Амилоидоз почек клинические рекомендации 2015

Амилоидоз – достаточно редкая разновидность почечного заболевания, но при этом полностью вычеркивать его из списка возможных диагнозов также нельзя Современная статистика гласит, что он встречается приблизительно у одного человека из 50 тысяч. Очень часто этот недуг маскируется под другие болезни, что существенно затрудняет его диагностику, врач ставит этот диагноз только в тех случаях, когда исключены все прочие возможные болезни почек. Для своевременного начала лечения следует проходить периодические обследования, что особенно важно людям, попадающим в зону риска. При этом важно знать про амилоидоз почек и что это такое, его диагностика, лечение.

Амилоидоз почек является патологией, связанной с нарушением обмена белков и углеводов. Патогенез амилоидоза вызывается амилоидом, специфическим полисахаридным соединением, которое во многом схоже с крахмалом. У здорового человека этот белок не вырабатывается, так что его наличие автоматически влечет за собой нарушение функции почек. Часто можно встретить и другие названия болезни – амилоидный нефроз или амилоидная дистрофия.Несмотря на то, что встречается болезнь крайне редко, сбрасывать ее со счетов нельзя, так как она влечет за собой серьезные последствия для здоровья, а в особо тяжелых случаях – и для жизни больного. Именно поэтому важно знать симптомы болезни и основные методы терапии этой болезни. Это позволит своевременно обратиться к врачу за лечением.

Существует три основных причины возникновения заболевания. В зависимости от них, сам недуг подразделяется на три вида:

Spot Cleaner — это специальный аппарат для вакуумной чистки кожи лица в домашних условиях. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию.

Первичный амилоидоз почек. Основной причиной амилоидоза почек в первичной стадии является наследственность. Современная наука считает, что из-за изменения в хромосомах, тело человека начинает само по себе вырабатывать белок, из которого впоследствии получается амилоид
Вторичный амилоидоз почек. Причиной становится параллельное протекание какой-либо иной хронической болезни, ослабившей иммунитет человека.
Старческий. Возникает из-за снижения возможностей иммунитета с возрастом. Уровень лейкоцитов в организме падает, в то время, как обмен веществ претерпевает существенные изменения, результатом которых станет выработка компонентов амилоида.

Путем анализа причин заболевания ученым удалось выявить следующие группы риска, у представителей которых вероятность заболевания выше, чем у прочих:

люди в возрасте старше 65 лет.
люди, чьи родственники уже страдали амилоидозом или какими-либо прочими заболеваниями почек;
страдающие ревматоидным артритом, волчанкой или злокачественными опухолями.

Если у кого-то из упомянутых групп пациентов будут обнаружены нарушения в работе почек, врачи в обязательном порядке проводят проверку на этот диагноз.

У амилоидоза почек симптомом является обширное поражение органов. Заболевание коварно тем, что первые несколько месяцев какие-либо боли могут отсутствовать, а признаки почечных симптомов проявятся лишь спустя 3-4 месяца. Учитывая то, что болезнь впоследствии развивается стремительно, нередко дело приходит к летальному исходу. Особенно характерно это для первичного амилоидоза. Для вторичной формы симптомы у амилоидоза почек еще менее выражена и скрывается за симптомами начального заболевания. Характерные признаки заметны при патологической анатомии амилоидоза.

Течение болезни при амилоидозе почек подразделяют на несколько стадий (более характерны для вторичного амилоидоза):

Доклиническая. Характеризуется наличием лишь незначительного количества аномального белка, функции органов при этом не нарушены. Очень часто эта стадия продолжается несколько лет, а на ОАМ или УЗИ выявить патологию не представляется возможным.
Протеинурическая. Аномальный белок накапливается в больших объемах, появляется в моче. Параллельно растет проницаемость почек. Болезнь можно выявить при помощи общего анализа мочи. Со временем объемы амилоида непрерывно растут, процесс становится необратим. Внешних симптомов пока нет, равно как и интоксикации. Продолжительность – до 15 лет.
Нефротическая. Внешние признаки патологии ярко выражены. Больной стремительно худеет, белок покидает организм вместе с мочой. Среди частых жалоб: постоянная усталость, жажда, сухость во рту. Наиболее характерным симптомом является резкое падение давления при вставании. Отеки, которые вначале проявляются на лице и ногах, быстро распространяются по телу. Патанатомия демонстрирует существенные изменения почек.

· Уремическая. Симптомы выражены очень ярко, наблюдается полный отказ почек. Органы теряют нормальную структуру, развиваются симптомы интоксикации, включая тошноту, рвоту и боль в области живота. Артериальное давление снижается, слабеет пульс. Современные методики не в состоянии полностью вылечить болезнь на данной стадии. Смертность на данном этапе очень высокая из-за поражения соседних органов. У амилоидоза стадии патологическая анатомия демонстрирует очень существенные изменения органов.

Основными средствами диагностики амилоидоза почек являются:

Общий анализ мочи. Заметен сильный рост СОЭ, со временем проявляется снижение уровня гемоглобина и эритроцитов.
Биохимический анализ крови. На нефротической стадии заметно повышение уровня холестерина, а также снижение уровня белка.
Анализ мочи. Сильное повышение уровня белка, начиная с протеинурической стадии болезни.

Для подтверждения амилоидоза почек диагностика требует биопсию. Иногда используется также биопсия с забором образца из подвздошной области или грудины. Также показана биопсия прямой кишки, ткани почки и печени.

Лечение амилоидоза почек проводят с целью снижения образования аномального белка. Параллельно ставится цель защиты органов от его влияния и снижения негативных симптомов. Следует отметить, что лечение этого недуга очень сложное, оно должно проходить под контролем опытных специалистов.

В случае развития воспаления, у амилоидоза почек лечение ставит задачу его устранения. В качестве методов могут использоваться как консервативные методики, так и хирургическое вмешательства. В случае, если причиной патологии является остеомиелит, участки кости с гнойным расплавлением немедленно удаляют, абсцессы дренируют.

В нефротической стадии болезни специалисты назначают терапию цитостатиками, основной целью является замедление развития недостаточности органов. Чаще всего назначается колхицин. В отдельных случаях используется дополнительная гормональная терапия для улучшения самочувствия пациента.

Терапия амилоидоза почек вторичного намного сложнее и требует комплексного подхода, в который входит и диета. Первым делом следует устранить изначальное заболевание. Очень часто в результате пациент также выздоравливает и от амилоидоза. Не менее важна и симптоматическая терапия, она помогает облегчить тяжелое состояние пациента и снизить проявление симптомов.

Среди наиболее часто назначаемых препаратов следует отметить диуретики, вяжущие средства. На последних двух стадиях недуга рекомендуется пересадка почки. На уремической стадии в обязательном порядке назначается диализ – часто только он спасает больного смерти.

Рекомендации включают периодическое проведение диагностики, чтобы своевременно заметить начало болезни и не допустить ее развития. Даже в случае грамотного лечения выживаемость при амилоидозе невысока. Однако сегодня диагноз уже не является однозначно смертельным.

