Фактор риска развития вторичного амилоидоза при ревматоидном артрите

Амилоидоз, который называют также амилоидной дистрофией, заключается в нарушении белкового обмена, приводящего к отложениям в тканях и органах пациента такого сложного белка, как амилоид. Накопления данного вещества приводят к поражению внутренних органов, которые могут закончиться смертью больного человека. Хотя амилоид является аномальным белком, потребление этого вещества никак не влияет на риск развития амилоидной дистрофии. Также нет никаких указаний на то, что к амилоидозу может привести, скажем, стресс, или какие-либо другие внешние факторы. В общем случае, амилоидную дистрофию можно разделить на четыре типа: первичный (генуинный или идиопатический) амилоидоз, вторичный (приобретенный) амилоидоз, наследственный (генетический) амилоидоз и амилоидоз, связанный с процедурой диализа.

Форма амилоидной дистрофии, известная под названием первичный амилоидоз, является наиболее распространенной формой данного заболевания. Первичный амилоидоз характеризуется тем, что поражает в первую очередь сердце, почки, язык, нервную систему и органы пищеварения человека. Считается, что данная форма амилоидоза практически не связана с другими заболеваниями, однако, в редких случаях, первичная амилоидная дистрофия может быть связана с миеломой (одной из форм рака костного мозга).

Причины первичного амилоидоза неизвестны. Однако известен механизм накопления данного белка. При этом исследователи указывают на тот факт, что данное заболевание начинает формироваться в костном мозге. Как известно, костный мозг, кроме вырабатывания кровяных клеток и тромбоцитов, отвечает за выработку антител, которые помогают организму сопротивляться различным инфекциям и заболеваниям. После того, как антитела разрушают какую-либо инфекцию или болезнь, организм разрушает их, возвращая эти вещества в оборот и начиная, таким образом, повторный цикл. Однако амилоидная дистрофия возникает тогда, когда «использованные» антитела не разрушаются, что впоследствии ведет к их накоплению в кровотоке. В конечном итоге эти антитела покидают кровь для того, чтобы отложиться в тканях и внутренних органах в виде амилоидного белка, что и приводит к нарушению их работы.

Данная форма заболевания развивается во взаимосвязи с хроническими инфекциями или воспалительными заболеваниями, такими как туберкулез, ревматоидный артрит или остеомиелит (воспаление костного мозга). Вторичная амилоидная дистрофия поражает в первую очередь почки, селезенку, печень и лимфатические узлы, хотя от этого заболевания могут пострадать и другие органы. В некоторых случаях остановить развитие данной формы амилоидоза можно, лишь вылечив соответствующее основное заболевание.

Как понятно из названия данной формы амилоидной дистрофии, наследственный амилоидоз является наследственным заболеванием. Этот вид амилоидоза поражает, главным образом, нервную систему пациента, сердце и почки.

Диализный амилоидоз (амилоидоз, ассоциированный с процедурой диализа) проявляется у тех пациентов, которые в течение длительного времени (пять лет и более) подвергались процедуре диализа почек, осуществляемой с целью выведения из организма вредных веществ путем очищения крови. Симптомы данной формы амилоидоза могут включать в себя повреждения костной ткани и хронический артрит.

Известно, что большинству пациентов с диагнозом «амилоидная дистрофия» этот диагноз был поставлен после сорока лет. Согласно данным Американского гематологического сообщества (American Society of Hematology), мужчины в большей степени подвержены данному заболеванию, чем женщины (около 60-ти — 65-ти процентов пациентов с диагнозом «амилоидоз» – это мужчины). Причина данного гендерного фактора риска неизвестна. Развитию амилоидной дистрофии также больше подвержены те индивидуумы, которые страдают от хронических инфекций или воспалительных заболеваний. К примеру, у 10-ти — 15-ти процентов пациентов, у которых был выявлен амилоидоз, данное заболевание развилось на фоне множественной миеломы (одного из типов рака костного мозга).

Как известно, некоторые формы амилоидной дистрофии имеют наследственный характер. Это означает, что те люди, у которых в семейном анамнезе есть упоминание о данном заболевании, подвергаются большему риску развития амилоидоза. Те индивидуумы, которые страдают от заболеваний почек, требующих процедуры почечного диализа (особенно, если данное лечение длится более пяти лет), также подвергаются повышенному риску развития определенной формы амилоидоза. Причина этого явления заключается в том, что с помощью процесса диализа невозможно сделать так, чтобы такой сложный белок, как амилоид, мог быть удален из крови. Именно поэтому наблюдаются аномальные отложения амилоидного белка в окружающих тканях. Однако данное состояние крайне редко развивается на фоне современных методов диализа.

источник

Амилоидоз представляет собой внеклеточное отложение в тка­нях фибриллярного белка амилоида, нерастворимого в биологи­ческих жидкостях, слабых кислотах и щелочах. Являясь резуль­татом различных патологических процессов, амилоид всегда со­храняет принципиально одинаковую ультраструктуру: его фибриллы состоят из ригидных и параллельных нитей толщиной около 100 нм. В то же время химическая структура белкового компо­нента амилоида при разных заболеваниях принципиально раз­лична.

Вторичный амилоидоз развивается, помимо РА, также при ряде других ревматоидных воспалительных болезней (анкилозирующие спондилоартриты, синдром Бехчета и др.), хронических инфек­ционных заболеваниях (туберкулез, неспецифические легочные на­гноения), периодической болезни и в эксперименте при длитель­ной антигенной стимуляции животных (мышей, лошадей).

При этом основным компонентом амилоидной фибриллы оказывается так называемый белок АА с молекулярной массой 8300 дальтон, состоящий из 76 аминокислот. Его предшественником в крови является крупномолекулярный белок SAA, выделенный из фрак­ции липопротеинов человеческой сыворотки. Весьма характерно, что при острых воспалительных заболеваниях SAA может рас­сматриваться как острофазовый белок.

Он синтезируется в печени под влиянием фактора, продуцируемого моноцитами и являю­щегося, по-видимому, интерлейкином-1. Уровень SAA четко от­ражает воспалительную активность заболевания, но, вопреки ло­гичным предположениям, отнюдь не является фактором риска вто­ричного амилоидоза. Очевидно, что для развития последнего (т. е. для отложения АА в тканях), кроме наличия SAA, требуются дополнительные факторы, которые пока неизвестны.

При первичном амилоидозе и амилоидозе, развивающемся при миеломе, обнаруживают совершенно иной амилоидный белок (AL), представляющий собой компонент легких цепей иммуноглобулинов. Первичный амилоидоз занимает в ревматологии особое место, так как он иногда симулирует РА.

Помимо этих основных и наиболее часто встречающихся типов амилоидоза, существуют гораздо более редкие типы, каж­дый из которых характеризуется своеобразным белком, входящим в состав соответствующих амилоидных фибрилл. Классификация и характеристика известных в настоящее время типов амилоидоза (по Е. Cathcart и J. Wohlgethan, 1985) представлена в табл. 3.2. Наибольшее значение в медицине имеют, несомненно, первые два типа. Клиническое значение остальных вариантов очень невелико.

Таблица демонстрирует разнородность не только патологических процессов, приводящих к отложению амилоида, но и совер­шенно различный белковый состав амилоидных фибрилл, несмот­ря на идентичность их морфологии. В то же время у больных кон­кретным заболеванием, в частности РА, химическая структура амилоида всегда однотипна.

Таблица 3.2. Классификация различных типов амилоидоза

Клиническая классификация амилоидоза

Название амилоидного белка

Вероятный предшественник амилоидного белка

Вторичный и развивающийся при периодической болезни

Первичный и развивающийся при миеломе

Легкие цепи иммуноглобулинов

При семейной нейропатии I типа

При семейных церебральных геморрагиях исландского типа

При опухолях эндокринных желез (особенно щитовидной)

Старческий (кардиальный или мозговой)

Во всех известных типах амилоида в относительно небольших количествах обнаружен также так называемый Ркомпонент, кото­рый представляет собой глобулярный белок, состоящий из 5 субъ­единиц. Интересно, что по структуре и функции он очень близок С-реактивному белку.

