1. Одышка, даже в покое.
2. Нерегулярное сердцебиение (аритмия).
3. Признаки СН – отечность, слабость, тошнота и др.

Почки должны фильтровать токсины из крови. Амилоидные отложения в почках затрудняют функционирование почек. Когда падает фильтрующая способность почек, жидкость и опасные токсины накапливаются в организме (почечная недостаточность).

При почечном амилоидозе могут быть такие симптомы:

1. Отеки, вызванные накоплением жидкости.
2. Высокий уровень белка в моче (протеинурия).

Амилоидный белок накапливается в желудочно-кишечном тракте, замедляя мышечные сокращения и работу кишечника. Это ухудшает пищеварение.

Если амилоид накапливается в ЖКТ, это может проявляться такими симптомами:

1. Плохой аппетит.
2. Понос (диарея).
3. Тошнота и рвота.
4. Боль в желудке.
5. Потеря веса.

Вовлечение печени может приводить к увеличению печени, накоплению жидкости в организме и аномальными изменениями в печеночных тестах.

Амилоидная нейропатия.

Амилоид может повреждать нервы, идущие от спинного и головного мозга к органам (периферические нервы). Периферические нервы несут сигнал от ЦНС к различным участкам тела. К примеру, периферические нервы дают возможность чувствовать зуд в кончике пальца, или ожог ладони.

Если амилоидоз поражает периферические нервы, то это проявляется такими симптомами:

1. Проблемы с равновесием.
2. Нарушение контроля над мочеиспусканием и дефекацией.
3. Нарушение выделения пота.
4. Покалывание и слабость в мышцах.
5. Головокружение в положении стоя, вызванное проблемами с регуляцией артериального давления.

Кроме всего, сказанного выше, амилоидоз может также поражать легкие, кожу, селезенку и другие органы, вызывая соответствующие симптомы.

Врач должен провести внимательный физический осмотр и изучить историю болезни, чтобы заметить подозрительные признаки, которые могут указывать на амилоидоз. Как уже говорилось, эти признаки не специфичные, и могут говорить о многих других заболеваниях.

Не существует определенного анализа крови, который позволяет выявить амилоидоз. Тонкая лабораторная методика, называемая электрофорезом свободных легких цепей, позволяет выявить ранние признаки наличия некоторых амилоидных протеинов.

Стоит ли говорить, что далеко не все медицинские учреждения способны провести такие анализы?

Биопсия необходима для того, чтобы подтвердить диагноз и определить специфический тип амилоидного белка, который вызвал болезнь. Образец ткани можно взять изо рта, прямой кишки, внутренних органов.

При подозрении на наличие семейного (наследственного) амилоидоза, врач может назначить генетический анализ. Лечение наследственного амилоидоза будет зависеть от особенностей болезни.

Также врач может назначить множество анализов крови, мочи, сканирование тела с целью определить повреждения тех или иных органов и тканей в результате болезни.

Не существует радикального лечения амилоидоза.

Врач может назначить лечение для подавления выработки амилоидного белка, а также поддерживающую терапию для нормализации функций поврежденных органов. Если амилоидоз связан с другим заболеванием, то лечение должно быть нацелено и на это заболевание.

Конкретная схема лечения будет зависеть от типа амилоидоза и органов, которые вовлечены в патологический процесс.

Возможные варианты лечения:

1. Лечение стволовыми клетками помогает удалить вещества, которые приводят к накоплению амилоида у больных первичным AL-амилоидозом, у которых повреждено не более двух важных органов.

2. Химиотерапевтические средства используются для лечения остальных пациентов с первичным AL-амилоидозом.

3. Мощные противовоспалительные средства (кортикостероиды) используются для лечения вторичного AA-амилоидоза.

4. Пересадка печени может остановить болезнь у пациентов с наследственной формой амилоидоза.

5. Пересадка почек и сердца может быть рекомендована при серьезном повреждении этих жизненно важных органов.

Другие методы борьбы с симптомами амилоидоза могут включать:

1. Мочегонные средства для удаления избытка жидкости из организма.
2. Компрессионные чулки для облегчения отека нижних конечностей.
3. Специальная диета, особенно при желудочно-кишечном амилоидозе.

Амилоидоз может быть смертелен, особенно в случае поражения почек или сердца. Ранняя диагностика и правильное лечение очень важны для повышения выживаемости. При отсутствии лечения многие пациенты умирают в течение двух лет после постановки диагноза.

Исследователи продолжают изучать, почему некоторые типы вызывают болезнь, и как можно остановить формирование амилоидных белков. Ведутся масштабные научные работы по созданию новых лекарств от амилоидоза.

На Западе многие, казалось бы, безнадежные больные могут получить возможность участвовать в клинических испытаниях новейших препаратов, причем многие из них помогают продлить жизнь таким больным.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

источник

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Наследственные амилоидозы это клинически и генетически гетерогенная группа аутосомно-доминантных наследственных заболеваний, характеризующихся отложением нерастворимых белковых фибрилл в эксатрацеллюлярном матриксе. Симптомы пациентов с транстиретиновым амилоидозом, как правило, следующие: полинейропатия, туннельный синдром запястного канала, недостаточность вегетативной нейрорегуляции, кардиомиопатия, расстройство функций желудочно-кишечной системы, почечная недостаточность, помутнение стекловидного тела. На поздних стадиях заболевания сильная диарея с мальабсорбцией, кахексия, инвалидизирующая нейропатия, расстройство сердечной деятельности, и выраженная ортостатическая гипотензия, доминирующая в клинической картине. Смерть обычно наступает через 5-15 лет после появления симптомов.
Среди других проявлений амилоидоза следует отметить поражение сердца. Основные проявления амилоидоза сердца – нарушения ритма и проводимости, прогрессирующая сердечная недостаточность, кардиалгии, обусловленные, по-видимому, поражением мелких коронарных артерий. На ЭКГ обнаруживают снижение вольтажа зубцов, инфарктоподобные изменения. При эхокардиографии выявляют резкое утолщение и уплотнение миокарда, уменьшение размера полости левого желудочка. В результате поражения надпочечников при амилоидозе развивается артериальная гипотензия.

Наследственный амилоидоз классифицируется по клинической картине на 4 типа:

Тип I (ANDRADE). Это состояние впервые было описано в северной Португалии Andrade (1952г.), но его также наблюдали в Бразилии, Японии и других местах. Данная форма нейропатического амилоидоза является наиболее распространенной. Заболевание обычно начинается в возрасте 30–40 лет с постепенного снижения болевой и температурной чувствительности в нижних конечностях. При этом часто отмечаются боли, а иногда и парестезии. В конечном итоге появляются нарушения чувствительности в верхних конечностях, а поздние проявления заболевания включают потерю проприоцептивной и вибрационной чувствительности, атрофию и слабость мышц в дистальных отделах конечностей и отсутствие сухожильных рефлексов. Вегетативная недостаточность проявляется в виде импотенции, ортостатической гипотензии, дистального ангидроза, зрачковых нарушений, расстройства функций мочевого пузыря и кишечника, которые часто бывают ранними симптомами болезни. Утрата болевой чувствительности в стопах может вести к возникновению нейрогенной артропатии и изъязвлению кожи. Отложения амилоида могут наблюдаться также в стекловидном теле глаз, почках и сердце. Заболевание медленно прогрессирует, и в общей массе больные умирают приблизительно через 10 лет после начала болезни.

