Лечение амилоидоза велкейдом

Только самые актуальные официальные инструкции по применению лекарственных средств! Инструкции к лекарствам на нашем сайте публикуются в неизменном виде, в котором они и прилагаются к препаратам.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РЕЦЕПТУРНОГО ОТПУСКА НАЗНАЧАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ ТОЛЬКО ВРАЧОМ. ДАННАЯ ИНСТРУКЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ.

По современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза служит уменьшение (или, если возможно, удаление) количества белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, с увеличением продолжительности жизни больных.

Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным амилоидным Р компонентом, меченным J131. Кроме основных антиамилоидных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипертензии и гипотензии.

Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA, что достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путем (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулеза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза.

Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами – метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии — снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизация функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения цитостатиками свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Средством выбора для лечения АА амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и затормозить у них развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно, пожизненный приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии хронической почечной недостаточности (ХПН) начальную дозу лекарств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя при снижении концентрации креатинина в крови возможно вновь повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке.

Больные хорошо переносят данное лекарство. При развитии диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене лекарственных средств, т.к. она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов.

Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора и тормозить образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то результаты его применения у больных вторичным амилоидозом не однозначны. Кроме колхицина, при АА типе амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Необходимо его использование в высоких дозах (не менее 10 г/сут), что ограничено из-за крайне неприятного запаха, исходящего при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида является фибриллекс, его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или к лечению колхицином.

Основной стратегией лечения АА-амилоидоза является эффективная борьба с причиной воспаления. Лечение должно проводиться вне зависимости от клинической активности воспалительного заболевания до нормализации маркеров острой фазы воспаления – «С»-реактивного белка (предпочтительно применение высокочувствительной методики измерения – hsCRP) и/или SAA с последующим поддержанием уровня этих маркеров в нормальных пределах

У больных ревматоидным артритом и серонегативными полиартритами необходимо постоянное пожизненное лечение различными схемами базисной терапии. Отдают предпочтение современным ингибиторам фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1 или интерлейкина-6, анти-СD20-агентам. Для многолетнего приема удобно применение метотрексата в небольших дозах (7,5мг в неделю). Менее желательно, но не противопоказано также лечение глюкокортикоидами. После оценки эффективности и безопасности базисной терапии оправдано присоединение терапии колхицином 2мг/сут.

Препаратом выбора при периодической болезни и тяжелой рецидивирующей подагре является колхицин 2мг/сут. Начальная доза препарата 0,5мг/сут, затем постепенно дозу доводят до целевой под контролем клинического анализа крови и сывороточного уровня креатинина. Для предупреждения осмотической диареи, обусловленной колхицином, возможно временное назначение ферментных препаратов (мезим-форте, фестал) с отменой по мере адаптации к лечению колхицином. Дозу колхицина снижают до 1мг/сут у больных с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) 4-5 стадии.

При криопиринопатиях препаратами выбора являются ингибиторы интерлейкина 1 (ИЛ-1), при TRAPS – ингибиторы ФНО-α. В дальнейшем присоединяют колхицин.

При хронических нагноениях важное значение имеет по возможности хирургическое иссечение очагов, даже при отсутствии признаков активного воспаления в них. В дальнейшем или одновременно проводят лечение димексидом (5-10г/сут в разведении большим количеством соков – томатного, гранатового и др.). Препарат предпочтителен при легочных нагноениях.

При AL типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном, более эффективно сочетание мелфалана с дексаметазоном в большой дозе. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не всем больным, поскольку прогрессирование болезни может опережать достижение положительного эффекта мелфалана. Мелфалан обладает миелотоксическими свойствами, приводя к развитию острого лейкоза или миелодисплазии. В последние годы показал свою эффективность ингибитор протеасом бортезомиб (велкейд). Основное преимущество бортезомиба связано с возможностью достижения быстрой гематологической ремиссии. По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют химиотерапию высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками.

Больным внутривенно вливают мелфалан в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови.

Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект получают у 60% больных. У больных с клиническими симптомами амилоидоза сердца, ортостатической гипотензией, диареей, наличием желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, а также лиц старше 70 лет с амилоидным поражением 2 и более систем организма проведение химиотерапии высоких доз не рекомендуется. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают ее применение. Проводят также лечение талидомидом или леналидомидом.

Несомненными признаками эффективности терапии через 12 мес являются уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию/стабилизацию концентрации креатинина в крови, повышенной до начала лечения, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также уменьшение на 50% уровня моноклонального иммуноглобулина в крови и моче.

Применение колхицина для лечения AL типа амилоидоза неэффективно.

Основной стратегией лечения АL-амилоидоза является элиминация амилоидогенного клона плазматических клеток костного мозга. После достижения гематологической ремиссии проводят противорецидивное лечение не менее 12 месяцев. В этот период при отсутствии противопоказаний возможна химиотерапия высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками – метод, позволяютщий добиваться длительной ремиссии.

Полный гематологический ответ диагностируют на основании исчезновения моноклональных амилоидогенных иммуноглобулинов по данным иммунофиксации крови и суточной мочи, количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов методом Freelite (нормальный уровень легких цепей каппа – менее 19,4мг/л, лямбда – менее 26,3мг/л, нормальное соотношение легких цепей в пределах 0,26-1,65). При снижении уровня свободных легких цепей на 50% от исходного диагностируют частичный ответ, критерием очень хорошего частичного ответа является разница между содержанием обеих легких цепей иммуноглобулинов менее 40мг/л.

Клинический эффект терапии в первую очередь оценивают по динамике кардиологических и ренальных показателей. Особо выделяют NT-proBNP-ответ (снижение этого маркера на 30% и более, или на 300нг/л и более у пациентов с исходным уровнем более 650нг/л). С клиническим эффектом лечения больше коррелирует почечный ответ (снижение протеинурии на 75% и более, повышение сывороточного креатинина не более 25% от исходного). Ответ со стороны других органов не обладает существенной прогностической информативностью.

Эффективность лечения амилоидоза печени оценивают по снижению уровня щелочной фосфатазы (50% и более) и уменьшению размеров печени (краниокаудальный размер по данным КТ должен уменьшиться на 30% в течение года после достижения гематологической ремиссии), эффективность лечения амилоидной полинейропатии выясняют, главным образом, по результатам клинического неврологического осмотра. Уменьшение амилоидных депозитов в мягких тканях может быть оценено по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Эффективным методом общего содержания амилоида в тканях служит метод сцинтиграфии с радиоактивным амилоидным Р-компонентом.

Благодаря возможности получения быстрого гематологического ответа терапией первой линии, в особенности у больных с высоким риском быстрого прогрессирования, являются комбинированные схемы, содержащие бортезомиб, например трехкомпонентная схема терапии: бортезомиб 1,3мг/м2 в/вено или подкожно 1, 5, 8 и 11-й дни, мелфалан 0,15мг/кг с 1 по 4 дни внутрь, дексаметазон 20мг/сут 1, 5, 8 и 11-й дни внутрь. Для большей безопасности предпочтительно подкожное введение бортезомиба.

При планировании в дальнейшем химиотерапии высоких доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками мелфалан в составе схемы с бортезомибом заменяют на циклофосфан (400мг в/венно капельно в 1, 8, 12 дни), который не истощает пул стволовых клеток в костном мозге. Курсы бортезомиб содержащей терапии проводят каждые 4 недели, всего 8 курсов. Терапия сопровождения: омепразол, низкомолекулярные гепарины (для профилактики тромбозов при назначении больших доз дексаметазона), при наличии показаний – антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир

Не менее эффективна схема мелфалан (внутрь 0,15мг/кг с 1 по 4 дни) – дексаметазон (внутрь 20мг/сут с 1 по 4 дни, с 9-12 дни и с 17 по 21 дни) каждые 4-6 недель. Основным недостатком этой схемы является медленное формирование гематологического ответа, что делает эту схему менее перспективной у больных с высоким риском быстрого прогрессирования амилоидоза. Терапия сопровождения: омепразол, низкомолекулярные гепарины, при наличии показаний – антибиотики, противогрибковые препараты, ацикловир

У тяжелых больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью может применяться схема мелфалан (внутрь 0,15мг/кг с 1 по 4 дни) – преднизолон (0,8мг/кг с 1 по 7 день с последующей постепенной отменой). Однако эффективность этой схемы ограничена