Вторичный амилоидоз при РА может рассматриваться как самое грозное осложнение, являющееся наиболее частой причи­ной смерти больных.

При целенаправленном гистологическом исследовании тканей умерших больных РА амилоидоз обнаруживают в 13—26% [Missen G„ Taylor J., 1956; Calkins E., Cohen A., I960]. При этом, однако, важно иметь в виду возможность сопутствующих старче­ских амилоидных отложений (в сердце, головном мозге, аорте, поджелудочной железе), которые могут ошибочно связываться с основным заболеванием.

В клинических условиях амилоидоз диагностируют значительно реже. Причины этого могут быть различными: 1) полная клинико—лабораторная латентность; 2) незначительные лабораторные проявления (обычно легкая и непостоянная протеинурия), кото­рые рассматриваются как «случайные» и не привлекают должного внимания; 3) неправильная оценка явных изменений, которые ин­терпретируются ошибочно — патология почек при этом трактуется как «ревматоидный нефрит» или как осложнение терапии D-пеницилламином или препаратами золота. Последнее обстоятельство примечательно, поскольку у ряда больных эти препараты, по-видимому, могут действительно провоцировать первые лаборатор­ные признаки (протеинурия) амилоидоза, который ранее был бессимптомным.

Амилоидоз развивается у больных РА любого возраста, в том числе у детей, обычно не ранее чем через несколько лет после начала болезни. К факторам риска его развития могут быть от­несены длительность и тяжесть заболевания. В определенном смысле предрасполагающим фактором следует считать и мужской пол, поскольку среди больных РА с амилоидозом число мужчин и женщин примерно одинаково, а заболеваемость женщин РА зна­чительно выше. Прежние представления о более частом развитии амилоидоза у больных серопозитивным РА оказались неправиль­ными. Л. Г. Гроппа (1986, 1988) показала, что при максимально строгих нозологических критериях амилоидоз встречается чаще у больных серонегативным РА.

Основное клинически значимое проявление вторичного амило­идоза при РА — амилоидоз почек. Его ведущий симптом — про­теинурия без существенных сопутствующих изменений мочевого осадка. Даже незначительная и преходящая протеинурия в случае отсутствия эритроцитурии, лейкоцитурии и назначения препара­тов золота и D-пеницилламина, должна вызывать мысль о воз­можном амилоидозе. Протеинурия прогрессирует с различной ско­ростью и часто достигает высоких степеней (более 2—3 г/л). В ана­лизах мочи обнаруживают гиалиновые и восковидные цилиндры. Даже в развитой стадии болезни микрогематурия и тем более наличие зернистых цилиндров очень редки.

Постепенно развивается классический нефротический синдром с гипопротеинемией и отеками, нарастанием в крови уровня a₂-глобулинов (до 18—20 отн.%) и холестерина. СОЭ при этом, как правило, резко повышена, часто выше 60—70 мм/ч. Финальным этапом амилоидоза почек бывает неуклонно нарастающая почеч­ная недостаточность с изогипостенурией, падением клубочковой фильтрации, увеличением в крови уровня мочевины и креатинина и, наконец, типичной клинико-й уремии, приводящей к летальному исходу. Гипертония нехарактерна даже в терминальной стадии амилоидного поражения почек.

По данным Р. Westermark и соавт. (1979), в единичных слу­чаях амилоидные отложения в почках не затрагивают клубочки и поэтому не вызывают протеинурию, несмотря на постепенное раз­витие почечной недостаточности. Таким образом, ухудшение у больного РА функции почек со снижением клубочковой филь­трации, азотемией и т. д. при нормальных анализах мочи должно прежде всего вызвать подозрение на амилоидоз.

Остальные локализации вторичного амилоидоза при РА, не­смотря на их большую частоту, устанавливаемую на аутопсии, очень редко приобретают клиническое значение (в этом их важное отличие от первичного амилоидоза и амилоидоза при миеломе). Поэтому даже в случаях явного и тяжелого амилоидного пора­жения почек у больных РА врач обычно не обнаруживает явных симптомов аналогичной патологии со стороны других органов и систем.

Печень при вторичном амилоидозе увеличивается нередко, но функциональные тесты почти всегда нормальны, и печеночная недостаточность не развивается даже при значительной амилоид­ной инфильтрации органа.

Амилоидные отложения в пищеварительном тракте очень часты (что широко используется для проведения диагностических био­псий), но клинически они проявляются весьма редко. К характер­ным симптомам относятся упорный понос с нарушением всасыва­ния в кишечнике, значительным похуданием и нерезкими симпто­мами гиповитаминоза (типа глоссита, ангулярного стоматита). Не вполне убедительны сообщения о кишечных кровотечениях, кото­рые могли иметь иную природу. Примечательно, что заметное увеличение языка, столь характерное для первичного амилоидоза, наблюдается очень редко.

Клинически значимый амилоидоз сердца встречается лишь у единичных больных РА, причем практически всегда на фоне явного амилоидного поражения почек, что облегчает диагностику. Основные клинические признаки — разнообразные расстройства ритма и неуклонно нарастающая недостаточность кровообращения, не поддающаяся лечению препаратами наперстянки. Имеются да­же сведения о возможном химическом взаимодействии этих пре­паратов и амилоида с трудно предсказуемыми последствиями. Для распознавания амилоидоза сердца очень важна эхокардиография, позволяющая определить утолщение и ригидность мио­карда, а в ряде случаев непосредственно отметить гранулярные отложения амилоида.

Амилоидные отложения в легких и коже практически не имеют клинического значения, хотя отдельные авторы полагали, что амилоидоз кожи может сопровождаться крупными и мелкими кровоизлияниями.

Если сопоставить клинические проявления амилоидоза вторич­ного и первичного (и идентичного первичному амилоидоза при миеломе), то очевидно, что лишь поражение почек при обоих ва­риантах оказывается одинаково частым и тяжелым. Остальные признаки более выражены при первичном амилоидозе, который отличается также большим соответствием морфологических и кли­нических изменений.

Отчасти это может быть связано с более массивными отложениями амилоида, но нельзя исключить, что иная химическая структура первичного амилоида обусловливает его более активное взаимодействие с биологически важными мо­лекулами и структурами. В этом отношении очень показательна возможность химической реакции между первичным амилоидом и Х фактором свертывания, приводящей к очевидному дефициту этого фактора [Furie В., 1981].

Своеобразно, что вторичный амилоид при РА практически ни­когда не откладывается в синовии и других суставных тканях. В то же время первичный (и развивающийся при миеломе) амилоидоз весьма часто поражает синовиальные оболочки и периартикулярные ткани, особенно часто суставы пальцев рук, лучезапястные, коленные и плечевые с возникновением утренней скованности и симметричного реактивного воспалительного выпота в полость суставов. Клинически эта патология может проявляться синдро­мом, очень напоминающим и нередко симулирующим РА, особенно при сочетании с синдромом запястного канала и подкожными отложениями амилоида, расцениваемыми как ревматоидные узелки.

Вопрос о диагнозе амилоидоза у больных РА реально возни­кает при первых же признаках протеинурии (даже незначитель­ной и нестойкой, особенно если она не сопровождается измене­ниями мочевого осадка). Большое значение при этом имеют такие дополнительные лабораторные симптомы, как нарастание СОЭ до 60—70 мм/ч, неадекватное активности РА, значительное по­вышение в сыворотке крови содержания оьглобулинов и холе­стерина.