источник

Амилоидоз почек – это редкое заболевание, характеризующееся определенными проблемами белково-углеводного обмена, при которых в тканях органа фильтрации происходит отложение белково-сахаридного соединения. В современной медицине основная цель терапевтической практики заключается в проведении мероприятий, которые не позволяют прогрессировать патологии, уменьшают или останавливают процесс отложения вещества.

В большинстве случаев, когда заболевание протекает естественно, прогноз на выздоровление неблагоприятный. Это является оправданием для использования агрессивных подходов к терапии. Если диагностировали амилоидоз почек, клинические рекомендации направлены на разработку такой схемы терапии, которая нормализует общее состояние пациента, восстановит функционирование внутренних органов, продлит жизнь человека.

Оценка эффективности проведенного лечения выполняется с учетом того, насколько снизилось количество отложений амилоида в тканях органа. Контроль проводится посредством радиоизотопной сцинтиграфии с сывороточным амилоидным P компонентом, имеющем маркировку J131.

Помимо этого в терапевтический комплекс могут быть включены симптоматические мероприятия, которые способствуют снижению степени выраженности нарушенного процесса кровообращения. Совместно с этим они помогают пациенту избавиться от аритмии, устранить отеки, нормализовать артериальное давление.

Главной задачей при лечении пациента, у которого диагностирован АА-амилоидоз, является устранение истинной причины, под влиянием которой в органе фильтрации развивается воспалительный процесс. При этом терапевтические мероприятия проводятся вне зависимости от того, в какой стадии имеется заболевание, вплоть до нормализации показателей уровня C-реактивного белка. В последующем целью является поддержание нормального уровня данного маркера.

Если амилоидоз почки развился на фоне ревматоидного артрита или серонегативного полиартрита, после стабилизации состояния пациенту показан пожизненный прием препаратов из базового комплекса, чаще их комбинация. Особое предпочтение отдается Метотрексату в незначительных дозах (7,5 мг в неделю). Некоторые врачи практикуют назначение глюкокортикоидов, что нежелательно, но и не противопоказано.

При хорошей эффективности, а также нормальной переносимости организмом пациента базового лечения, в его комплекс вводится Колхицин, которого необходимо принимать по 2 мг в сутки. Этот же медикамент используется в периодической терапии, а также при рецидивирующей подагре тяжелой степени. Стартовой дозой считается 0,5 миллиграмм в сутки, которые постепенно повышают до нужной нормы. Обязательно это выполняется под динамическим контролем анализов крови и сывороточного уровня креатинина.

Поскольку при поступлении в организм Колхицина у больного повышается риск развития осмотической диареи, то временно ему показан прием ферментных лекарственных средств из категории Мезим-форте или Фестал. Они будут в последующем отмененные, после того, как организм больного привыкнет к Колхицину.

Колхицин является препаратом первой терапевтической линии. Источник: nazdor.ru

Рекомендуется снижать суточную дозировку Колхицина до одного миллиграмма у людей, которые страдают от хронической почечной недостаточности четвертой и пятой стадии. В случае присутствия у пациента криопирин-ассоциированного периодического синдрома, выбор базовой терапии основан на использовании ингибиторов интерлейкина 1. В последующем присоединяется Колхицин.

В тех ситуациях, когда присутствуют нагноения хронического типа, рассматривается вариант оперативного вмешательства, в ходе которого удаляется их очаги. Такие мероприятия оправданы даже в ситуации, когда активные воспалительный процесс отсутствует. Далее назначается терапия Димексидом, который принимают в дозе 5-10 грамм суточно, предварительно разводя с гранатовым или томатным соком. Это средство предпочтительно в случае присутствия гнойников в легких.

При борьбе с данным типом амилоидоза главным терапевтическим принципом выступает устранение клона амилоидогена плазматических клеток костного мозга. После достижения стадии ремиссии выполняется лечение, направленное на предупреждение рецидива. Продолжительность такого воздействия составляет не менее одного года.

Если у пациента отсутствуют противопоказания, тогда возможно проведение химиотерапии. При этом используются высокие дозы, поддерживающие аутологичные стволовые клетки. Все это в совокупности позволяет добиться устойчивой и продолжительной ремиссии. Контроль эффективности проведенного лечения выполняется посредством иммунофиксации крови и суточной мочи.

Также для динамического контроля прибегают к изучению кардиологических и ренальных показателей. Поскольку во время лечения существует возможность получить быстрый гематологический ответ при использовании препаратов первой линии, что особенно актуально для пациентов, у которых высокий риск активного прогрессирования патологии, предпочтение отдается комбинированным тактикам лечения.

Основным лекарственным средством является Бортезомиб. Его в вводят подкожно или внутривенно на 1, 5, 8 и 11 день лечения, в дозировке 1,3 мг/м 2 . Также используют Мелфалан с 1 по 4 сутки перорально (дозировка составляет 20 мг/сут.). Дексаметазон показан в 1, 5, 8 и 11 день лечения по 20 мг. В последующем пациентам подкожно вводят Бортезомиб.

Если в дальнейшем планируется проведение химиотерапевтического лечения, в котором используются аутологичные стволовые клетки Мелфалан, при проведении схемы в комбинации с препаратом Бортезомиб, их заменяют на Циклофосфан. Внутривенное введение капельным путем в дозировке 400 мг выполняется на 1, 8, 12 день.

Благодаря этому удается избежать истощения пул стволовых клеток костного мозга. Лечение по схеме, в которой используется Бортезомиб необходимо выполнять каждый месяц. Всего рекомендуется пройти 8 таких курсов. В дополнение используется Омепразол, антибиотики, Ацикловир и противогрибковые средства, если имеются показания.

Возможно использование и другой, достаточно эффективной, схемы лечения. При ней выполняется с первого по четвертый день терапии прием Мелфалана по 0,15 мг/кг, а также Дексаметазона, назначаемого перорально в этот же период по 20 мг сутки, в идентичной дозировке с 9 по 12, и с 17 по 21 день лечения. Проводить подобный прием препаратов необходимо каждые 4-6 недель.

Главным недостатком такой терапевтической схемы является длительное ожидание гематологического ответа. В качестве дополнительных медикаментов показан прием Омепразола, низкомолекулярных гепаринов, антибиотиков, Ацикловира и противогрибковых средств, если имеются показания. Данный метод лечения не подходит пациентам, у которых высокий риск быстрого прогрессирования заболевания.

Если пациент находится в тяжелом состоянии, при этом у него имеется сердечная недостаточность декомпенсированного типа, назначается препарат Мелфалан с 1 по 4 сутки терапии в дозировке 0,15 мг/кг. Совместно с этим необходимо принимать Преднизолон, который постепенно отменяется (с 1 по 7 сутки, в дозе 0,8 мг/кг). Эффективность данного подхода в терапии считается достаточно ограниченной.

Что касается симптоматического лечения, то оно связано с определенными трудностями. Назначать людям высокие дозы салуретиков можно ограниченно, поскольку вырастает вероятность развития ортостатической гипотензии, а также прогрессирование нефротического синдрома. Совместно с этим увеличившийся объем циркулирующей крови может привести к декомпенсированной сердечной недостаточности.