Симптоматическая терапия амилоидоза представляет существенные трудности. Назначение больших доз салуретиков лимитировано ортостатической гипотензией и нефротическим синдромом, в то же время наполнение объема циркулирующей крови может быть фактором декомпенсации сердечной недостаточности. Из-за возможности аккумуляции амилоидом токсической дозы с развитием парадоксальных реакций больным противопоказано назначение сердечных гликозидов, недигидропиридиновых (верапамил, дилтиазем) антагонистов кальциевых каналов, требует осторожности назначение бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. У некоторых больных из-за высокого риска тахиаритмий показано установление искусственных кардиовертеров-дефибрилляторов. Для лечения ортостатической гипотензии рекомендуют подбор дозы минералокортикоидов или глюкокортикоидов для постоянного приема, однако это создает риск декомпенсации сердечной недостаточности. Для контроля кишечной моторики высокую эффективность показали пролонгированные препараты соматостатина (октреотид-лонг 20мг 1р в месяц)

Поскольку хроническая почечная недостаточность служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от его типа, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. При этом хорошую и удовлетворительную реабилитацию отмечают у 60% пациентов с АА и AL типами болезни. Поражение сердца и сосудов бывает основной причиной смерти больных амилоидозом при проведении гемодиализа. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, меньше риск артериальной гипотензии во время процедуры диализа, а у больных AL типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов. Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза: 5-летняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН.

Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.

ИЛ-1 – интерлейкин 1
ЛС – лекарственное средство
ФНО-α – фактор некроза опухоли α
ХБП – хроническая болезнь почек
ХПН – хроническая почечная недостаточность
СD20 – основной иммунофенотипический маркер В-лимфоцитов
CD34 – основной иммунофенотипический маркер гемопоэтических родоначальных клеток
hsCRP – «С»-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом
NT-proBNP – N-концевой пробелок мозгового натрийуретического фактора
TRAPS – аутовоспалительный периодический синдром, обусловленный наследственной аномалией рецептора к фактору некроза опухоли α

источник

Велкейд: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Velcade

Действующее вещество: Бортезомиб (Bortezomib)

Производитель: Ben Venue Laboratories Inc. (США), Pierre Fabre Medicament Production (Франция), БСП Фармасьютикалс С.р.л. (Италия), Фармстандарт-УфаВИТА (Россия)

Актуализация описания и фото: 15.08.2018

Цены в аптеках: от 13643 руб.

Велкейд – противоопухолевое средство.

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок (в блистере 1 стеклянный флакон емкостью 10 мл, в картонной пачке 1 блистер).

Действующее вещество Велкейда – бортезомиб (PS-341), в 1 флаконе – 3,5 мг.

Вспомогательные компоненты: маннитол, азот.

Бортезомиб, действующее вещество препарата, является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы в клетках млекопитающих. 26S-протеасома – это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, сцепленные с убиквитином. Такой убиквитин-протеасомный путь является ключевым в регуляции концентрации некоторых клеточных белков и в конечном итоге поддерживает внутриклеточный гомеостаз. При подавлении активности протеасомы подобный селективный протеолиз предотвращается, что может повлиять на целые каскады реакций передачи сигнала в клетке. При нарушении механизма саморегуляции клетка может погибнуть. В экспериментах на живых клетках бортезомиб замедлял рост опухоли в целом ряде экспериментальных моделей, включая множественную миелому.

В экспериментах в пробирке, на живых тканях в искусственной среде и на животных моделях препарат ингибировал функцию остеокластов и усиливал активность и дифференцировку остеобластов. Подобные эффекты были отмечены у больных с множественной миеломой и множественными очагами остеолиза, получавших Велкейд.

При внутривенном введении препарата в дозах 1 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные плазменные концентрации бортезомиба составляют 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях Велкейда максимальные плазменные концентрации находятся в диапазонах 67–106 нг/мл (при введении дозы 1 мг/м²) и 89–120 нг/мл (при введении дозы 1,3 мг/м²). Период полувыведения бортезомиба при многократном введении находится в интервале 40–193 часа.

После первой дозы Велкейд выводится быстрее, чем при повторных инфузиях. Средний общий клиренс после первого введения составляет 102 л/ч и 112 л/ч для доз 1 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно, а после повторных введений – 15 л/ч и 32 л/ч.

Максимальная концентрация действующего вещества после подкожного введения препарата ниже, чем после внутривенного введения.

Бортезомиб предположительно интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрации 100–1000 нг/мл препарат примерно на 83% связывается с белками плазмы. Фракция, связанная с плазменными белками, не зависит от концентрации бортезомиба.

Метаболизм препарата в условиях in vitro в основном осуществляется следующими изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP3A4 и CYP2C19. Основной путь метаболизма – отщепление атомов бора и образование двух метаболитов, гидроксилирующихся в дальнейшем с образованием других метаболитов. Метаболиты препарата не способны ингибировать протеасому 26S.

Пути выведения препарата у человека не изучены.

Информация о влиянии возраста, расы и пола на фармакокинетику Велкейда отсутствует.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетика бортезомиба не менялась. При средних или тяжелых нарушениях функции печени наблюдается увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») на 60% по сравнению с больными с нормальной функцией печени. Пациентам со средними и тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется снизить начальную дозу препарата. Такие больные должны находиться под постоянным наблюдением.

При внутривенном введении бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м² два раза в неделю пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести (в том числе больным на диализе) фармакокинетика препарата существенно не менялась.

• Мантийноклеточная лимфома у пациентов с предшествующей, по крайней мере, 1-линией терапии;
• Множественная миелома.

• Поражение перикарда;
• Острые формы инфильтративных и диффузных патологий легких;
• Детский возраст;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к бору, маннитолу, бортезомибу.

Согласно инструкции, Велкейд следует с осторожностью назначать больным с выраженным нарушением функции почек, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, судорогами или эпилепсией в анамнезе, диабетической невропатией в анамнезе, обмороками, обезвоживанием после рвоты или диареи, при риске развития хронической сердечной недостаточности, одновременном приеме гипотензивных препаратов, запоре; в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами, субстратами изофермента CYP2C9, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.

Применение Велкейда показано для в/в и п/к введения.

Обращение с препаратом требует осторожности, соблюдения строгих правил асептики. Лечение должно проходить в стационарных условиях, с привлечением имеющих опыт обращения с противоопухолевыми средствами специалистов.

Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Готовый раствор должен иметь прозрачную, бесцветную структуру, в случае изменения цвета или наличия в нем каких-либо включений его использовать нельзя.

Концентрация раствора для в/в введения должна составлять 1 мг/мл, поэтому содержимое флакона следует растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Готовый раствор вводят через центральный венозный или периферический катетер путем в/в болюсной инъекции в течение 3-5 секунд. После процедуры катетер следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Концентрация раствора для п/к введения должна составлять 2,5 мг/мл, поэтому к содержимому флакона следует добавить 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. П/к введение показано в правую или левую область бедра или живота с постоянным чередованием и не ближе чем за 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя производить п/к введение в чувствительные или поврежденные участки тела. При появлении местных реакций следует перейти на в/в введение или снизить концентрацию раствора до 1 мг/мл.

При монотерапии показано в/в струйное и п/к введение Велкейда.

Рекомендованное дозирование: начальная доза – 1,3 мг на 1 м 2 поверхности тела в 1, 4, 8 и 11 дни в течение 2 недель, с 12 по 21 день – 10-дневный перерыв. Между процедурами (введением доз) следует соблюдать интервал не менее 72 часов.

Степень клинического ответа оценивается после 3 и 5 циклов терапии, по достижении полного клинического ответа дополнительно рекомендуется проведение двух циклов лечения.

При назначении более 8 циклов лечения, можно применять стандартную схему или схему поддерживающей терапии, при которой введение препарата производится в течение 4 недель в 1, 8, 15 и 22 день с последующим периодом отдыха в течение 13 дней (с 23 по 35).

При отсутствии клинического ответа, прогрессировании болезни после проведения 2 циклов или стабилизации заболевания после 4 циклов, возможно назначение препарата в комбинации с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон назначают в дозе 40 мг внутрь с каждой дозой Велкейда, которую делят на 2 приема: 20 мг в день введения препарата и 20 мг в первый день после введения. Таким образом, в течение 3 недель больной принимает суммарную дозу дексаметазона в размере 160 мг (в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни).

