Меню Рубрики

История открытия амилоидоза

Описание общего амилоидоза связано с именем венского патологоанатома Рокитанского (1844). Амилоидоз охарактеризован им как сальное перерождение органов (в основном селезенки, печени и кишечника), нередко сочетающееся с брайтовой болезнью. Рокитанским была подмечена также частота развития амилоидоза вследствие «перенесенной золотухи, рахитизма, застарелой венерической болезни и перемежающихся лихорадок».

Новым этапом в развитии учения об амилоидозе явилось открытие Вирховом специфичной для амилоида красочной реакции с йодом и серной кислотой (1853). Поверхностное сходство этой реакции с красочной реакцией, получаемой от воздействия йода на крахмал, побудило Вирхова утверждать, что амилоид близок по своему составу к углеводам животного происхождения. Авторитет Вирхова способствовал всеобщему признанию его гипотезы, так же как и распространения предложенного им термина «амилоидное перерождение» (от латинского слова «amylum» — крахмал). В 1865 г. Было доказано, что «амилоид скорее всего является особым образом измененной белковой материей».

По Н. П. Кравкову, амилоид представляет собой комплексное соединение основного белка и хондроитинсерной кислоты (1897), что снова получило подтверждение. Н. П. Кравкову принадлежат и первые опыты по экспериментальному воспроизведению амилоидоза путем подкожного введения подопытным животным живых культур гноеродных микробов (1894).

Много позднее (1923) Кучинским было установлено, что амилоидоз в эксперименте может быть получен и путем скармливания или подкожного введения подопытным животным белковых препаратов.

Возникшее в начале текущего столетия учение о ретикуло-эндотелиальной системе явилось толчком для экспериментальных исследований, посвященных значению этой системы в механизме развития амилоидоза. Работами Сметаны (1927) и Франкштейн (1941) было установлено, что блокада ретикуло-эндотелиальной системы тормозит развитие амилоидоза.

Из экспериментальных работ, посвященных резорбции амилоидного вещества, заслуживают упоминания обширные исследования Данчаковой, в которых морфологические изменения, лежащие в основе резорбции амилоида, были изучены с особой тщательностью (1907).

Этими исследованиями было в известной мере поколеблено существовавшее со времен Вирхова положение о необратимости амилоидоза.

Основным вопросом, занимавшим патологоанатомов, было внутриклеточное или внеклеточное образование амилоида. Вопрос этот получил полное разрешение в работе Максимова, доказавшего вторичный характер дегенеративных изменений клеточных элементов пораженных органов в результате давления откладывающегося межклеточно амилоидного вещества (1896) .

Вопрос о взаимоотношении амилоидного перерождения с гиалиновым был поднят Реклингаузеном (Reklingausen). По его мнению, гиалиноз является предстадией в развитии амилоидоза. Эта гипотеза имеет сторонников до настоящего времени. М. А. Захарьевская (1951) на основании своих детально проведенных морфологических исследований доказывает, что гиалиноз и амилоидоз представляет собой два разных патологических процесса.

Исследования Клемперера (Klemperer, 1952), посвященные изучению гистохимической структуры соединительной ткани, позволяют утверждать, что если гиалиноз и амилоидоз действительно являются разными патологическими процессами, то патогенетические механизмы у них общие, а именно как гиалин, так и амилоид образуются в результате процессов полимеризации тканевых белковых комплексов с входящими в состав коллагеновой ткани мукополисахаридами (гиалуроновой кислотой в первом случае и хондроитинсерной кислотой — во втором).

Выделение Любаршем (Lubarsch) в 1929 г. особой формы общего амилоидоза, обозначенной им как «первичный», или «атипический», послужило толчком для новой серии морфологических работ.

Изучение общего амилоидоза клиницистами в основном касалось вопросов диагностики этой нозологической формы. Из более старых авторов следует упомянуть Покровского (1862), Филатова (1890), Фавицкого (1903).

Все три упомянутые работы посвящены вопросам дифференциальной диагностики между амилоидным перерождением почек и паренхиматозным нефритом (липоидным нефрозом). Авторы обращают внимание на общность клинических симптомов обеих нозологических форм и отмечают диагностические трудности, возникающие в подобных случаях перед врачами.

Открытие Бенгольдом (Benhold) в 1923 г. диагностического метода с красным конго (основанного на повышенной адсорбционной способности указанной краски к амилоидному веществу) несомненно улучшило прижизненную диагностику общего амилоидоза.

Этому же послужило и введение Вальдштремом (Waldschtrem) в 1927 г. метода пункционной биопсии пораженных амилоидозом органов (печени и селезенки). Наконец, с этой же целью Е. М. Тареев и М. А. Благирева предложили в 1931 г. использовать выраженную у больных с общим амилоидозом глобулинурию.

Другое направление клинических исследований, посвященных общему амилоидозу, касалось резорбции амилоидного вещества и попыток активно воздействовать на этот процесс.

К ранним наблюдениям этого рода относятся работы Бартельса (1877) и Виноградова (1879), в которых авторы путем лечения основного патологического процесса добились клинического излечения и общего амилоидоза.

источник

2.2. История изучения амилоидозов

Первое описание амилоидоза у человека относится к XVII веку, когда Боне сообщил результаты наблюдения больного с абсцессом печени и громадной селезенкой, содержащей множество белых камней (саговая селезенка). Дальнейшую историю изучения амилоидоза можно разделить на три этапа. Начало первого этапа связано с именем венского патолога Рокитанского (1842 г.), открывшего «сальную болезнь», развивающуюся у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами. Позже, как выяснил Меккель (1853 г.), «сальная», или «холестериновая» болезнь обычно является второй болезнью и может поражать многие органы. В 1854 г. немецкий физиолог Вирхов на основании характерного прокрашивания патологических структур мозга йодом, решил, что образующиеся массы имеют углеводную природу – «подобны крахмалу» и ввел термин «амилоид», происходящий от латинского «амилум» и от греческого «амилон». Через несколько лет Фридрайх и Кекуле на основании химического анализа доказали белковую природу амилоидного вещества, однако термин «амилоид», «амилоидоз» сохранился до настоящего времени. Второй этап изучения амилоидоза относится к 20-м годам XX столетия, когда Бенхольд (1922 г.) предложил окраску амилоида Конго красным, обнаружив эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете. Этот эффект указывает на тот факт, что амилоидные образования представляют собой упорядоченные микроскопические структуры. Данный метод впоследствии стал первым диагностическим тестом для определения амилоидов в клинической практике. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили, что все типы амилоида человека и экспериментальных животных имеют фибриллярную структуру (Sipe & Cohen, 2000). Амилоид оказался образованием, в котором фибриллярные белки связаны с полисахаридами и другими компонентами. Приблизительно с 60-х годов начался третий этап в изучении амилоидозов, совпавший с бурным развитием техники, в том числе и медицинской. Благодаря использованию электронной микроскопии, спектральных, иммунологических, химических, разнообразных клинических методов удалось получить много данных о природе и свойствах амилоида и его ультраструктуре. Было показано, что амилоидные отложения во многих органах человека и животных имеют сходную фибриллярную структуру: фибриллы 6–13 нм в диаметре и длиной 100 нм – 1.6 мкм. Фибрилла может состоять из двух и большего количества нитей (протофибрилл), соприкасающихся или перекручивающихся друг с другом (Shirahama & Cohen, 1967; Suzuki & Terry, 1967). С помощью рентгеноструктурного анализа и инфракрасной микроскопии показано, что для амилоидных фибрилл при всех известных вариантах амилоидоза характерна складчатая упаковка полипептидных цепей, именуемая β-складчатой структурой (Glenner et al., 1974).