Наиболее бесспорным доказательством амилоидоза служит его гистологическое обнаружение в биоптатах. Биопсия почки ввиду опасности последующего кровотечения в ревматологических кли­никах применяется редко. В нашей стране наиболее популярны биопсия слизистой оболочки прямой кишки, дающая положитель­ный результат у 60—70% больных вторичным амилоидозом, и слизистой оболочки десны (соответственно 40—50%). Естествен­но, что проведение обеих биопсий значительно повышает точность морфологического диагноза.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом

САРКИСОВА Иннеса Александровна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АА-АМИЛОИДОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова

Доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор Недоступ Александр Викторович

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Игорь Анатольевич

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится « ^£ » \rLtCL2005г. на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова по адресу: 119992. Москва, ул. Б. Пироговская, д.2, стр.3.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им.И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

За последние не более чем 25 лет существенно изменились многие положения, касающиеся проблемы амилоидоза. Была установлена гетерогенность основного белка-предшественника амилоидных фибрилл, что повлекло за собой изменения в классификации амилоидоза, определило новые подходы к диагностике и мониторированию заболевания, позволило обосновать дифференцированные подходы к лечению.

Согласно современным представлениям, вторичный (реактивный) амилоидоз относится к АА-типу системного амилоидоза, белком-предшественником которого является реактант острой фазы воспаления — SAA, в первую очередь его амилоидогенные изоформы (SAAla/a, SAA15) (Falk R. et al., 2000).

За последние годы спектр причин, лежащих в основе вторичного АА-амилоидоза значительно изменился. Хронические гнойно-деструктивные процессы (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит), считающиеся в прошлом основными предрасполагающими к этой форме амилоидоза заболеваниями, в настоящее время благодаря успехам современной антибиотикотерапии утратили свое значение, уступив ведущее место ревматоидному артриту (РА) и хроническим заболеваниям кишечника. Так, по среднестатистическим данным АА-амилоидоз в Европе развивается в среднем у 6% больных РА (от 3 до 10%), в США — у 1% (Hazenbeig В. et al., 1999; Lee D.M. et al., 2001; Tuglular S. et al., 2002; Olsen N.J. et al., 2004). По данным отечественных авторов РА и близкие к нему иммуновоспалительные заболевания суставов (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия) как причина развития АА-амилоидоза занимают первое место, составляя 43% (Н.АМухин, 1983; О.М.Виноградова и соавт., 1991). Учитывая растущую распространенность РА среди населения в мире, его неуклонно прогрессирующее течение, высокий процент инвалидизации людей трудоспособного возраста, большие затраты на лечение, изучение различных аспектов заболевания, включая такое прогностически тяжелое осложнение как амилоидоз, представляет собой актуальную задачу.

Несмотря на то, что именно вторичный, известный теперь как АА-, амилоидоз имеет наиболее длительную историю изучения, начиная с классических работ

Рокитанского (1842г.), Вирхова (1854г.) многие вопросы, касающиеся, в том числе и поражения почек — основного проявления АА-амилоидоза, остаются недостаточно ясными. В частности, при РА большое клиническое значение имеет уточнение факторов риска развития амилоидной нефропатии, особенностей ее течения с учетом современных условий лечения РА иммуносупрессантами, темпов прогрессирования от начальной стадии до развития хронической почечной недостаточности (ХПН).

Остаются не до конца очерченными морфологические критерии АА-амилоидоза. Так, неоднозначно отношение к диагностической ценности обычных окрасочных методов определения АА-типа амилоида. В то же время иммуногистохимический метод типирования с использованием специфических антител к SAA в отечественной практике не применяется, в связи с чем оценка этого метода у больных с недостаточностью клинических критериев имеет важное практическое значение.

У больных РА определить факторы риска присоединения АА-амилоидоза, варианты течения амилоидной нефропатии, критерии дифференциального диагноза и прогноза.

1. Установить частоту амилоидоза в структуре заболеваний многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова) за 1994-2002гг. Определить место РА среди причин вторичного АА-амилоидоза.

2. У больных РА, осложненного и неосложненного амилоидозом, изучить клиническую картину заболевания; оценить степень активности РА в зависимости от уровня в сыворотке крови «С»-реактивного белка как реактанта острой фазы воспаления, определить влияние этого показателя и клинических проявлений РА на риск развития амилоидоза.

3. Установить особенности течения амилоидоза почек у больных РА -охарактеризовать стадии амилоидной нефропатии и факторы, влияющие на темпы развития хронической почечной недостаточности. Установить значение контроля уровня сывороточного «С»-реактивного белка для мониторирования течения амилоидной нефропатии и оценки ее прогноза.

4. Оценить эффективность иммуногистохимического метода типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к SAA.

Научная новизна исследования.

На основании изучения двух групп больных РА, осложненного и не осложненного АА-амилоидозом, сопоставимых по полу, возрасту, длительности РА, соотношению серопозитивных и серонегативных форм, определены факторы риска присоединения амилоидоза.

Среди клинических проявлений РА основными факторами риска амилоидоза являются изначально тяжелое течение суставного синдрома с деформацией суставов, лимфаденопатия, наличие анемии и постоянно высокий уровень «С»-реактивного белка в сыворотке крови.

Установлено, что появление клинических признаков амилоидной нефропатии -основного поражения при АА-амилоидозе, наиболее вероятно в первые 15 лет от дебюта РА.

Течение амилоидной нефропатии у больных РА характеризуется последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом (НС) и почечной недостаточностью. При этом протеинурическая стадия самая продолжительная и может составлять 13 лет. Переход стадии НС в стадию ХПН происходит в более короткие сроки.

Среди факторов риска развития амилоидоза у больных РА наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и на прогноз течения амилоидной нефропатии в целом оказывает уровень «С»-реактивного протеина, суммарно отражающий активность иммунного воспаления суставов и продукцию белка-предшественника SAA

Проведенная впервые в России апробация иммуногистохимического метода типирования АА-амилоида с использованием специфических моноклональных антител к SAA подтвердила его эффективность в дифференциальной диагностике АА-амилоидоза.

В результате исследования выявлены клинические признаки РА, увеличивающие вероятность развития АА-амилоидоза.

Это позволило определить группу повышенного риска амилоидоза среди больных РА. Своевременное выявление протеинурии как проявления амилоидоза почек, важно для назначения активной иммуносупрессивной терапии, поскольку именно ранняя протеинурическая стадия амилоидной нефропатии более благоприятна для лечения, чем стадия НС, и от удлинения этой стадии зависит общий прогноз.

Среди факторов риска развития АА-амилоидоза при РА определение уровня «С»-реактивного белка имеет особенно важное значение для мониторирования течения амилоидоза, в том числе на фоне терапии.

Персистирующий высокий уровень «С»-реактивного белка свидетельствует о недостаточности и/или неэффективности контроля предрасполагающего заболевания (хронического воспаления) — источника продукции белка-предшественника- SAA

Практическое значение имеют и полученные данные о ценности применения в диагностически сложных случаях АА-амилоидоза иммуногистохимического метода с использованием специфических моноклональных антител.

Положения, выносимые на защиту.

1. РА занимает ведущее место среди причин вторичного АА-амилоидоза, составляя 37%. Вероятность развития амилоидоза наиболее высока в первые 15 лет течения РА. К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском АА-амилоидоза, относятся тяжелое течение суставного синдрома (рентгенологические изменения, соответствующие Ш-1У стадии, деформации суставов, функциональная недостаточность суставов Ш-1У степени), наличие анемии хронических заболеваний, лимфаденопатии, постоянно высокого уровня «С»-реактивного белка в сыворотке крови.

2. Амилоидная нефропатия у больных РА имеет прогрессирующее течение с последовательной сменой стадии умеренной протеинурии нефротическим синдромом и почечной недостаточностью. У половины больных переход протеинурической стадии в нефротическую происходит в течение первых трех лет от начала протеинурии, у остальных больных наступление НС пролонгируется в отдельных случаях до 13 лет, что создает предпосылки для более эффективного воздействия на факторы прогрессирования амилоидоза и улучшения прогноза. Стадия НС более короткая (до 7 лет), характеризуется быстрой эволюцией в стадию ХПН.