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени (кроме невропатии) или гематологической токсичности 4-й степени лечение следует приостановить до момента полного отсутствия симптомов токсичности. Возобновлять терапию следует в сниженной на 25% дозе.

При появлении на фоне терапии Велкейдом периферической сенсорной невропатии и/или нейропатической боли дозу препарата корректируют в соответствии с тяжестью патологии. При 1 степени (без потери функции и болей) периферической невропатии коррекцию не производят, при 1 степени с болью и нарушении функции (2 степень) – дозу препарата снижают до 1 мг на 1 м 2 поверхности тела, при 2 степени с болью и 3 степени (нарушение повседневной активности) – терапию следует приостановить до полного исчезновения токсичности. Затем лечение возобновляют в дозе 0,7 мг на 1 м 2 с кратностью введения 1 раз в неделю. При 4 степени тяжести периферической невропатии применение препарата следует отменить.

При тяжелой невропатии в анамнезе назначение Велкейда следует производить только после обстоятельной оценки отношения риска и пользы терапии.

Коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности (больным, находящимся на диализе, введение препарата производят после процедуры диализа).

При легкой степени нарушения функции печени изменение начальной дозы не требуется. При средней и тяжелой степени нарушения функции печени дозу Велкейда следует снизить до 0,7 мг на 1 м 2 поверхности тела в первом цикле, в следующих циклах препарат назначают в зависимости от переносимости – повышают до 1 мг на 1 м 2 или снижают до 0,5 мг на 1 м 2 .

При комбинированной терапии в/в или п/к введение Велкейда сочетают с приемом внутрь мелфалана и преднизона. Лечение предполагает 9 шестинедельных циклов, из которых с 1 по 4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Дозу препарата назначает и корректирует лечащий врач с учетом показателей содержания тромбоцитов, нейтрофилов и негематологической токсичности.

• Система кроветворения и лимфатическая система: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопеническая пурпура; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• Пищеварительная система: очень часто – тошнота, снижение аппетита, рвота, запор, диарея; часто – сухость во рту, стоматит, боль в области живота, диспепсия, метеоризм, жидкий стул, икота, боли в области глотки и горла; нечасто – повышение аппетита, колит, отрыжка, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, мелена, энтерит, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, боли в области селезенки, гастрит, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперсекреция слюнных желез, петехии слизистой оболочки рта, налет на языке, изъязвления на языке, изменение цвета языка; редко – ишемический колит;
• Сердечно-сосудистая система: часто – снижение или повышение артериального давления (АД), аритмия, ощущение сердцебиения, стенокардия, ортостатическая и постуральная гипотензия, кардиогенный шок, остановка сердца, инфаркт миокарда, гипокинезия желудочков, обострение и развитие хронической сердечной недостаточности, отек легких (в том числе острый), полная атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла, тахикардия, фибрилляция предсердий, гематома, флебит; нечасто – брадикардия, трепетание предсердий, внутримозговое кровотечение, субарахноидальное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, инсульт, васкулит, легочная гипертензия, застой крови в легких, экхимоз, петехии, пурпура, набухание вен, изменение окраски вен, приливы крови, кровоточивость ран; редко – тампонада сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, эмболия периферических сосудов и/или легочной артерии, желудочковые аритмии;
• Дыхательная система: очень часто – одышка; часто – кашель, носовое кровотечение, ринорея, одышка на фоне физических нагрузок; нечасто – гипоксия, остановка дыхания, плевральный выпот, респираторный алкалоз, бронхоспазм, ринит, тахипноэ, заложенность носа, свистящее дыхание, хрипота, гипервентиляция легких, боли в области грудной клетки, кровохарканье, чувство стеснения в горле, ортопноэ, боль в придаточных пазухах носа; редко – пневмония (включая интерстициальную), пневмонит, синдром острой дыхательной недостаточности, легочная гипертензия, острое диффузное инфильтративное поражение легких, альвеолярное кровоизлияние в легкое, дыхательная недостаточность;
• Гепатобилиарная система: нечасто – гипопротеинемия, кровоизлияние в печень, гепатит, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), гипербилирубинемия; редко – печеночная недостаточность;
• Психические нарушения: часто – бессонница, депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто – нарушения сна, бред, изменения психического статуса, возбуждение, галлюцинации, раздражительность, возбужденное состояние, необычные сновидения, перепады настроения;
• Нервная система: очень часто – головная боль, периферическая невропатия, парестезия; часто – головокружение (исключая вертиго), тремор, полиневропатия, дизестезия, извращение вкуса, гипестезия; нечасто – судороги, параплегия, двигательная периферическая невропатия, парез, потеря вкуса, нарушение концентрации внимания, сонливость, отрывистые движения, когнитивные расстройства, постуральное головокружение, нарушения речи, мононейропатия, синдром беспокойных ног, обморок; редко – вегетативная нейропатия, энцефалопатия, лейкоэнцефалопатический синдром (обратимый);
• Мочевыделительная система: часто – дизурия, нарушение функции почек; нечасто – почечная недостаточность (включая острую), почечная колика, олигурия, гематурия, частые мочеиспускания, недержание мочи, задержка мочеиспускания, протеинурия, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице;
• Органы чувств: часто – боль в глазах, снижение четкости зрения, вертиго; нечасто – нарушения зрения, кровоизлияние в глаз, сухость глаз, светобоязнь, конъюнктивит, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение, нарушение слуха, звон в ушах; редко – оптическая нейропатия, офтальмогерпес, слепота, двусторонняя глухота;
• Иммунная система: нечасто – гиперчувствительность; редко – отек Квинке;
• Эндокринная система: нечасто – нарушение секреции антидиуретического гормона;
• Обмен веществ: часто – гипергликемия, гипокалиемия, обезвоживание; нечасто – кахексия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, дефицит витамина B12, гипофосфатемия, гипомагниемия;
• Костно-мышечная система: очень часто – миалгия; часто – боли в костях, слабость мышц, скелетно-мышечные боли, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечасто – спазмы мышц, подергивания мышц, мышечная ригидность, тугая подвижность суставов, отеки суставов, боль в челюстях;
• Репродуктивная система: нечасто – эректильная дисфункция, боль в яичке;
• Дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь; часто – сыпь, зуд, крапивница, окологлазничный отек, покраснения, сухость кожи, экзема, усиление потоотделения; нечасто – генерализованный зуд, фотосенсибилизация, эритематозная сыпь, кровоподтек, макулезная сыпь, псориаз, папулезная сыпь, дерматит, генерализованная сыпь, отек лица, отек век, алопеция, изменение пигментации кожи, поражение ногтей, атопический дерматит, ночная потливость, изменение структуры волос, узелки на коже, ихтиоз; редко – синдром Свита; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;
• Лабораторные показатели: часто – повышение активности лактатдегидрогеназы в крови; нечасто – повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, уровня содержания С-реактивного белка, концентрации мочевины в крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови;
• Прочие: очень часто – повышение температуры тела, сильная утомляемость, опоясывающий герпес (включая диссеминированный); часто – гриппоподобные симптомы, отеки, слабость, астения, чувство недомогания, периферические отеки, появление вторичной инфекции; нечасто – озноб, невралгия, чувство давления и/или дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли, осложнения из-за катетера; редко – септический шок, герпетический менингоэнцефалит; очень редко – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
• Местные реакции: нечасто – флебит, гиперемия, чувство жжения, боль в месте инъекции; при экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки.

При сходности показателей безопасности применения Велкейда при лечении мантийноклеточной лимфомы и множественной миеломы, значительное различие между ними заключается в том, что тошнота, рвота, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела чаще наблюдается у больных с множественной миеломой, а сыпь, зуд, периферическая невропатия – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

При превышении рекомендуемой дозы Велкейда более чем в два раза наблюдается острое падение артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.

При передозировке препарата рекомендуется тщательный контроль показателей жизненных функций пациента и проведение соответствующей терапии для поддержания нормального артериального давления и температуры тела (инотропные и/или сосудосуживающие средства, инфузионная терапия). Специфического антидота не существует.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача с практическим опытом противоопухолевой химиотерапии.

Интратекальное введение Велкейда приводит к летальному исходу.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключение составляет только 0,9% раствор натрия хлорида.