2.3. Современные представления о строении и формировании амилоидных фибрилл

Амилоидные отложения состоят из фибриллярных белков связанных с полисахаридами и другими компонентами. Физико-химические особенности амилоида определяют его тинкториальные свойства, выявляемые при использовании красителя Конго красного, тиофлавина Т или S.

Таким образом, термин «амилоидоз» объединяет болезни, которые характеризуются отложением белковых масс, имеющих фибриллярную ультраструктуру и обладающих двойным лучепреломлением в поляризованном свете. Значительный прогресс в выяснении структурных свойств амилоидных фибрилл был сделан с помощью рентгеновской дифракции фибриллярного материала, выделенного из биологических тканей, а также сформированного in vitro (Blake et al., 1996; Blake & Serpell, 1996; Sunde & Blake, 1997). Эти исследования показали, что все амилоидные фибриллы имеют β-складчатую структуру с отдельными β-слоями, ориентированными параллельно главной оси фибриллы. Это означает, что белок-предшественник амилоидов, не имеющий такой структуры, подвергается молекулярным перестройкам.

На сегодняшний день известно более 20 белков, образующих амилоидные фибриллы in vivo и участвующих в патогенезе амилоидозов (таблица 2), а также белки, амилоиды которых изучены только in vitro (таблица 3) (Uversky & Fink 2004). Аβ-пептид, инсулин, лизоцим, транстиретин, амилин, хантингтин, тау-белок, α-синуклеин, миоглобин, и другие различаются между собой по аминокислотным последовательностям, вторичным и третичным структурам. Однако, несмотря на это, образованные ими амилоидные фибриллы имеют β-складчатую структуру. Эксперименты in vitro со многими белками показали, что перед образованием амилоидов структура их молекул должна претерпевать трансформацию типа «α-спираль – β-складчатость», что, как правило, требует длительной инкубации и жестких условий, несовместимых с условиями in vivo: низкие значения рН, высокие температуры, добавление ряда веществ, не присутствующих в клетке и т.п., Белки-предшественники амилоидов могут иметь β-структуру, или α-спираль или содержать обе структуры. Переход растворимой формы прионного белка в фибриллярную сопровождается уменьшением содержания α-спирали и увеличением β-структуры. Аβ-пептид при образовании амилоидных фибрилл также претерпевает трансформацию структуры от α-спирали к β-структуре. Все эти данные указывают на то, что белки, вторичная структура которых представлена α-спиралью, претерпевают трансформацию типа «α-спираль – β-структура» до или во время образования фибрилл. Однако процесс фибрилообразования не всегда требует перехода α-спирали в β-структуру. Так, белок транстиретин представляет собой тетрамер, где каждая субъединица содержит только β-структуру, а молекула α-синуклеина в нативной форме представляет собой развернутую структуру. К таким белкам можно отнести и исследуемые нами белки семейства тайтина, содержащие >90% β-cкладчатости.

Амилоидогенные белки и пептиды участвующие в патогенезе амилоидозов (см. ссылки в обзоре Uversky & Fink 2004).

Амилоидогенный белок Тип структуры Заболевание Место накопления амилоидных фибрилл
β-амилоид и его пептиды α-спираль болезнь Альцгеймера мозг
тау-белок развернутый мозг
транстиретин β-структура сенильный системный амилоидоз, наследственная амилоидная полинейропатия во всех органах и тканях
хантингтин α-спираль болезнь Хантингтона мозг
легкие цепи иммуноглобулинов β-структура амилоидоз ассоциированный с легкими цепями во всех органах и тканях
аполипопротеин А1 α-спираль наследственный системный амилоидоз глаза
лизоцим α-спираль + β-структура наследственный системный амилоидоз внутренние органы и ткани
α-синуклеин развернутый болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви мозг
амилин развернутый диабет второго типа печень
фибриноген и его фрагменты β-структура наследственный почечный амилоидоз почки
β2-микроглобулин β-структура амилоидоз связанный с гемодиализом опорно-двигательная система, сердце мочеполовая система, периферическая нервная система, желудочно-кишечный тракт
гелсолин α-спираль + β-структура наследственный системный амилоидоз отдельные внутренние органы и ткани
кальцитонин развернутый медуллярный рак щитовидной железы щитовидная железа
медин β-структура амилоидоз аорты аорта
сывороточный амилоид А и его фрагменты α-спираль + β-структура АА амилоидоз желудок, щитовидная железа, почки
цистатин С α-спираль + β-структура наследственная цистатин С амилоидная ангиопатия (болезнь кровеносных или лимфатических сосудов) мозг
инсулин α-спираль подкожнолокализованный амилоидоз кожа, мышцы

Амилоидогенные белки и пептиды, к настоящему времени не связанные с болезнями (см. ссылки в обзоре Uversky & Fink 2004).

Амилоидогенный белок Тип структуры Амилоидогенный белок Тип структуры
бетабелин 15D и 16D β-структура миоглобин α-спираль
цитохром с552 α-спираль мышечная ацилфосфатаза α-спираль + β-структура
SH3-домен β-структура Аполипопротеин С II развернутый
β-лактоглобулин β-структура протимозин α развернутый
ацилфосфатаза α-спираль + β-структура метионин аминопептидаза α-спираль

Процесс олигомеризации и фибриллообразования происходит при взаимодействии молекул белка за счет электростатических, водородных и гидрофобных взаимодействий с образованием димеров – начальных строительных блоков (рис. 4). Например, значительный вклад в фибриллогенез Аβ-пептида вносят гидрофобные взаимодействия. Дальше димеры олигомеризуются в тетрамеры, октамеры и т. д. с образованием протофибрилл шириной 2–3 нм и длиной до 200 нм. Эти образования накапливаются в лаг-фазе, характерной для кинетики фибриллообразования. Окончание лаг-фазы связано с образованием протофибриллами фибрилл диаметром 7–8 нм. События, происходящие в лаг-фазе, представляют большой интерес, так как именно на этой стадии с помощью микроскопа можно наблюдать кинетику фибриллогенеза, а также морфологию постепенно формирующихся агрегатов (т. е. динамику процесса) (Zerovnik, 2002). Причем, один и тот же белок может образовывать амилоидные агрегаты разной морфологии, т. е. обладать полиморфизмом, как например, Аβ(1-40)-пептид, который образует зрелые структуры разного типа (рис. 5), такие как «ветвящиеся», «спиральные» и «ленточные» (Goldsbury et al., 2000). Полиморфизм был показан и для других белков, таких как амилин (Goldsbury et al., 1997), кальцитонин (Bauer et al., 1995), инсулин (Jimenez et al., 2002).

Рис. 4. Образование амилоидных фибрилл: (а) – нативная структура белка, (б) – промежуточное состояние, в котором части полипептидной цепи находятся в ненативной конформации, (в) – полностью развернутое состояние, (г) – образование межмолекулярного β-слоя, опосредованное развернутыми областями приводит к олигомеризации белка, (д) –дальнейшее образование β-складчатой структуры, (е) – образование протофибрилл, (ж) –формирование зрелых фибрилл (Jobansson, 2003).

Чемберлейн в 2000 г. показал, что фибриллы, образованные различными белками, обладают сходными структурными свойствами: все они образованы из протофибриллярных нитей, имеющих 2–5 нм в диаметре и содержащих от двух до пяти β-слоев. При этом размеры протофибрилл никак не связаны с количеством аминокислотных остатков белка-предшественника фибриллообразования. Так протофибриллы SH3 домена, включающего 90 аминокислотных остатков, состоят из двух β-слоев, а лизоцим, состоящий из 130 аминокислотных остатков, образует протофибриллярные нити, содержащие четыре β-слоя (Chamberlain et al., 2000).