3. Среди факторов риска амилоидоза наиболее существенное влияние на прогрессирование амилоидной нефропатии у больных РА оказывает персистирующий высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка — реактанта острой фазы воспаления, отражающего продукцию амилоидогенного 8АА.

4. Метод иммуногистохимического типирования АА-амилоида с помощью специфических моноклональных антител к 8ЛЛ может быть рекомендован с дифференциально-диагностической целью, особенно при недостаточности клинических критериев.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику.

Результаты настоящего исследования используются при курации больных РА в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им.И.М.Сеченова. Полученные практические и теоретические выводы используются в учебном процессе кафедры терапии и профзаболеваний медико-профилактического факультета ММА им.И.М.Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, кафедры фундаментальной медицины МГУ им.М.В.Ломоносова.

Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова, академической группы акад. РАМН В.В.Серова, на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов в октябре 2001г. и январе 2002г., на пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов в декабре 2001г., при проведении школы нефролога в рамках Конгресса «Человек и лекарство» в 2002 и 2004гг., на научной конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» в 2004г. (г. Ярославль).

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 120 страницах печатного текста и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственного

исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы состоит из 152 источников, из которых 21 -отечественные и 131 — зарубежные. Диссертация иллюстрирована 40 рисунками, 9 таблицами, 7 клиническими наблюдениями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ РАБОТЫ.

1. Общая характеристика обследованных групп больных.

Было проанализировано 217 больных системным амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им.Е.М.Тареева в период с 1994 по 2002гг., в т.ч. 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом, 32 — системным AL-амилоидозом, и 75 больных с заболеваниями суставов иммуновоспалительной природы.

В соответствии с целью и задачами работы было отобрано 30 больных достоверным РА с АА-амилоидозом, подтвержденным при морфологическом исследовании (группа «РА+А»), и 30 больных достоверным РА без амилоидоза (группа «РА»).

Диагноз РА в отобранных группах больных устанавливали на основании критериев достоверного РА, принятых на заседании Международной Лиги Ревматологических Ассоциаций (ILAR) (Женева, 2000г.), которые представляют собой скорректированные критерии ARA (1987г.). Критерии достоверного РА:

1. Утренняя скованность в суставах, длящаяся не менее 1 часа

2. Вовлечение в процесс не менее 3 суставов

3. Поражение суставов кисти (суставы запястья, проксимальные межфаланговые

4. Симметричность суставного синдрома

5. Наличие подкожных ревматоидных узелков

6. Определение в крови ревматоидного фактора

7. Рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА.

Диагнозу достоверного РА соответствовало наличие у пациента 4 из 7 указанных критериев, причем критерии 1-4 должны были присутствовать у пациента не менее 6 недель.

В группы «РА+А» и «РА» не включены больные анкилозирующим спондилоартригом, ювенильным ревматоидным артритом, псориатической артропатией, болезнью Стилла и другими заболеваниями суставов иммуновоспалительной приводы.

Среди 30 больных группы «РА+А» было 6 мужчин и 24 женщины в возрасте от 25 до 65 лет, медиана возраста составила 56 лет (квартальный размах,5-75%% — 49-61 год). Среди 30 больных группы «РА» было 4 мужчин и 26 женщин в возрасте от 21 до 70 лет, медиана возраста- 58 лет (квартальный размах,5-75%%-45-64 года) (рис.1).

Вследствие преобладания в обеих группах лиц старше 40 лет и, вместе с тем, отсутствия лиц старше 70 лет распределение по возрасту отличалось от Ъ-нормального (Гауссово-распределение) — коэффициент у? для групп «РА+А» и «РА» равнялся соответственно 26,32 и 18,05, а уровни а-ошибки не превышали 0,01 (соответственно р=0,00003 и р=0,00121). В этой связи для сравнения обеих групп по возрасту использовали критерий Манна-Уитни, который показал отсутствие различий в обеих группах по возрасту (и=397,0, р=0,4332).

Соотношение мужчины:женщины в группе «РА+А» составило 1:4 (различия по критерию Ъ достоверны, р=0,00001), в группе «РА» -1:6,5 (различия также достоверны, р=0,00001). Различия по половому составу больных между изученными группами оказались недостоверными (х2=0,12, р=0,7290 с поправкой по Иейтсу).

При оценке у больных группы «РА+А» длительности РА до развития амилоидоза оказалось, что период от дебюта РА до появления протеинурии (клинического признака амилоидоза почек) колебался от 3 до 40 лет, у половины больных — от 7 до 15 лет. У больных группы «РА» длительность РА до момента наблюдения составила от 4 до 32

лет, у половины из них, так же, как и в первой группе, она колебалась от 6 до 17 лет (рис.2). Разница между группами по этому показателю недостоверна ^=439,0, р=0,871).

Сравнение больных по длительности РА в обеих группах

При изучении иммунологической характеристики больных РА оказалось, что серопозитивный вариант РА выявлен у 87% больных группы «РА+А» и у 67% больных в группе «РА», различия недостоверны (х2—2,33, р=0,1270).

Таким образом, анализ возраста, пола, длительности РА и соотношения серонегативных и серопозитивных форм заболевания у больных обеих групп показал отсутствие различий между ними по этим показателям, что позволило при дальнейшем анализе использовать группу «РА» в качестве группы контроля.

2. Клинические методы исследования.

Для решения поставленных задач была составлена база данных на основании специально разработанных индивидуальных карт, в которые вносили данные опроса, осмотра, клинические показатели (пол, возраст, длительность заболевания и др.), а также результаты лабораторно-инструментальных методов исследования на момент первого обращения больных в клинику и полученные на основании ретроспективного анализа медицинской документации.

При описании клинических проявлений РА учитывали активность заболевания, степень функциональной недостаточности суставов, характер рентгенологических изменений, другие особенности течения заболевания.

Активность РА оценивали количественно в баллах в соответствии с рекомендациями НИИ Ревматизма (Насонова ВА и соавт., 1989). При этом 8 баллам соответствовала I степень активности, от 9 до 16 баллов — И, от 17 до 24 баллов — III и отсутствие каких-либо симптомов определяли как ремиссию заболевания.

При оценке степени функциональной недостаточности суставов (ФН) учитывали объем движений в каждом суставе и степень утраты трудоспособности (Насонова, 1995). При отсутствии каких-либо ограничений к выполнению профессиональной и повседневной бытовой деятельности констатировали 1 степень ФН суставов у больного (сохранение функции суставов). Любое ограничение при выполнении профессиональной деятельности оценивали как 2 степень ФН суставов, неспособность к выполнению профессиональных навыков, например вследствие ограниченной способности к самостоятельному перемещению и ходьбе — 3 степень ФН, неспособность к самообслуживанию (полная утрата функции суставов) — 4 степень ФН суставов.

Для уточнения тяжести деструктивных изменений в суставах использовали критерии, соответствующие рентгенологическим стадиям РА (Насонова, 1995):

I стадия. Околосуставной остеопороз.

II стадия. Остеопороз + сужение суставной щели (могут быть единичные узуры).

III стадия. Остеопороз, сужение суставной щели, множественные узуры.

IV стадия. Остеопороз, сужение суставной щели, множественные узуры + костный анкилоз.

Болезненность шейного отдела позвоночника, тазобедренных, таранно-пяточных и предплюсневых суставов определяли при изучении пассивных движений в них, а болезненность остальных суставов — посредством умеренного надавливания на них. Болезненные ощущения оценивали следующим образом: 0 — нет, 1 — больной говорит об их наличии, 2 — больной говорит о болезненности и морщится, 3 — больной отдергивает сустав.

В течение амилоидной нефропатии выделяли 3 стадии (Н.А.Мухин, 1981) -протеинурическую, нефротическую, хроническую почечную недостаточность, — для диагностики которых проводили исследование мочи на суточную протеинурию (СПУ) (нефелометрический метод с сульфосалициловой кислотой), определяли содержание в

крови сывороточного альбумина, креатинина по стандартным методикам, используемым в межклинической биохимической лаборатории ММА им.И.М.Сеченова.