До начала терапии и во время каждого цикла необходимо проведение полного анализа крови с подсчетом содержания тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Применение Велкейда наиболее часто вызывает развитие преходящей тромбоцитопении, с наибольшим снижением уровня тромбоцитов к 11-му дню цикла. При количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл терапию необходимо приостановить. Лечение гематологической токсичности предполагает применение колониестимулирующих факторов, переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы. После восстановления уровня тромбоцитов в крови применение препарата можно продолжить после тщательной оценки предполагаемой пользы и риска терапии.

В период лечения показано проведение регидратационной терапии для поддержания водно-электролитного баланса, при рвоте или диарее рекомендуется применение соответствующих средств.

Симптомами периферической невропатии является слабость, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение жжения и дискомфорта, невропатическая боль. При усилении имеющихся или появлении новых симптомов возможно снижение дозы и изменение режима применения препарата с назначением поддерживающей терапии.

Требуется осторожность при лечении больных с эпилепсией или судорогами в анамнезе.

На фоне применения Велкейда часто появляется ортостатическая гипотензия, иногда с временной потерей сознания.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с обезвоживанием на фоне рвоты или диареи, с указанием в анамнезе на диабетическую невропатию и обмороки, принимающих гипотензивные средства. Больные должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при головокружении, чувстве «легкости в голове» или обмороке. При ортостатической гипотонии рекомендуется проведение гидратации, введение симпатомиметиков и/или глюкокортикоидов, в случае необходимости – снижение дозы гипотензивных средств.

Больные с факторами риска сердечной недостаточности или с сердечными патологиями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Пациентам с функциональными расстройствами печени назначение следует производить в более низких начальных дозах, сопровождая лечение постоянным мониторингом на предмет развития симптомов токсичности.

Возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, неврологического нарушения, сопровождающегося судорогами, головной болью, повышением АД, спутанностью сознания, летаргией, слепотой и другими неврологическими и визуальными нарушениями. При подтверждении диагноза магнитно-резонансной томографией головного мозга следует отменить применение Велкейда.

Из-за большого риска реактивации вируса Varicella zoster, применение препарата предусматривает проведение противовирусной профилактики.

При появлении или усугублении симптомов нарушения функции легких необходимо провести диагностику и немедленно назначить соответствующую терапию.

Поскольку существует риск развития гиперурикемии, обусловленной синдромом лизиса опухоли, в период лечения Велкейдом рекомендуется постоянное определение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве профилактики больному рекомендуется обильное питье, подщелачивание мочи, аллопуринол.

При одновременном применении пероральных гипогликемических средств, следует регулярно контролировать содержание глюкозы в крови и своевременно проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения рекомендуется использование надежных методов контрацепции.

Медперсонал должен соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими средствами.

Из-за риска появления на фоне терапии Велкейдом головокружения, зрительных расстройств, обморока и других побочных эффектов в период лечения больным рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Велкейд противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам младше 18 лет, поскольку опыт применения бортезомиба у детей отсутствует.

Контролируемые исследования препарата у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют, поэтому у таких больных (особенно при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин) Велкейд применяют с осторожностью и только под наблюдением врача. В случае необходимости решается вопрос о снижении дозы препарата.

Контролируемые исследования Велкейда у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. При тяжелой печеночной недостаточности возможно нарушение выведения бортезомиба и повышение вероятности взаимодействий с другими лекарственными средствами. Таким пациентам препарат назначают с особой осторожностью, снизив дозу при необходимости.

Одновременное применение других лекарственных препаратов на фоне терапии Велкейдом может назначить только лечащий врач.

Аналогами Велкейда являются: Бортезомиб, Амилан-ФС, Бартизар, Борамилан ФС, Миланфор.

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года, после растворения – не более 8 часов при температуре до 25 °C.

Согласно отзывам, Велкейд является достаточно эффективным препаратом при лечении миеломы. Во многих случаях благодаря проведенному лечению удалось остановить дальнейшее развитие заболевания.

Вместе с тем, в отзывах встречаются сообщения о развитии таких побочных эффектов, как тремор, одышка, повышение или снижение артериального давления. Однако в этих случаях пациенты продолжали пользоваться препаратом, так как подобрать адекватный аналог удается не всегда.

Препарат является достаточно дорогим. Цена на Велкейд в аптеках составляет от 17 287 до 21 519 рублей за 1 флакон.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

По современным представлениям, лечение амилоидоза — это уменьшение количества белков-предшественников (или, если возможно, их удаление) с целью замедлить или приостановить прогрессирование амилоидоза. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер (химиотерапия высоких доз с последующей пересадкой аутологичных стволовых клеток у больных с AL-амилоидозом). Клиническое улучшение, которое может быть достигнуто с помощью этих видов лечения, заключается в стабилизации или восстановлении функции жизненно важных органов, а также в предотвращении дальнейшей генерализации процесса, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным бета-компонентом. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмий, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии или гипертензии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Цель лечения вторичного амилоидоза — подавление продукции белка-предшественника SAA, чего достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путём (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулёза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. При базисной терапии ревматоидного артрита цитостатическими препаратами: метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, — назначаемыми на длительный срок (более 12 мес), амилоидоз развивается реже. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате лечения амилоидоза отмечают снижение протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие хронической почечной недостаточности или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Контроль эффективности лечения амилоидоза цитостатиками — нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Перспективным методом лечения, способным вытеснить традиционные цитостатики, считают применение ингибиторов ФНО-а.

Средство выбора для лечения амилоидоза АА при периодической болезни — колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и обеспечить профилактику развития амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный (возможно, пожизненный) приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии хронической почечной недостаточности начальную дозу колхицина уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят этот препарат. При диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене средства: она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов. Пожизненный приём колхицина безопасен. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка-предшественника SAA, блокировать образование амилоидускоряющего фактора, что тормозит образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Предположение о том, что препарат можно эффективно использовать для лечения АА-типа амилоидоза в целом, пока не доказано. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметил-сульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха, который исходит от больных при его приёме. Современным препаратом, направленным на резорбцию амилоида, является фибриллекс; его применение оправдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или лечению колхицином.

При AL-типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, цель лечения — подавление пролиферации или полная эрадикация клона плазматических клеток для уменьшения продукции лёгких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном. Лечение продолжают 12-24 мес 4-7-дневными курсами с интервалом 4-6 нед. Доза мелфалана составляет 0,15-0,25 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона — 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с хронической почечной недостаточностью (СКФ менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. При наличии признаков прогрессирования амилоидоза через 3 мес лечения терапию необходимо прекратить. Несомненным показателем эффективности терапии через 12- 24 мес считают уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию повышенной до начала лечения концентрации креатинина в крови, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также уменьшение на 50% содержания моноклонального иммуноглобулина в крови и моче. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не у всех больных, поскольку прогрессирование болезни может опережать положительный эффект мелфалана: он обладает миелотоксическими свойствами, что может привести к развитию лейкемии или миелодисплазии. Лечение амилоидоза мелфаланом и преднизолоном по указанной схеме позволяет избежать миелотоксичности мелфалана: положительного эффекта достигают у 18% больных, причём лучшие результаты отмечают при НС без нарушения функций почек и недостаточности кровообращения. Продолжительность жизни пациентов, у которых развился положительный ответ на лечение, составляет в среднем 89 мес.

В последнее время при AL-амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном амилоидозе) всё чаще применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности химиотерапии высоких доз. Так, R.L. Comenzo и соавт. в 1996 г. опубликовали предварительные результаты лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34 + ) крови. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введённого извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжёлый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. Низкие показатели выживаемости больных AL-амилоидозом не позволяют с определённостью оценить эффективность этих схем. Применение колхицина для лечения AL-типа амилоидоза оказалось неэффективным.

Цель лечения — уменьшение количества белка-предшественника путём увеличения клиренса бета₂-микроглобулина при проведении современных методов очищения крови: высокопоточного гемодиализа на синтетических мембранах, позволяющего улучшить абсорбцию р\,-микроглобулина, гемофильтрации, иммуносорбции. При этих методах можно снизить концентрацию белка-предшественника примерно на 33%, что позволяет отсрочить или затормозить развитие диализного амилоидоза. Однако единственным по-настоящему эффективным способом лечения остаётся трансплантация почки. После неё содержание бета₂-микроглобулина снижается до нормальных значений, что сопровождается быстрым исчезновением клинических признаков амилоидоза, хотя отложения амилоида в костях сохраняются долгие годы. Редукция симптомов заболевания, по-видимому, связана с противовоспалительным действием иммуносупрессивной терапии после трансплантации и, в меньшей степени, с прекращением процедур гемодиализа.