Читайте также:  Амилоидоз почки микропрепарат конго рот

источник

Амилоидоз — патофизиологический процесс, относительно которого есть явные свидетельства, что в большинстве случаев он связан с определёнными расстройствами в иммунном аппарате.

При аутопсиях амилоидоз той или иной локализации обнаруживается с частотой от 0,1% — в Японии, до почти 2% — в странах Пиренейского полуострова и в России. Как системное нарушение, амилоидоз не может быть отнесён только к тому отдельному органу (органам), где обнаруживаются отложения амилоида.

Амилоид — патологический белковый комплекс, который на окрашенных гематоксилином и эозином препаратах выглядит как розовый прозрачный материал, депонированный между клетками в различных тканях и органах тела. Он обнаруживается при большом числе разнообразных синдромов и болезней. Поскольку амилоидное перерождение подолгу протекает без клинических проявлений и иногда имеет загадочные причины, его диагностическое распознавание, в конечном счете, зависит от морфологической идентификации этой особой субстанции в соответствующих биоптатах.

Все типы амилоида обладают следующими общими тинкториальными характеристиками:

· Добавление йода окрашивает амилоид на свежеприготовленных срезах ткани в коричневый или желто — красный цвет, который преобразуется в синий или фиолетовый после обработки разбавленной серной кислотой.

· При окраске гематоксилином и эозином в световом микроскопе амилоид выглядит как аморфная, эозинофильная, розовая, прозрачная, внеклеточная субстанция. При прогрессирующем накоплении происходит атрофия соседних с амилоидом структур от давления.

· При окраске красителем конгорот амилоид в препарате кажется красным с яблочно-зеленым двойным лучепреломлением, заметным, если ткань рассматривается в поляризованном свете. Это используют при дифференцировке амилоида от других белковых депозитов, имеющих вид гиалина (см. ниже — например, от коллагена, фибрина, гликопротеидов).

· При окраске метиловым фиолетовым, амилоид проявляет метахромазию, что означает развитие цвета, отличного от присущего самому красителю (розовый вместо фиолетового).

· Амилоид метится различными антисыворотками против его компонентов при иммуноморфологическом анализе и даёт люминесценцию с рибофлавинами S и Т.

История изучения амилоидоза началась с описания врачом XVII века Бонетусом «деревянистой селезёнки». К. Рокитанским амилоидоз был описан под именем «сальной болезни» (1844) внутренних органов (ему же принадлежат исторические термины «восковая печень», «саговая селезёнка»). Через 9 лет Р. Вирхов гистологически охарактеризовал амилоид, открыл некоторые его тинкториальные свойства и ввёл само название этого диспротеиноза (1893). Р. Вирхову посинение йодированного амилоида при обработке препарата серной кислотой напомнило известное свойство крахмала (греч. amulou). Так укоренился термин «амилоид», хотя впоследствии доказали, что в данной субстанции нет крахмала. В 19 веке после опытов Бёрч-Хиршфельда (1888), воспроизводившего амилоидоз у кроликов с помощью хронической гнойной инфекции, сформировалась теория бактериально-токсического происхождения амилоида (В.В. Подвысоцкий, 1905). Пониманию природы амилоидоза, как диспротеиноза, способствовала разработка М.Н. Кучинским и Н.П. Кравковым (1894) неинфекционной модели этого процесса (с помощью инъекций мышам и кроликам казеината натрия) и доказательство последним белковой природы чистого амилоида (1897). В развитие этой концепции, в ХХ столетии появляется представление о роли иммунокомплексного процесса в формировании амилоида (теория Х. Лёшке -Э. Леттерера, 1927). Вместе с тем, так как амилоидоз бывает и при агаммаглобулинемии, данная теория не могла, как казалось, удовлетворительно объяснить возникновения всех его форм. Поэтому сформировались представления о локальном клеточном генезе амилоида (Дж. Тейлум, 1954), согласно которой амилоид — комплекс разнородных белков, которые возникают внутри клеток ретикулярного происхождения («амилоидобластов») в преамилоидную фазу, а собираются в амилоид вне клеток, в амилоидную фазу процесса. Сторонникам данной теории удалось зарегистрировать образование амилоида даже в культурах ткани. Роль клеток макрофагального ряда (амилоидобластов) в генезе фибриллярного компонента амилоида при вторичном амилоидозе признают и поныне (В.В. Серов и соавт., 1986).
Наконец, теория органопротеидоза (В. Кальи, 1961) обогатила представления об амилоидозе идеей, что решающее значение имеет аномальный, мутантный характер компонентов, составляющих амилоид. Подлинное проникновение в механизмы амилоидоза было обеспечено только с развитием иммуногистохимии и электронной микроскопии.

Как уже упоминалось, амилоид — это не отдельное химическое вещество, но группа белков, структурно взаимодействующих между собой характерным образом. Известны 2 главных химических типа амилоида и несколько минорных. Из-за этого локализация и характер отложений амилоида у разных больных весьма изменчивы. В прошлом термин «первичный амилоидоз” использовался, чтобы описать амилоидное перерождение у пациентов, не имевших какой-либо выявленной основной болезни, способствовавшей его развитию.

Больные с различными хроническими воспалительными болезнями классифицировались как имеющие «вторичный амилоидоз”. В последнее время, внимание исследователей было приковано к химическому составу и происхождению амилоида, и, насколько возможно, эти аспекты послужили основой для новой его классификации. Амилоидоз не должен рассматриваться как отдельная болезнь; скорее, это — группа болезней, объединяемых по принципу отложения сходно устроенных белковых комплексов.

Ультраструктура амилоида куда сложнее и интереснее, чем можно ожидать по его аморфному светомикроскопическому виду. Аморфные депозиты, фактически, в значительной степени, составлены из неразветвленных фибрилл различной длины (до 800 нм), диаметром приблизительно от 7.5 до 10 нм. Эта ультраструктура идентична при всех типах амилоидоза.

Фибриллы могут располагаться по отдельности, в пучках с латеральными связями, или в сцепленной сетчатой структуре. Инфракрасная спектроскопия и рентгеновская кристаллография показали, что эти фибриллы всегда образуют типичную уникальную структуру, известную как “b-складчатая листоподобная структура”. Ни один другой фибриллярный белок млекопитающих подобной микроархитектуры не имеет, так что вышеназванная структура — абсолютная диагностическая характеристика амилоида. Плотно упакованная структура этих листков чрезвычайно устойчива к протеолизу, таким образом обеспечивая важное условие для накопления амилоида в тканях. И.В. Давыдовский указывает, что амилоид даже устойчив к гниению (1968). Он не вымывается из тканей солевыми растворами при физиологических концентрациях электролитов. Однако, амилоид можно экстрагировать дистиллированной водой, что используется при его химических анализах. В дополнение к неразветвлённым фибриллам, в амилоиде всегда присутствует другой минорный белок, известный как P-компонент. Под электронным микроскопом он выглядит как палочка, а его поперечный разрез — это пятиугольная, пышкообразная структура, имеющая наружный диаметр приблизительно 9 нм и внутренний диаметр 4 нм. Каждый пятиугольник составлен, в свою очередь, пяти шаровидных субъединиц (рис. 17-***). Традиционно, амилоидоз разделяют на системные и местные формы. Системный, или общий вариант характеризуется множественной поражённостью органов. Он подразделяется на первичный амилоидоз, который связан с различными иммунодискразиями (моноклональными гаммапатиями — см. раздел “Нарушения композиции белков плазмы”), и вторичный амилоидоз, осложнение основных хронических воспалительных или деструктивных процессов. Наследственный или семейный амилоидоз составляет отдельную, хотя и гетерогенную группу, с несколькими отличительными особенностями вовлечения органов.

