Биопсия десны при амилоидозе

Уважаемые пациенты! Детская медицинская сестра принимает 12, 13, 15, 19, 21 августа и каждую субботу месяца.

Обращаем ваше внимание на то, что в летний период по будням наш Медицинский центр работает до 15.00.

Амилоидоз — это группа заболеваний, при которых происходит экстрацеллюлярное отложение патологических, нерастворимых фибрилл в различных тканях и органах. Фибриллы имеют характерную бета-складчатую конфигурацию, которая обеспечивает яблочно-зеленое светопреломление в поляризованном светепри окраске по Конго Рот. Эти белки утрачивают характерную для белков третичную конформацию и образуют отложения, вызывающие повреждение внутренних органов. Белок предшественник амилоида, обозначаемый как М-белок, обычно присутствует в крови или моче. Среди 24 различных типов белков-предшественников находятся иммуноглобулины, аполипопротеины, протеогормоны, транспортные белки и другие. Хотя эти белки-предшественники имеют малое сходство в размерах и структуре, но образуемые амилоидные фибриллы морфологически неотличимы одна от другой. Типы амилоидоза классифицируются на основе амилоидогенного белка-предшественника, а также распределения амилоидных депозитов, которые могут оказаться системными или локализованными. При системном амилоидозе амилоидогенные белки производятся в месте, отличном от места амилоидных отложений. Напротив, при локализованной болезни амилоидогенные белки производятся в месте амилоидных отложений. Наиболее общей формой повсеместно является амилоидоз легких цепей (AL-амилоидоз), при котором фибриллы образуются из моноклональных легких цепей иммуноглобулина, и АА амилоидоз из реактанта острой фазы воспаления, сывороточного амилоида А. Наследственный амилоидоз, вызываемый рядом мутаций в генах, которые кодируют нормальные растворимые белки плазмы, такие как транстиретин (TTR), лизоцим, аполипопротеин А-I и А-II, наблюдается нечасто и имеет особенно высокую встречаемость в некоторых географических регионах. Мало известно относительно механизма, приводящего к потере вторичной и третичной стабильности белков в физиологических условиях и причинах отложения в виде фибрилл в органах-мишенях. Посттрансляционная модификация амилоидогенных или ассоциированных белков или изменения в локальном тканевом окружении, особенно связанные со старением и окислительным стрессом, представляются важными факторами в начале и прогресии болезни и могут играть роль в вариабельности клинических проявлений.

Первичный амилоидоз AL, как было указано, является наиболее частым типом системного амилоидоза. Хотя AL-амилоидоз типично описывается как редкое заболевание, его встречаемость сходна с ходжкинской лимфомой или хроническим миелолейкозом. Заболевание поражает от 5 до 12 человек на 1 млн населения в год, хотя результаты аутопсий указывают, что эта цифра может быть выше. Амилоидогенный белок при AL-амилоидозе представлен легкими цепями иммуноглобулина или фрагментом легких цепей, которые производятся клональной популяцией плазматических клеток костного мозга. Количество плазматических клеток, участвующих в этом расстройстве, невелико и составляет 5-10%, но примерно у 10-15% больных AL-амилоидозом сочетается с множественной миеломой. В этих случаях обнаруживается более 20% плазмоцитов в костном мозге, и продолжающееся отложение амилоида приводит в прогрессивной мультиорганной недостаточности.

Ключевым условием формирования всех типов амилоидоза является нарушенное сворачивание белка, который в норме растворим. При AL-амилоидозе нарушение конформации белка является результатом либо протеолиза или особой последовательности аминокислот, что делает легкие цепи термодинамически нестабильными и склонными к самоаггрегации. Агрегаты образуют профиламенты, которые соединяются в амилоидные фибриллы. Во всех типах амилоидоза гликозаминогликановая часть протеогликана и сывороточный белок Р (SAP) взаимодействуют с амилоидными отложениями, способствуя окончательному образованию фибрилл и его стабильности в тканях. Функциональные нарушения является результатом разрушения архитектуры органов амилоидными депозитами. Однако имеются доказательства того, что амилоидогенные белки-предшественники или агрегаты белков-предшественников оказывают прямой цитотоксический эффект, что также вносит вклад в проявления амилоидоза. При AL-амилоидозе клональная популяция плазматичеcких клеток экспрессирует лямбда легкие цепи более часто, чем каппа цепи в соотношении примерно 3:1, несмотря на более значительную пропорцию каппа плазматических клеток, чем лямбда экспрессирующих плазматических клеток в нормальном костном мозге. Гены вариабельного региона (VL) легких цепей, которые экспрессируются AL-клонами, включают некоторые из них, которые экспрессируются менее часто в нормальном репертуаре иммуноглобулина, указывая, что закодированные особенности могут вносить вклад в предрасположенность определенных подтипов легких цепей формировать амилоид. Доказательства антиген-селективного давления амилоидогенных VL генов, как и гомогенности соматических мутаций, поддерживает концепцию, что моноклональная трансформация большинства амилоидогенных плазматических клеток наблюдается после созревания В-клеток и клональной селекции в лимфоидных фоликуллах. Были установлены связи между участием VL генов иммуноглобулина и вовлечением органов, пораженных амилоидозом . Этот органный тропизм может быть обусловлен антигенной аффинностью клональных легких цепей. Органами, наиболее часто поражаемыми при AL-амилоидозе, являются сердце, печень, почки, кишка и периферические нервы, однако любые другие ткани, исключая мозг, могут быть вовлечены в патологический процесс. Вовлечение почек проявляется клинически в виде нефротического синдрома с прогрессивным ухудшением почечной функции. Примерно в 10% наблюдений амилоидные отложения определятся в сосудистой системе почек или тубулоинтерстиции, вызывая почечную дисфункцию без значительной протеинурии. Гепатомегалия является результатом застоя при сердечной недостаточности или амилоидной инфильтрации печени, при которой печень в типичных случаях оказывается каменистой плотности и нечувствительной при пальпации. Значительное повышение щелочной фосфатазы с только незначительным повышением трансаминаз является характерным для амилоидоза печени, поскольку отложение амилоида избирательно наблюдается в синусоидах. Вовлечение автономной нервной ситемы может проявляться ортостатической гипотензией, быстрой насыщаемостью в результате нарушенного опорожнения желудка, эректильной дисфункцией и нарушением моторики тонкого кишечника.