Средство выбора лечения ATTR-типа амилоидоза — трансплантация печени, при которой удаётся удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. После этой операции, если отсутствуют признаки далеко зашедшей невропатии, пациента можно считать практически излеченным.

Поскольку хроническая почечная недостаточность — одна из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от его типа, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. При этом хорошую и удовлетворительную реабилитацию отмечают у 60% пациентов с АА- и AL-типами болезни. Поражение сердца и сосудов бывает основной причиной смерти больных амилоидозом при проведении гемодиализа. Постоянный амбулаторный ПД имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, не возникает артериальной гипотензии во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление лёгких цепей иммуноглобулинов. Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляют 65 и 62% соответственно и сопоставима с соответствующими показателями в других группах больных с хронической почечной недостаточностью.

Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он становится причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.

источник

Установление диагноза множественная миелома (ММ) подразумевает необходимость начала лечения.

Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания.

Этим пациентам показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания.

Основным критерием необходимости проведения специфической терапии ММ является наличие поражений органовмишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) «CRAB»: calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency (почечная недостаточность), anemia (анемия), bone lesions (поражение костей).

Гиперкальциемия: кальций сыворотки >0,25 ммоль/л выше верхних нормальных значений (>2,75 ммоль/л (>110 мг/л).

Почечная недостаточность: креатинин сыворотки >173 мкмоль/л.

Анемия: уровень гемоглобина снижен на 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина 2 эпизодов за 12 месяцев).

В настоящее время не существует единой концепции лечения ММ. Условно можно выделить два подхода к лечению: умеренная химиотерапия (ХТ) и интенсивная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и использование в комплексном лечении новых препаратов: ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов протеосом, ингибиторов белков теплового шока.

Основные современные критерии оценки эффективности лечения пациентов с ММ были предложены ЕВМТ (Европейской группой по трансплантации костного мозга) в 1998 году. С 2005 года они используются с дополнениями в клинике Мейо (США). Критерии эффективности лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4. Критерии оценки эффективности лечения пациентов с множественной миеломой

Кроме полной ремиссии (ПР), у пациента с ММ может быть достигнута молекулярная ремиссия, когда признаки заболевания не выявляются с помощью молекулярно-генетических методов исследования. При оценке эффективности того или иного метода лечения учитываются также такие показатели, как общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессии.

Схема 1. Терапия множественной миеломы

Первичный подход к лечению ММ основан на максимально осторожном отношении к терапии, выжидательной тактике, применении малых доз алкилирующих препаратов (мелфалан, циклофосфамид) и/или глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) с целью сдерживания опухолевой пролиферации, улучшения качества жизни.

Сторонники этого подхода к лечению считают, что достижение полной ремиссии и излечение при ММ практически невозможно, а агрессивная ХТ может приводить к ухудшению качества жизни без значимого увеличения безрецидивной выживаемости, общей продолжительности жизни пациента.

Основная цель данного лечения направлена на достижение терапевтического плато (стабилизация заболевания, достижение частичной или неподтвержденной полной ремиссии, редко — полной ремиссии). Стандартная ХТ показана пациентам старше 65-70 лет или пациентам, которым по каким-либо причинам не может проводиться интенсивная ХТ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Последние 40 лет традиционной и стандартной первой линией терапии этой группы пациентов с множественной миеломой является комбинация алкерана (мелфалана) и преднизолона (схема МП). Большинство авторов рекомендует следующую схему МП: мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м ) внутрь ежедневно 1-4 дня, преднизолон 1-2 мг/кг внутрь ежедневно 1-4 дня. Интервал между курсами 4-6 недель. Схема МП может выглядеть и таким образом: мелфалан 6-10 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дня, преднизолон 60 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дня.

Интервал между курсами составляет 4-6 недель и определяется степенью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на терапию по программе МП отмечается у 50% пациентов с ММ, однако ПР достигается у 3% пациентов. Средняя продолжительность ремиссии — 18 месяцев, а медиана выживаемости -от 24 до 30 месяцев. Через пять лет около 80% пациентов погибает, а 10-летняя выживаемость не превышает 5%.

В качестве альтернативы алкерану может использоваться также циклофосфамид. Наиболее часто используют следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м один раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. Терапия циклофосфамидом проводится либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с преднизолоном в указанных выше дозах.

Предпринимались различные попытки повысить эффективность лечения ММ путем использования многокомпонентной ХТ. Результаты 27 рандоминизированных исследований по сравнению эффективности полихимиотерапии (ПХТ) и схемы МП показали, что частота общего ответа на комбинированную ХТ несколько превышала таковую после применения схемы МП (60% против 53,2%) однако не было выявлено достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости, если в качестве этапа лечения не используется ТГСК. В связи с этим принципиальное значение ПХТ имеет при подготовке пациента к трансплантации ТГСК.

ПХТ используется также в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к алкилирующим препаратам или большим дозам дексаметазона, а также при невозможности клинического применения больших доз глюкокортикоидных гормонов. Основные схемы лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5. Основные схемы химиотерапии пациентов с множественной миеломой

Схема 2. План терапии с ТКМ у пациентов с ММ de novo

Рандоминизированные исследования подтвердили достоверно лучшую бессобытийную и общую выживаемость, а также более высокую частоту достижения полных ремиссий у пациентов с ММ после аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, чем у пациентов, которым не проводилась высокодозная ХТ. Более чем у 90% пациентов с множественной миеломой после выполнения одной ауто-ТГСК в течение 2-5 лет отмечается прогрессия заболевания. Вместе с тем, общая выживаемость пациентов в группе с ауто-ТГСК увеличивается на 12-24 месяца по сравнению со стандартной ХТ и составляет в среднем 4-5 лет.

Важным направлением в поиске повышения эффективности ауто-ТГСК у пациентов с ММ явилась интенсификация терапии за счет выполнения двойной (тандемной) ауто-ТГСК. Использование двойной аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с ММ позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной выживаемости у 41% пациентов, что вдвое превышает показатели выживаемости в группе пациентов, получивших только однократную ауто-ТГСК.

Более выраженный противоопухолевый эффект двойной аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с однократной был подтвержден в нескольких крупных исследованиях IFM и SWOG. При анализе результатов лечения авторы не выявили различий в частоте достижения ремиссии у пациентов обеих групп, в то время как показатели выживаемости пациентов после выполнения им тандемной ауто-ТГСК достоверно превышали таковые в группе пациентов с однократной аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток .

Так, 6-летняя бессобытийная выживаемость пациентов составляла 28% против 19%, а 6-летняя общая выживаемость — 46% против 26%. Благодаря результатам этих больших рандоминизированных исследований, удалось сделать заключение, что двойная ауто-ТГСК, во-первых, безопасна (связанная с лечением летальность не превышала 3%), и, во-вторых, сопровождалась увеличением продолжительности бессобытийной и общей выживаемости пациентов.

Основываясь на результатах исследований, National Comprehensive Cancer Network Multiple Myeloma разработало рекомендации по лечению ММ, указывая, что тандемная (двойная) трансплантация в течение 6 месяцев после первой пересадки — метод выбора для пациентов с частичным ответом или резистентностью после первой аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток .

Выполнение ауто-ТГСК не избавляет от рецидива большинство пациентов и это остается основной проблемой этого метода терапии. Это позволило исследователям перейти к следующему этапу интенсивной терапии ММ — аллогенной трансплантации (алло-ТГСК) в надежде на повышение противоопухолевого эффекта за счет реакции «трансплантант против опухоли». Но, как показали ранние исследования, токсичность последнего подхода при множественной миеломе существенна и сопровождается высокой ранней посттрансплантационной летальностью.

В то же время в целом ряде исследований показано, что частота рецидивов после использования алло-ТГСК ниже. Это обусловлено как отсутствием риска контаминации трансплантанта опухолевыми клетками, так и наличием иммунологической реакции трансплантант против миеломы. Таким образом, для пациентов с ММ алло-ТГСК является эффективным, но небезопасным методом лечения.

Данный метод лечения может быть показан пациентов с ММ моложе 55 лет из группы высокого риска, имеющим HLA-совместимого родственного донора. При этом учитываются такие факторы, как отсутствие носительства цитомегаловируса донором и реципиентом, соматический статус пациента, функция почек, сопутствующие заболевания.