При первичном амилоидозе наиболее часто вовлекаются почки, сердце, печень, селезенка, лимфоузлы, суставы и лучезапястные связки, кожа, нервы и язык. Вторичный подтип может вовлекать печень, селезенку, надпочечные железы и почки (по образцу амилоидоза при хронических заразных болезнях, например проказе) или поражать сердце, ЖКТ и язык — подобно первичному амилоидозу (при иммунопатологических расстройствах, например, при ревматоидном артрите).

В отличие от традиционной клинической классификации, изучение химической природы амилоида методами иммуногистохимии породило новый, основанный на составе амилоида, подход к его систематике (Дж.Н. Бюксбаум, 1987). Имеются 2 главных элемента амилоидных фибрилл. Оба, так или иначе, связаны с иммунной системой, также как и нефибриллярный компонент амилоида. Это факт дидактически позволяет обсуждать амилоидоз в разделе, посвященном иммунопатологии, поэтому данный процесс вкратце упоминается в I томе настоящего руководства (т.I, c. 246, 364, 384) . Приблизительно 90 % амилоидного материала состоит из фибриллярного компонента, остальные 10 % приходятся на P- компонент, который является гликопротеидом.

Были идентифицированы два химически отличных главных типа амилоидного фибриллярного компонента (AL и AA):

· Первый, так называемый AL (amyloid light chain-related) формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит, в большинстве случаев, полные легкие цепи иммуноглобулинов, или же, иногда — их N-концевые фрагменты. Чаще представлены l-цепи, особенно VlVI-подгруппы, и гораздо реже — k-цепи. Таким образом, AL связан с B-клеточными дискразиями. Типичный пример — рассмотренная в разделе «Нарушения композиции белков плазмы» миеломная болезнь (также известная как болезнь Рустицкого-Калера). Напомним, что это — моноклональная злокачественная опухоль плазматических клеток, которые и производят составные части амилоида типа AL. Опухоль первоначально развивается в костном мозге, позже формируя множественные остеолитические очаги в скелете. Параллельно амилоидозу развивается моноклональная гаммапатия с диспротеинемией и патологическим М-пиком на электрофореграмме сыворотки. Клон при миеломной болезни может производить не только полные молекулы иммуноглобулинов, но также и изолированные легкие цепи, появляющиеся в сыворотке и моче в более чем 70 % случаев и известные, по фамилии первооткрывателя, как белки Бенс Джонса (ББД). До 15 % пациентов при миеломной болезни развивают амилоидоз, все они ББД-положительны.

Существуют прямые доказательства идентичности пептидов ББД и фибриллярного компонента AL. Можно in vitro создать фибриллярный осадок, который имеет типичную ультраструктуру волокнистого компонента амилоида, путём ограниченного протеолиза естественных ББД (Дж.Дж. Гленнер, 1980). Помимо миеломной болезни, B-клеточные лимфомы, в том числе сопровождаемые макроглобулинемией Вальденстрёма и болезнью тяжёлых цепей, равно как и солитарные плазмацитомы — также могут быть осложнены иммунодискразией, моноклональной гаммапатией и амилоидозом типа AL. Известно, что некоторые стимулы (возможно, мутагены) вызывают экспрессию онкогенов в В-клетках и их безудержную клональную пролиферацию или утрату ими способности к апоптозу. Одним из последствий персистирования такого клона является чрезмерный синтез растворимых амилоидных белков-предшественников (лёгких цепей иммуноглобулинов). Подмечено, что чем злокачественнее сам клон, тем меньше синтез амилоида и, наоборот — миеломы и плазмацитомы, растущие не быстро и имеющие, в силу малой злокачественности, сами по себе, субклиническое течение — производят много амилоида, и амилоидоз при них выглядит как идиопатическое первичное заболевание, а протекает тяжело.

Неизвестно, однако, почему не у всех, а лишь у сравнительно небольшой части индивидов с гиперпродукцией свободных легких цепей, формируется амилоидоз? Очевидно, дело здесь в особенностях групповой и индивидуальной реактивности.

Существует концепция различного амилоидогенного потенциала легких цепей, произведенных и обработанных различными индивидами. Она гласит, что некоторые минимальные различия легких цепей, полученных от различных B-клонов (может быть, в результате нелетальных соматических мутаций), или же некоторые особенности последующего катаболизма легких цепей (возможно, их неодинаковый процессинг в макрофагах) — способны обусловить самосборку типовых “b-складчатых листоподобных структур” и производство амилоидных депозитов. Большое значение может иметь специфичность эпитопов производимых дискрастических иммуноглобулинов. По-видимому, их аутоиммунная направленность может способствовать их отложению в тканях. Не исключено, что аутоантитела, способные связывать ингибиторы протеаз или сами являющиеся такими ингибиторами могли бы внести вклад в формирование амилоида, резистентного к протеолизу.

Так или иначе, амилоидоз, вызванный амилоидом типа AL, произведенным B-клетками, называется первичным. При этом, миелома или лимфома часто протекает латентно. Однако, детальное исследование может выявлять лимфоцитоз, умеренное увеличение числа плазматических клеток в костном мозге, моноклональные иммуноглобулины и/или их легкие цепи в сыворотке крови и в моче, хотя и без явных признаков опухоли. Итак, первичный амилоидоз — очевидно, иммунопатологическое расстройство, потому что он всегда зависит от нарушения функций и пролиферации иммуноглобулин-синтезирующих клеток. В странах Северной Америки именно первичный AL-амилоидоз встречается наиболее часто.

Другой тип амилоидоза по главному фибриллярному компоненту, обозначается AA (amyloid-associated). АА является уникальным белком неиммуноглобулиновой природы (8,5 кД молекулярной массы), предшественник которого (18 кД) синтезируется в печени, по-видимому, в основном, макрофагами (А.С. Кохен, 1994). Белок AA не имеет структурной гомологии с иммуноглобулинами или какими-либо известными белками. У него 76 аминокислотных остатков. Амилоидный предшественник в сыворотке обозначается SAA (serum associated amyloid). Этот белок циркулирует в составе a1-глобулинов, в комплексе с ЛПВП третьего подкласса. AA белок характерен для вторичного амилоидоза. У большинства больных имеется очевидная клиническая связь с первичным хроническим воспалением инфекционного или иммунопатологического происхождения. В современных классификациях это называется также реактивным амилоидозом.

Было время, когда туберкулёз, бронхоэктатическая болезнь, хронические пиелонефирит и остеомиелит, лепра и другие инфекции — служили главной основой вторичного амилоидоза. Но, с внедрением эффективной антибактериальной химиотерапии, доля подобных причин сократилась. В настоящее время, вторичный амилоидоз осложняет системные иммунокомплексные и другие системные иммунопатологические болезни, например, ревматоидный артрит, дерматомиозит, склеродермию, а также воспалительная аутоиммунные болезни ЖКТ, особенно, неспецифический язвенный колит. Хронический тропический инфекционный колит также может обусловить продукцию амилоида типа АА. Хронические инфекции кожи, связанные с внутрикожным и подкожным введением лекарств, особенно, наркотиков (например, героина), по всей вероятности, ответственны за очень высокую частоту вторичного амилоидоза у наркоманов. Реактивный системный амилоидоз может также возникать в связи с неиммуноцитарными неопластическими процессами. Два наиболее типичных примера — рак почки и лимфогрануломатоз. Среди всех этих причин вторичного амилоидоза, наиболее эпидемиологически значимым во многих странах (США, Канаде, Польше, России) является ревматоидный артрит.