3 Морфологические методы исследования.

У всех 30 больных группы «РА+А» диагноз амилоидоза был подтвержден морфологически при биопсии ткани почки (5), прямой кишки (17), слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на разных уровнях (8). У большинства больных биопсии были выполнены в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний ММА им.И.М.Сеченова. Биопсия почки выполняли закрытым чрезкожным методом иглой типа «Tm-шt». Образцы ткани фиксировали в буферном растворе и заливали в парафин по стандартным, общепринятым в гистологической практике, методикам и изготавливали срезы толщиной 2-3 мкм. У некоторых больных диагноз амилоидоза был подтвержден при повторной окраске образцов ткани или пересмотре готовых материалов, полученных из архива других лечебных учреждений г. Москвы, куда первоначально обращались обследуемые больные. Наличие амилоида в тканях подтверждалось на основании окраски биопсийного материала конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете. Появление в местах отложения конгофильного материала желтого или яблочно-зеленого свечения, свидетельствующего о способности ткани к двойному лучепреломлению, указывало на наличие амилоида.

Изучение биопсийного материала проводили на кафедре патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова (зав. кафедрой — академик РАМН и РАН, профессор М.А.Пальцев).

4. Иммуногистохимическое исследование.

Для решения задачи оценки метода диагностики АА-амилоида в тканях с применением специфических моноклональных антител к SAA были отобраны из архива кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова 35 образцов ткани (32 — почки и 3 — прямой кишки) больных, из них 19 биоптатов больных из клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова и 16 биоптатов больных нефрологического отделения больницы им.И.П.Боткина (за предоставленную возможность выражаем большую благодарность

заведующей отделением нефрологии Е.В.Захаровой). Для иммуногистохимического типирования амилоида использовали реактивы фирмы БЛКО (Дания), методику выполняли под руководством профессора кафедры патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова д.м.н., профессора ВАВаршавского и к.б.н. ЕЛ.Голицыной, за что автор выражает им огромную благодарность.

Заранее подготовленные парафиновые срезы подвергали инкубации с эндогенной пероксидазой в течение 5 минут. После этого на водяной бане последовательно проводили 30-минутную инкубацию с первичными антителами к 8ЛЛ (моноклональные мышиные антитела к человеческому сывороточному амилоидному белку А, фирма «БЛКО», Дания), затем в течение 15-30 минут — с биотиновыми противокроличьими и противомышинными иммуноглобулинами в фосфатном буфере, и в заключении в течение 15-30 минут — со стрептавидином. После завершения инкубации с антителами препараты окрашивали субстрат-хромогенным раствором до появления коричневой окраски, и затем — в гематоксилине в течение 1-2 минут. После промывки полученных препаратов в дистиллированной воде и наложения на срез покровного стекла проводили микроскопию.

Полученные результаты сопоставляли с данными клинического диагноза больных.

5. Статистическая обработка материала.

Статистический анализ данных проводился с применением стандартных статистических методик. Для всех средних величин рассчитывалась стандартная ошибка средней и стандартное квадратическое отклонение. Для проверки гипотезы о согласии распределения величин с 2-нормальным распределением использовался %2-критерий с допустимым уровнем достоверности 0,05. Распределение многих показателей не соответствовало критериям 2-нормального, в этом случае в качестве средних значений использовались показатели медианы и квартильного размаха, для сравнения показателей использовались критерии Манна-Уитни и ^-критерий. Для оценки показателя выживаемости использовался метод Каплана-Мейера с построением таблиц дожития.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.

/. Частота системного амилоидоза. Место РА среди причин системногоАА-

Среди изученных нами 142 больных системным амилоидозом, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева в период с 1994 по 2002 год, было 110 больных с реактивным системным АА-амилоидозом и 32 — с системным АЪ-амилоидозом. Частота системного амилоидоза среди общего числа больных — 23 624 за указанные годы составила 0,6%, причем на долю больных с системным АА-амилоидозом пришлась большая часть — 77%.

Мы также изучили спектр предрасполагающих к развитию АА-амилоидоза заболеваний. Среди них ревматоидный артрит занял первое место — 37% (рис.3). Меньшую часть составили другие заболевания суставов иммуновоспалительной природы (ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориатическая артропатия, анкилозирующий спондилоартрит), периодическая болезнь, хронические гнойно-воспалительные заболевания легких (бронхоэктатическая болезнь), остеомиелит, еще меньшую — злокачественные новообразования, воспалительные заболевания кишечника и другие заболевания. В числе наиболее редких причин амилоидоза (4%) в нашей группе больных были синдром Макл-Уэллса (1), врожденный иммунодефицит (1), системная склеродермия (1), а также саркоидоз (1). У 7 больных (6%) не удалось установить точную причину АА-амилоидоза, и именно они составили группу больных, трудных в дифференциально-диагностическом плане.

Причины АА-амилоидоза (1994-2002т) (п=110)

Заболевания кишечника, 2′ Неясные, 6%

Остеомиелит, 5% Новообразования, 2%

2. Факторы риска развития АА-амилоидоза при РА.

Из клинических признаков РА мы рассмотрели только те, которые можно было оценить в динамике Среди них — наличие деформаций суставов, выраженность рентгенологических изменений, функциональная недостаточность суставов как суммирующие показатели, отражающие тяжесть суставного синдрома за весь предшествующий период болезни, а также уровень «С»-реактивного белка и характер системных проявлений

В начале мы проанализировали роль в развитии амилоидоза временного фактора — длительность РА до появления протеинурии как первого клинического признака АА-амилоидоза, для которого характерно преимущественное поражение почек Оказалось, что у большинства больных группы «РА+А» — 23 (77%) из 30, протеинурия была констатирована в течение первых 15 лет от дебюта РА В последующие 5 лет вероятность присоединения амилоидоза резко уменьшалась и составила 10%, а затем независимо от срока болезни регистрировались лишь единичные случаи амилоидоза (рис 4) Дальнейший анализ клинических проявлений РА у больных обеих групп -«РА+А» и «РА», с целью выявления факторов риска развития АА-амилоидоза, мы проводили с учетом этого временного фактора

Появление протеинурии от момента дебюта РА (группа’РА+А»)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Длительность РА (годы)

Среди 23 больных группы «РА+А», у которых амилоидоз развился в первые 15 лет от дебюта РА, у большинства (14) наблюдались выраженные деструктивные изменения в суставах, соответствующие Ш-1У рентгенологическим стадиям, у остальных — II стадии Ни у одного из этих больных не отмечено I рентгенологической стадии болезни (рис 5а) Напротив, среди 22 больных соответствующей по

длительности РА группы без амилоидоза, большинство (17) имели I—II рентгенологические стадии, и лишь 5 — Ш-1У стадии (рис.5б).

При большей длительности РА (свыше 15 лет) у больных с амилоидозом отмечались только Ш-1У стадии болезни. В тоже время в соответствующей группе больных без амилоидоза ревматоидный артрит был представлен всеми рентгенологическими стадиями.

Причем различия между группами оказались статистически достоверными (и=214,5,р=0,0005).

Оценка у больных обеих групп функциональной недостаточности суставов показала, что у 18 (78%) из 23 больных с амилоидозом уже на ранних сроках течения РА (первые 15 лет от дебюта), функциональная недостаточность суставов была выражена (Ш-1У степень) (рис 6а).

У большинства — 14 (64%) из 22 больных РА без амилоидоза на этих же сроках течения РА вообще не наблюдалось изменений функции суставов (рис.66), и при более длительном течении РА отмечалось лишь начальное ограничение функции суставов. Различия между группами оказались достоверными (и=269,0, р=0,007).

В группе больных «РА+А» значительно чаще, чем в группе больных «РА» выявлялись деформации суставов, развившихся на ранних стадиях течения суставного процесса, разница достоверна (Х2=4,98, р=0,026) (рис.7).