Хотя частота рецидива ММ после алло-ТГСК составляет в среднем 7% в год и показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составляет в среднем 20-35%, данный метод лечения сопровождается высокой ранней смертностью, связанной с трансплантацией — 30-41%, что ограничивает его применение. Вместе с тем у 50% пациентов после алло-ТГСК достигается молекулярно-генетическая ремиссия заболевания.

Обнадеживающие результаты в последние годы получены при использовании немиелоаблативных (не вызывающих необратимую аплазию КМ) методов кондиционирования алло-ТГСК («мини»-алло-ТГСК). Это позволяет снизить показатель ранней смертности до 10-12%, но при этом увеличивается частота ранних рецидивов. В частности, группа ECOG осуществляет попытку следующего «тандема» — сочетания высокодозной терапии с ауто-ТГСК с целью максимальной циторедукции и последующей «мини»-алло-ТГСК для ликвидации минимальной резидуальной болезни: пилотные исследования показали более 50% полного ответа на лечение.

В соответствии с современными рекомендациями у пациентов моложе 65 лет с впервые выявленной ММ высокодозная ХТ с ауто-ТГСК должна рассматриваться в качестве предпочтительного варианта лечения. Включение высокодозной ХТ с ауто-ТГСК в план лечения пациентов с множественной миеломой позволяет достигнуть полной ремиссии у 24-75% пациентов, а ПР или частичной ремиссии (ЧР) у 75-90% пациентов.

Высокодозная ХТ с ауто-ТГСК проводится после 3-4 курсов VAD (или СVAD или HyperCVAD) и показана пациентам с ММ в возрасте моложе 65-70 лет, с удовлетворительным соматическим статусом (ECOG 1-2), с клиренсом креатинина >50 мл/мин или уровнем креатинина 220 нмоль/л) ауто-ТГСК не увеличивает продолжительность жизни по сравнению со стандартной ХТ.

Благодаря значительным успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии ММ, в последнее десятилетие появились новые эффективные лекарственные препараты. В клиническую практику вошли два класса лекарственных препаратов — иммуномодулирующие агенты — талидомид и леналидомид (ревлимид) и ингибитор протеосом — велкейд (бортезомиб).

Результаты клинических исследований и накопленный опыт использования новых лекарственных средств при ММ показали их высокую эффективность и открывают новые возможности для дифференцированной терапии.

Одним из таких лекарственных препаратов является велкейд (бортезомиб), представляющий собой дипептид борониковой кислоты и являющийся мощным селективным обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Велкейд (бортезомиб) избирательно подавляет активность химотрипсина как одного из компонентов ферментативного комплекса протеосомы 26S, препятствует активизации нуклеолярного фактора (NF-kB), что в свою очередь тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.

Бортезомиб оказывает анаболический эффект на костную ткань, увеличивает остеобластическую активность и ингибирует дифференцировку и функцию остеокластов. Снижает маркеры резорбции кости у ответивших на терапию пациентов с множественной миеломой, блокирует активность RANKL или DKK1, предотвращая или уменьшая поражение костей при ММ, при этом этот эффект ассоциирован с уменьшением опухолевой нагрузки.

Испытания показали синергизм велкейда с различными цитостатическими препаратами: при сочетании с мелфаланом возможно повышение общего ответа до 50%, с доксорубицином — до 75%, с талидомидом — до 70%.

Сведения об усилении ангиогенеза в КМ пациентов с ММ позволили предположить возможность использования такого антиангиогенного препарата как талидомид. Исследования показали, что действие талидомида не ограничивается только антиангиогенным эффектом, также способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток, ингибировать экспрессию ИЛ-6, ФНО-а, эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), участвующих в регуляции пролиферации миеломных клеток.

Леналидомид (ревлимид) — структурный аналог талидомида с более выраженной биологической активностью. Следует отметить, что применение в схемах лечения пациентов с ММ препаратов нового поколения: талидомид, велкейд, ревлимид, увеличивает частоту ответа на терапию, но не увеличивает частоты достижения полных ремиссий (6-25%) по сравнению со стандартными схемами лечения (VAD, VAMP, CVAMP, HyperCVAD), которые позволяют добиваться полной ремиссии у 25-55% пациентов.

Результаты крупных рандомизированных исследований III фазы установили, что сочетание МР (мелфалан + преднизолон) ХТ с новыми лекарственными препаратами талидомидом и велкейдом превосходит по эффективности стандартную ХТ по схеме МР. Новые схемы увеличили не только полные ответы, выживаемость без прогрессирования, но и продемонстрировали улучшение общей выживаемости для пациентов, неподходящих для высокодозной химиотерапии (ВХТ) и ауто-ТГСК.

Поэтому в настоящее время комбинированную терапию по схемам МРТ (мелфалан, преднизолон, талидомид) и MPV (мелфалан, преднизолон, велкейд) стали рассматривать как терапию выбора для лечения пожилых пациентов с ММ, которым не показана ВХТ с ауто-ТГСК. Подтвердилась также более высокая эффективность схемы MPR (мелфалан, преднизолон, ревлимид) по сравнению со схемой МР, и появился третий современный вариант эффективного лечения пожилых пациентов с ММ. Использование всех трех современных схем лечения (МРТ, MPV, MPR) будет способствовать более дифференцированной терапии множественной миеломы с учетом как сопутствующей патологии пациентов, так и различной токсичности новых лекарственных препаратов.

Для пациентов с ММ из группы высокого риска (повышение уровня в2-микроглобулина, неблагоприятные цитогенетические изменения) использование схем MVP и MPT становится методом выбора, поскольку это преодолевает плохой прогноз и цитогенетические особенности. В ряде исследований было показано, что при терапии леналидомидом и дексаметазоном делеция 13q и t(4;14) не влияют на продолжительность жизни пациентов и выживаемость, свободную от прогрессирования.

Очень короткая продолжительность жизни отмечена у пациентов с делецией 17p. Результаты исследований по терапии бортезомибом (велкейдом) также свидетельствуют о возможности преодоления негативного влияния на эффективность лечения цитогенетических аномалий. В исследованиях SUMMIT и APEX было показано, что делеция 13q не влияет на непосредственную эффективность лечения велкейдом рецидивов и продолжительность жизни пациентов.

Отсутствие неблагоприятного влияния на результаты лечения некоторых прогностических факторов, включая t(4;14), было показано в исследованиях по лечению первичных пациентов с ММ сочетанием велкейда, мелфалана и преднизолона.

Обнадеживающие результаты получены при применении препаратов нового поколения в качестве первой линии терапии перед ауто-ТГСК. Это послужило поводом для проведения с 2006 года Европейской группой по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) клинических исследований эффективности комбинированного лечения пациентов с ММ, включающего поэтапное использование в различных схемах препаратов велкейд, талидомид, ревлимид и больших доз мелфалана с ауто-ТГСК.

Включение в индукционные режимы перед алло-ТГСК новых лекарственных агентов (талидомида и велкейда) значительно повышает эффективность лечения, не влияет на качество заготовленных стволовых клеток и восстановление гемопоэза после трансплантации. В последнее десятилетие для индукции ремиссии при ММ широко используют талидомид в сочетании с дексаметазоном в высокой дозе (схема TD).

Более эффективной индукционной терапией по сравнению с лечением по схеме TD, согласно результатам двух исследований, является сочетание талидомида с доксорубицином и дексаметазоном (схема TAD). Эффективность этой программы лечения составляет 80% и данная схема в настоящее время используется как терапия первой линии, а также с целью максимальной редукции опухолевой массы перед забором стволовых клеток.

Высокая эффективность индукционной терапии с применением схем, включающих велкейд, соответствует результатам пилотных исследований, в которых велкейд применяли в сочетании с дексаметазоном, а также дексаметазоном и антрациклинами. Лечение первичных пациентов с множественной миеломой по схеме PAD (велкейд, адриабластин и дексаметазон) было эффективным в 95% случаев, по схеме VDD (велкейд, дексаметазон и пегилированный липосомальный доксорубицин — доксил) — у 89% пациентов. На этапе индукции ремиссии у 1/3 пациентов получены полные ремиссии.