Тип II (RUKAVINA). Этот вариант был описан у двух семей в США в 1956 и 1969гг. Он часто проявляется в виде туннельного синдрома запястного канала, который развивается в среднем возрасте. Вслед за этим появляются симптомы более генерализованной сенсорной и вегетативной невропатии и отложения амилоида во внутренних органах. Заболевание носит медленно прогрессирующий характер.

Тип III (VAN ALLEN). Клинические особенности наследственной амилоидной невропатии типа III аналогичны тем, что наблюдаются при типе I, но вегетативные нарушения выражены менее ярко. Среди больных отмечается высокая частота возникновения язвы двенадцатиперстной кишки.

Тип IV (MERETOJA). Это состояние характеризуется невропатией черепных нервов, поражением верхних конечностей, в основном кистей, решетчатой дистрофией роговицы и снижением тургора кожи. Болезнь обычно начинается на третьем десятилетии жизни с появления помутнений в роговице. Признак невропатии в конечностях присоединяются позже.

Впервые заболевание было описано в Финляндии Meretoja и Терро (1971). Известны также наследственный кардиопатический амилоидоз(датский тип), нефропатический амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей.

За наследственный амилоидоз ответственны мутации в гене TTR, расположенном на длинном плече хромосомы 18 и состоит из 127 амино-кислотных остатков.
Ген TTR кодирует белок транстиретин.

Транстиретин — белок, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола. Транспорт ретинола происходит при соединении транстиретина с ретинол-связывающим белком. Транстиретин связан с такими заболеваниями, как старческий системный амилоидоз, семейная амилоидная полинейропатия, семейная амилоидная кардиомиопатия.

Обнаружено более 80 мутаций гена TTR, вызывающих заболевания. Большинство этих мутаций приводит к амилоидозу. Амилоидогенные мутации снижают стабильность белка.

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ частых мутаций Val30Met и Val122Ile гена TTR, а также поиск мутаций во всех экзонах гена TTR.

источник

В статье описан клинический случай наследственного транстиретинового амилоидоза. У пациентки 62 лет выявлена мутация гена транстиретина Arg5His, ранее относившаяся к мутациям неопределенного значения. Однако прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде преимущественного поражения вегетативной нервной системы и обнаружение отложений амилоида в подкожно-жировой клетчатке подтвердили амилоидогенный характер мутации. Генетическое исследование показало отсутствие мутации у детей пациентки, что говорит в пользу спорадического случая заболевания с поздним дебютом.

Наследственный транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) – редкое заболевание, обусловленное диффузным отложением патологического фибриллярного белка (амилоида) и приводящее к поражению различных органов и систем [1]. Описаны как семейные случаи ATTR-амилоидоза с аутосомно-доминантным типом передачи, так и спорадические. Распространенность ATTR-амилоидоза в Европе и США составляет 1 на 100 тыс. человек [2].

Заболевание вызывает мутация в гене, отвечающем за синтез транспортного белка транстиретина. Транстиретин синтезируется печенью (90–95%), а также сосудистыми сплетениями желудочков головного мозга, пигментным слоем сетчатки глаза и обеспечивает перенос тироксина и ретинола в организме. В кровеносном русле белок циркулирует в виде тетрамера. Однако в результате мутации его структура становится нестабильной, что ведет к распаду транстиретина на мономеры, агрегация которых в свою очередь приводит к образованию нерастворимых фибрилл амилоида [1, 3].

В настоящее время известно более 120 мутаций, но не все они относятся к амилоидогенным, то есть вызывающим заболевание [4]. В зависимости от обнаруженной мутации клиническая картина ATTR-амилоидоза может значительно варьироваться, даже при одной и той же мутации у родственников первой линии. Наиболее изученной и распространенной амилоидогенной мутацией в мире является Val30Met, для которой характерно развитие неуклонно прогрессирующей сенсорно-моторной полиневропатии в сочетании с вегетативными нарушениями (ортостатической гипотензией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, потоотделением, тазовыми нарушениями, эректильной дисфункцией) [4–6].

Далее в статье рассмотрен клинический случай спорадической мутации гена транстиретина, которую ранее не относили к амилоидогенным, но результаты генетического и морфологического исследований подтвердили ATTR-амилоидоз.

В неврологическое отделение поступила пациентка Ф., 62 года, с жалобами:

на частые эпизоды предобморочных и обморочных состояний на фоне выраженного снижения артериального давления;
колебания артериального давления при перемене положения тела;
ощущение жжения в области лопаток, распространяющееся вниз по спине, задне-наружной поверхности бедер и голеней до уровня стоп, усиливающееся в ночное время;
нарушение мочеиспускания в виде упускания порции мочи без предшествующего позыва;
плохой аппетит, чувство тяжести в желудке после приема небольшой порции пищи;
общую слабость, утомляемость;
трудности при засыпании, сноговорение.

Сопутствующие заболевания – нарушение толерантности к глюкозе, язвенная болезнь желудка, хронический пиелонефрит. В течение 15 лет отмечалось повышение артериального давления до 180–190/100 мм рт. ст., пациентка получала гипотензивную терапию. С 30-летнего возраста – сноговорение. Наследственный анамнез по неврологическим заболеваниям не отягощен.

В 2013 г. в возрасте 57 лет пациентка впервые отметила эпизоды упускания мочи при отсутствии позыва к мочеиспусканию. Наблюдалась гинекологом, урологом, но доказательств патологии органов мочеполовой системы не выявлено.

Через год появились эпизоды снижения артериального давления при переходе в положение стоя, которые со временем участились, а также преходящее ощущение жжения между лопаток.

Еще через год на фоне выраженного снижения артериального давления до 70/50 мм рт. ст. впервые развилось обморочное состояние. Ощущение жжения между лопаток стало усиливаться и распространяться вниз по спине на нижние конечности. В связи с подозрением на патологию сердечно-сосудистой системы было проведено кардиологическое обследование – холтеровское мониторирование, эхокардиография, коронарография. Данных, подтверждающих кардиальную патологию, не получено.

С конца 2017 г. колебания артериального давления (от 70/50 до 180/90 мм рт. ст.) и ощущение жжения стали беспокоить ежедневно, ортостатические обмороки участились до нескольких раз в месяц. Пациентка стала отмечать чувство тяжести в желудке после приема пищи.

В связи с отсутствием органических нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы пациентка получила направление в неврологическое отделение для дообследования. В неврологическом статусе обращает внимание двусторонний полуптоз. Косоглазия, диплопии нет. Движения глазных яблок в полном объеме. Сила мышц конечностей и туловища сохранена. Глубокие рефлексы на руках и ногах живые, симметричные. Положительный патологический кистевой симптом Тремнера с двух сторон. Патологические стопные рефлексы не вызываются. При исследовании болевой чувствительности выявляется гиперестезия в стопах. Глубокая чувствительность сохранена. Динамические координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга отмечается неустойчивость из-за ортостатической гипотензии. Ортостатическая проба положительная: на четвертой минуте исследование было прервано в связи с развитием липотимического состояния. Тазовые функции: упускание мочи, отсутствие позывов к мочеиспусканию.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови – без патологии.