Поскольку существует риск накопления высокой концентрации токсических веществ, вырабатываемых амилоидом, пациентам не могут назначаться сердечные гликозиды, а также антагонисты кальциевых каналов. С особой осторожностью в терапию вводятся бета-блокаторы и ингибиторы АПФ.

Если больные склонны к развитию аритмии или тахикардии, то им рекомендуется устанавливать искусственные кардиовертеры-дифибрилляторы. При развитии состояния ортостатической гипотензии назначается минимальная эффективная доза минералокортикоидов или глюкокортикоидов, которое пациент принимает постоянно.

Пациенты, страдающие от системного амилоидоза, протекающего на фоне хронической почечной недостаточности, подвержены летальному исходу. С целью улучшения прогноза необходимо проведение гемодиализа, либо же выполнение амбулаторного перитонеального диализа. При таком подходе количество выживших больных идентично иным системным патологиям и сахарному диабету.

Хорошая и удовлетворительная реабилитация наблюдается у 60% пациентов с AA и AL видом амилоидоза почек. Главной причиной смертности больных при проведении гемодиализа является наличие сопутствующих заболеваний сердца и сосудов. Именно поэтому диализ является преимущественным вариантом.

Это обусловлено тем, что нет необходимости к постоянному сосудистому доступу. В результате снижается риск развития артериальной гипотензии во время проведения процедуры. Если у пациента имеется AL-амилоидоз, тогда диализ также позволяет удалить легкие цепи иммуноглобулинов.

Вне зависимости от типа диагностированного амилоидоза, после проведения операции по трансплантации почки пятилетний рубеж выживаемости составляет 65%.Такое же вмешательство показано людям, у которых амилоидоз прогрессирует медленно, без поражения сердца и желудочно-кишечного тракта. В пересаженном органе идентичное заболевание возникает не более чем у 30% пациентов.

источник

Амилоидоз – системное заболевание, в основе которого лежат обменные нарушения, приводящие к образованию и выпадению в тканях сложного белково-полисахаридного комплекса – амилоида (фибриллярного белка с β-складчатой структурой)

Классификация амилоидоза почек:

1) первичный (идиопатический) – причины достоверно неизвестны

2) вторичный – при туберкулезе легких, хронических нагноительных заболеваниях легких (бронхоэктатическая болезнь, абсцесс легкого), остеомиелит, ревматоидный артрит, язвенный колит, опухоли, подострый инфекционный эндокардит, лимфогранулематоз и т.д.

3) наследственный (периодическая болезнь, португальский вариант амилоидоза и др.)

4) старческий – при этом отложения амилоида происходит чаще в головном мозге, аорте, миокарде, поджелудочной железе.

1) AL-амилоидоз – первичный, связанный с миеломной болезнью

2) АА-амилоидоз – вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при периодической болезни

3) ATTR – наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз

4) Aβ₂M – амилоидоз у больных на плановом гемодиализе

5) локализованный амилоидоз – чаще у людей старческого возраста, связан с СД 2 типа, болезнью Альцгеймера и др.

Наиболее часто биохимически определяются 3 амилоида: AL – образуется плазмоцитами и содержит легкие цепи иммуноглобулина; AA – не иммуноглобулиновый белок, синтезирующийся печенью; Aβ – обнаруживается при мозговых нарушениях, связанных с болезнью Альцгеймера.

Теории патогенеза амилоидоза почек:

а) теория локального клеточного генеза – амилоид образуется в результате нарушения и извращения белково-синтетической функции ретикулоэндотелиальной системы

б) теория диспротеиноза (органопротеиноза) – в результате диспротеинемии в плазме накапливаются грубодисперсные белковые фракции и аномальные белки (парапротеины), которые проникают в ткани и образуют амилоидную субстанцию

в) мутационная теория – в результате мутации образуется особый клон клеток – амилоидобласты, которые и продуцируют амилоид

г) иммунная теория – в образовании амилоиди играет роль взаимодействие АГ с АТ при хронических воспалительных заболеваниях

Клинические проявления амилоидоза почек – 4 стадии:

а) латентная – протекает практически бессимптомно (может выявляться гепатоспленомегалия); в БАК – устойчивая диспротеинемия (повышение α₂— и γ-глобулинов); в ОАК – существенное и стойкое повышение СОЭ без признаков обострения основного заболевания; в ОАМ – преходящая, нестойкая, незначительная протеинурия, иногда микрогематурия, лейкоцитурия; функция почек не страдает

б) протеинурическая – в ОАМ характерна протеинурия с колебаниями от 0,1 до 3,0 г/сут, также могут быть микрогематурия, цилиндрурия; ОАК – умеренная анемия, значительное повышение СОЭ; БАК — гипоальбуминемия, гиперглобулинемия; гипонатриемия и гипокалиемия; гиперфибриногенемия; повышение сиаловых кислот при нормальном или пониженном уровне холестерина.

в) нефротическая – проявляется нефротическим синдромом

г) азотемическая – проявляется клиникой ХПН.

Также характерны ряд внепочечных проявлений:

а) амилоидоз сердца – рестриктивная кардиомиопатия

б) поражение ЖКТ: макроглоссия (язык увеличенный, плотный при пальпации), опухолеподобная инфильтрация стенки желудка, синдром мальабсорбции при амилоидозе кишечника, гепатомегалия (печень увеличенная, плотная, с ровным, безболезненным краем) и др.

в) полисерозит (плеврит, перитонит)

г) периферическая полинейропатия, запястный туннельный синдром (сдавление срединного нерва – резкие жгучие боли в I-III пальцах кисти и лучевой стороне IV пальца, снижение чувствительности кончиков пальцев и силы мышц кисти)

д) симметричный полиартрит с утренней скованностью

е) психические нарушения в виде деменции и др.

1. Данные анамнеза: стойко и значительно повышенная СОЭ; гепатоспленомегалия; синдром мальабсорбции; протеинурия.

2. Биопсия – необходима для верификации диагноза.

3. Лабораторная диагностика – ее данные зависят от стадии процесса (см. клинические проявления)

4. Различные инструментальные исследования: Эхо-КГ, ЭКГ, УЗИ, рентгенография и др. в зависимости от пораженных органов

Принципы лечения амилоидоза:

— ограничение синтеза предшественника амилоида

— подавление синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях

— лизис тканевых амилоидных структур

- лечение фонового заболевания

- симптоматическое лечение НС и/или ХПН

1. Щадящий режим, избегание физического и эмоционального переутомления

2. Диета: белок 60-70 г/сут, исключить казеин-содержащие продукты (молоко, сыр), говядину, телятину, рекомендуется баранина, крупы

3. Колхицин (1-2 мг/сут, в зависимости от переносимости) – ингибирует синтез предшественников амилоида;

4. Унитиол 5% р-р от 3-5 до 10 мл/сут в/м 30-40 дней 2-3 раза в год – тормозит агреггацию амилоидных фибрилл

5. Аминохинолиновые производные (хлорохин по 0,25-0,5 г/сут длительно) – уменьшают образование амилоида через влияние на отдельные звенья амилоидообразования

6. Диметилсульфоксид 1-5% по 30-100 мл/сут перорально

7. Сырая печень 80-120 г/сут в течение 6-12 мес – содержит комплекс антиоксидантов, улучшает общее состояние, уменьшает размеры печени, селезенки, снижает протеинурию.