Двухсторонняя дистальная сенсорная невропатия, прогрессирующая от болей до моторной невропатии, является обычным проявлением поражения периферической нервной системы. Вовлечение мягких тканей характеризуется макроглоссией, синдромом карпального канала, кожными узелками, артропатией, алопецией, дистрофией ногтей, увеличением субмандибулярных желез, периорбитальной пурпурой и огрубением голоса. Макроглоссия, хотя и присутствует у меньшинства больных, но является визитной карточкой AL-амилоидоза. Эндокринопатии, такие как гипотиреоз и гипоадренализм, являются редкими, но наблюдаемыми при AL-амилоидозе расстройствами в результате инфильтрации желез амилоидными фибриллами.

Нарушение работы сердца при амилоидозе.

Амилоидные отложения в сердце приводят к быстро прогрессирующей сердечной недостаточности с возможными нарушениями проводимости в результате формирования рестиктивной кардиомиопатии, что обычно определяет неблагоприятный прогноз больного. Стенки сердца концентрически утолщаются с нормальными или уменьшенными размерами камер. Фракция выброса может оставаться нормальной или слегка пониженной, но нарушенное желудочковое наполнение постепенно ограничивает сердечный выброс. Диастолическая дисфункция является следствием прогрессирующего утолщения стенок, повышения жесткости миокарда и разрушения экстрацеллюлярного матрикса вследствие отложения амилоида. Низкий вольтаж зубцов ЭКГ может быть обнаружен у значительной части больных и часто ассоциируется с псевдоинфарктным паттерном. Имеется несколько типов сердечного амилоидоза, которые классифицируются согласно биохимической природе амилоидных депозитов. При AL-амилоидозе фибриллы амилоида формируются из агрегированных субъединиц моноклональных легких цепей . При сенильном амилоидозе за кардиомиопатию ответственен дикий тип транстиретина (wild-type). При наследственном типе амилоидоза мутации в молекуле транстиретина приводят к накоплению амилоидного белка в сердце и почках.

Среди всех этих типов AL-амилоидоз имеет наихудший прогноз. Возможное объяснение состоит в том, что легкие цепи иммуноглобулина оказывают прямой негативный эффект на инотропную функцию кардиомиоцитов, нарушая процессы сопряжения «возбуждения-сокращения» через повышенный оксидативный стресс. Отложения свободных легких цепей иммуноглобулинов неблагоприятно изменяет редокс состояние в кардиомиоцитах, затрудняя доступ кальция и приводя к нарушению контрактильной функции.

Определение мозгового натриуретического пептида (BNP) может быть использовано для оценки риска и последующего выявления болезни сердца. Повышение BNP соответсвует стадии сердечной недостаточности даже у больных с почечной недостаточностью, а также тех, кто подвергается гемодиализу. Поэтому этот тест был валидирован как маркер риска ХСН, что позволило установить строгую корреляцию между уровнем NT-pro-BNP и поражением сердца у больных AL-амилоидозом. При амилоидозе сердца BNP освобождается из кардиомиоцитов в результате увеличения активности гена BNP и экспрессии белка в желудочках сердца.

У больных с кардиологическими заболеваниями с отсутствием амилоида в миокарде также выявлена хорошая корреляция между BNP и дистолической дисфункцией и ростом конечно-дистолического напряжения стенок. Но в исследовании Biolo A et al. (2008) интересной находкой оказался тот факт, что наивысший уровень BNP отмечен в группе больных AL-амилоидозом, несмотря на то, что в АА контрольной группе амилоидоза имелась сходная сердечная масса, толщина стенок и тяжелая диастолическая дисфункция. Эти данные подтверждают, что увеличение BNP может отражать не только повышенное левожелудочковое давление наполнения, но также прямое повреждение миоцитов вследствие экстрацеллюлярного отложения легких цепей при амилоидозе сердца.