Для исключения эпилептической природы пароксизмальных расстройств сознания проводилось электроэнцефалографическое исследование. Эпилептическая активность не выявлена.

Магнитно-резонансная томография головы: в перивентрикулярных зонах обнаружен лейкоареоз у передних рогов боковых желудочков, в остальном – в пределах возрастной нормы.

С учетом того, что эндокринные нарушения могли стать причиной колебаний артериального давления, проведена компьютерная томография надпочечников – без патологии.

При электронейромиографическом исследовании нервов конечностей установлено поражение моторных и сенсорных волокон правого локтевого нерва в области локтевого сустава (синдром кубитального канала).

Количественное сенсорное тестирование показало повышение порогов тепловой чувствительности в дистальных отделах ног, свидетельствующее о вовлечении в патологический процесс тонких волокон нервов нижних конечностей. Во время количественного сенсорного тестирования отмечались парестезии (жжение, покалывание) и дизестезия (восприятие холода как тепло).

С целью выяснения причины прогрессирующей сенсорно-вегетативной невропатии проведено иммунохимическое исследование белков сыворотки и мочи для исключения системного AL-амилоидоза. Концентрация поликлональных иммуноглобулинов была в пределах нормы, моноклональная секреция отсутствовала.

Молекулярно-генетическое исследование: выявлен вариант нуклеотидной последовательности в первом экзоне гена TTR в гетерозиготном состоянии Arg5His, которая, согласно базе данных ClinVar, в настоящее время трактуется как вариант неопределенной значимости и не может рассматриваться в качестве причины заболевания.

Офтальмолог: признаки псевдоэксфолиативного синдрома в виде легкой атрофии радужки, неравномерной структуры зрачковой каймы, на хрусталике наслоения амилоида не визуализируются. Нервные волокна роговицы сильно извиты, имеют четкообразную структуру, что свидетельствует об их поражении (рис. 1).

Эндокринолог: нарушение толерантности к глюкозе. Ортостатическая гипотензия не связана с нарушением углеводного обмена.

Сомнолог: хроническая инсомния, нарушение восприятия сна, парасомнии.

Проведена сцинтиграфия миокарда с пирофосфатом: сцинтиграфическая картина не характерна для транстиретинового амилоидоза.

С целью морфологической верификации амилоидоза изучены биоптаты слизистой оболочки прямой кишки, кожи и подкожной жировой клетчатки живота. При исследовании биоптатов слизистой прямой кишки и кожного лоскута тыльной поверхности стопы депозитов амилоида не обнаружено. В подкожной жировой клетчатке живота при окраске конго красным и исследовании в поляризованном свете определялись множественные мелкие депозиты амилоида между мембранами липоцитов по Визуальной шкале оценки от CR2+ до СR3+ (рис. 2). Типирование выявленного амилоида не проводилось из-за скудности субстрата.

На основании клинической картины, генетического исследования и обнаружения депозитов амилоида в подкожной жировой клетчатке установлен диагноз «транстиретиновый амилоидоз с преимущественным поражением периферической вегетативной нервной системы».

Назначено симптоматическое лечение:

флудрокортизон 100 мкг/сут;
габапентин 900 мг/сут, флуоксетин 20 мг/сут (с целью купирования невропатического болевого синдрома);
метформин 1500 мг/сут.

На фоне терапии уменьшились суточные колебания артериального давления, не отмечалось синкопальных состояний, менее выраженным стало ощущение жжения в области спины и нижних конечностей.

В качестве патогенетической терапии с целью замедления прогрессирования заболевания пациентке рекомендован пожизненный прием тафамидиса 20 мг/сут.

Рассматриваемый клинический случай представляет большой интерес, поскольку выявленная у пациентки мутация гена транстиретина ранее считалась клинически незначимой. Симптомы заболевания развивались постепенно в течение нескольких лет, отмечалось прогредиентное течение болезни без ремиссий и обострений. Доминировали симптомы вегетативной недостаточности, начавшиеся с тазовых нарушений с дальнейшим присоединением ортостатической гипотензии и нарушений моторики желудочно-кишечного тракта. При поступлении в клинику основным дезадаптирующим фактором было выраженное колебание артериального давления, сопровождающееся потерей сознания. В качестве основных неврологических синдромов у пациентки следует рассматривать:

синдром вегетативных нарушений – ортостатическую гипотензию, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря;
синдром чувствительных нарушений – полиневропатический тип расстройства поверхностной (болевой, температурной) чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей;
нарушения сна – хроническую инсомнию, парасомнии (расстройство поведения в быструю фазу сна).

Таким образом, у пациентки отмечалась прогредиентно текущая сенсорно-вегетативная невропатия, обусловленная поражением чувствительных и вегетативных волокон нервов конечностей. Кроме того, не исключалось вовлечение в патологический процесс вегетативных ганглиев и сплетений. Двусторонний полуптоз, наблюдаемый в течение длительного времени, возможно, обусловлен нарушением симпатической иннервации мюллеровой мышцы, участвующей в подъеме века. Выявленная при генетическом исследовании мутация гена транстиретина, а также отложения амилоида в подкожно-жировой клетчатке живота позволили диагностировать ATTR-амилоидоз.

Дифференциальный диагноз проводился с наиболее частыми причинами сенсорно-вегетативных нарушений метаболического генеза, поскольку у пациентки имело место нарушение толерантности к глюкозе. Однако выраженная ортостатическая гипотензия в совокупности с другими симптомами не позволила рассматривать нарушение углеводного обмена в качестве этиологического фактора развития и прогрессирования неврологических расстройств. Результаты иммуногистохимического исследования сыворотки крови и мочи исключили диагноз AL-амилоидоза как причину невропатии тонких волокон [7]. Из других более редких причин вегетативных нарушений стоит отметить первичную прогрессирующую вегетативную недостаточность (идиопатическую изолированную вегетативную недостаточность, синдром Шая – Дрейджера, различные наследственные сенсорно-вегетативные полиневропатии) [8].

Генетическое исследование, проведенное детям пациентки (сын 34 года и дочь 40 лет), не подтвердило носительство мутации, что говорит о спорадическом случае с поздним (после 50 лет) дебютом.

Критерии диагностики транстиретинового амилоидоза – наличие прогрессирующей сенсорно-моторной полиневропатии, и/или вегетативной дисфункции, и/или туннельной невропатии в сочетании с более чем одним из следующих признаков: семейным анамнезом, необъяснимым снижением веса, патологией висцеральных органов и органа зрения [9]. Характерные для ATTR-амилоидоза клинические симптомы требуют подтверждения диагноза генетическими и морфологическими методами, в частности выявления амилоидогенной мутации гена транстиретина и отложения амилоида в тканях. Необходимо подчеркнуть, что для случаев ATTR-амилоидоза характерен выраженный клинический полиморфизм, затрудняющий диагностику, особенно на ранних стадиях болезни. В частности, в приведенном клиническом случае у пациентки на протяжении длительного времени превалировали расстройства вегетативной нервной системы и отсутствовали характерные симптомы сенсорно-моторной полиневропатии.