Весьма перспективной представляется схема индукционной терапии, включающая сочетание велкейда с талидомидом и дексаметазоном (VTD). Схема VTD рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с ММ, которым показано выполнение ауто-ТГСК. Иследование по терапии VRD (ревлимид, велкейд и дексаметазон) показало, что 100% пациентов достигли ответа после индукции, 36% пациентов — полной ремиссии после четырех циклов терапии индукции и 76% пациентов — очень хорошего частичного ответа. Это беспрецедентно в контексте терапии ММ. Никакое другое исследование никогда не демонстрировало частоту ответа больше 70% после высокодозной терапии.

Применение новых препаратов, таких как талидомид, ревлимид и велкейд, достижение ПР или очень хорошего частичного ответа стали эквивалентны или даже несколько улучшили результаты терапии, связанной с трансплантацией. Таким образом, поднимается вопрос выбора времени и/или потребности в трансплантации.

Заключение, которое было сделано экспертами NCCN:

1. Для пациентов, которым планируется ауто-ТГСК, включение этих препаратов высокоэффективно, т.к. повышает частоту и глубину достижения ремиссии в сравнении с VAD.
2. Для пациентов, которым не планируется ауто-ТГСК, включение этих препаратов также более эффективно, чем МР.
3. Результаты последних исследований позволяют рекомендовать сочетание ревлимида с дексаметазоном для лечения рецидивов и рефрактерных форм ММ.

Учитывая увеличение риска развития тромбозов при использовании леналидомида, необходима профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином или назначение аспирина. Таким образом, введение в клиническую практику новых лекарственных средств позволяет существенно улучшить лечение ММ. При доступности всех трех новых лекарственных агентов (велкейда, талидомида, леналидомида) появится реальная возможность дифференцированной терапии множественной миеломы.

Рекомендации NCCN предпочтительной индукционной терапии перед ауто-ТГСК основные:

— бортезомиб/дексаметазон [VD] (категория 1),
— бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон [VCD] (категория 2А),
— бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон [PAD] (категория 1),
— ботезомиб/линалидомид/дексаметазон [RVD] (категория 2А),

— бортезомиб/талидомид/дексаметазон [RTD] (категория 1),
— леналидомид/дексаметазон [LD] (категория 1); другие:
— дексаметазон (категория 2В),
— липосомальный доксорубицин/винкристин/дексаметазон [DVD] (категория 2В),

— талидомид/дексаметазон [TD] (категория 2В),
— дексаметазон (категория 2В),
— липосомальный доксорубицин/винкристин/дексаметазон [DVD] (категория 2В),
— талидомид/дексаметазон [TD] (категория 2В).

Лечение почечной недостаточности должно проводиться до начала терапии ММ.

Необходимо провести лечение всех обостряющих факторов, которые прямо или косвенно могут спровоцировать почечную недостаточность:

— регидратация в случае гипогидратации,
— инфекции необходимо лечить антибиотиками,
— применение петлевых диуретиков может способствовать формированию цилиндров за счет дегидратации,
— ощелачивание мочи, что предотвращает формирование цилиндров из белка Тамма-Хорсвилла и легких цепей, которые становятся нейтральными или анионными,
— избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС),
— избегать в/в рентгеноконтрастных исследований,
— при хроническом использовании бисфосфонатов необходимо контролировать функцию почек.

Цель лечения всех обостряющих факторов состоит в том, чтобы избежать необходимости применения диализа у таких пациентов, однако небольшая часть пациентов должна получать диализ при почечной недостаточности тяжелой степени. Для пациентов, которые вынуждены получать диализ, есть надежда, что это -краткосрочная мера, и как только контроль над почечной функцией будет установлен, необходимость применения диализа отпадет.

Как только контроль над почечной недостаточностью будет установлен, можно начинать терапию ММ. Выбор терапии зависит от степени тяжести почечной недостаточности. Терапия такими препаратами как мелфалан и преднизолон (схема МП) не совсем подходит для пациентов с почечной недостаточностью, т. к. необходим подбор дозы мелфалана для снижения частоты новых случаев миелосупрессии. Наиболее подходящие препараты для лечения пациентов с ММ и почечной недостаточностью — это VAD, который пациенты могут принимать в стандартном режиме без отдельного подбора дозы, дексаметазон в высоких дозах и бортезомиб.

Бортезомиб у пациентов с почечной недостаточностью имеет ряд преимуществ. В исследованиях отмечено восстановление функции почек на фоне применения бортезомиба у 43% пациентов после 2,2 мес. и чаще среди ранее не леченых пациентов (61,5% vs 37%), чаще среди пациентов с незначительной и умеренной почечной недостаточностью. При этом коррекция дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Бортезомиб назначается пациентам после диализа.

Таблица 6. Лечение пациентов с множественной миеломой при наличии ХПН. Обратимость ХПН при поражении почек и роль новых агентов

Лечение пациентов с ММ на этапе постремиссионного лечения или в фазе терапевтического плато (отсутствие признаков прогрессии заболевания после достижения полной ремиссии, ЧР, МО) не разработано. Применение в этот период алкилирующих препаратов (алкеран, циклофосфамид) или ПХТ не улучшает показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Терапия препаратами а-интерферона, по мнению некоторых авторов, может на 4-7 месяцев продлять ПР, но рандомизированными исследованиями статистическая значимость этого эффекта не подтверждена. По данным SWOG применение в качестве поддерживающей терапии преднизолона в дозе 50 мг/сутки через день увеличивает продолжительность полной ремиссии с 5 до 14 месяцев, а общую выживаемость пациентов с 26 до 37 месяцев.

Вместе с тем, отмечено большое количество побочных эффектов данной терапии. В ряде исследований было показано, что продолжение лечения пациентов с ММ в режиме поддержки, применяя при этом бортезомиб в монорежиме или ревлимид, позволяет значительно увеличить общую выживаемость и время до прогрессирования заболевания.

В лечении AL-амилоидоза используются новые агенты:

Талидомид +/- дексаметазон/мелфалан: гематологический ответ — 48%, ПР — 19%, клинический ответ 26%, плохо переносится.

Леналидомид +/- дексаметазон/мелфалан: лучше переносится, общий уровень гематологического ответа 67%, медиана времени до ответа после 6 циклов (3-6).

Бортезомиб +/- дексаметазон/мелфалан: гематологический полный ответ 40-82%, хорошо переносится, медиана времени до ответа 0,9 мес., медиана длительности ответа 9 (4-22) мес.

Таким образом, предпочтение стоит отдавать сочетанию бортезомиб +дексаметазон.

Около 80% пациентов с ММ в момент диагностики имеют очаги остеодеструкции в костях или диффузный остеопороз. Принципиальное значение для эффективной терапии остеодеструктивного синдрома имеет ХТ. Лучевая терапия используется при очаговой форме множественной миеломы, плазмоцитоме, выраженном болевом синдроме, особенно при компрессии корешков спинного мозга, для профилактики и лечения патологических переломов.

Наряду с ХТ пациентам с ММ с поражением костей рекомендована терапия бифосфонатами, так как доказан их протективный эффект в отношении возникновения новых очагов деструкции костей. В клинической практике с этой целью используют памидронат (Aredia), золедроновую кислоту (Zometa), клодронат (Bonefos).

Следует отметить потенциальный риск нефротоксических эффектов бифосфонатов у пациентов с ММ, особенно при длительном их применении. В связи с этим перед каждым внутривенным введением препарата рекомендуется определение уровня креатинина в сыворотке крови. В случае увеличения уровня креатинина больше, чем на 5 мг/л, рекомендуется коррекция дозы препарата.

Факторами риска нефротоксичности бифосфонатов являются возраст старше 65 лет, женский пол, нарушение функции почек, особенно при уровне креатинина >20 мг/л, наличие сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, сахарного диабета), наличие протеинурии Бенс-Джонса, использование потенциально нефротоксических препаратов: НПВС, талидомида. В случае появления признаков нефротоксичности бифосфонатов осуществляется снижение дозы (в соответствии с инструкцией для применения каждого препарата), усиливается сопроводительная гидратация, уменьшается частота введения препарата.

• Лечение бисфосфонатами не должно превышать 1-2-х лет.
• Возобновление терапии показано при развитии новых костных осложнений.
• Лечение бисфосфонатами показано пациентам с остеопенией при ММ, не показано пациентам с солитарной плазмоцитомой, индолентной миеломой и моноклональной гаммапатией.
• Одно из осложнений лечения бифосфонатами — бисфосфонатный остеонекроз челюсти (БОНЧ).