Исход амилоидоза почек зависит от осложнений (интеркуррентные инфекции, кровоизлияния, тромбозы и т.д.); продолжительность жизни – 1-3 года; причины смерти – СН (после ее возникновения продолжительность жизни около 4 мес), ХПН (после ее возникновения продолжительность жизни – менее 1 года); при вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при первичном; у пожилых больных прогноз всегда тяжелее.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся отложением в органах и тканях особого белка фибриллярной структуры — амилоида. Клиническая картина амилоидоза многообразна, клиника зависит от вовлечения в патологический процесс того или иного органа, а определяющим в выборе лечебной тактики является установление причины его развития. В статье представлено клиническое наблюдение амилоидоза, ассоциированного с множественной миеломой. Особенностями данного клинического случая являются не верифицированная изначально нозологическая форма поражения сердца с ведущим синдромом сердечной недостаточности, рецидивирующее течение плеврита и отсутствие поражения почек в условиях доказанного амилоидоза. Диагностика вторичного AL-амилоидоза при множественной миеломе крайне затруднительна и основана на проведении гистологического и иммуногистохимического исследований костного мозга, секреции белка Бенс-Джонса λ. Наиболее эффективным методом лечения у пациентов молодого возраста являются протоколы терапии множественной миеломы (курсы VCD) для больных — кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с ее последующим выполнением.

Ключевые слова: AL-амилоидоз, множественная миелома, поражение сердца при амилоидозе, сердечная недостаточность.

Для цитирования: Загребнева А.И., Потешкина Н.Г., Кузнеченко Д.И., Бабак В.В. Системный амилоидоз, ассоциированный с множественной миеломой: клиническое наблюдение // РМЖ. 2018. №12(II). С. 107-109

Systemic amyloidosis associated with multiple myeloma: clinical observation
A.I. Zagrebneva 1,2 , N.G. Poteshkina 2 , D.I. Kuznechenko 1 , V.V. Babak 3

1 City Clinical Hospital, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

An amyloidosis is a group of diseases characterized by the deposition in the organs and tissues of a particular protein of the amyloid fibrillar structure. The clinical picture of amyloidosis is diverse, the clinic depends on the involvement of a particular organ in the pathological process, and the determining factor in the choice of treatment tactics is to establish the cause of its development. The article presents a clinical case of amyloidosis associated with multiple myeloma. The features of this clinical case are presented as an initially uncertified nosological form of heart disease with the leading syndrome of cardiac insufficiency, a relapsing course of pleurisy and an absence of kidney damage under conditions of proven amyloidosis. Diagnosis of secondary AL-amyloidosis in multiple myeloma is challenging and is based on histological and immunohistochemical studies of the bone marrow, secretion of Bens-Jones λ-protein. The most effective treatment method in young patients is the protocols for the therapy of multiple myeloma (VCD courses) for patients-candidates for autologous transplantation of hematopoietic stem cells (auto-THSC) with its subsequent implementation.

Key words: AL-amyloidosis, multiple myeloma, heart disease in amyloidosis, cardiac insufficiency.
For citation: Zagrebneva A.I., Poteshkina N.G., Kuznechenko D.I., Babak V.V. Systemic amyloidosis associated with multiple myeloma: clinical observation // RMJ. 2018. № 12(II). P. 107–109.

В статье представлено клиническое наблюдение амилоидоза, ассоциированного с множественной миеломой. Особенностями данного клинического случая являются не верифицированная изначально нозологическая форма поражения сердца с ведущим синдромом сердечной недостаточности, рецидивирующее течение плеврита и отсутствие поражения почек в условиях доказанного амилоидоза.

Амилоидоз — группа заболеваний, для которых общим признаком является отложение в органах и тканях отсутствующего в норме особого белка фибриллярной структуры, названного амилоидом. Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.
Среди системных амилоидозов выделяют: АА, AL, ATTR, Ab2M-диализный амилоидоз. Одной из возможных причин развития AL-амилоидоза является множественная миелома, при которой аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины.
У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5–10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%).
Плазматические клетки продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.
Рассматриваемый клинический случай сопряжен с трудностью верификации как миеломной болезни (основной нозологии), так и сопряженного с ней амилоидоза.
Больная М., 50 лет, поступила с жалобами на общую слабость, резкое снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение веса на 10 кг за последний год. Кроме этого, отмечала резкое снижение диуреза, одышку при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей.
Из анамнеза: считает себя больной с 2011 г., когда перенесла ОРВИ, которая сопровождалась осиплостью голоса, вплоть до афонии. По данным обследования у оториноларингологов, а также при диагностической ларинго- и бронхоскопии патологии не выявлено. С конца декабря 2014 г. у пациентки появились отеки нижних конечностей, снижение толерантности к физическим нагрузкам (ранее вела активный образ жизни — посещение бассейна, еженедельные лыжные марафоны по 20 км в зимнее время).
В январе 2015 г. дебютировала одышка при минимальной физической нагрузке. По данным эхокардиографии (Эхо-КГ) заподозрена кардиомиопатия (обсуждалась гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) без обструкции выносящего тракта). В это же время при рентгенографии органов грудной клетки выявлена внутригрудная лимфаденопатия. Выполнена торакотомия с биопсией средней доли легкого, лимфатических узлов средостения и плевры. Первичное морфологическое заключение: саркоидоз лимфатических узлов средостения. Проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) (триамцинолон 12 мг/сут). На фоне терапии в течение 1 мес. отмечалась отрицательная динамика: прогрессирование одышки, нарастание слабости, правостороннего гидроторакса до уровня IV ребра, выполнено дренирование плевральной полости ввиду его рецидивирующего течения. Увеличение дозы триамцинолона до 32 мг/сут оказалось неэффективным: сохранялся рецидивирующий плеврит справа, отмечалось усиление отеков нижних конечностей, одышки. ГКС были постепенно отменены.