Альтернативным объяснением сердечной недостаточности при AL-амилоидозе является нарушение обмена веществ в экстрацеллюлярном матриксе (ЭЦМ), что приводит к нарушениям «миоцит-миоцит» сопряжения и негативно отражается на функции миокарда. Поэтому отложение амилоидных фибрил имеет высокую вероятность нарушения матриксного гомеостаза. Изменения регуляторных протеаз экстрацеллюлярного матрикса отражают состояние одного из важных протеолитических путей, который может приводить к ремоделированию левого желудочка путем изменения структуры экстрацеллюлярного матрикса и его состава. Состав матрикса определяется, частично, деградацией коллагена и других фибриллярных белков, которые находятся под контролем матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП).

ММП представляют собой семейство цинк-содержащих энзимов, которые действуют протеолитически на структурные белки ЭЦМ и биологически активные молекулы, включая другие ММП, и тем самым участвуя в поддержании гомеостаза ЭЦМ. Имеется несколько подгрупп ММП, разделенных по структурно-функциональным классам, которые включают интерстициальные коллагеназы (ММП-1,-8,-13), гелатиназы (ММП-2,-9), стромелизины/матрилизины( ММП-3,-7) и мембранные ММП. ТИМП ингибирует активные ММП, а также модифицируют другие ростовые регуляторные эффекты. В ввиду плеотропного действия в отношении субстрата, изменения миокардиальных ММП могут предсказать изменения в составе ЭЦМ. Уровни ММП и ТИМП в миокарде находят отражение в их содержании в плазме. Однако протеолитический потенциал ММП лучше отражается соотношением ММП/ТИМП как важнейшей детерминантой деградационных процессов в ЭЦМ.

В настоящее время определение ММП и ТИМП можно осуществить, используя высоко чувствительный ИФА анализ сыворотки крови. Но не все ММП в равной степени оптимальны для анализа. Хотя предшествующими исследованиями было установлено, что уровень миокардиальной ММП-1 понижен у больных с ремоделированием левого желудочка, но уровень ММП-1 часто оказывается ниже уровня чувствительности большинства ИФА тестов. Это относится и к низкой встречаемости определяемого уровня ММП-13 в плазме. Поэтому эти два образца металлопротеиназ ( ММП-1 и ММП-13) определять нецелесообразно. Возможным подходом является исследование двух представителей класса желатиназ, а именно ММП-2 и ММП-9. ММП-2 — это желатиназа, которая деградирует коллаген IV мембран, фибронектин и ламинин. ММП-2 разрушает новосинтезированные коллагеновые волокна до их связывания, вызываемого лизилоксидазой. Она также деградирует пептиды фибриллярного коллагена. MMP-9 является желатиназой, близкой к ММП-2, но имеющей очень низкую каталитическую способность к структурным протеинам. Однако ММП-9 вовлекается в протеолитичеcкую активацию важных биологически активных белков, таких как TGF-β и других «профиброзных» белков . ММП-7 — это матрилизин, который имеет низкую каталитическую способность к структурным белкам ЭЦМ, но широчайший профиль в отношении биологически активных белков/пептидов по сравнению с другими ММП. Эти субстраты включают матрикины, такие как остеопонтин, тромбоспондин и TGF-β, т.е. все профиброзные по своей природе белки. Повышенный уровень ММП-7 будет вносить вклад в изменение состава ЭЦМ, активируя профибротические пептиды и увеличивая фибриллярный коллаген. Показано, что уровень ММП-7 повышен в зависимости от возраста еще до изменений в уровнях других видов ММП. Мембранные ММП являются трансмембранно переносимым классом ММП, поэтому их измерение в плазме является проблематичным.

ТИМП -1 и ТИМП-2 являются основными изучаемыми ингибиторами, которые изменяются в миокарде, что установлено на моделях животных и при заболеваниях сердца в клинике. Недавно был разработан и валидизирован метод, обеспечивающий измерение специфичного кардиоваскулярного ТИМП-4, который экспрессируется только в сердце и аорте. Дополнительно к связыванию активных мест ММП, ТИМП обладают другими биологическими функциями. Например, ТИМП могут влиять на регуляцию миокардиального роста, способствуя гипертрофии кардиомиоцитов.

В исследовании BioloARamamurthyS, ConnorsLH, etal(2008) установлено, что наличие амилоидоза миокарда ассоциируется с увеличением уровней фракции ММП-9 и его ингибитора ТИМП-1 в крови и в биоптатах миокарда. Хотя уровень циркулирующей фракции ММР-9 увеличивался как при вовлечении, так и при отсутствии поражения сердца при AL-амилоидоза, но уровень ТИМП-1 в крови увеличивается только при амилоидозе миокарда, что может отражать пониженную деградацию коллагена и рост экстрацеллюлярного матрикса, что будет способствовать развитию диастолической формы хронической сердечной недостаточности.

Тонкоигольная биопсия при амилоидозе.

В прошлом биопсия десны или подслизистой прямой кишки рассматривалась в качестве золотого стандарта для диагноза системного амилоидоза. В настоящее время в качестве скрининга используется выявление фибрилл амилоида в подкожном жире, который получают с помощью тонкоигольной аспирации.

Эта методика была предложена в 1973 году Westermark и Stenkvist и стала предпочтительным диагностическим методом благодаря своей простоте, низкой цене и отсутствию значимых осложнений в сочетании с хорошей чувствительностью и специфичностью. Этот метод часто рассматривается как скрининг амилоидоза при неясной клинической картине.