Для диагностики амилоидной невропатии широко используются нейрофизиологические методы исследования: электронейромиография, количественное сенсорное тестирование, позволяющее оценить состояние толстых и тонких нервных волокон. Для установления вегетативной дисфункции и определения ее выраженности проводят ортостатическую пробу, оценку вариабельности сердечного ритма [10].

Все шире для диагностики невропатий с поражением тонких волокон периферических нервов, в том числе амилоидной невропатии, используется конфокальная микроскопия роговицы с возможностью визуализации и последующей оценки хода и структуры нервных волокон роговицы при системном амилоидозе [11]. В представленном наблюдении применялся авторский алгоритм при помощи разработанной компьютерной программы Liner 1.2 S, позволяющей учитывать состояние структуры нервных волокон роговицы на основе оценки направленности и извитости нервных волокон. Для оценки степени извитости нервных волокон роговицы были разработаны коэффициенты анизотропии (KΔL) и симметричности (Ksym) направленности нервных волокон роговицы. Формализация изображения состоит в том, что нервное волокно на конфокальном изображении представляет собой относительно более светлую полосу определенной ширины на темном фоне. После математического обсчета с применением модельной функции строится роза – диаграмма направленности. Чем более однонаправленны нервные волокна роговицы (и следовательно, более вытянута форма розы), тем меньше вероятность полиневропатии, и наоборот (рис. 3) [12–14]. При развитии полиневропатии структура безмиелиновых тонких нервных волокон роговицы страдает в первую очередь, что делает метод конфокальной микроскопии роговицы особенно информативным для выявления начальных изменений нервных волокон роговицы.

Среди основных направлений лечения транстиретинового амилоидоза необходимо выделить этиотропную терапию, направленную на подавление синтеза мутантных форм транстиретина, патогенетическую терапию, позволяющую предотвратить последующее отложение патологического белка в тканях, и симптоматическую поддержку.

До недавнего времени единственным методом лечения ATTR-амилоидоза была пересадка печени с целью устранения основного источника патологического белка – транстиретина. Трансплантация печени позволяет существенно улучшить прогноз, увеличить выживаемость больных и существенно замедлить темп развития заболевания, но не остановить его прогрессирование. Известно, что уже имеющиеся депозиты амилоида способны продолжать самостоятельный рост за счет неамилоидогенных вариантов белков-предшественников подобно кристаллу-затравке в насыщенном растворе соли. Было показано, что через пять лет после трансплантации печени в составе старых амилоидных депозитов начинает преобладать нормальный немутантный транстиретин [15].

С учетом объема оперативного вмешательства, необходимости дальнейшего приема иммуносупрессивных препаратов, а также возможности рецидива заболевания вследствие других источников синтеза транстиретина разрабатывались консервативные методы лечения, позволяющие замедлить прогрессирование заболевания [10]. В частности, были созданы препараты тафамидис и дифлунизал – стабилизаторы транстиретина в физиологической тетрамерной форме циркуляции в крови, которые предотвращают ее распад на амилоидогенные мономеры транстиретина. Существенный недостаток дифлунизала – его побочные эффекты, характерные для всей группы нестероидных противовоспалительных средств, к которым он относится: ульцерогенное действие, лекарственный интерстициальный нефрит с развитием почечной недостаточности. Более благоприятный профиль безопасности имеет тафамидис. Он в отличие от дифлунизала зарегистрирован в России и рекомендован для приема в дозе 20 мг/сут внутрь.

За последний год были получены данные об эффективности новых лекарственных средств (например, патисирана), которые подавляют синтез белка транстиретина путем РНК-интерференции, что вызывает деградацию мРНК, приводит к уменьшению уровня сывороточного транстиретина и отложения его в тканях [16]. Предварительные результаты применения этих препаратов указывают на их высокую эффективность. Однако необходимо иметь в виду, что подобные лекарственные средства представляют собой неполный фармакологический аналог метода трансплантации печени и, значит, могут иметь схожие с трансплантацией недостатки – замедлять, но не останавливать прогрессирование амилоидоза.

Нужно также отметить, что физиологические функции транстиретина недостаточно изучены. Его функция как транспортного белка представляется маловостребованной организмом, транспорт гормонов щитовидной железы осуществляется преимущественно альбумином. Показано, что в процессе эволюции производство транстиретина печенью началось достаточно поздно, синтез этого белка гораздо раньше был освоен тканями головного мозга. Считается, что транстиретин необходим для элиминации бета-белка из головного мозга. Нельзя исключить, что блокада синтеза транстиретина может стать фактором накопления в ткани мозга бета-белка и, следовательно, причиной продукции бета-амилоида, стимулируя развитие или прогрессирование болезни Альцгеймера и амилоидной церебральной ангиопатии.

Представленный случай иллюстрирует клинический полиморфизм ATTR-амилоидоза, затрудняющий постановку диагноза, особенно на ранних стадиях болезни. Неуклонно прогрессирующая вегетативная недостаточность в отсутствие наиболее частых метаболических причин ее развития позволила предположить амилоидогенную природу заболевания, что было подтверждено генетическим и морфологическим исследованием.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

источник

Наследственный амилоидоз – группа заболеваний, которые характеризуются накоплением нерастворимых белковых комплексов (амилоида) в различных тканях – главным образом, в нервной и пищеварительной системах, почках и миокарде. Симптомами являются неврологические нарушения, патологии сердца (кардиомиопатия), нефропатия и диспепсические расстройства. При различных формах наследственного амилоидоза превалирует поражение определенной системы. Диагностика производится на основании клинической картины и гистологического изучения тканей, для некоторых форм разработаны методы молекулярно-генетического определения. Лечение включает использование иммуносупрессивных препаратов, поддерживающую и симптоматическую терапию.

Наследственный или семейный амилоидоз – генетически обусловленное нарушение обмена протеинов, при котором происходит образование аномального белка с его последующим осаждением в составе иммунных комплексов в различных тканях. Как нозологическая единица амилоидоз известен давно, но генетическая природа некоторых форм этого состояния была обнаружена только в последние десятилетия. Дифференцировка наследственных и ненаследственных форм значительно осложняется тем, что ряд генетически обусловленных патологий (например, периодическая болезнь) также характеризуются отложением амилоида, но сейчас принято считать, что белковые нарушения при таких заболеваниях имеют вторичный характер.

В настоящий момент к первичному наследственному амилоидозу достоверно относят только типы патологии, обусловленные мутацией гена TTR. Дискуссионным вопросом является классификация так называемого амилоидоза финского типа – установлено, что это заболевание обусловлено дефектом гена GSN, однако до сих пор неясно, являются ли отложения амилоида при этом первичным нарушением или же следствием каких-либо иных процессов. Некоторые врачи-генетики ассоциируют этот тип заболевания с наследственным амилоидозом 4-го типа, но имеющим другую генетическую природу. Встречаемость наследственного амилоидоза не определена по причине редкости этого состояния.