Через год пациентке выполнена повторная торакоскопия с биопсией париетальной плевры, получено заключение: гранулематозное поражение плевры (очаговое скопление гранулематозных клеток в легких, продуктивный плеврит с гранулемами в плевре и атипией мезотелия). В дифференциальном ряду обсуждались саркоидоз и туберкулез. Атипичных клеток не выявлено. Результаты биопсии пересмотрены в НИИ пульмонологии, и убедительных данных за саркоидоз не получено. Туберкулез исключен фтизиатрами.
В связи с прогрессированием признаков и симптомов сердечной недостаточности и определением уровня NT-pro-BNP 380 пг/мл у пациентки с подозрением на ГКМП (по данным ранее проведенной Эхо-КГ), для верификации окончательного диагноза, выполнены коронароангиография (КАГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием. По результатам КАГ исключен коронарный атеросклероз. Характер накопления контрастного препарата в области межжелудочковой перегородки, по данным МРТ сердца, мог соответствовать как воспалительным изменениям, так и гипертрофической кардиомио-
патии. Обращал на себя внимание тот факт, что по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием было выявлено образование правой почки 19×14×24 мм с накоплением контрастного препарата. Не исключался злокачественный генез данного образования.
Характер изменений в сердце как по данным Эхо-КГ, так и по данным МРТ не исключал поражения сердца в рамках амилоидоза. Выполнена биопсия десны. Окраска на амилоид положительная.
Параллельно пациентке проводилась симптоматическая терапия (неоднократные плевральные пункции и дренирование плевральной полости) с кратковременным положительным эффектом. По данным цитологического исследования плевральной жидкости был выявлен реактивно-геморрагический выпот с выраженной лимфоидной инфильтрацией и присутствием клеток мезотелия. Микобактерий туберкулеза не найдено.
Основной диагноз: Амилоидоз с преимущественным поражением сердца. ГКМП без обструкции выносящего тракта левого желудочка.
Осложнения: хроническая сердечная недостаточность II Б, III ФК. Гидроперикард. Рецидивирующий правосторонний гидроторакс. Пункция и дренирование правой плевральной полости.
Сопутствующий диагноз: Объемное образование правой почки.
Для окончательной верификации диагноза пациентка госпитализирована в ревматологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении состояние больной средней тяжести, кожный покров обычной окраски и влажности, повышенной плотности (не собирается в складку). Высыпаний нет. В правой половине грудной клетки на уровне пятого межреберья по заднеподмышечной линии гранулирующая рана, заживающая вторичным натяжением. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пастозность голеней. Температура тела в норме. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет, ослабление дыхания над нижними отделами справа. Частота дыхательных движений 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Короткий систолический шум на верхушке. Частота сердечных сокращений 96 уд./мин. Артериальное давление сидя 90/60 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги (ординаты Курлова 7×9×10 см), селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Патологии суставов не выявлено.
В лабораторных данных: общий анализ крови без патологии, в биохимическом анализе крови обращали на себя внимание гипопротеинемия 62,0–62,9–55,5 г/л, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 276 Ед/л (норма до 248), С-реактивного белка в 2 раза. Протеинурия 0,2–0,7–0,1 г/л. Ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антинуклеарный фактор, антитела к н-ДНК, криоглобулин, компоненты комплемента С3, С4 в норме. Отмечалось снижение уровня иммуноглобулинов А и М. Электрофорез белковых фракций сыворотки крови: М-градиент не выявлен. Гормоны щитовидной железы в норме.
Кровь на онкомаркеры: Са 125 42,2 (норма до 35),
СА 15–3, СА 19–9, раковоэмбриональный, альфа-фетопротеин, антиген СА 72–4 — норма. Диаскин-тест отрицательный.

Пациентка госпитализирована с клинической картиной сердечной недостаточности и ранее выявленным амилоидозом по гистологии десны, что при исключении других причин хронической сердечной недостаточности делало наиболее вероятным диагнозом системный амилоидоз, однако отсутствовали клинические признаки поражения почек, периферической нервной системы, не проводилось типирование амилоидоза. В то же время имел место рецидивирующий плеврит, дебютировавший после назначения средних доз ГКС, гистологически квалифицированный как гранулематозный с клетками Лангханса. Исключались саркоидоз, туберкулез, системное заболевание соединительной ткани. Во время госпитализации течение заболевания осложнилось эмпиемой плевры, что потребовало массивной антибактериальной терапии и отсрочило морфологическую верификацию новообразования правой почки. Кроме того, по первичному заключению гистологии трепанобиопсии данных за заболевание крови не получено, однако иммунохимический анализ крови и мочи выявил моно- и олигоклональную секрецию легких цепей, что рассматривалось как косвенное подтверждение AL-амилоидоза и трактовалось гематологом как IgM MLDUS — моноклональное лимфопролиферативное заболевание неясного значения.
Трудность представляла морфологическая верификация новообразования правой почки — нефрэктомия или резекция правой почки носила крайне высокий анестезиологический риск. Биопсия под контролем КТ и ультразвукового исследования образования правой почки потребовала повторных пересмотров с последующей диагностикой доброкачественного характера опухоли.
Таким образом, диагноз множественной миеломы, ассоциированной с амилоидозом, установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований, секреции белка Бенс-Джонса λ.
Учитывая возраст пациентки, наличие системного AL-амилоидоза с преимущественным поражением сердца, в качестве терапии выбора должны рассматриваться протоколы терапии множественной миеломы (курсы VCD) для больных — кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с ее последующим выполнением.
Начат курс химиотерапии. Продолжена синдромная терапия сердечной недостаточности. Пациентка консультирована в НИИ трансплантологии и включена в лист ожидания для пересадки сердца.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Ассоциация нефрологов России Клинические рекомендации «Диагностика и лечение АА-и AL-амилоидоза» «Утверждено» 18 декабря 2014 г. 2014 г. Москва (стр. 1 )

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4

Научное общество нефрологов России,

Ассоциация нефрологов России

«Диагностика и лечение АА-и AL-амилоидоза»

– профессор кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии МПФ ГБОУ ПВО Первый МГМУ им. , д.м.н., профессор

– ассистент кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии МПФ ГБОУ ПВО Первый МГМУ им. , к.м.н.

Срок пересмотра рекомендаций: 2019 г.

ЛС – лекарственное средство

ФНО-б – фактор некроза опухоли б

ХБП – хроническая болезнь почек

ХПН – хроническая почечная недостаточность

СD20 – основной иммунофенотипический маркер В-лимфоцитов

CD34 – основной иммунофенотипический маркер гемопоэтических родоначальных клеток

hsCRP – «С»-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом

NT-proBNP – N-концевой пробелок мозгового натрийуретического фактора

TRAPS – аутовоспалительный периодический синдром, обусловленный наследственной аномалией рецептора к фактору некроза опухоли б

Клинические рекомендации по морфологической диагностике амилоидоза………………7

Рекомендации по морфологическому дифференцированию типов амилоидоза………….10

Рекомендации по определению факторов риска и скрининговому

Клинические проявления амилоидоза…………………………………………………………………14

Рекомендации по диагностике амилоидоза органов…………………………………………….19

Рекомендации по лечению АА-амилоидоза………………………………………………………..25

Рекомендации по лечению AL-амилоидоза………………………………………………………..28

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида амилоида.

Отличительным свойством амилоида по сравнению с другими фибриллярными протеидами стромы является способность к двойному лучепреломлению в сочетании с дихроизмом, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конго-красным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм). Это свойство свидетельствует о высокой упорядоченности структуры амилоида, подобно коллагену, который также обладает свойством двойного лучепреломления, однако коллаген не способен к дихроизму. Уникальные свойства амилоида связаны с обилием участков кросс-β-складчатой конформации в составе амилоидной фибриллы. Окраска тиофлавином Т, при которой определяют светло зеленую флюоресценцию, более чувствительна, чем окраска конго-красным но менее специфична, поэтому рекомендуют применять оба этих метода для более точной диагностики амилоидоза.

Наиболее часто для гистологического подтверждения системного амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид AL типа в 80% случаев (см.ниже). К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свертывания крови (больные первичным AL-амилоидозом нередко имеют дефицит Х фактора свертывания, при котором могут развиться геморрагии).