Тонкоигольчатая аспирция абдоминального жира является простой процедурой, которая дает положительный результат примерно у 70% больных с амилоидозом AL. Амилоид представляется как аморфная эозинофильная субстанция, которая окрашивается в оранжевый цвет при окраске Конго Рот. Кроме этого, наблюдается характерное яблочно-зеленое лучепреломление при поляризационной микроскопии. Чувствительность обследования можно повысить при использовании большого размера игл для аспирации. Корректная интерпретация окраски Конго Рот требует опыта и отчасти субъективна. VanGameren при оценке результатов аспирации жира рекомендовал рутинное независимое исследование положительных окрашенных Конго Рот образцов для повышения чувствительности. Ложно негативные результаты могут быть связаны с вариабельной или бледной окрашиваемостью ткани. Другая проблема состоит в преимущественном отложении амилоида во внутренних органах в зависимости от типа амилоидоза. Например, транстиретиновый тип амилоидоза чаще наблюдается в тканях сердца. Отложения в коже редко наблюдаются даже в развернутой фазе нескольких типов наследственного амилоидоза.

Результаты одиночного исследования часто не являются клинически окончательными и требуют повторных биопсий для определения амилоидоза.

Свободные легкие цепи иммуноглобулинов — маркер прогнозирования AL-амилоидоза.

Точное определение типа амилоидоза у каждого пациента является критическим шагом в установлении прогноза заболевания и при планировании терапевтических подходов. Хотя в настоящее время нет возможности излечить амилоидоз, но современные методы лечения устраняют клетки, которые синтезируют белки-предшественники амилоида, и может ограничить дальнейшее отложение белка и улучшить в целом функцию органов. Так, при амилоидозе AL, который образуется из моноклональных легких цепей, синтезируемых злокачественным клоном плазматических клеток, лечение должно включать химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток. При АА амилоидозе, который ассоциирован с хроническим воспалением или инфекцией, лечением выбора явлется контроль заболевания При некоторых случаях семейного амилоидоза трансплантация печени является терапией выбора.

Сывороточная концентрация свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ) является более эффективным маркером прогнозирования и лечения системного AL-амилоидоза по сравнению с электрофорезом белка и методом иммунофиксации, поскольку имеет более высокую чувствительность и является количественным маркером. Пределы детекции СЛЦ с помощью электрофореза сывороточных белков и иммунофиксации варьируют от 500 до 2000 мг/л и от 150 до 500 мг/л соответственно, в то время как анализ СЛЦ с помощью иммунохимических методов обычно детектируется СЛЦ в концентрации выше 5 мг/л. Референтными значениями для каппа цепей являются 3.3-19,4 мг/л, для лямбда — 5,7-26,3 мг/л , отношения каппа/лямбда — 0,26-1.65.

В работе Matsuda M et al (2005) сывороточный уровень амилоидогенных СЛЦ оказался повышен с или без нарушенного каппа/лямбда отношения у 96% пациентов, включая 5 больных, у которых М-белок не определялся в сыворотке и моче методом иммунофиксации. В целом, сывороточный уровень СЛЦ зависит от почечной функции и иногда увеличиваются в связи со сниженной гломерулярной фильтрацией . Высокая концентрация уровня СЛЦ указывает на неблагоприятный исход AL-амилоидоза, и значительное снижение в уровне СЛЦ после лечения подлежащей плазмаклеточной дискразии сочетается как с уменьшением уровня Н-терминальном про-мозгового натриуретического пептида, так и с улучшением в выживания. Гематологический ответ на высокодозную терапию AL-амилоидоза может быть оценен для больных, у которых уровень СЛЦ оказывается исходно выше 100 мг/л. Частичный ответ на лечение определяется при условии >50% снижения СЛЦ. Полный ответ на терапию определяется как нормализация каппа/лямбда отношения и сывроточных концентраций обоих классов легких цепей. По наблюдению Dispenzieri A et al. (2008), предсказание окончательного ответа на терапию с использованием СЛЦ оказалось точнее, чем измерение М-белка. Идеальными результатами для терапии является уменьшение СЛЦ на 40-50%. Базальные уровни СЛЦ также оказались прогностически значимыми для всех болезней, ассоциированных с парапротеином и, прежде всего, для впервые выявленной множественной миеломы.

Хотя согласно отдельным работам анализ СЛЦ позволяет идентифицировать сывороточный моноклональный белок у 98% пациентов с AL-амилоидозом, но все равно остаются некоторые трудности в оценке ответа на лечение у больных с AL-амилоидозом. Гематологический ответ на терапию не всегда удается измерить, поскольку у многих больных с AL-амилоидозом нет достаточного уровня СЛЦ согласно классичеcким критериям EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) или они не имеют достаточного уровня парапротеина, определяемого классическими методами.

Хотя измерение СЛЦ предлагается как стандарт для количественной оценки гематологического ответа у больных с AL-амилоидозом, все еще имеются трудности в интерпретации результатов, особенно у больных с вовлечением почек или при неизмеряемых абсолютных значениях СЛЦ. Поэтому предлагается оценивать гематологический ответ, используя оба маркера — концетрацию СЛЦ и количественное исследование парапротеина с помощью иммунофиксации.