Это вызванное бисфосфонатами повреждение верхней или нижней челюсти вследствие нарушения резорбтивно-ремоделирующего цикла кости и проявляющееся остеонекрозом или остеомиелитом. Среднее время появления БОНЧ составляет 25-39 месяцев от начала терапии бисфосфонатами (65% — нижняя челюсть, 26% — верхняя челюсть, 9% — обе челюсти).

Пациентам с остеодеструктивным поражением позвоночника может быть выполнена вертебропластика и кифопластика для уменьшения боли и улучшения качества жизни. Для профилактики болевого синдрома и патологических переломов пациенты с ММ с остеодеструктивным синдромом нуждаются в ортопедической помощи.

Абсолютные показания: стеноз позвоночного канала, синдром конского хвоста с клиникой сдавления дурального мешка или корешка, сопровождающийся двигательными расстройствами (парезы и параличи), выраженная вертебробазилярная недостаточность, выраженный болевой синдром.

Относительные показания: длительный или часто рецидивирующий болевой синдром, наличие нестабильности позвоночного сегмента, неэффективность консервативного лечения.
У 70% пациентов с ММ выявляется анемический синдром, который существенно снижает качество жизни пациентов и переносимость ХТ.

В качестве причин анемического синдрома рассматривается специфическая инфильтрация КМ плазматическими клетками, нарушение продукции эритропоэтина на фоне нефропатии, подавление эритропоэза провоспалительными цитокинами. Заместительная терапия донорской эритроцитной массой проводится пациентам с уровнем гемоглобина менее 85 г/л.

Учитывая то, что пациенты с ММ — преимущественно пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев по особым показаниям заместительная терапия эритроцитной массой проводится пациентам с уровнем гемоглобина более 85 г/л, но менее 110 г/л. Перед началом лечения анемического синдрома исключаются такие причины анемии, как дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты.

Проведение успешной ХТ сопровождается, как правило, уменьшением и купированием анемии. Только высокодозная ХТ (ВХТ) может вызывать или усугублять анемию. пациентам с ММ, имеющим анемию, показана терапия эритропоэтином. Не пролонгированные формы эритропоэтина («Recormon», «Epogen» и другие) используются либо в эскалационной дозе, либо в стандартной дозировке.

Эскалационные дозы предусматривают назначение эритропоэтина в дозе 40000 МЕ один раз в неделю. В случае отсутствия эффекта в течение 4 недель доза эритропоэтина увеличивается до 60000 МЕ один раз в неделю. При увеличении уровня гемоглобина до 120 г/л доза эритропоэтина снижается.

Лечение прекращают при достижении уровня гемоглобина 140 г/л. Вторая схема применения эритропоэтина — 10000 МЕ 3 раза в неделю. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20000 МЕ 3 раза в неделю. За рубежом используются также пролонгированные формы эритропоэтина («Neorecormon», «Aranesp»), применяемые один раз в 2-3 недели.

Коррекция нарушения функции почек у пациентов с ММ — одна из важнейших задач лечения данной категории пациентов. Обратимое нарушение функции почек может быть вызвано метаболическими нарушениями (гиперкальциемией, гиперурикемией), уменьшением объема циркулирующей крови, синдромом гипервязкости. Устранение этих причин улучшает функциональную способность почек.

Дисфункция почек у пациентов с ММ приводит к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови, поэтому все препараты, которые могут оказывать нефротоксический эффект и повышать уровень креатинина в сыворотке, до момента химиотерапевтического контроля заболевания, по возможности, должны быть исключены. Осторожно нужно относиться к применению таких лекарственных препаратов, как ванкомицин, амикацин, гентамицин, амфотерицин В, ацикловир, диуретики, циклоспорин А, препараты цисплатины, циклофосфамид.

Отсутствие улучшения со стороны функции почек на фоне ХТ (особенно если при этом отмечается снижение уровня патологического белка в сыворотке крови, плазматических клеток в КМ) может указывать на наличие у пациента сочетания миеломной болезни с AL-амилоидозом или другой сопутствующей патологией — гломерулонефритом, диабетическим гломерулосклерозом, что может потребовать дополнительного обследования, в том числе, биопсии почек.

Профилактика мочекислой нефропатии у пациентов с ММ проводится с помощью аллопуринола в дозе 300 мг/сутки и инфузионной терапии. С осторожностью нужно относиться к ощелачивающей терапии у пациентов, имеющих гиперурикемию в сочетании с гиперкальциемией. В этом случае сначала купируется гиперкальциемия, и лишь после этого используется бикарбонат натрия.

Наличие у пациента гиперкальциемии требует проведения активной инфузионной терапии, применения глюкокортикоидных препаратов, а в тяжелых случаях — бифосфонатов, среди которых наиболее эффективно внутривенное введение препарата «Zometa» в дозе 4 мг. При синдроме гипервязкости, который обычно имеет место при уровне белка в сыворотке крови более 100-110 г/л, рекомендован плазмаферез с использованием сепараторов клеток крови.

Инфекция — одно из наиболее серьезных осложнений множественной миеломы. Факторами риска инфекционных осложнений являются активная ММ, нейтропения, использование глюкокортикоидных препаратов, использование центральных катетеров, сопутствующий сахарный диабет. Основная причина высокого риска инфекций — снижение уровня нормальных Ig в сыворотке крови. Нередко у пациентов с активной ММ IgG снижается до 2,0 г/л и ниже.

В связи с этим, при уровне IgG менее 6,0 г/л для профилактики инфекционных осложнений наиболее перспективно применение Ig для внутривенного введения. Например, препарат «Интраглобин» вводится в дозе 2,0 мл на 1 кг веса пациента каждые 4 недели. В случае проведения курсов ХТ, включающих глюкокортикоидные препараты (например, программа VAD), проводится антибактериальная терапия (ципрофлоксацин по 0,5 г 2 раза в сутки и триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) по 480 мг 2 раза в сутки).

Наиболее актуальна профилактическая антибактериальная терапия первые 3 месяца лечения ММ. В случае применения глюкокортикоидных препаратов пациентам с ММ в обязательном порядке должна проводиться профилактика грибковой инфекции. Препаратом выбора у пациентов с множественной миеломой является флуконазол (дифлюкан), обладающий наименьшей нефротоксичностью, который используется в профилактической дозе 150-200 мг/м2. Профилактически может использоваться также орунгал в дозе 400 мг/сутки.

Пациентам с ММ, имеющим в анамнезе Herpes zoster, имеющим длительные (более 2-х недель) периоды постцитостатической нейтропении, принимающим преднизолон или дексаметазон, при условии отсутствия выраженного нарушения функции почек назначается ацикловир в профилактической дозе 400-600 мг/сутки. В случае развития активной инфекции терапия проводится с учетом инфекционного агента и чувствительности микрофлоры к препаратам.

Первый этап включает: Альфа-липоевая кислота («Берлитион», «Тиогамма», «Эспа-липон», «Тиоктацид») 600 мг в/в до 3-х нед. с переходом на прием per os в дозе 600 мг/сут. Витамины группы В («Нейромультивит» (В1 100 мг, В6 100 мг, 200 мкг В12), «Мильгамма» (бенфотиамин в 500-1000 мг/сут до 14 дней с переводом на пероральный прием до 2 г/сут до 2 мес).

Второй этап: добавить 100 мг пиридоксина 2 мес. и более, «L-карнитин» (противосудорожные препараты («Габапентин» 900-1800 мг/сут, «Прегабалин» 160-600 мг/сут, «Ламотриджин» 200-400 мг/сут, «Карбамазепин» 200-400 мг/сут). При неэффективности предыдущих мер добавить трициклические антидепрессанты (амитриптилин 25-150 мг/сут, имипрамин 25-150 мг/сут, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (и норадреналина): «Циталопрам» («Ципрамил») 40 мг/сут, «Парокситен» («Паксил») 40 мг/сут, «Дулоксетин» («Симбалта») 60-120 мг/сут); опиоиды («Трамадол» 50-400 мг/сут, «Оксикодон CR 10» — 60 мг/сут).

Проблема возможности полного излечения пациентов с ММ до сих пор остается нерешенной. Полные длительные ремиссии являются редкостью, а преимущественно пожилой возраст пациентов, тяжелые костные поражения и повреждение почек создают дополнительные трудности в их курации. Без применения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток средняя продолжительность жизни пациентов с ММ составляет около 5 лет.

источник