Читайте также:  Амилоидоз причины лечение

При всех вышеназванных болезнях сывороточный уровень SAA, а иногда — и продукция AA хронически и очень сильно увеличены. Следует отметить, что SAA — белок острой фазы. В пределах 24 часов после начала острого воспаления происходит увеличение его сывороточной концентрации в 1000 раз. Это увеличение вызвано действием интерлейкинов (ИЛ), в частности — ИЛ-1 (и также ИЛ-6), производимых макрофагами. Данные цитокины стимулируют синтез SAA в печени. При хронической деструкции ткани и затяжном воспалении уровни SAA длительно остаются высокими, возможно, вследствие продлённой активации макрофагов (В. Кумар и соавт. 1997).

Однако, увеличенное производство SAA, само по себе, еще не достаточно для амилоидного перерождения. Амилоидоз не является обязательным последствием любого хронического воспаления. Считается, что SAA обычно разлагается до растворимых продуктов под действием макрофагальных и моноцитарных серинэстераз. У лиц, наклонных к амилоидозу, этот процесс тормозится, и из-за наследственных особенностей метаболизма SAA, появляются его нерастворимые формы. Точный характер подобного дефекта (или дефектов) доселе неизвестен. В любом случае, справедливо будет отметить, что вторичный амилоидоз осложняет продлённый или избыточный ответ острой фазы. Иными словами, и эта форма амилоидоза тесно связана с функциями иммунной системы — а именно, с преиммунным ответом (см. т. I, с. 354 и далее).

AA-компонент амилоида депонируется также при важнейшем из наследственных вариантов вторичного амилоидоза, сопровождая семейную средиземноморскую лихорадку. При этой аутосомно- рецессивной болезни, распространенной среди лиц армянского, турецкого и арабское происхождения, а особенно — среди евреев-сефардов, имеются периодические приступы лихорадки, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, полисерозит и боли в суставах, эритема. Симптомокомплекс вызван освобождением цитокинов и сопровождается острофазным ответом. При этом нарушении описаны также дефицит ингибиторов анафилотоксинов, нарушения обмена лейкотриенов и снижение супрессорной активности лимфоцитов. AA амилоид накапливается в интиме-медии артериальных и венозных сосудов, а также в селезенке, лимфоузлах, надпочечниках, интерстиции лёгких и в почках таких пациентов. Заболевание эпизодически встречается и у жителей других регионов. Однако, к вторичному амилоидозу, как результату данного расстройства, особенно наклонны именно жители Восточного Средиземноморья. Интересно, что амилидоз типа АА зафиксирован и у родственников этих больных, которые никогда не страдали явными приступами первичной болезни. Ингибитор клеточного деления и ряда функций цитоскелета колхицин оказался эффективен при ряде форм амилоидоза, в том числе, в особенности — при семейной средиземноморской лихорадке. Это позволяет ставить вопрос о связи патогенеза вторичного амилоидоза с функциями клеточного цитоскелета (Дж.Н. Бюксбаум, 1987).

Кроме АА и АL компонентов, описанных выше, несколько других биохимически отличных белков были найдены в амилоидных депозитах при различных, относительно более редких клинических формах болезни:

o Транстиретин (преальбумин) — нормальный сывороточный белок, который связывает и транспортирует тироксин и ретинол (см. выше табл. 3). Мутантная форма транстиретина (Атт var) депонируется при некоторых наследственных (именуемых АF — amyloid familiar) формах амилоидоза — семейной амилоидной нейропатии и семейной амилоидной миокардиодистрофии. В отличие от средиземноморской семейной лихорадки, это — аутосомно-доминантные растройства. Нейропатические формы описаны в различных популяциях (чаще всего в таких странах, как Португалия, Япония, США, Израиль, Швеция, Финляндия) и проявляются полинейропатией вегетативных нервов и нервов конечностей. Форма с поражением сердечно-сосудистой системы описана в Дании и ведёт к сердечной недостаточности.

В каждом из этих случаев транстиретин, депонированный в тканях, отличается от его нормального аналога лишь единственной аминокислотой. Вовлекается, наиболее часто, замена метионина на валин в положении 30.
Другая мутантная форма транстиретина ответственна за накопление амилоида при подтипе амилоидоза, связанного со старением (старческом сердечном амилоидозе, или АSc1 — amyloid senile cardiac 1st subtype). Существуют и иные разновидности сенильного амилоидоза (панкреатическая, мозговая — см. ниже), но при них нет накопления транстиретина. Наследственным является и исландский сосудистый амилоидоз, описанный у пациентов с этого приполярного острова. Особенностью механизма данной формы семейного амилоидоза служит накопление уникального фибриллярного компонента — AFHGHWA, который представляет собой ингибитор лизосомальных пептид-гидролаз цистатин. Это — единственный вид амилоидоза, при котором расшифрован механизм, обеспечивающий уникальную резистентность амилоида к перевариванию.

o Белок b2-микроглобулин, составная часть антигенов MHC класса I и белок нормальной сыворотки, недавно был идентифицирован как фибриллярный компонент амилоида, депонированного в тканях пациентов, подвергавшихся длительному или многократному гемодиализу. В амилоиде данный глобулин присутствует в виде мономеров и димеров (Аb2m). При хронической почечной недостаточности сывороточные концентрации этого белка всегда увеличены. Предполагается, что даный протеин не отфильтровывается должным образом при процедуре гемодиализа. В некоторых выборках до 70 % пациентов на продлённом диализе развивали амилоидные депозиты в синовиальной оболочке, суставах, и сухожильных влагалищах.

o b2 — белок амилоида (ASb2), пептид молекулярной массой 4 кД (также называемый A4) составляет ядро бляшек, найденных в мозге при болезни Альцгеймера, а также присутствует в амилоиде, депонированном в стенках мозговых кровеносных сосудов при этом крайне распространенном гериатрическом заболевании.

Вызываемый накоплением данного белка амилоидоз иногда именуют «старческим мозговым». Сенильный мозговой амилоидоз некоторые авторы этиологически связывают с прионовой инфекцией (см. т.I, стр. 59, 78, 413). Амилоид обнаружен и при других болезнях, прионовая этиология которых несомненна (скрепи у овец, синдром Крейцфельдта — Якоба у людей). Но амилоид при этих прионопатиях не содержит компонента А4 (Р.О. Мессинг, 1997).

A4 белок, как полагают, получается путём вычленения 28 аминокислот из намного большего по массе (40кД) предшественника — протеина АРР, который имеет характеристики интегрального мембранного гликопротеида, представлен в крови и цереброспинальной жидкости и кодируется в 21-ой хромосоме.

Амилоидоз может быть местным, когда депозиты ограничены единственным органом (очагом). С такими локальными узловыми депозитами амилоида наиболее часто приходится сталкиваться в легком, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и периорбитальной области. Как необычный случай, описан местный амилоидоз мужского полового члена. Тип амилоидного перерождения, также как химическая природа амилоида при местных формах может варьировать. Иногда это — узел, окруженный плазматическими клетками, и амилоид содержит тип AL, подобно первичному системному амилоидозу (Р. Котран и соавт., 1994). Разнообразие форм амилоидоза дополняется местными эндокринными разновидностями. Эти амилоидные депозиты происходят в результате накопления мутантных форм прогормонов диффузных эндокриноцитов: прокальцитонина — в медуллярных карциномах щитовидной железы (АЕt), проинсулина — в инсулиномах железы поджелудочной (АЕp). При местном кожном амилоидозе, наблюдаемом в лихеноидных поражениях кожи, имеется тип AD амилоида. Его фибриллярный компонент имеет неизвестное (возможно, кератиновое) происхождение. Так как дерматологически кожный амилоид выглядит по-разному, условно выделяют его макулярную (ADm), папулёзную (ADp) и нодулярную (ADn) форму.

o Нефибриллярный P-компонент амилоида отличается от фибриллярного, является универсальным для всех химических подтипов амилоида и тесно связан с амилоидными фибриллами.