При подозрении на AL тип амилоидоза рекомендуют производить трепанобиопсию костного мозга. Подсчёт плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференциовать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных этим типом амилоидоза.

У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала.

Диагностика амилоидоза с учетом клинической картины основывается на результатах морфологического исследования
С целью выявления амилоида необходимо окрашивание препаратов ткани красителем конго красный и последующей микроскопией в поляризованном свете.
Окончательный диагноз амилоидоза устанавливают при выявлении конгофильных масс, обладающих способностью к яблочно-зеленому или желтоватому свечению в поляризованном свете.
Для более точной диагностики амилоидоза применяют также метод окраски тиофлафином Т, который дает светло-зеленое свечение амилоида.
При системном амилоидозе результативна биопсия прямой или двенадцатиперстной кишки (с захватом подслизистого слоя). Наиболее эффективна биопсия пораженного органа.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как полиэтиологический процесс, учитывая многочисленность молекулярных механизмов амилоидогенеза. Чаще всего основным фактором амилоидогенеза является образование в большом количестве нестабильных белков-предшественников, образующих агрегаты с образованием амилоидной фибриллы. При этом основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре белков-предшественников, закрепленными в генетическом коде, или приобретенными в течение жизни. Для реализации амилоидогенного потенциала белка-предшественника необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

Так, у человека и животных при воспалительных процессах, опухолях количество SAA повышается во много раз. Развитие амилоидоза только у части больных объясняют циркуляцией у них в крови амилоидогенных изоформ SAA.

При формировании в костном мозге патологического клона плазматических клеток в крови и, нередко, в моче в большом количестве могут выявляться аномальные моноклональные амилоидогенные иммуноглобулины, что может приводить к другому варианту амилоидоза.

Международная классификация болезней 10-го пересмотра базируется на клиническом принципе и не учитывает особенности патогенеза различных форм амилоидоза (табл.1). По этой причине классификация МКБ-10 нередко не позволяет обосновать адекватное лечение.

Таблица 1. Классификация амилоидоза по МКБ-10

источник

Амилоидоз – системное заболевание, в основе которого лежат обменные нарушения, приводящие к образованию и выпадению в тканях сложного белково-полисахаридного комплекса – амилоида (фибриллярного белка с β-складчатой структурой)

Классификация амилоидоза почек:

1) первичный (идиопатический) – причины достоверно неизвестны

3) наследственный (периодическая болезнь, португальский вариант амилоидоза и др.)

1) AL-амилоидоз – первичный, связанный с миеломной болезнью

4) Aβ2M – амилоидоз у больных на плановом гемодиализе

Теории патогенеза амилоидоза почек:

а) теория локального клеточного генеза – амилоид образуется в результате нарушения и извращения белково-синтетической функции ретикулоэндотелиальной системы

б) теория диспротеиноза (органопротеиноза) – в результате диспротеинемии в плазме накапливаются грубодисперсные белковые фракции и аномальные белки (парапротеины), которые проникают в ткани и образуют амилоидную субстанцию

в) мутационная теория – в результате мутации образуется особый клон клеток – амилоидобласты, которые и продуцируют амилоид

г) иммунная теория – в образовании амилоиди играет роль взаимодействие АГ с АТ при хронических воспалительных заболеваниях

Клинические проявления амилоидоза почек – 4 стадии:

а) латентная – протекает практически бессимптомно (может выявляться гепатоспленомегалия); в БАК – устойчивая диспротеинемия (повышение α2- и γ-глобулинов); в ОАК – существенное и стойкое повышение СОЭ без признаков обострения основного заболевания; в ОАМ – преходящая, нестойкая, незначительная протеинурия, иногда микрогематурия, лейкоцитурия; функция почек не страдает

б) протеинурическая – в ОАМ характерна протеинурия с колебаниями от 0,1 до 3,0 г/сут, также могут быть микрогематурия, цилиндрурия; ОАК – умеренная анемия, значительное повышение СОЭ; БАК — гипоальбуминемия, гиперглобулинемия; гипонатриемия и гипокалиемия; гиперфибриногенемия; повышение сиаловых кислот при нормальном или пониженном уровне холестерина.

в) нефротическая – проявляется нефротическим синдромом

г) азотемическая – проявляется клиникой ХПН.

Также характерны ряд внепочечных проявлений:

а) амилоидоз сердца – рестриктивная кардиомиопатия

в) полисерозит (плеврит, перитонит)

д) симметричный полиартрит с утренней скованностью

е) психические нарушения в виде деменции и др.

2. Биопсия – необходима для верификации диагноза.

3. Лабораторная диагностика – ее данные зависят от стадии процесса (см. клинические проявления)

Принципы лечения амилоидоза:

— ограничение синтеза предшественника амилоида

— подавление синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях

— лизис тканевых амилоидных структур

- лечение фонового заболевания

- симптоматическое лечение НС и/или ХПН

1. Щадящий режим, избегание физического и эмоционального переутомления

3. Колхицин (1-2 мг/сут, в зависимости от переносимости) – ингибирует синтез предшественников амилоида;

4. Унитиол 5% р-р от 3-5 до 10 мл/сут в/м 30-40 дней 2-3 раза в год – тормозит агреггацию амилоидных фибрилл

6. Диметилсульфоксид 1-5% по 30-100 мл/сут перорально

Амилоидоз – заболевание из группы системных диспротеинозов, протекающее с образованием и накоплением в тканях сложного белково-полисахаридного соединения — амилоида. Распространенность амилоидоза в мире в значительной мере географически детерминирована: так, периодическая болезнь чаще встречается в странах средиземноморского бассейна; амилоидная полиневропатия – в Японии, Италии, Швеции, Португалии и т. д. Средняя частота амилоидоза в популяции составляет 1 случай на 50 тыс. населения. Амилоидоз обычно развивается у лиц старше 50-60 лет. Учитывая тот факт, что при амилоидозе поражаются практически все системы органов, заболевание изучается различными медицинскими дисциплинами: ревматологией, урологией, кардиологией, гастроэнтерологией, неврологией и др.

Вопросы этиологии первичного амилоидоза до конца не изучены. Вместе с тем, известно, что вторичный амилоидоз обычно ассоциируется с хроническими инфекционными (туберкулезом, сифилисом, актиномикозом, малярией) и гнойно-воспалительными заболеваниями (остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, эмпиемой плевры, бактериальным эндокардитом и др.), реже — опухолевыми процессами (лимфогранулематозом, лейкозом, раком почек и раком легких). Реактивный амилоидоз может развиваться у больных с атеросклерозом, ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, псориазом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона и Уиппла, саркоидозом.

Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др. Среди факторов, способствующих развитию амилоидоза, первостепенное значение имеют гиперглобулинемия, нарушения функционирования клеточного иммунитета, генетическая предрасположенность и др.

Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.

Согласно теории диспротеиноза, амилоид является продуктом аномального белкового обмена. Основные звенья патогенеза амилоидоза — диспротеинемия и гиперфибриногенемия способствуют накоплению в плазме грубодисперсных фракций белка и парапротеинов.