Для больных с тяжело нарушенной функцией почек ответ на терапию оценить трудно с помощью СЛЦ ввиду задержки поликлональных легких цепей. Поэтому отношение каппа/лямбда, вероятно, является более надежным маркером, чем концентрация СЛЦ, поскольку не зависит от состояния почечной функции. Следует отметить, что нормализация отношения каппа/лямбда в ходе интенсивной химиотерапии соответствует положительному прогнозу, и частота выживания возрастает, если концетрация амилоидогенных СЛЦ уменьшаются более, чем наполовину после химиотерапии.

В заключении следует отметить, что парапротеинемии с изолированным синтезом моноклональных свободных легких цепей часто не имеют достаточно высоких концентраций данного маркера, чтобы они могли быть обнаружены с помощью электрофореза белков, иммунофиксации или даже иммунохимическими методами. Но для врачей важно располагать прижизненным тестом выявления моноклональных гаммапатий, который можно выполнять повторно, результаты которого были бы воспроизводимы. Аспирация подкожного жира является тестом выбора для определения амилоида у больных с клинической картиной, характерной для амилоидоза. Это легкий и недорогой метод с минимальными осложнениями. Он достаточно специфичен, однако, его чувствительность может оказаться ниже, чем опубликовано в ряде исследований, что определяется длительностью, формой и распространенностью гаммапатии, применяемой техникой забора жировой ткани и опытом оператора.

источник

Амилоидоз – общее, системное заболевание организма, при котором происходит отложение специфического гликопротеида (амилоида) в органах и тканях с нарушением функции последних. При амилоидозе могут поражаться почки (нефротический синдром, отечный синдром), сердце (сердечная недостаточность, аритмии), ЖКТ, опорно-двигательный аппарат, кожа. Возможно развитие полисерозита, геморрагического синдрома, психических нарушений. Достоверной диагностике амилоидоза способствует обнаружение амилоида в биопсийных образцах пораженных тканей. Для лечения амилоидоза проводится иммунодепрессивная и симптоматическая терапия; по показаниям — перитонеальный диализ, трансплантация почек и печени.

Амилоидоз – заболевание из группы системных диспротеинозов, протекающее с образованием и накоплением в тканях сложного белково-полисахаридного соединения — амилоида. Распространенность амилоидоза в мире в значительной мере географически детерминирована: так, периодическая болезнь чаще встречается в странах средиземноморского бассейна; амилоидная полиневропатия – в Японии, Италии, Швеции, Португалии и т. д. Средняя частота амилоидоза в популяции составляет 1 случай на 50 тыс. населения. Болезнь обычно развивается у лиц старше 50-60 лет. Учитывая тот факт, что при амилоидозе поражаются практически все системы органов, заболевание изучается различными медицинскими дисциплинами: ревматологией, урологией, кардиологией, гастроэнтерологией, неврологией и др.

Вопросы этиологии первичного амилоидоза до конца не изучены. Вместе с тем, известно, что вторичный амилоидоз обычно ассоциируется с хроническими инфекционными (туберкулезом, сифилисом, актиномикозом) и гнойно-воспалительными заболеваниями (остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, бактериальным эндокардитом и др.), реже — опухолевыми процессами (лимфогранулематозом, лейкозом, раком висцеральных органов). Реактивный амилоидоз может развиваться у больных с атеросклерозом, псориазом, ревмопатологией (ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева), хроническим воспалением (неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона), мультисистемными поражениями (болезнью Уиппла, саркоидозом). Среди факторов, способствующих развитию амилоидоза, первостепенное значение имеют гиперглобулинемия, нарушения функционирования клеточного иммунитета, генетическая предрасположенность и др.

Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.

Согласно теории диспротеиноза, амилоид является продуктом аномального белкового обмена. Основные звенья патогенеза амилоидоза — диспротеинемия и гиперфибриногенемия способствуют накоплению в плазме грубодисперсных фракций белка и парапротеинов. Иммунологическая теория происхождения амилоидоза связывает образование амилоида с реакцией антиген-антитело, в которой антигенами выступают чужеродные белки или продукты распада собственных тканей. При этом отложение амилоида происходит преимущественно в местах формирования антител и избытка антигенов. Наиболее универсальной является мутационная теория амилоидоза, учитывающая огромное разнообразие мутагенных факторов, имеющих возможность вызвать аномальный синтез белка.

Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.

В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.

В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания. Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:

• AL — в составе фибрилл легкие цепи Ig (при болезни Вальденстрема, миеломной болезни, злокачественных лимфомах);
• AA – в составе фибрилл острофазный сывороточный α-глобулин, сходный по своим характеристикам с С-реактивным белком (при опухолевых и ревматических заболеваниях, периодической болезни и др.);
• Aβ2М— в составе фибрилл β2-микроглобулин (при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе);
• ATTR – в составе фибрилл транспортный белок транстиретин (при семейных наследственных и старческих формах амилоидоза).

Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.

При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.

Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).

Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия. Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.

Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай. Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии. Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.

С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.

С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы назначается ЭхоКГ, ЭКГ. Обследование органов пищеварительного тракта предполагает проведение УЗИ органов брюшной полости, рентгеновской диагностики (рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария), эндоскопических исследований (ЭГДС, ректороманоскопия). Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.

Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, лимфатических узлов, десен, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.

Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений. В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.

Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.

источник

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология бы

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в XVII в. Боне — саговая селезенка у больного с абсцессом печени. В середине XIX в. Вирхов применил ботанический термин «амилоид» (от греч. amylon — крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал, что он близок по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени.

В 20-е гг. XX столетия Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго-красным, затем был обнаружен эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете — изменение кирпично-красной окраски на яблочно-зеленую. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили фибриллярную структуру амилоида.

Эволюцию претерпели и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г. установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами; Уилкс в 1856 г. описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 г. обнаружил амилоидоз у пациентов с миеломной болезнью. Выделены были старческие (Сойка, 1876) и наследственные (Андраде, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида.

В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. Огромная роль в изучении первичного и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни принадлежит О. М. Виноградовой, чьи монографии, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и в наши дни.

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы. Среди системных форм, в зависимости от состава фибриллярных отложений, выделяют четыре типа (табл. 1).

К локальным формам амилоидоза в настоящее время относят болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из β-протеина, откладывающегося в головном мозге), амилоидоз островков поджелудочной железы, возможно, имеющий патогенетическую связь с диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.

Развитие AL-амилоидоза возможно при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах, и оно может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединены общим патогенезом, первичный амилоидоз представляет наибольшую трудность для распознавания в связи с отсутствием явных признаков гематологического заболевания, поэтому именно на данной форме стоит остановиться подробно.

При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5—10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.

Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.

Органами-мишенями при AL-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце. Поражение почек проявляется нефротическим синдромом, персистирующим и при наступлении ХПН, гематурия и артериальная гипертензия не характерны.

При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, чему могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. Эхокардиографическое исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема полостей сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Часто отмечаются симптомы вовлечения нервной системы — вегетативной, в виде ортостатической гипотензии, и периферической — в виде расстройств чувствительности. В последние годы стали описывать также поражения ЦНС, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.

Диспептические явления (ощущение переполнения, запоры, поносы) и синдром нарушенного всасывания могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Очень характерна гепатомегалия, природу которой следует дифференцировать между застойными явлениями вследствие сердечной недостаточности и амилоидным поражением печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Селезенка поражается часто, однако спленомегалия обнаруживается не всегда и большого клинического значения не имеет.

Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, отмечается у 20% пациентов, инфильтрация мягких тканей может приводить к атрофии мышц, кожи, дистрофии ногтей, алопеции и появлению опухолевидных образований — амилоидом.

Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «глаза енота» и экхимозы. Могут наблюдаться кровотечения, в том числе мочепузырные, обусловленные как изменением сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом X-фактора, который связывается с амилоидом. Дефицитом факторов свертывания принято объяснять и характерный для амилоидоза тромбоцитоз.

Амилоидоз легких часто обнаруживается лишь при аутопсии. Однако в некоторых случаях одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможны отложение амилоида в альвеолах и развитие легочных амилоидом. Рентгенологически могут выявляться сетчатые и нодулярные изменения в легочной ткани.

Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, нередко остающейся нераспознанной, так как гипотензия и гипонатриемия рассматриваются как симптомы сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10—20% больных может иметь место гипотиреоз как проявление поражения щитовидной железы, нередко встречается увеличение подчелюстных слюнных желез.

Диагноз первичного амилоидоза помимо указанных клинических черт, которые могут быть сходными и при вторичном амилоидозе, базируется на ряде лабораторных данных. У 85% пациентов при иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи выявляются моноклональные иммуноглобулины. При рутинных исследованиях те же моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальный диагноз с множественной миеломой, а также выявить умеренное повышение количества плазматических клеток и их моноклональность при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетания характерной клинической картины и наличия моноклональных плазмоцитов и белков еще недостаточно для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Решающую роль здесь играют данные биопсии. Наименее инвазивной является аспирация подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80—90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод пока не нашел применения). Определенное диагностическое значение имеет биопсия десны и слизистой оболочки прямой кишки, но процент положительных результатов широко варьирует, в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнение биопсии одного из пораженных орга-нов — почки, печени, сердца, дающее почти 100% положительных результатов при амилоидозе AL-типа.

В первую очередь биопсийный материал окрашивается конго-красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо его исследование в поляризованном свете, эффект двойного лучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества яблочно-зеленой окраски не приобретают. После этого желательно типирование амилоида. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически недоступен. Поэтому для диагностики используется окраска с помощью растворов щелочного гуанидина или перманганата калия, что позволяет, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.

Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии поражения сердца или мультисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с миеломной болезнью позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, проводимой с целью подавления моноклональных плазмоцитов. Существует несколько схем лечения (табл. 2).

Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также из-за развития цитопении, инфекционных осложнений, фатальных нарушений ритма при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако использование этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных, функциональными нарушениями со стороны сердца и почек. Во многих случаях возможна лишь симптоматическая поддерживающая терапия.

Развитие AA-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками AA-амилоида являются сывороточные острофазовые белки, α-глобулины, продуцируемые клетками разных типов, в основном нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, лимфогранулематозе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктатической болезни.

Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза является поражение почек у большинства пациентов, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется лишь при эхокардиографии). Макроглоссия для вторичного амилоидоза не характерна. Диагноз основан на сочетании амилоидоза почек и хронического воспалительного заболевания, подтверждением служит иммуногистохимическое окрашивание биопсийного материала, в нашей стране используются уже упомянутые выше косвенные окрасочные методы.

Прогноз во многом зависит от природы основного заболевания, при естественном течении у трети больных через 5 лет от момента выявления протеинурии развивается почечная недостаточность. При периодической болезни пятилетняя выживаемость составляет 25%.

Лечение основано на подавлении очага — источника продукции сывороточных белков-предшественников. Удаление опухолей, секвестрэктомия, резекция кишки, лечение туберкулеза, уменьшение активности ревматоидного артрита (при использовании цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.

Применение колхицина при периодической болезни является методом выбора, эффективность его доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и тормозит его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.

Сенильные и наследственные формы системного амилоидоза, так же как и локальные формы, встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике с ним сталкиваться практически не приходится.

Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней (табл. 3).

Амилоидоз, особенно первичный, считается нечастой патологией, однако в действительности он не столько редко встречается, сколько с трудом диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза данного заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это положение, приведем собственные данные (см. таблицу 4). В нефрологическом отделении МГКБ имени С. П. Боткина в 1993—2003 гг. наблюдалось 88 больных, которым был поставлен диагноз амилоидоза.

Диагноз был подтвержден морфологически у всех больных с AL-амилоидозом, старческим и неуточненным по типу амилоидозом, и у 30 пациентов со вторичным амилоидозом — всего в 53 случаях. У 12 больных выполнялась биопсия почки, а у двоих — биопсия печени, у восьми — биопсия кишки, в 12 случаях — десны, еще в 19 случаях диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании секционного материала.

В большинстве случаев диагноз амилоидоза был установлен впервые в результате обследования в нефрологическом отделении. Нами было проведено сопоставление среди больных с AL-амилоидозом направительного и клинического диагнозов (табл. 5).

Лишь в двух случаях из 20 (10%) направительным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем одному из этих больных он был поставлен в клинике терапии и профзаболеваний ММА, а другому — в зарубежной клинике.

Все больные, у которых диагностировалась миеломная болезнь с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 больных с первичным амилоидозом семь пациентов получали химиотерапию комбинацией мельфолана с преднизолоном внутрь прерывистыми курсами, четверо из них — в сочетании с диализным лечением, и еще одна больная — только диализное и симптоматическое лечение. Из числа этих больных пять человек умерли в сроки от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один больной находится на диализе, один больной был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, и одна больная получает лечение до настоящего времени. У одного пациента химиотерапия отложена в связи с наличием длительно не рубцующейся язвы желудка, и еще двое больных отказались от лечения.

Среди больных с вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали пациенты с ревматоидным артритом, на втором месте среди причин — хронический остеомиелит и псориатический артрит, остальные заболевания встречались реже (табл. 6).

Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексата, азатиоприна), хотя во многих случаях возможности терапии были ограничены из-за наличия ХПН и сопутствующей патологии. Больные с хроническим остеомиелитом были направлены в отделения гнойной хирургии. Пациенты с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХНЗЛ и туберкулезом также были направлены в профильные стационары. Одна из больных с опухолью желудка была успешно оперирована, и на протяжение четырех лет наблюдения нефротический синдром постепенно регрессировал, в остальных случаях опухолей распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Смертность среди пациентов со вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с далеко зашедшим поражением на момент постановки диагноза). Все больные с периодической болезнью получали терапию колхицином.

Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г. с жалобами на отеки на ногах, сердцебиения, аменорею. В анамнезе — простудные заболевания, аппендэктомия, два нормальных срочных родоразрешения, указаний на заболевание почек, какие-либо хронические заболевания нет. В апреле 2002 г. перенесла острую пневмонию в верхней доле правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала, линкомицина. В связи с локализацией пневмонии была обследована в туберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, по поводу которых не обследовалась. Отеки через короткое время самостоятельно ликвидировались, затем возобновились. Больная была госпитализирована в терапевтический стационар, при обследовании выявлена протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), мочевой осадок без изменений, креатинин плазмы также в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, курантилом, гепарином, триампуром, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом «хронический гломерулонефрит» была направлена в больницу им. С. П. Боткина.

При осмотре — кожа чистая, обычной окраски, анасарка, отеки массивные, плотные, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст., тоны сердца звучные, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, мочевой осадок скудный, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки крови 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α₁-α₂-β-γ холестерин 17,8 ммоль/л, β-липопротеиды 250 ЕД), при анализе мочи на белок Бенс-Джонса — реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма — выраженная гиперфибриногенемия, повышение уровня РКФМ. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A — 0,35, Ig-M — 35,7 (две нормы), Ig-G — 1,96 г/л. Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза — признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС — рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре невропатологом патологии не найдено, онкологом установлена фиброзно-кистозная мастопатия.

С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под УЗ-наведением выполнена тонкоигольная пункционная биопсия правой почки, осложнений не было. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внегломерулярных сосудах отмечается отложение амилоида. Амилоид загружает до 25% сосудистых петель клубочков. При иммуногистохимическом исследовании специфической люминисценции не найдено. При обработке препаратов раствором щелочного гуанидина в течение 2 ч конгофилия и их свойства в поляризованном свете сохраняются, что характерно для AL-амилоидоза.