Непосредственной причиной первичного наследственного амилоидоза являются дефекты в гене TTR, который располагается на 18-й хромосоме. В настоящий момент идентифицировано более 80-ти разновидностей мутаций этого гена, многие из которых приводят к разнообразным патологиям – помимо всех форм наследственного амилоидоза, к ним относят дистранстиретинемическую гипертироксинемию и семейные формы запястного туннельного синдрома. Практически все дефекты TTR наследуются по аутосомно-доминантному механизму, продуктом экспрессии данного гена является белок транстиретин, выполняющий функции транспортного протеина для тироксина и ретинола. Известны и другие патологии, которые вызваны различными повреждениями структуры и образования транстиретина – среди них системный старческий амилоидоз и амилоидная полинейропатия.

Патогенез наследственного амилоидоза связан с нарушением стабильности молекул транстиретина – по причине мутации гена TTR изменяется структура этой белковой молекулы и она становится нестабильной. В ряде случаев нестабильность незначительно влияет на ее функции, но иногда конформация молекулы изменяется настолько, что она приобретает иммуногенные свойства. Аномальный протеин вызывает реакцию, сходную с аллергической (иммунокомплексный тип), в результате чего возникают нерастворимые белковые комплексы, склонные к отложению в экстрацеллюлярном пространстве тканей. Клинические проявления наследственного амилоидоза зависят от того, где преимущественно происходит отложение протеиновых комплексов, которые вызывают нарушения функциональности органов.

Наследственный амилоидоз, обусловленный мутациями гена TTR, способен проявляться нарушениями со стороны разных органов и тканей – нервов, желудка и 12-типерстной кишки, почек, сердца, глаз. При этом клиническая картина заболевания зависит от характера мутации, различные формы отличаются между собой превалирующим поражением каких-либо органов, выраженностью нарушений и длительностью течения. На сегодняшний день выделяют 6 основных фенотипических форм наследственного амилоидоза.

Тип 1 (синдром Андраде) – является наиболее распространенным вариантом наследственного амилоидоза, впервые был описан в 1952-м году. Наиболее распространен в Португалии, а также в бывших португальских колониях (Латинской Америке). Начало этой формы наследственного амилоидоза чаще всего регистрируется в возрасте 30-40 лет, первым симптомом является нарушение чувствительности (болевой, температурной, тактильной) на коже нижних конечностей. Полиневропатия постепенно становится все более выраженной, помимо поражения чувствительных нервов со временем присоединяются двигательные расстройства мышц дистальных отделов ног. Из-за нарушения иннервации наследственный амилоидоз часто приводит к трофическим язвам нижних конечностей. Патология затрагивает и вегетативную нервную систему – у больных наблюдаются нарушения потенции и ортостатическая гипотония. На конечных этапах развития наследственного амилоидоза 1-го типа отложения белка возникают в почках, сердце и роговице, вызывая нарушения в этих органах и приводя к летальному исходу – чаще всего, через 10-13 лет после появления первых симптомов.

Тип 2 (синдром Рукавина) – очень редкий тип наследственного амилоидоза, который достоверно был описан лишь у представителей двух семей в США в 1956-м году. Он проявляется в 35-45 лет и начинается с выраженного туннельного синдрома запястного канала, к которому через несколько лет присоединяются поражение чувствительных и вегетативных нервов. Этот тип наследственного амилоидоза прогрессирует очень медленно, через 15-20 лет после начала заболевания могут отмечаться отложения амилоида в кишечнике, сердце, почках.

Тип 3 (синдром Ван Аллена) – разновидность наследственного амилоидоза (наследственной амилоидной невропатии), характеризующаяся превалирующим поражением нервов и кишечника. Клинические проявления этого заболевания очень схожи с 1-м типом, основное отличие заключается в отсутствии значительного поражения вегетативной нервной системы. Также у больных этой формой наследственного амилоидоза часто отмечаются гастриты и язвы 12-типерстной кишки.

Тип 4 или наследственный амилоидоз финского типа был впервые описан в 1971-м году, по поводу его генетической природы, как уже было сказано выше, в настоящий момент ведется активная дискуссия. В основном при этой форме заболевания поражаются черепно-мозговые нервы, нарушается чувствительность верхних конечностей. Со временем возникает решетчатая атрофия роговицы и снижается тургор кожи, на заключительных этапах развития патологии возникают выраженная полинейропатия и отложения амилоида в сердце. В отличие от других форм наследственного амилоидоза, этот тип может наследоваться по аутосомно-рецессивному механизму (в том случае, если заболевание обусловлено мутациями гена GSN).

Наследственный кардиомиопатический амилоидоз или наследственный амилоидоз датского типа проявляется слабо выраженными неврологическими нарушениями и значительным поражением миокарда (амилоидоз сердца). Отложения амилоида приводят к быстрому развитию кардиомиопатии и сердечной недостаточности, что становится причиной летального исхода.

Нефропатический амилоидоз с глухотой, крапивницей и лихорадкой – редкая, но достаточно тяжелая форма наследственного амилоидоза, при котором у больных в возрасте 20-30 лет возникают лихорадка неустановленного генеза и частые приступы крапивницы. Затем к этим проявлениям присоединяется нейросенсорная тугоухость, которая в последующем осложняется полной глухотой. Поражение почек (амилоидоз почек) нередко приводит к хронической почечной недостаточности, что и становится причиной смерти от уремии большинства больных.

Диагностика наследственного амилоидоза производится на основании данных осмотра пациента, общеклинических анализов, оценки состояния ключевых органов (нервной системы, сердца, почек), гистологического изучения тканей, молекулярно-генетических исследований. При осмотре могут выявляться признаки неврологических поражений (нарушения чувствительности и двигательных функций, гипо- или арефлексия), в запущенных случаях отмечается атрофия мышц, обусловленная отсутствием иннервации. Офтальмологическое обследование при наследственном амилоидозе нередко обнаруживает признаки отложения амилоида в стекловидном теле, возможна атрофия или изъязвление роговицы. В ряде случаев могут отмечаться нарушения со стороны кожных покровов – снижение тургора, крапивница, трофические язвы.

Ультразвуковое исследование сердца и почек при наследственном амилоидозе также нередко дает немало информации об этом заболевании. В случае отложения амилоида в почках наблюдается их увеличение и уплотнение структуры, иногда определяется наличие кист. На конечных этапах развития амилоидоза может возникать уменьшение почек по причине их атрофии. На ЭКГ уменьшается амплитуда и вольтаж всех зубцов, ЭхоКГ обнаруживает значительное увеличение толщины миокарда и размеров левого желудочка. В ряде случаев методом УЗИ при наследственном амилоидозе можно выявить отложения амилоида и в других органах – печени, селезенке, крупных сосудах. При биопсии пораженных органов больных, страдающих наследственным амилоидозом, отмечается типичная для этого заболевания гистологическая картина – отложение эозинофильных масс с концентрацией вокруг кровеносных сосудов. Современная генетика способна выявлять мутации в гене TTR методом прямого секвенирования.