Иммунологическая теория происхождения амилоидоза связывает образование амилоида с реакцией антиген-антитело, в которой антигенами выступают чужеродные белки или продукты распада собственных тканей. При этом отложение амилоида происходит преимущественно в местах формирования антител и избытка антигенов.

Наиболее универсальной является мутационная теория амилоидоза, учитывающая огромное разнообразие мутагенных факторов, имеющих возможность вызвать аномальный синтез белка.

Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.

В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз и смешанный тип заболевания.

Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:

AL — в составе фибрилл легкие цепи Ig (при болезни Вальденстрема, миеломной болезни, злокачественных лимфомах);
AA – в составе фибрилл острофазный сывороточный α-глобулин, сходный по своим характеристикам с С-реактивным белком (при опухолевых и ревматических заболеваниях, периодической болезни и др.);
Aβ2М- в составе фибрилл β2-микроглобулин (при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе);
ATTR – в составе фибрилл транспортный белок транстиретин (при семейных наследственных и старческих формах амилоидоза).

Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.

При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.

Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).

Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия. Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.

Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай. Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии. Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.

С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.

С целью оценки функционального состояния различных органов и систем может назначаться ЭхоКГ, ЭКГ; УЗИ органов брюшной полости и почек; рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария; ЭГДС, ректороманоскопия. Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.

Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, десны, лимфатических узлов, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.

Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений.

В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.

Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.

В статье дан обзор современных представлений о классификации, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и подходах к лечению системного амилоидоза. Наиболее подробно обсуждены проблемы первичного AL-, вторичного АА- и диализного А-бета-2-М-амилоидоза.

Таблица. Классификация амилоидоза

Термин «амилоидоз» объединяет заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида. Немецкий патолог Рудольф Вирхов в 1853 г. предложил термин «амилоид» для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» (как называли амилоидоз в начале XIX века) при туберкулезе, сифилисе, лепре. Это вещество он ошибочно посчитал крахмалоподобным из-за характерной реакции с иодом. В настоящее время установлено, что полисахариды составляют не более 4% от массы амилоида, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились.

Распространенность амилоидоза до настоящего времени изучена недостаточно. По данным S.Y. Tan и соавт. (1995) [1], реактивный АА-амилоидоз, один из наиболее частых вариантов амилоидоза, развивается у 5% больных с хроническими воспалительными заболеваниями в Европе; по данным других источников, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6–10% случаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5–2,8%, а в структуре болезней, приведших к хронической почечной недостаточности (ХПН), – 1% (в соответствии с данными Европейской ассоциации диализа и трансплантации).

В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случаев на 100 тыс. населения в год [2]. Эти данные касаются преимущественно распространенности первичного AL-амилоидоза, или амилоидоза в рамках миеломной болезни и других В-гемобластозов. В странах третьего мира, по мнению S.Y. Tan (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). По-видимому, представленные данные о распространенности различных вариантов амилоидоза в целом могут быть экстраполированы и на другие страны.

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибриллы – особые белковые структуры диаметром 5–10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-бета-складчатую конформацию. Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению. При микроскопии окрашенных конго красным препаратов в поляризованном свете амилоид изменяет красный цвет окраски на яблочно-зеленое свечение. Обнаружение этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным белком-предшественником, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

В группу АА-амилоидоза входят реактивный (вторичный) амилоидоз, амилоидоз при периодической болезни, криопиринопатиях (преимущественно при синдроме Макла – Уэллса – семейной периодической лихорадке в сочетании с глухотой и крапивницей). Наиболее частыми причинами вторичного амилоидоза в настоящее время служат ревматоидный артрит (30–50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулез, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки) [3].

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA – острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; в настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5 [4]. Конечный этап амилоидогенеза – образование фибрилл амилоида из белка-предшественника – осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция. При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах, однако клиническая картина и прогноз обусловлены поражением почек.

AL-амилоидоз включает в себя первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, развивающийся у 7–10% больных с множественной миеломой. По современным представлениям, первичный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную, так и не ассоциированную с амилоидозом) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии, которая характеризуется пролиферацией аномального клона плазматических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (ЛЦИ), из названия которых происходит аббревиатура L [3]. AL-амилоидоз – это генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нервной системы и кожи.

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит транстиретин – компонент фракции преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина и ретинола. Установлено, что АTTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем синтез транстиретина, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. В результате повышается амилоидогенность белка-предшественника и облегчается его полимеризация в амилоидные фибриллы. В настоящее время известно множество вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии [5]. Эта группа заболеваний характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных изменений структуры нормального транстиретина, усиливающих его амилоидогенность. К органам-мишеням старческого амилоидоза относят сердце, сосуды головного мозга и аорту.

К семейным формам амилоидоза относятся также более редкие AGel-, AFib-, ALys-амилоидозы, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соответственно гелсолина, фибриногена, лизоцима. При этих вариантах амилоидоза также отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепно-мозговые нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшественников и, соответственно, клинических вариантов амилоидоза. Так, А-бета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид – сахарного диабета 2 типа и др. [3].

В нефрологической практике большое значение имеет А-бета-2-М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом). Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит бета-2-микроглобулин, который в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормальной функции почек его концентрация в крови составляет 1–2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация этого белка в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20–70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Бета-2-микроглобулин плохо удаляется при проведении стандартного гемодиализа, что неизбежно приводит к развитию амилоидоза [3]. Первые депозиты бета-2-М-амилоида обнаруживают в синовиальной оболочке суставов уже через 1–2 года заместительной почечной терапии, клинические симптомы появляются через 7 и более лет терапии [3]. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника, в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета-2-микроглобулина возрастает при модификациях, обусловленных взаимодействием с продуктами неполного гликирования, а также при окислении бета-2-микроглобулина и ацидификации среды [3]. Одним из основных источников этих модификаций являются компоненты диализата, в том числе бактериальный липополисахарид; гликирование бета-2-микроглобулина возможно также при контакте с целлюлозными диализными мембранами. Таким образом, профилактика диализного амилоидоза во многом связана с отказом от целлюлозных диализных мембран и тщательностью контроля качества применяемого диализата. Модифицированный бета-2-микроглобулин является мощным индуктором образования цитокинов (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа). Результатом активации цитокинового каскада является тяжелое синовиальное воспаление с привлечением макрофагов [3]. Макрофагальное воспаление определяет высокий деструктивный потенциал воспаления в синовии с развитием костных эрозий и кист, рост которых обусловливает развитие переломов костей. Было установлено, что бета-2-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, выявлена связь бета-2-микроглобулина с гликозоаминогликанами хряща. Этими фактами можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. Таким образом, при А-бета-2-М-амилоидозе отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже – сосудов.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Как уже указывалось, появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функцию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вынужденные разворачивать свою вторичную структуру в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс (амилоидускоряющая субстанция), полученной из тканей животных, пораженных амилоидом, провоцировать амилоидоз при введении здоровым животным. В клинической практике у больных ATTR-амилоидозом, несмотря на прекращение циркуляции патологического транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счет захвата нормального неизмененного транстиретина [6]. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Объяснение многообразия клинических форм амилоидоза наличием многочисленных сывороточных белков-предшественников привело к созданию современной классификации амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника (табл.). Все типы амилоидоза обозначают аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие – сокращенное название основных фибриллярных белков амилоида: А – амилоидный белок А, L – легкие цепи иммуноглобулинов, TTR – транстиретин, бета-2-М – бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять локальные и системные, или генерализованные, формы амилоидоза. Среди последних основными считают АА-, AL-, АTTR- и А-бета-2-М-амилоидоз.