Различие между группами по этому показателю нивелировалась на поздних стадиях заболевания, что свидетельствует о непрерывном хроническом воспалении в суставах, приводящем к их деструктивным изменениям как при активном, так и, возможно, даже при неактивном течении заболевания.

Таким образом, у больных РА с амилоидозом обычно уже в первые 15 лет от дебюта полиартрита отмечаются более тяжелые рентгенологические изменения в суставах с развитием деформаций и выраженной функциональной недостаточности суставов, что, по-видимому, отражает более высокую активность и тяжесть течения РА у таких больных.

У больных обеих групп мы проанализировали также внесуставные проявления РА (табл.1).

Табл.1. Системные проявления РА.

Гипотрофия/атрофия мышц 7 4

Фиброзирующий альвеолит 1 3

Пневмосклероз, плеврит 0 1

Хронический гломерулонефрит 0 2

Тубулоинтерстициальный нефрит (лекарственный) 7 6

Поражение кожи (кожный васкулит) 0 4

Поражение сердца (нарушение ритма) 0 1

Среди системных проявлений РА в обеих группах с большей частотой выявлялись симптомы интоксикации, лимфаденопатия, анемия. С несколько меньшей частотой, но достаточно часто наблюдались ревматоидные узелки, гипотрофия мышц, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный лекарственный нефрит. Редкими проявлениями были синдром Рейно, поражение легких, синдром Фелти, кожный васкулит, хронический гломерулонефрит. Разница между группами отмечена лишь по частоте выявления лимфаденопатии и анемии, которые были достоверно выше в группе «РА+А» (соответственно, Х2=4>36, р=0,037 и у?=9,77, р=0,002). Анемия у больных с амилоидозом отмечалась и в отсутствии хронической почечной недостаточности, что позволяет рассматривать ее, скорее всего как анемию хронических заболеваний, важным звеном которой является нарушение метаболизма железа из-за макрофагальной дисфункции, формирующейся при амилоидозе под влиянием высокой продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6). Эти же провоспалительные цитокины могут участвовать и в генезе лимфаденопатии как части иммуновоспалительной реакции при РА, сопровождающейся лимфоцитарной, в первую очередь В-клеточной, пролиферацией.

Учитывая значение «С-реактивного белка как важного реактанта острой фазы воспаления, по уровню которого можно оценивать продукцию 8АА, мы изучили этот показатель в динамике на всем протяжении РА. Оказалось, что у больных группы «РА+А» отмечался постоянно высокий уровень «С»-реактивного белка (рис.8а).

В то же время у большинства больных группы «РА» на всем протяжении заболевания наблюдалось умеренное повышение уровня «С»-реактивного белка

(рис.8б). Разница между группами по этому показателю была высоко достоверна (Х-2,39,р=0,017).

Мы также проанализировали характер терапии РА у больных обеих групп. Оказалось, что как в первой («РА+А»), так и во второй группе («РА») преобладающим видом лечения были нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, достаточно часто применялся делагил. Цитостатики принимали всего 13 человек в первой группе и 11 — во второй, чаще — коротко. Так, метотрексат, который считают в настоящее время предпочтительным при РА, в том числе для профилактики амилоидоза, принимали длительно 5 человек в первой группе и 6 — во второй, и коротко — еще соответственно 8 и 2 человека, что не позволяет определить место недостаточности иммуносупрессивной терапии среди факторов риска амилоидоза.

Таким образом, в результате проведенного сравнительного анализа двух групп больных, можно заключить, что основными факторами риска развитии вторичного АА-амилоидоза у больных РА являются изначально тяжелое течение суставного синдрома с деформацией суставов, наличие анемии, лимфаденопатии и постоянно высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка. Отсутствие существенной разницы между группами больных по спектру применяемых лекарственных средств дает основание предполагать и роль генетической предрасположенности к АА-амилоидозу,

то есть индивидуальной способности отвечать на воспаление выработкой амилоидогенных 8АА белков.

3. Особенности течения амилоидной нефропатии. Факторы прогноза.

Анализируя течение амилоидной нефропатии у больных группы «РА+А», было отмечено, что для него характерен последовательный переход стадии умеренной протеинурии в НС и почечную недостаточность. Всю цепь смены этих стадий амилоидной нефропатии удалось проследить только у 9 больных. Клиническая картина амилоидной нефропатии у наблюдаемых больных РА характеризовалась сохранением высокой протеинурии и гипоальбуминемии при развитии ХПН, а также отсутствием у большинства больных (у 67%) эритроцитурии. Умеренная артериальная гипертензия выявлялась только у 1/3 больных, главным образом на стадии ХПН.

При изучении длительности течения каждой стадии амилоидной нефропатии у больных РА с построением таблиц дожития установлено, что течение всех стадий подчиняется экспоненциальному закону — вероятность сохранения каждой стадии у больных уменьшается с каждым прожитым годом. Нами показано, что протеинурическая стадия самая длинная и может продолжаться до 13 лет, однако половина больных переходит в следующую стадию в первые 3 года. В дальнейшем уменьшение кумулятивной доли больных, сохраняющих стадию протеинурии, происходит более медленно: к 13 году ни у одного больного протеинурическая стадия не наблюдается. Стадии НС и ХПН более короткие — каждая из них может продолжаться до 7 лет и характеризуется равномерным уменьшением числа больных, сохраняющих эти стадии.

Выявленная закономерность подтверждена и при сравнении медиан ожидаемой продолжительности стадий (рис.9). Это сравнение показало, что прогноз течения амилоидной нефропатии у больных РА зависит главным образом от продолжительности протеинурической стадии. У больных, не достигших НС в течение первых 3 лет, прогнозируемая продолжительность протеинурической стадии увеличивается с каждым годом и составляет 4-5 лет. Поскольку переход в нефротическую стадию всех больных завершается к 13 году, а продолжительность стадии НС и ХПН не превышает 7 лет, то прогноз темпов прогрессирования определяется именно степенью пролонгирования протеинурической стадии.

Прогнозируемая продолжительность стадий амилоидоза почек

I 2 3 4 5 б 7 в 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Временной интервал наблюдения (годы)

«»Протеннурическая стадия И 11ефротпчсская стадия ‘ •'» Стадия ХПН

Оценка показателя 5- и 10-летней «почечной выживаемости» у больных РА с амилоидозом в зависимости от длительности протеинурической стадии показала, что наступление терминальной почечной недостаточности как в течение 5, так и 10 лет, происходит значительно быстрее у больных с короткой (до 3 лет) протеинурической стадией и более медленно у больных с пролонгированной, но к 12 году кривые выживаемости пересекаются (рис.10).

«Почечная» выживаемость больных РА с амилоидозом в зависимости от длительности протеинурической стадии

Из проанализированных нами факторов риска развития амилоидоза у больных РА, наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и, следовательно, прогноз течения амилоидной нефропатии в целом оказывает уровень

«С»-реактивного белка, суммарно отражающий активность иммунного воспаления в суставах и продукцию SAA — белка-предшественника АА-амилоидоза.

4.Оценка иммуногистохимического метода диагностики АА-амилоидоза.