Для выяснения природы AL-амилоидоза выполнено иммунохимическое исследование крови и мочи в лаборатории «Иммунотест». Выявлена М-лямбда парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия Бенс-Джонса лямбда-типа на фоне массивной неселективной протеинурии. Больная была консультирована гематологом, высказано предположение о наличии болезни Вальденстрема, произведена трепанобиопсия костного мозга. Заключение: в имеющихся костно-мозговых полостях видны клетки всех трех ростков нормального гемопоэза, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема отвергнут в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличения лимфоузлов и селезенки и отсутствием субстрата опухоли.

Установлен диагноз первичного амилоидоза с поражением почек, нефротическим синдромом, сохранной почечной функцией, признаков иных органных поражений не выявлено. С января 2003 г. начата химиотерапия мельфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, курсами по четыре дня каждые шесть недель. Проводится также симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. К настоящему времени проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, отеки уменьшились, протеинурия снизилась до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумины 18 г/л, α₂-глобулины 20%). Функция почек остается сохранной, креатинин плазмы 1,3 мг/Дл, признаков поражения других органов и систем при контрольных динамических обследованиях не выявлено.

Данный случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимо морфологическое, иммунологическое и иммунохимическое обследование. Так, у нашей пациентки наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и в отсутствии возможности выполнения биопсии почки именно этот диагноз, скорее всего, и был бы поставлен. Никаких клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови, за исключением повышения уровня Ig-M, у больной не было. И лишь полученные при исследовании почечного биоптата данные повлекли за собой трепанобиопсию костного мозга и иммунохимическое исследование, что в совокупности позволило поставить диагноз первичного амилоидоза до появления системных повреждений. Патогенетическая терапия была начата хотя и на фоне уже развившегося нефротического синдрома, но до наступления почечной недостаточности и при загрузке лишь 25% клубочков амилоидом, что прогностически относительно благоприятно.

В заключение отметим, что амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет поставить диагноз в более ранние сроки, а своевременное назначение адекватной терапии, в свою очередь, дает возможность улучшить прогноз в этой группе больных.

1. Варшавский В. А., Проскурнева Е. П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине // Практическая нефрология. — 1998. — 2:16-23.
2. Виноградова О. М. Первичный и генетический варианты амилоидоза. — М.: Медицина, 1980.
3. Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П., Варшавский В. А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. — 2002. — 1:54-61.
4. Рамеев В. В. Особенности поражения почек при AA и AL-амилоидозе: дисс . канд. мед. наук. — М., 2003.
5. Козловская Л. В., Варшавский В. А., Чегаева Т. В. и др. Амилоидоз: современный взгляд на проблему // Практическая нефрология. — 1998. — 2:24-26.
6. Rodney H., Raymond L.C and Skinner M. // The systemic Amyloidoses; New England Journal of Medicine, 1997. — 337:898-909.
7. Dhodapkar M.V., Jagannath S., Vesole d. et al // Treatment of AL-amyloidosis with dexamethasone plus alpha interferon / Leuc Lymphoma. 1997. — 27(3-4):351-365
8. Gertz M.A., Lacy M.Q., Lust J.A. et all // Phase II trial of high-dose dexamethasone for previosly treated immunoglobulin light-chain amyloidosis. Am J Hematol, 1999,61(2):115-119.
9. Gertz M.A., Lacy M.,Q., Lust J.A. et al // Phase II trial of high-dose dexamethasone of untreated patients with primary systenic amyloidosis. Med Oncol 1999.- 16(2):104-109
10. Sezer O., Schmid P.,Shweigert M. et al // Rapid reversal of nephrotic syndrome due to primary systemic AL amyloidosis after VAD and subsequent high-dose chemotherapy with autologous stem sell support. Bone Marrow Transplant. 1999. — 23(9): 967-969.
11. Sezer O., Neimoller K., Jakob C. et al // Novel approaches to the treatment of primary amyloidosis. Expert Opin Investig Grugs. 2000. — 9(10):2343-2350
12. Sezer O., Eucker J., Jakob C., Possinger K. // Diagnosis and treatment of AL amyloidosis. Clin Nephrol. 2000. — 53(6):417-423.
13. Skinner M. «Amyloidosis» Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rheumatology. Mosby-Year Book. 1996. — 235-240.
14. Palladini G., Anesi E., Perfetti V. et al. A modified high-dose dexamethasone regimen for primary systemic (AL) amyloidosis. British Journal of Haematology. 2001. — 113:1044-1046.

Е. В. Захарова
Московская городская клиническая больница им. С. П. Боткина

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида – амилоида. [1-3]

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

99.76

Закрытая [чрескожная] [пункционная] биопсия почки.

Экстракорпоральная иммуноадсорбция

E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без нейропатии E85.1 Нейропатический наследственный амилоидоз E85.2 Наследственный амилоидоз неуточнённый E85.3 Вторичный системный амилоидоз E85.4 Ограниченный амилоидоз E85.8 Другие формы амилоидоза E85.9 Амилоидоз неуточнённый