Специфического лечения наследственного амилоидоза не существует, в основном применяется симптоматическая и поддерживающая терапия. Для замедления течения заболевания используют иммуносупрессивные средства (в частности – кортикостероиды) изредка назначают цитотоксические препараты. В случае значительного поражения почек по причине наследственного амилоидоза показан гемодиализ. Симптоматическое лечение также необходимо при кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Рекомендуется принимать повышенные дозировки витаминов группы В, так как они замедляют развитие нейропатии и способствуют улучшению общего состояния больного.

В большинстве случаев прогноз наследственного амилоидоза неблагоприятный, так как многие формы этого заболевания приводят к летальному исходу через 10-25 лет после его начала. Симптоматическая и поддерживающая терапия, гемодиализ, применение иммуносупрессоров способны замедлить развитие этой патологии. С учетом того, что чаще всего симптомы наследственного амилоидоза проявляются в 30-40 лет, своевременная диагностика заболевания и разумная поддерживающая терапия способны обеспечить выживаемость больных до старости без значительного ухудшения качества жизни.

источник

Если болезнь не определена,
невозможно и лечить ее.
Мухаммед Аззахири Ас-Самарканди

Амилоидоз – группа наследственных или приобретенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органные дисфункции, в том числе сердца (C. Rapezzi et al., 2010).

Первые сообщения об обнаружении в тканях отложений амилоида, напоминавших крахмальные зерна при их окраске йодом, появились еще в середине XIX века (R. Virchow, 1857). Изучение этой патологии продолжается, однако до настоящего времени сведения о ее распространенности весьма скудны ввиду значительного количества недиагностированных случаев заболевания. По немногочисленным данным, всего в мире зафиксировано около 8 млн больных амилоидозом, что составляет 1% в популяции. Чаще заболевание встречается среди лиц мужского пола (Д.Е. Кузьмичев и соавт., 2016).

Морфологическая структура амилоида – гликопротеид, представляющий собой сочетание фибриллярных и глобулярных белков, объединенных полисахаридами. Известно более 30 специфичных белков, способных формировать фибриллы амилоида, из которых пять способны приводить к амилоидозу сердца: легкие цепи иммуноглобулинов (AL), тяжелые цепи иммуноглобулинов (AH), транстиретин, сывороточный амилоид А (АА) и аполипопротеин AI (C. Rapezzi, 2010; K. Shah et al., 2016). Среди этих белков в последнее время особое внимание исследователей привлекает изучение транстиретина, а также одноименного амилоидоза, развивающегося при накоплении данного белка.

Подобный интерес можно объяснить тем, что при проведении аутопсии пожилых лиц у 25% из них обнаруживаются отложения амилоида, значительная часть которых транстиретинового происхождения (S.F. Mohammed et al., 2014; F.L. Ruberg et al., 2012); по другим данным, подобные накопления составляют до 36% случаев аутопсий лиц старше 80 лет (G.G. Cornwell et al., 1983). В настоящее время считается, что наиболее распространенным амилоидозом сердца является именно транстиретиновый, поскольку у 32% пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сохраненной фракцией выброса (ФВ) старше 75 лет был обнаружен транстиретиновый амилоид при аутопсии, однако точных данных о распространенности ATTR в популяции нет. Среди всех случаев ATTR в США ATTRwt составил 48%, а 23% – ATTRm, вызванный мутацией Val122Il. В то же время за пределами США на долю ATTRwt пришлось всего 5% случаев, а 76% – на ATTRm с мутацией Val30Me (D.L. Brunjes et al., 2016; T. Coelho et al., 2013; M.S. Maurer et al., 2016).

Среди других органов, подверженных накоплению транстиретина, следует отметить печень, селезенку, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, органы внутренней секреции, язык (R.H. Falk, 2011). В то же время для клинициста важен еще один аспект этой проблемы: замечена связь между развитием хронической СН (ХСН) с сохраненной ФВ и наличием транстиретинового амилоидоза (F.L. Ruberg et al., 2012; J.H. Pinney et al., 2013).

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2003), основанной на специфичности основного белка амилоида, нозология кодируется как ATTR (A – амилоидоз, TTR – транстиретин). В классификации последовательно указывается тип амилоидоза, белок-предшественник и клиническая форма болезни (P. Westermark et al., 2005). В настоящее время выделяется два подтипа транстиретинового амилоидоза: наследственный (мутантный, ATTRm) и немутантный «дикий» (ATTRwt), ранее называвшийся сенильным кардиальным амилоидозом. Считается, что оба типа ATTR способны приводить к развитию рестриктивной кардиомиопатии (D.L. Brunjes et al., 2016). Накапливаясь в органах, транстиретиновый амилоид вытесняет их здоровые ткани, становясь со временем причиной значительных патологических изменений и гипертрофии, ведущих к нарушению функционирования целых систем организма (C. Rapezzi et al., 2010).

Функция тетрамерного сывороточного белка транстиретина, синтезируемого в печени, состоит в транспортировке тироксина и ретинола. В плазме крови транстиретин циркулирует в концентрации 20-40 мг/дл (L. Obici et al., 2005) и состоит из 127 аминокислотных субъединиц (R.H. Falk, 2011).

Этиология и патогенез транстиретинового амилоидоза до конца не изучены. Считается, что ATTRwt возникает у лиц пожилого возраста вследствие развития структурной нестабильности транстиретина, что приводит к образованию неправильно свернутых промежуточных его форм (мономерных субъединиц).

В результате происходит их агрегация и отложение в виде амилоида (B. Ng et al., 2005; C.M. Chung et al., 2001). Причиной же ATTRm, носящего наследственный характер, является мутация генов, кодирующих белки, и передается он по аутосомно-доминантному типу, при котором вероятность наследования заболевания у потомка составляет 50% (Л.И. Дворецкий и соавт., 2015). Считается, что мутантные белки нестабильны и преобразуются в фибриллярные структуры. При возникновении мутации гена TTR, ответственного за синтез транстиретина, и нарушении его структуры развивается наследственный семейный амилоидоз (Л.В. Козловская, 1998; А.Э. Макаревич и соавт., 2006; T. Damy et al., 2013).

Ген TTR, кодирующий структуру транстиретина, состоит из 4 экзонов и располагается на длинном плече 18-й хромосомы в позиции 12.1 (18q12.1). В общей сложности описано около 100 мутаций генов, которые связывают с развитием наследственного транстиретинового амилоидоза (K. Shah et al., 2016; T. Damy et al., 2013); около половины из них ассоциируются с поражением сердца при ATTRm (C. Rapezzi et al., 2012). Все мутации являются результатом замены одного нуклеотида в структуре гена транстиретина, кроме мутации Val22 (J. Buxbaum et al., 2010; M.S. Maurer et al., 2016). В случае последней отмечается делеция всего кодона.

К самым частым видам полиморфизма гена транстиретина, которые приводят к развитию амилоидоза, относятся вышеуказанная замена валина на изолейцин в 122-м положении полипептидной цепи транстиретина, а также замена метионина на валин в 30-м положении (R.C. Givens et al., 2013). Следует упомянуть и о мутации V142I, встречающейся у 3,4% афроамериканцев, а в Европе распространена так называемая португальская мутация – V50M (D.R. Jacobson, 1997; T. Damy et al., 2013). Если мутации в гене TTR не обнаруживаются, то диагноз наследственного транстиретинового амилоидоза исключается и предполагается наличие его «дикого» типа.