Обнаружена идентичность Р-компонента и сывороточного a1-гликопротеида. Данный a1-глобулин имеет молекулярную массу 180-220 кД и высокогомологичен С-реактивному белку (см. выше табл. 3). По-видимому, как и его гомолог, он является острофазным белком и его синтез усиливается при преиммунном ответе. Р-компонент, будучи гликопротеидом, обеспечивает положительную реакцию амилоида с периодной кислотой и реактивом Шиффа (PAS-реакцию), что долго маскировало неуглеводную природу амилоида. Как уже указывалось, амилоидоз может протекать субклинически. Основные клинические проявления зависят от локализации и размера депозитов, но, как правило, включают увеличение того или иного органа (гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, макроглоссия и т.д.). Амилоидно измененные органы больше подвержены механическим травмам, например сосуды при амилоидной вазопатии часто кровоточат (И.В. Давыдовский, 1969).

Типичным проявлением амилоидоза почек служит протеинурия, а исходом является хроническая почечная недостаточность. Амилоидоз сердца ведёт к суправентрикулярным аритмиям, блокадам, застойной сердечной недостаточности. Амилоидное перерождение органов ЖКТ может вызывать гастроинтестинальные кровотечения, мальдигестию и мальабсорбцию. Амилоидная полинейропатия манифестирует нарушениями проведения импульсов по вегетативным и соматическим нервам. Как диагностическая проба, ранее применялось введение больным in vivo красителя конгорот, к которому амилоид обладает особым сродством. В настоящее время лабораторная диагностика амилоидного перерождения основывается на иммуногистохимическом исследовании биоптатов.

Таким образом, амилоидоз — диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу. Он развивается в тесной связи с нарушением иммунного и преиммунного ответа. В заключение приводим таблицу, характеризующую клинико-химическую классификацию амилоидоза (по Дж. Н. Бюксбауму с изменениями):

источник

Амилоидоз — расстройство белкового обмена, которое сопровождается отложением в различных тканях и органах специфического белка, называемого амилоидом. Клинические проявления зависят от типа заболевания и в основном определяются как переменные.

Группа системных нарушений под названием “амилоидоз” включает порядка 30 различных типов, отличающиеся между собой спецификой белковых расстройств. Четыре наиболее известных — AL-амилоидоз, AA-амилоидоз, AF-амилоидоз, AH-амилоидоз.

Диагноз может быть поставлен при определении белка в моче или наличии нарушений со стороны внутренних органов без какой-либо причины. Подтверждается заболевание биопсией тканей. Терапия в основном направлена на уменьшение концентрации аномального белка или причину, вызвавшую заболевание.

Видео: Что такое амилоидоз, чем он опасен, как с ним бороться?

Амилоидоз — системное расстройство, которое подразделяется на несколько типов, классифицируемых как первичные, вторичные или семейные (наследственные).

  • Первичный амилоидоз (AL) является наиболее распространенным типом системного амилоидоза. AL является результатом аномалии (дискразии) плазматических клеток (типа лейкоцитов) в костном мозге и тесно связана с множественной миеломой.
  • Вторичный (АА) амилоидоз в своем развитии основывается на определении воспалительного белкового сывороточного амилоида. Нередко сочетается с хроническим воспалительным заболеванием, таким как ревматические заболевания, семейная средиземноморская лихорадка, хроническое воспалительное заболевание кишечника, туберкулез или эмпиема.
  • Семейный амилоидоз — это редкий тип амилоидоза, вызванный аномальным геном. Существует несколько аномальных генов, которые могут вызывать развитие патологии, но наиболее распространенный тип наследственного амилоидоза называется АТТР, вызываемый мутациями в транстиретине (ТТР).
  • Сенильный амилоидоз, в котором аномальный белок получен из динатного (нормального) транстиретина, является медленно прогрессирующим заболеванием, поражающим сердечную мышцу у пожилых людей.

Амилоидные отложения могут иногда возникать изолированно без признаков системного заболевания. Например, сюда относится единичное поражение мочевого пузыря или амилоидоз трахеи — наиболее распространенные типы изолированного амилоидоза.

Связанный с диализом бета2-микроглобулин амилоидоз — это тип системного амилоидоза, возникающий у людей, которым длительное время проводился удаление накопленных токсинов или отходов из крови путем механической фильтрации. Эта форма амилоидоза, также известная как ABM2 (амилоид, связанная с белком бета-2m), возникает из-за агрегации бета2-микроглобулина, типа амилоидного белка, который очищается в нормально функционирующей почке. Связанный с диализом бета2-микроглобулиновый амилоидоз также встречается у пациентов с почечной недостаточностью в конце течения болезни. При этом болезнь не проявляется у людей с нормальной или умеренно сниженной функцией почек или пациентов после почечной трансплантации.

Амилоидоз обычно представляет собой многосистемное заболевание, приводящее к широкому спектру клинических проявлений. Следовательно, пациент может наблюдаться у нескольких специалистов, чаще всего у нефролога, кардиолога или невролога. У большинства пациентов наблюдается поражение нескольких органов, поэтому нередко обнаруживается комбинация признаков, представленных ниже, и при их появлении должно возникнуть подозрение на амилоидоз:

  • Почки — чаще всего поражаются при AL, AA и некоторых редких наследственных формах амилоидоза, но редко возникает при семейных формах, вызванных мутациями транстиретина. Чрезмерное количество белка в моче (протеинурия) является обычным проявлением поражения почек и нередко протекает тяжело, что приводит к нефротическому синдрому. Амилоид вызывает избыток мочевины и других азотистых отходов в крови (прогрессирующая азотемия) и является начальным проявлением почечной болезни. Аномальное накопление жидкости (отек), особенно ног и живота, при отсутствии сердечной недостаточности является признаком нефротического синдрома. Также наличие избыточного холестерина в крови (гиперхолестеринемия) может доходить до глубокой степени выраженности. Почки при амилоидозе уменьшаются в размерах, бледнеют и становятся более тяжелыми, но при амилоидозе обычно наблюдаются большие почки. Дополнительно может определяться высокое кровяное давление (гипертония) и тромбоз почечной ткани. Амилоид может накапливаться в других частях мочеполовой системы, например в мочевом пузыре или мочеточниках.

Видео: Елена Малышева. Амилоидоз почек

  • Сердце. При амилоидозе часто поражается сердечная ткань. Амилоидная инфильтрация сердца приводит к утолщению стенки желудочков и развитию сердечной недостаточности. Быстро прогрессирующая застойная сердечная недостаточность с толстыми стенками желудочков представляет собой классическую картину амилоидоза сердца. Миокард неизменно поражается при старческом амилоидозе, ТТР-амилоидозе и почти никогда не участвует во вторичном амилоидозе. Общие симптомы амилоидоза сердца включают:
    • увеличенное сердце (кардиомегалия);
    • нерегулярное сердцебиение (аритмии);
    • шумы в сердце;
    • аномалии сердца, наблюдаемые на электрокардиографии (например, низкий вольтаж зубцов).

Застойная сердечная недостаточность является наиболее распространенным осложнением амилоидоза. Узелковые отложения амилоида могут присутствовать на оболочке, которая окружает сердце (перикард), и на внутреннем слое камер сердца или его клапанов (эндокард).