Отдельной задачей исследования было определить значение в диагностике АА-типа амилоида иммуногистохимического метода с применением специфических моноклональных антител к SAA Этим методом нами исследовано 35 биоптатов (32 биоптата ткани почки и 3 — прямой кишки), из них 17 биоптатов больных с установленным по клиническим критериям диагнозом АА-амилоидоза, 13 биоптатов от больных с клиническим диагнозом АЬ-амилоидоза и 5 биоптатов больных с неустановленным типом амилоидоза. Использовали стандартную методику проведения иммуногистохимического метода с набором первичных и вторичных антител и пероксидазного комплекса для визуальной оценки результатов реакции, как указывалось в главе «Материалы и методы». Положительным результатом иммуногистохимической реакции на наличие АА-типа амилоида считали коричневое окрашивание амилоидных масс. Отсутствие специфического коричневого окрашивания в образцах ткани свидетельствовало об амилоиде не-АА типа. Полученные результаты были сравнены с установленным ранее клиническим диагнозом. Образцы тканей больных с клиническим диагнозом АЬ-амилоидоза (первичный — у 9 больных, в рамках миеломы — у 4) рассматривали как группу сравнения. Нами показано, что количество истинно положительных результатов у больных с АА-амилоидозом при иммуногистохимическом методе с применением антител к SAA составило 100%. У 5 из 35 больных с клиническими признаками вторичного амилоидоза убедительной причины АА-амилоидоза на момент установления диагноза выявить не удалось, в связи с чем диагноз АА-амилоидоза оставался сомнительным (у одного из них за два года до появления протеинурии установлен диагноз геморрагического васкулита, у одного -рецидивы рожистого воспаления, у одной больной отмечались редкие эпизоды бронхолегочной инфекции, у одной больной с постоянно рецидивирующей в течение 3 лет лихорадкой и кожными высыпаниями по типу крапивницы обсуждались разные диагнозы, в том числе на последнем этапе — синдром Макл-Уэллса и у одной больной причина АА-амилоидоза до конца остается неясной), но у всех больных отсутствовали

признаки плазмоклеточной дискразии. При проведении иммуногистохимического метода типирования у 4 из этих больных реакция на АА-амилоид оказалась положительной, у одной больной (с эпизодами бронхолегочной инфекции) -отрицательной. Таким образом, полученные результаты позволяют считать иммуногистохимический метод типирования АА-амилоида с применением специфических моноклональных антител к 8АА ценным в дифференциальной диагностике АА-амилоидоза.

1. На основании анализа структуры заболеваемости многопрофильного стационара (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева) за 9 лет (1994-2002гг.) частота системного амилоидоза составляет 0,6% (142 среди 23 624 больных), при этом большая часть приходится на системный АА-амилоидоз (77%). Среди причин АА-амилоидоза ревматоидный артрит занимает ведущее место, составляя 37%.

2. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно в первые 15 лет течения ревматоидного артрита, в последующие 5 лет его частота значительно уменьшается и в дальнейшем АА-амилоидоз регистрируется как единичные случаи вне зависимости от срока болезни.

3. Основными факторами риска развития АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом являются изначально тяжелое течение суставного синдрома — Ш-1У рентгенологические стадии с формированием функциональной недостаточности суставов Ш-1У степени, наличие анемии и лимфаденопатии, постоянно высокий уровень в сыворотке крови «С»-реактивного белка.

4. Амилоидоз почек, обусловленный ревматоидным артритом, клинически характеризуется последовательным переходом стадии умеренной протеинурии в нефротический синдром и почечную недостаточность, отличаясь от гломерулонефрита

отсутствием у большинства (67%) больных эритроцитурии. Умеренно выраженная артериальная гипертензия выявляется у 33% больных, преимущественно на стадии ХПН.

5. Для амилоидной нефропатии у больных ревматоидным артритом характерна экспоненциальная зависимость перехода протеинурической стадии в нефротическую: около половины больных достигает нефротического синдрома в течение первых 3 лет, у другой половины больных каждый год сохранения протеинурической стадии позволяет прогнозировать ее пролонгирование еще на 4-5 лет, однако к 13 году переход в нефротическую стадию завершается у всех больных. Стадия нефротического синдрома и стадия ХПН имеют приблизительно одинаковую продолжительность (около 7 лет), характеризуются неуклонным прогрессированием, при этом очередной год сохранения у больных той или другой стадии не дает возможность прогнозировать ее удлинения.

6. От длительности протеинурической стадии зависит общий прогноз амилоидной нефропатии при ревматоидном артрите: при короткой продолжительности этой стадии (до 3 лет) прогноз хуже (5-летняя «почечная выживаемость» составляет 74%, 10-летняя — 56%), чем при пролонгированном ее течении (5-летняя «почечная выживаемость» -100%, 10-летняя — 83%). Среди всех факторов риска развития АА-амилоидоза наибольшее влияние на продолжительность протеинурической стадии и прогноз в целом оказывает уровень «С»-реактивного белка, отражающий активность иммунного воспаления в суставах — источника белка-предшественника АА-амилоидоза.

7. Иммуногистохимический метод с применением специфических моноклональных антител к ЗАЛ является высокоэффективным методом типирования АА-амилоида в тканях. Его применение особенно оправдано в трудных случаях дифференциальной диагностики с АЬ- и другими типами системного амилоидоза.

1. Развитие АА-амилоидоза наиболее вероятно следует ожидать в первые 15 лет от дебюта РА.

2. В группу повышенного риска АА-амилоидоза входят больные РА, имеющие изначально тяжелое течение суставного синдрома (Ш-ГУ стадии рентгенологических изменений) с развитием деформацией суставов и выраженной функциональной недостаточностью суставов степени), с постоянно высоким уровнем «С»-реактивного белка в сыворотке крови и наличием внесуставных проявлений — анемии, лимфаденопатии.

3. У больных РА из группы риска необходимо регулярно исследовать анализ мочи. При первых признаках протеинурии для подтверждения диагноза амилоидоза следует выполнить биопсию ткани почки или прямой кишки с использованием при необходимости иммуногистохимического метода.

4. С целью профилактики развития АА-амилоидоза у больных РА группы риска, а при развившемся амилоидозе — для замедления его прогрессирования, необходимо проводить активное лечение РА иммуносупрессантами, в первую очередь — метотрексатом.

5. Для мониторирования течения и результатов лечения РА целесообразно контролировать у больных уровень «С»-реактивного белка. Персистирование высокого уровня «С»-реактивного белка свидетельствует о недостаточности и/или неэффективности супрессии иммуновоспалительной реакции и подавления 8ЛЛ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Sarkisova I., N.Mukhin, L.Koslovskaya. Diagnostic criteria for systemic AL and AA amyloidosis (abstract)//XXXVIII Congress of the ERA-EDTA, June 24-27, 2001 — Vienna, Austria.-P.158.

2.1.Sarkisova, L.Koslovskaya, N.Mukhin. Differential diagnosis for systemic AL and AA amyloidosis (abstract)//IX International Symposium on Amyloidosis, July 15-21, 2001 -Budapest, Hungary. — P.97.

3. Рамеев В.В., Козловская Л.В., Саркисова И.А., Симонян А.Х. Генетические аспекты периодической болезни и ассоциированного с ней амилоидоза//Терапевтический архив. — 2002. — №6. — С.80-83.

4. Саркисова И.А., Рамеев В.В., Чегаева Т.В. Современные подходы к лечению вторичного АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом//Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им. И.М. Сеченова и здравоохранения Тульской области. — Москва-Тула. — 2002. — С.262-263.

5. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Проскурнева Е.П., Осипенко В.И., Саркисова И.А., Оноприенко А.А. Системный AL-амилоидоз с преимущественным поражением легких и сосудов/ЛСлиническая медицина. — 2002. — №11. — С.74-78.

6. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Рамеев В.В., Саркисова И.А., Эпштейн О.И. Потенцированные антитела к фактору некроза опухоли-сс в лечении больных ревматоидным артритом//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. -№1.-С.68-71.

7. Саркисова И. А., Рамеев В. В., Козловская Л. В., Андреева Н. Е. Улучшение прогноза генерализованного AL-амилоидоза у пациента с множественной миеломой при лечении по схеме VAD/ЛГерапевтический архив. — 2003. — №8. — С.81-83.

8. Рамеев В.В., Саркисова И.А., Козловская Л.В. Клинические признаки поражения нервной системы при АЕ-амилоидозе//Сборник тезисов Научной конференции «Неврологические аспекты ревматических заболеваний», 22-23 января, 2004г., Ярославль. — С.67.

9. V.Rameev, I.Sarkissova, L.Kozlovskaya, N.Mukhin. Renal involvement in AA and AL amyloidosis (abstract)//X International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, April 18-22,2004 — Tours, France. — P. 133.