Амилоидоз может быть системным или локальным (страдает один орган или система); соответственно, и клиническая картина системного амилоидоза довольно разнообразна за счет поражения различных органов и/или систем. Патогномоничных симптомов у транстиретинового амилоидоза не выявлено. Среди клинических форм ATTR выделяют семейную амилоидную кардиопатию, семейную амилоидную полинейропатию и старческий амилоидоз у лиц пожилого возраста – старше 60-70 лет (Д.Е. Кузьмичев и соавт., 2016).

При системном амилоидозе возможно развитие сенсорной и моторной невропатии, начинающейся с поражения нижних конечностей, кардиомиопатии, сопровождающейся нарушениями ритма сердца (в том числе угрожающими жизни), синкопальных состояний, в ряде случаев отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. У части пациентов развивается вегетативная нейропатия, симптомами которой выступают диарея и ортостатическая гипотензия (L. Obici et al., 2005). Признаки заболевания у больных присоединяются последовательно по мере прогрессирования патологии, приводящей к возможному развитию картины полиорганной недостаточности.

Амилоид может накапливаться во всех структурах сердца – клапанах, сосудах, миокарде и перикарде, предсердиях, желудочках, проводящей системе, вызывая соответствующую симптоматику (Е.Г. Несукай и соавт., 2016). Так, при отложении амилоида в коронарных сосудах отмечаются симптомы стенокардии.

Среди поражений сердечно-сосудистой системы также следует отметить рестриктивную кардиомиопатию, кардиомегалию: накапливаясь в мышце сердца как одном из органов-мишеней, амилоид приводит к утолщению и уплотнению миокарда с выраженной диастолической дисфункцией, уменьшая его податливость и приводя к развитию рестриктивной кардиомиопатии – одной из характерных особенностей амилоидоза (A. Castano et al., 2015). Это явление может быть самостоятельным признаком заболевания либо обнаруживаться при обследовании пациента с некардиальным амилоидозом (R.H. Falk, S.W. Dubrey, 2010).
При дальнейшем течении заболевания развивается СН, которой свойственно быстрое прогрессирование и рефрактерность к терапии (K.B. Shah et al., 2006).

Транстиретиновый амилоидоз отличается прогрессирующим течением, а прогноз зависит от степени поражения органов, распространенности патологического процесса, сроков диагностики заболевания и его формы. Согласно данным ряда исследователей средняя продолжительности жизни больных при развитии кардиального транстиретинового амилоидоза составляет 36 мес (C.C. Quarta et al., 2014; R.C. Givens et al., 2013). В то же время в ходе исследования, проводившегося B. Ng и соавт. (2005), пациенты с ATTRwt в среднем имели лучшую выживаемость в сравнении с группой больных AL-амилоидозом (75 против 11 мес).

По данным исследования, проводившегося среди пациентов с амилоидозом сердца в двух университетских центрах Франции (T. Damy et al., 2016), NT-proBNP определен как маркер прогноза для больных с транстиретиновым амилоидозом обоих типов (ATTRm и ATTRwt). В то же время для AL-типа независимыми предикторами смерти дополнительно к NT-proBNP были возраст и сердечный выброс.

С плохим прогнозом также ассоциируется развитие аортального стеноза у лиц пожилого возраста с транстиретиновым амилоидозом сердца «дикого» типа (T.A. Treibel et al., 2016). Распространенность его составила 6% среди пациентов старше 65 лет, подвергшихся протезированию аортального клапана.

При диагностическом обследовании пациента с амилоидозом проводят клинический осмотр, рутинные лабораторные тесты, электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследования, биопсию тканей. Для выявления мутаций используют метод прямой ДНК-диагностики – секвенирование гена. Также в ряде случаев назначается иммуногистохимическое исследование.

При осмотре у больных с системным амилоидозом обращает на себя внимание увеличение внутренних органов и лимфатических узлов, признаки нарушения их функционирования, в том числе классические симптомы ХСН. При аускультации может выслушиваться систолический шум из-за отложения амилоида на клапанах (А.Э. Макаревич и соавт., 2006). Одним из ранних признаков ATTRwt, по мнению M. Nakagawa и соавт. (2016), является развитие карпального туннельного синдрома. В то же время для наследственного типа ATTR в основном характерны признаки развития кардиомиопатии и поражения периферических нервов (C. Rapezzi et al., 2012).

На ЭКГ пациентов с амилоидозом сердца определяется снижение вольтажа зубцов комплекса QRS, инфарктоподобный тип ЭКГ (в том числе углубление зубца Q, снижение амплитуды зубца R), нарушения ритма и проводимости (F.L. Ruberg et al., 2012; I.S. Syed et al., 2010).

При проведении рентгенографии гипертрофированное сердце часто напоминает «перчатку боксера» (А.Э. Макаревич и соавт., 2006) за счет значительного увеличения предсердий на фоне сохранных размеров полостей желудочков. На ЭхоКГ выявляются следующие признаки амилоидной кардиомиопатии: дилатация предсердий, значительное увеличение массы миокарда, симметричное утолщение стенок желудочков (при отсутствии артериальной гипертонии), утолщение клапанов, сопровождающееся регургитацией крови, выпот в полости перикарда, а также признаки диастолической дисфункции миокарда, чаще рестриктивного типа – соотношение пиков скоростей трансмитрального кровотока (E/A) >2, повышение конечного диастолического давления, снижение ФВ на поздних сроках заболевания. При сравнении пациентов с ATTR («дикого» и наследственного типов) и AL-типом отмечено, что толщина межжелудочковой перегородки больше при транстиретин-зависимом типе (T. Damy et al., 2016).

S. Yamamura и соавт. (2016) отметили связь между наличием «дикого» типа транстиретинового амилоидоза и гипертрофии левого желудочка у больных пожилого возраста. В анализ были включены 133 пациента старше 50 лет с толщиной стенок левого желудочка >12 мм. В ходе дальнейшего исследования авторы пришли к выводу, что нарушение функции предсердий совместно b с развитием диастолической дисфункции также свидетельствует о развитии амилоидоза сердца. Оценку функции предсердий и выявление сниженной скорости позднего наполнения исследователи проводили при помощи импульсно-волновой допплерографии. A.M. Rocha и соавт. (2017) отмечают, что продольная деформация левого желудочка, обнаруженная с помощью спекл-трекинг-ЭхоКГ, способствует диагностированию дисфункции левого желудочка на ранних стадиях семейного амилоидоза, вызванного мутацией Val30Met гена транстиретина.

При гистологическом исследовании образцов тканей, окрашенных Конго красным, определяются характерные для структуры амилоида фибриллы, обладающие двойным лучепреломлением в поляризованном зеленом свете (L. Obici et al., 2005).