  • Нервная система. Хотя нейропатия менее распространена, чем почечная или сердечная недостаточность, она может представлять значительную проблему при амилоидозе. Довольно часто встречается при амилоидозе AL. Невропатия часто бывает безболезненной и сенсомоторной по своей природе, хотя нейропатическая боль может быть иногда значительной. Из симптомов может определяться:
    • сенсорная нейропатия с онемением и покалыванием в ногах, которая прогрессирует по ногам и в конечном итоге переходит на верхние конечности;
    • двигательная нейропатия с потерей движения, начинающаяся в ногах и распространяющаяся вверх.
Читайте также:  Что нельзя есть при амилоидозе

Синдром кистевого туннеля обычно наблюдается не из-за прямого участия нерва, а, скорее, при инфильтрации мягких тканей, что способствует сжатию нерва. При семейном амилоидозе периферическая нейропатия часто сопровождается вегетативной нейропатией, характеризующейся диареей и уменьшением количества пота (гипогидроз), внезапным снижением артериального давления, когда пациент встает (постуральная гипотония), а у мужчин — эректильной дисфункции.

Постуральная гипотензия может быть глубокой и приводить к повторным обморочным (синкопальным) эпизодам. Системный амилоидоз не связан с центральной нервной системой и с болезнью Альцгеймера.

  • Органы пищеварения. Амилоидоз может влиять на печень и селезенку. Поражение последнего органа увеличивает риск его травматического разрыва. Поражение печени распространено при амилоидозе AL. Также бывает встречается при амилоидозе АА, но не наблюдается при семейном амилоидозе ТТР. В большинстве случаев причастность печени является бессимптомной. Наиболее заметными признаками являются
    • увеличенная печень (гепатомегалия);
    • увеличенная селезенка (спленомегалия).

Как правило, поражение амилоидом печени сопровождается повышение ферментов (особенно щелочной фосфатазы) и других функций органа, нередко обнаруживаемых на ранней стадии. Как правило, функция печени не оказывает существенного влияния на течение болезни на поздних стадиях. Повышение билирубина является неблагоприятным признаком и может предвещать печеночную недостаточность.

Амилоидное накопление в желудочно-кишечном тракте может привести к отсутствию движения (подвижности) пищевода, а также тонкой и толстой кишки. Также могут наблюдаться:

  • мальабсорбция;
  • изъязвление;
  • кровотечение;
  • слабая желудочная активность;
  • псевдообструкция желудочно-кишечного тракта;
  • потеря белка;
  • диарея.
  • Кожа часто поражается при первичном амилоидозе. Периорбитальная пурпура является результатом хрупкости капилляров и может появляться после кашля, чихания или напряжения при движении кишечника. Нередко пурпурные поражения могут возникать после таких простых действий, как трение век. Инфильтрация мягких тканей вызывает макроглоссию и охриплость голоса, хотя исследование голосовых связок может не выявить нарушения. Повреждения кожи иногда хорошо заметны или настолько незначительны, что для их диагностики требуется использование микроскопа.

Восковидные папулезные поражения могут появляться на лице и на шее. Они также нередко встречаются под мышками (подмышечной областью), вблизи ануса и в паху. Другие области, которые могут быть затронуты, — это слизистые области, ушной канал и язык. Также может присутствовать:

  • припухлость;
  • кровоизлияния под кожей (пурпура);
  • выпадение волос (алопеция);
  • воспаление языка (глоссит);
  • сухость во рту (ксеростомия).
  • Дыхательная система. Проблемы с респираторной системой, которые связаны с амилоидозом, часто развиваются параллельно со сердечными нарушениями. При локализованной форме амилоидоза дыхательные пути могут быть заблокированы амилоидными отложениями в носовых пазухах, гортани, трахее и бронхиальном дереве. Сбор жидкости в плевральном пространстве (плевральный выпот) довольно часто встречается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью из-за амилоидоза. Большие рецидивные плевральные выпоты, непропорциональные степени сердечной недостаточности, указывают на плевральный амилоидоз.

Артропатии возникают при амилоидозе из-за накопления амилоидных отложений в синовиальных мембранах. Это происходит при амилоидозе AL и иногда при диализном амилоидозе. Также в патологический процесс могут вовлекаться суставные хрящи или синовиальная мембрана и жидкость. Симптомы сходны с симптомами ревматоидного артрита.

Амилоидные отложения в мышечной ткани могут вызывать слабость в мышцах и мышечные изменения (псевдомиопатии). Симптомы амилоидоза также нередко проявляться при кровотечениях. Это может быть результатом дефицита определенных факторов свертывания крови или небольших амилоидных отложений в кровеносных сосудах внутри кожи.

Амилоидоз вызван аномальными белками, что способствует образованию фибрилл в одном или нескольких органах, системах или мягких тканях. Эти скопления белка называются амилоидными отложениями, которые способны вызывать прогрессирующее нарушение и полную дисфункцию пострадавшего органа. Обычно белки разрушаются примерно с той же скоростью, что и производятся, но необычно стабильные амилоидные отложения осаждаются быстрее, чем происходит их разрушение.

Причиной первичного амилоидоза (AL) обычно является дисклазия плазматических клеток, приобретенная аномалия плазматических клеток в костном мозге с образованием аномального белка. Обычно образуется избыточное количество белка, накапливаемый в тканях организма в виде амилоидных отложений.

Вторичный амилоидоз (АА) вызван воспалительным процессом, который является частью основного заболевания. Примерно 50% людей со вторичным амилоидозом имеют ревматоидный артрит в качестве основного заболевания.

Семейный амилоидоз вызывается аномалиями в гене для одного из нескольких конкретных белков. Наиболее распространенная форма наследственного амилоидоза вызвана аномалией (мутацией) в гене для транстиретина. Сообщалось о более чем 100 различных мутациях в транстиретине, и наиболее распространенная мутация была названа V30M. Мутации TTR в основном связаны с амилоидозом, который поражает различные системы органов. Редко мутации в генах белков, которые вызывают амилоидоз, представляют собой афильную цепь фибриногена А, аполипопротеин А1 и А2, гельсолин и цистатин С.

Все наследственные амилоидозы связаны с аутосомно-доминантным типом наследования. Большинство генетических заболеваний определяются по статусу двух копий гена, полученного от отца, и одного от матери. Доминантные генетические расстройства возникают, когда требуется только одна копия аномального гена, чтобы вызвать конкретное заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека.

Риск передачи аномального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаковый для мужчин и женщин. Однако не каждый человек, получающий ген, в конечном итоге способен заболеть амилоидозом.

Точная причина амилоидоза бета2-микроглобулина, связанного с диализом, не полностью понятна. Нормально функционирующая почка может очиститься от амилоидного белка, бета2-микроглобулина. У некоторых пациентов с длительным диализом или при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе неспособность почек нормально функционировать приводит к аномальному удержанию и накоплению белка бета2-микроглобулина. У некоторых людей с почечной недостаточностью в конце стадии также развивается эта форма амилоидоза.

Диагноз амилоидоза подозревается после детального изучения истории болезни и клинической картины, но требуется проведение биопсии мышц, костей или жировой ткани для подтверждения наличия амилоида.

Если болезнь подозревается по клиническим признакам, биопсия вовлеченного органа даст самый достоверный результат. Биопсийный материал исследуют микроскопически и окрашивают красителем, называемым конго-красным. Когда диагноз амилоидоза диагностируется при биопсии ткани, проводится обширное обследование больного, что позволяет определить, какие органы затронуты.