Заказ № 256 Подписано в печать 22.02 05 Тираж 100 экч. Усгс. п.п 1

источник

Ревматоидный артрит является системным заболеванием. По мере прогрессирования патологии, воспалительный процесс может распространяться на внутренние органы, вызывая серьезные нарушения в их работе. Наиболее опасно поражение почек при ревматоидном артрите, так как это уменьшает длительность жизни пациента. При первых подозрениях на ухудшение работы почек следует обратиться к лечащему врачу и пройти комплексное обследование.

Заболевания почек могут быть обусловлены самим артритом

Ревматоидный артрит не лечится, часто обостряется и дает осложнения на внутренние органы. В подавляющем большинстве случае первыми под удар попадают почки. Причем заболевания почек могут быть обусловлены самим артритом, либо действием препаратов, применяющихся для купирования симптоматики заболевания.

Оба случая одинаково опасны и требуют своевременного лечения почек, так как могут привести к опасным последствиям, вплоть до летального исхода.

Риски поражений почек при ревматоидном артрите возрастают при злокачественном заболевании, которое сложно поддается медикаментозному лечению и быстро прогрессирует.

Женщины сталкиваются с осложнением чаще, чем мужчины

Вероятные осложнения на почки можно поделить на две группы – первичные поражения, вызванные непосредственно изменениями, происходящими в организме на фоне артрита, и вторичные патологии, развивающиеся на фоне приема медикаментов.

По статистике, с заболеваниями почек сталкиваются около 10% пациентов с ревматоидным артритом. Риск такого осложнения возрастает пропорционально возрасту. Как правило, первые симптомы ухудшения работы органа диагностируются в возрасте старше 50 лет. Женщины сталкиваются с осложнением чаще, чем мужчины. Во многом это обусловлено тем, что 2/3 пациентов с артритом – это женщины. К тому же, у представительниц прекрасного пола есть один отягощающий фактор, повышающий риск развития осложнений – это наступление менопаузы. По статистике, во время климакса артрит чаще обостряется и быстрее прогрессирует.

Лекарственный нефрит относится к вторичным поражениям почек на фоне артрита. Это заболевание может быть следствием длительной терапии антибиотиками, кортикостероидами или нестероидными противовоспалительными средствами. Патология характеризуется развитием асептического воспалительного процесса в органе.

• быстрая утомляемость;
• боль в пояснице;
• мигрень;
• отеки;
• уменьшение объема мочи.

При нефритах возможно изменение цвета мочи. Она становится мутной, могут появляться вкрапления крови.

Данная патология относится к прямым следствиям ревматоидного артрита. Болезнь характеризуется отложением иммунных комплексов вдоль стенок клубочковых капилляров. Это приводит к развитию ряда специфических симптомов:

• отек лица;
• отеки рук и ног;
• протеинурия;
• помутнение мочи.

При этом изменения в объеме мочи или частоте мочеиспускания не наблюдаются.

Амилоидоз почек – наиболее распространенное осложнение при ревматоидном артрите. С ним сталкивается каждый десятый пациент с ревматоидным артритом. Болезнь развивается как на фоне медикаментозной терапии, так и в результате быстрого прогрессирования артрита. Стоит отметить, что амилоидоз может проявляться как в начале развития артрита, так и при многолетнем течении заболевания.

При амилоидозе происходит нарушение белкового обмена. Это негативно сказывается на работе почек, печени, селезенки. Прогрессирующий амилоидоз опасен нарушениями работы сердечно-сосудистой системы и развитием почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность потенциально опасна летальным исходом.

• протеинурия;
• отеки лица и нижних конечностей;
• почечная недостаточность;
• внезапное повышение уровня холестерина;
• увеличение объема печени;
• набухание лимфатических узлов.

Амилоидоз диагностируется по наличию белка в моче. Для выявления этого заболевания необходимо сдать соответствующие анализы.

Гранулематоз – это системное аутоиммунное нарушение, поражающее почки, миокард, легкие и другие внутренние органы. Болезнь является прямым следствием ревматоидного артрита и опасна развитие осложнений, несовместимых с жизнью.

Патология характеризуется поражение почечных клубочков. Симптомы заболевания:

• кровь в моче;
• артериальная гипертензия;
• протеинурия;
• острая почечная недостаточность.

Если патология своевременно не выявлена, она переходит в хроническую форму и поражает все большее количество органов и систем. Гранулематоз опасен риском развития тяжелой формы хронической почечной недостаточности.

Васкулит почек является редким осложнением ревматоидного артрита, однако очень опасен, и требует своевременного выявления. Патология характеризуется воспаление кровеносных сосудов по всему телу. В патологический процесс вовлекаются сосуды кожи, почек, печени, головного мозга. Васкулит носит системный характер и быстро прогрессирует. При поражении почек наблюдается нарушение мочевыделения, болевой синдром в пояснице, в тяжелых случаях возможно внутреннее кровотечение и некроз.

При первых же симптомах нужно обратиться к врачу

Обратиться к врачу необходимо при появлении отеков лица и конечностей, изменениях уродинамики и повышении артериального давления. Эти симптомы являются общими для различных нарушений работы почек.

Необходимые обследования для выявления патологии:

• анализ мочи;
• анализ крови;
• УЗИ почек;
• УЗИ лимфатических узлов.

Обычно этих обследований достаточно для постановки диагноза и назначения схемы терапии.

Лечение почек при артрите необходимо начинать сразу же

Лечение амилоидоза почек при ревматоидном артрите и других патологий почек должно быть комплексным. Терапия включает:

• устранение инфекционных агентов;
• диетотерапию;
• почечно-заместительную терапию;
• симптоматическое лечение.

При воспалении почек применяют специальные препараты. Так как осложнения на этот орган связан с аутоиммунным процессом, назначают специальную корректирующую терапию для уменьшения иммунопатологического ответа организма при ревматоидном артрите.

Симптоматическое лечение патологий почек включает прием диуретиков и препаратов железа. При повышении артериального давления вследствие отеков на фоне почечной недостаточности необходимо принимать препараты гипотензивного действия.

Почечно-заместительная терапия зависит от тяжести нарушения функции органа. Для этого применяется гемодиализ, позволяющий скорректировать химический состав крови, тем самым уменьшив нагрузку на почки.

Лечение осложнений ревматоидного артрита народными средствами нецелесообразно и может навредить здоровью. При патологиях почек народные средства можно принимать лишь после медикаментозной терапии. Рекомендовать народные средства нельзя, так как при почечной недостаточности и амилоидозе они могут навредить здоровью.

Диетотерапия необходима как для продления ремиссии при артрите, так и для уменьшения нагрузки на почки. Рекомендуется минимизировать потребление мяса, увеличив количество субпродуктов, в первую очередь печени, в рационе. Нужно отказаться от полуфабрикатов, копченостей, большого количества соли. Основной упор делается на фрукты и овощи, каши, рыбу и птицу.

Почечная недостаточность становится причиной летального исхода

По статистике, почечные нарушения встречаются у каждого третьего пациента с ревматоидным артритом. Примерно в 10% случаев диагностируются опасные для жизни нарушения работы почек. При этом патологии почек своевременно устанавливаются лишь в 53% случаев, у остальных пациентов почечная недостаточность становится причиной летального исхода и выявляется посмертно.

По последним данным, примерно в 38% случаев ранней смертности у пациентов с ревматоидным артритом, летальный исход провоцирует острая почечная недостаточность, развивающаяся как вторичное осложнение аутоиммунного заболевания соединительной ткани. В связи с этим каждый пациент должен как минимум дважды в год проходить комплексное обследование для своевременного выявления патологии почек.

Продлить ремиссию при артрите и минимизировать риски развития опасных осложнений поможет только бережное отношение к собственным суставам. Пациент должен выполнять рекомендации врача, избегать травм и переохлаждений, своевременно лечить любые инфекционные заболевания и соблюдать гипоаллергенную диету.

источник