Дополнительными методами визуализации амилоидоза являются магнитно-резонансная томография (МРТ), при которой возможно выявление включений амилоида в миокарде, и радиоизотопная диагностика – повышенное накопление изотопа в сердечной мышце (G. Paladini et al., 2001). Так, E. Gonzalez-Lopez и соавт. (2015) рекомендуют с целью диагностики ATTRwt проводить сцинтиграфию с радиофармпрепаратом 99m Tc, обладающую высокой чувствительностью и специфичностью к этой патологии. На рисунке 1 показана связь между гистологическим исследованием тканей больных и сцинтиграфией.

Исследователи отмечают зависимость между наличием ATTRwt с развитием у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) ХСН с сохраненной ФВ. В ходе работы у 13% больных с ХСН и сохраненной ФВ обнаружено ATTRwt. В то же время D.L. Brunjes и соавт. (2016) предлагают для подтверждения диагноза ATTRwt к сцинтиграфии с технецием добавлять и исследование моноклональных белков.

Подтверждают эту версию и ученые из Колумбийского университета (США), считающие ATTRwt значительной и потенциально модифицируемой причиной ХСН с сохраненной ФВ левого желудочка (A. Castano et al., 2015). Согласно их данным у 32% пациентов ≥75 лет с диагностированной ХСН были выявлены отложения транстиретинового амилоида при аутопсии (рис. 2А, рис. 2B).

В то же время T. Damy и соавт. (2016) сообщили о наличии у 5% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией транстиретин-зависимой семейной амилоидной кардиомиопатии. Авторы считают оправданным проводить скрининг мутантных генов транстиретина у лиц пожилого возраста (особенно африканского происхождения) с увеличением толщины стенок левого желудочка и сопутствующими признаками нейропатии, карпального туннельного синдрома, снижением вольтажа зубцов ЭКГ и поздним накоплением гадолиния при проведении МРТ. Все вышеуказанные признаки независимо ассоциировались в ходе этого национального многоцентрового исследования с семейным транстиретиновым амилоидозом. Диагноз подтверждали при помощи сцинтиграфии с 99m Tc, МРТ либо экстракардиальной/эндомиокардиальной биопсии и генетического исследования.

Лечение пациентов с амилоидозом сердца является довольно сложной задачей. Терапия направлена на снижение уровня сывороточных предшественников мутантных белков, поскольку замечено, что при этом происходит резорбция амилоида и восстановление функции пораженного органа (G. Merlini et al., 2003). Как известно, применяется химиотерапия, введение стволовых клеток, пересадка печени (рис. 2С). Исследуются вещества, обладающие транстиретин-стабилизирующими свойствами, например дифлунизал – нестероидный противовоспалительный препарат. Тафамид показал свою эффективность при лечении транстиренового амилоидоза, блокируя каскад образования амилоидных фибрилл. Продолжается активный поиск специфических средств лечения ATTR, изучаются новые препараты, способные контролировать экспрессию генов (ISIS TTRRx, ALN-TTRSC).

При развитии ХСН лечение состоит в купировании ее симптомов согласно современным рекомендациям. Одним из методов лечения кардиального амилоидоза в настоящее время считается трансплантация сердца (K.B. Shah et al., 2006; M.V. Cruz et al., 2015), после которой, однако, возможно повторное накопление амилоида.

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что проблема изучения транстиретинового амилоидоза является актуальной для современной кардиологии ввиду сложности диагностики, ограниченных возможностей терапии, особенностей течения и тяжести исхода заболевания у пациентов – развития ХСН, внезапной смерти, полиорганной недостаточности. В частности, отложение фибрилл амилоида в миокарде приводит к развитию диастолической дисфункции, а затем к рестриктивной кардиомиопатии с исходом в ХСН. Следует подчеркнуть, что наиболее значительной и в то же время поддающейся модификации причиной ХСН с сохраненной ФВ считается именно транстиретиновый амилоидоз.

В настоящее время продолжается изучение особенностей патогенеза данного заболевания, разрабатываются более точные методы его ранней диагностики и лечения, поиски путей коррекции прогноза и улучшения качества жизни пациентов.

Таким образом, практикующим врачам при выявлении кардиомегалии, сопровождающейся резистентной к лечению ХСН (в том числе с сохраненной ФВ), следует проводить дифференциальную диагностику с транстиретиновым амилоидозом сердца. С этой целью можно рекомендовать применение как рутинных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографии органов грудной клетки), так и более специфичных – МРТ, сцинтиграфии, гистологического исследования и ДНК-диагностики.

Своевременное выявление транстиретинового амилоидоза и выбор оптимальной тактики его терапии позволяет отдалить неблагоприятные для пациента исходы заболевания. С профилактической целью необходимо активно выявлять носителей мутантных генов – своевременно проводить генетическое тестирование родственников больных.

В журнале «Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» (2018; Т. 8, № 2) была опубликована статья коллег из Беларуси, в которой приведены данные исследования по оценке влияния оригинальной комплексной системы реабилитации на качество жизни у пациентов, перенесших мозговой инсульт (МИ), с кардиологической патологией в анамнезе. Установлено негативное влияние сопутствующих заболеваний сердца на качество жизни больных после МИ. Доказано, что разработанная комплексная система новых подходов к реабилитации таких пациентов безопасна, не оказывает негативного влияния на уровень качества жизни, по ряду параметров отмечается более выраженная тенденция к улучшению ряда показателей по сравнению с общепринятыми ранее мероприятиями.

Синдром Стівенса – Джонсона та токсико-епідермальний некроліз (ССД/ТЕН) є рідкісними вторинними патологічними станами, з якими протягом свого професійного життя стикається невелика кількість клініцистів, а успішними результатами лікування можуть пишатися ще менше. Практика ведення таких хворих серед фахівців багатьох спеціальностей і установ охорони здоров’я вельми різниться. Це пояснюється обмеженою доказовою базою щодо результатів терапії даних нозологій. Відтак, у багатьох наявних рекомендаціях термін ССД/ТЕН охоплює повний спектр проявів захворювання, тобто ССД, TEН та ССД/ТЕН (перехресний синдром) збігаються і мають однакові принципи лікування.

На ІХ науково-практичній конференції Асоціації аритмологів України, що пройшла 16‑17 травня у Києві, було всебічно розглянуто проблематику аритмій, ускладнення даної патології та сучасні стратегії лікування. Серед багатьох цікавих й актуальних доповідей, майстер-класів, дискусій неабияку увагу слухачів привернула лекція Юрія Миколайовича Сіренка, доктора медичних наук, професора кафедри кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, завідувача відділення симптоматичних гіпертензій Інституту кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України (м. Київ).

В Киеве 16‑17 мая прошла ІХ научно-практическая конференция Ассоциации аритмологов Украины. Среди многих докладов, лекций, дискуссий, представленных на мероприятии, интерес вызвал, в частности, симпозиум «Новые возможности НОАК в профилактике инсульта: от пациентов с фибрилляцией предсердий к пациентам с синусовым ритмом». В рамках обмена научными мнениями прозвучало два доклада – доктора медицинских наук, профессора Олега Сергеевича Сычева и доктора медицинских наук, профессора Елены Акиндиновны Коваль.

источник