Как только с помощью биопсии ткани определен амилоид, необходимо установить тип заболевания. При амилоидозе AL проявляется дискразия плазматических клеток обнаруживаемых в 98% случаев. В 2% случаев В-клеточная лимфома идентифицируется как причина AL.

Конкретные тесты, которые используются для постановки диагноза типа амилоидоза AL, следующие:

  • белковый электрофорез крови и мочи;
  • биопсия костного мозга с иммунохимическим окрашиванием плазматических клеток;
  • бесклеточный анализ легкой цепи.

Диагноз AL амилоидоза подтверждается наличием периорбитальной пурпуры, которая является результатом хрупкости капилляров, или макроглоссии (увеличенный язык).

Диагноз наследственного амилоидоза TTR можно подтвердить, выполнив молекулярно-генетическое тестирование, которое определяет мутации в гене TTR по образцу крови. При отсутствии мутаций транстиретина могут присутствовать очень редкие формы семейного амилоида.

Если пациент является пожилым человеком с клинически изолированной сердечной недостаточностью, наиболее вероятным диагнозом является старческий системный амилоидоз. Это состояние, при котором дистрофический (нормальный) транстиретин осаждается в сердце.

Специфическое иммуноокрашивание (например, иммуноглоточная электронная микроскопия) доступно в специализированных центрах и является высоко специфичным тестом для определения типа амилоида.

В сложных диагностических случаях масс-спектрометрия способна точно определять молекулярную структуру амилоидных отложений — эта техника используется все чаще.

Метод, называемый сканированием радиоактивной меченой сыворотки амилоида Р, доступен в нескольких центрах Европы, которые специализируются на амилоидозе. Этот тест используется для контроля накопления амилоидных отложений.

У лиц с продолжительным диализом или с почечной недостаточностью на конечной стадии могут проводиться лабораторные тесты, которые позволят проанализировать образцы крови или мочи для выявления повышенного уровня белка B2M.

Стратегия лечения зависит от типа амилоидоза и клинического состояния больного. При амилоидозе AL причиной является аномальная лейкоцитарная клетка (как правило, плазменная клетка), и поэтому в основу терапии этого типа амилоидоза входит химиотерапия, направленная на искоренение этих клеток.

На протяжении многих лет использовались мелфалан и дексаметазон с пероральным или внутривенным путем введения, нередко сочетающиеся с аутологичной поддержкой стволовых клеток.

Оба препарата одинаково эффективны, но лечение и побочные эффекты различны. Высокая доза мелфалана с поддержкой стволовых клеток — это курсовое лечение, которое часто включает 2-3-недельное пребывание в больнице и несколько месяцев восстановления. Использование пероральной формы мелфалана ежемесячными курсами менее токсично, но связано с более высоким риском развития лейкемии.

Более новые препараты, активные в отношении множественной миеломы (другое заболевание аномальных плазматических клеток), такие как бортезомиб или леналидомид, также очень эффективны в отношении AL и, как было доказано, дают некоторое преимущество пациентам с рецидивирующим заболеванием. Часто эти препараты включаются в предварительное лечение.

В настоящее время большинство пациентов, не используемых мелфалан с высокой дозой с поддержкой стволовых клеток, получают авангардную терапию. Комбинация бортезомиба, циклофосфамида и дексаметазона связана с хорошей переносимостью и быстрыми ответами. Лечение амилоидоза для любого больного должно быть составлено персонально с учетом особенностей ситуации.

Два наиболее важных фактора долговременной выживаемости с AL — это наличие / степень поражения сердца и гематологический ответ на терапию.

Есть несколько новых лекарств, предназначенных для стимуляции резорбции амилоида из пораженных органов. Их применение может обеспечить способность лечить больные органы напрямую. Наиболее продвинутый из этих исследований — с NEOD001, который показал некоторую пользу для пациентов, чья основная болезнь клеток плазмы уже лечилась. В настоящее время метод изучается в сочетании с терапией на основе бортезомиба в начальной стадии.

Поддерживающая терапия (лечение застойной сердечной недостаточности, внимание к питанию, лечение вегетативной нейропатии и т. д.) является очень важным элементом лекарственного воздействия. Учитывая сложность заболевания, рекомендуется, чтобы лечение проводилось в специализированном центре по амилоидозу или, по крайней мере, больной должен пройти первоначальную оценку в таком медицинском учреждении с продолжением лечения по месту жительства.

Семейный амилоидоз устраняется, если это возможно, путем удаления первопричины аномальной ТТР-продукции. Поскольку доминирующим источником является печень, трансплантация органа в настоящее время является предпочтительным выбором у тщательно отобранных пациентов, болезнь которых находится на допустимых стадиях развития. Тафамидис — препарат, недавно одобренный для терапии семейной амилоидной полинейропатии. Это лекарство тестируется в текущих испытаниях для других форм заболевания. Патисиран и ревусиран также тестируют в отношении воздействия на ATTR форму амилоидоза, при этом ориентация направлена на снижение уровней TTR, который образует амилоид.

Консультация у генетика рекомендуется всем лицам с наследственным амилоидозом и членам их семей.

При старческом амилоидозе терапия является благоприятной, но как для этой формы заболевания, так и для ATTR активно изучаются фармакологические методы лечения, направленные на стабилизацию молекулы транстиретина, что позволит предотвратить образование амилоидов.

Вторичное лечение амилоидоза основывается на терапии главного заболевания. Например, может проводится трансплантация почек при почечной недостаточности вследствие вторичного амилоидоза.

В марте 2015 года Управление по контролю за препаратами и лекарствами США (FDA) разрешило использовать медицинское устройство под названием Aheresis Column Lixelle Beta 2-microglobulin для лечения амилоидоза бета2-микроглобулина, связанного с диализом. Работа устройства основывается на удалении бета-2-микроглобулина из крови.

Диагностикой и лечением амилоидоза, а также исследованием и клиническим испытанием занимаются следующие медицинские центры:

  • Медицинский центр Бостонского университета, разработавший программу лечения и исследования амилоидов: www.bu.edu/amyloid, тел: (617) 638-4317
  • Brigham and Women’s Hospital / Гарвардская программа сердечно-сосудистого атероидоза, Бостон, Массачусетс: www.brighamandwomens.org/amyloidosis, тел: (617) 421-6094
  • Рак-центр Сильвестра, Университет Майами, доктор Джеймс Хоффман: тел: (305) 243-4860
  • Клиника Майо, Рочестер МН: www.mayoclinic.org/amyloidosis/index.html, тел: (507) 284-2111
  • Медицинский центр Тафтс, Бостон, Массачусетс: тел: (617) 636-6454
  • Мемориал Слоун Кеттеринг, Нью-Йорк: тел: (212) 639-8808

Другие американские врачи, специализирующиеся на клинической экспертизе амилоидоза:

    Семейный амилоидоз:
      Merrill Benson, MD. Amyloid Research Group, Университет Индианы, Индианаполис, IN.: Http://www.iupui.edu/

    amyloid, тел (317) 278-3426

  • Амилоидоз сердца:
    • Rodney H. Falk, MD. Harvard Vanguard Medical Associates, Гарвардская медицинская школа, Brigham and Women’s Hospital, Boston MA: rfalk@partners.org, тел. (617) 421-6094
    • Мэтью Маурер, доктор медицинских наук. Колумбийская пресвитерианская больница, Нью-Йорк, (212) 305-9808
  • Международные центры по амилоидозу (оба имеют информационные веб-сайты):

    • Итальянский центр изучения и лечения системного амилоидоза (Павия, Италия) www.amiloidosi.it
    • Национальный центр амилоидоза, Лондон, Великобритания. www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/nac/

    Видео: Amyloidosis Awareness (narrated by Michael York) — Available in 14 Languages

    источник