Симптомы амилоидоза почек

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, которые протекают с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестируют симптомами моноорганного поражения. В дальнейшем развивается, как правило, столь характерный для этих типов амилоидоза полиморфизм клинических проявлений. АА- и AL-амилоидоз у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем для первичного (средний возраст заболевших – около 40 и 65 лет соответственно). Среди многочисленных клинических проявлений АА- и AL-амилоидоза наряду с общими для обоих типов симптомами существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальные геморрагии, макроглоссия, поражение кожи и др.) [7–9]. Кроме того, клинические проявления, напоминающие признаки первичного амилоидоза, возможны при АTTR- и А-бета-2-М-амилоидозе (синдром запястного канала и др.).

Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при АTTR-амилоидозе, однако у большинства больных семейной амилоидной невропатией отмечают несоответствие между клиническими и морфологическими признаками нарушений почек.

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных первичным амилоидозом и у значительной части больных наследственной невропатией отмечают только отложения вне клубочков. Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированно протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Только у 20% больных АА-амилоидозом ХПН развивается без предшествующего нефротического синдрома. При AL-амилоидозе стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо [9].

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также артериальной гипертонии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА-амилоидозом и еще реже при AL-амилоидозе. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют на стадии нефротического синдрома, у 33% – на стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефротическим синдромом и макрогематурией. Описаны также синдром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у части пациентов с АTTR-амилоидозом, в то время как для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиомиопатия [10]. Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит ее рефрактерность к терапии, в первую очередь сердечными гликозидами [11].

Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип электрокардиограммы. Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопатии считают эхокардиографию, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, нарушения гемодинамики.

Серьезным патологическим признаком при AL-амилоидозе служит ортостатическая артериальная гипотония, которую наблюдают у 11% больных в момент постановки диагноза. Обычно этот симптом связан с автономной дисфункцией (поражение вегетативной нервной системы) и в тяжелых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотония бывает также у больных АА-амилоидозом, но в этом случае ее причиной служит надпочечниковая недостаточность вследствие отложения амилоида в надпочечниках [3].

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном – у 10–14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой [12]. При AL-амилоидозе одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В легких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в легких. Рентгенологическая картина не специфична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко [13].

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причем у больных с AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна [3]. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. О поражении желудка и кишечника могут свидетельствовать изъязвления и перфорации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорическая непроходимость желудка или механическая кишечная непроходимость из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит. Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжелой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки, и в том числе ворсин, амилоидом, у больных AL-амилоидозом служит автономная (вегетативная) дисфункция. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4–5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-амилоидозе наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3–4-кратное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы [14]. Увеличению печени обычно сопутствует небольшое увеличение селезенки. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15–25% больных) и более характерно для AL-амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остается сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипеченочная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения [15]. Редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL-амилоидозом и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь, дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов [3].

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже присоединяются нарушения вибрационной и позиционной чувствительности, двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (чувство онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще, чем верхние.

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артериальной гипотонией (см. выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

У 20% больных AL-амилоидозом и у большинства пациентов с амилоидозом на фоне проведения гемодиализа выявляют синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья [2, 8, 9]. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I–III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-амилоидозе служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5–10% случаев) возникает у больных AL-амилоидозом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах [16, 17].

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков – плече-лопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них, характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями. Макроглоссия, обусловленная выраженной инфильтрацией мышц амилоидом, – это патогномоничный симптом AL-амилоидоза, который встречается примерно у 20% пациентов и нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры. В тяжелых случаях макроглоссия не только затрудняет прием пищи и речь, но и приводит к обструкции дыхательных путей [3]. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-амилоидоз), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-амилоидозе), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким проявлением, описанным при AL- и АTTR- амилоидозе, бывает поражение глаз.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных AL-амилоидозом.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-амилоидоза. К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свертывания крови (больные первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х фактора свертывания, при котором могут развиться геморрагии [8]).

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки – практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению. Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-микроглобулина) [3, 18].

Согласно современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза является уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью этих видов лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом амилоида. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипер- и гипотонии.

Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA [19, 20], что достигается лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни, опухоли, туберкулезе).

Особое значение в настоящее время придают терапии ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом) или современными антицитокиновыми средствами (блокаторы эффектов фактора некроза опухоли альфа, интерлейкины 1 и 6, блокаторы СD20 В-лимфоцитов и др.), назначаемая на длительный срок (более 12 мес.), уменьшает риск развития амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом это лечение позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате подобной терапии отмечают снижение выраженности протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функции почек. У части пациентов удается предотвратить развитие ХПН или замедлить ее прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови.

Средством выбора для лечения АА-амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью избежать рецидивирования приступов у большинства больных, предотвращая у них также развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно пожизненный, прием колхицина в дозе 1,8–2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу лекарственных средств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное лекарственное средство. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха.

При AL-амилоидозе, как и при миеломной болезни, лечение должно быть направлено на подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции ЛЦИ. Наибольший опыт лечения накоплен для мелфалана в сочетании с преднизолоном [21]. Лечение продолжают 7-дневными курсами с интервалом 4–6 недель на протяжении 12–24 месяцев. Доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона – 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. Эта схема лечения характеризуется низким риском осложнений химиотерапии и может применяться у абсолютного большинства больных, даже при наличии тяжелых висцеральных проявлений амилоидоза. Однако эффект этой терапии достигается только у 18–30% больных.

В настоящее время разработан эффективный иммунохимический метод оценки ремиссии плазмоклеточной дискразии у больных амилоидозом – определение свободных ЛЦИ в сыворотке (Freelite). Ранее применявшиеся методы не позволяли отличить пул свободных ЛЦИ от пула связанных с иммуноглобулинами, что резко снижало чувствительность методов. Благодаря методу Freelite, который базируется на применении антител к скрытым эпитопам ЛЦИ, появилась возможность количественной оценки пула свободных ЛЦИ, впервые были сформулированы критерии нормальной продукции ЛЦИ. В настоящее время во всем мире метод Freelite стал стандартом оценки эффективности терапии и мониторирования течения болезни у больных амилоидозом [22, 23].

С целью повышения эффективности лечения широко применялись попытки лечения более агрессивными схемами химиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Наибольшая эффективность достигнута при химиотерапии с использованием высоких доз. Так, в 1996 г. были опубликованы предварительные результаты (R.L. Comenzo и соавт.) лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м² поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [24]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. В последние годы показана высокая эффективность при относительно удовлетворительной переносимости схемы «мелфалан (0,15 мг/кг 4 дня) в сочетании с дексаметазоном (20 мг/сут в 1–4-е и 9–12-е дни)» ежемесячными курсами [25]. В настоящее время эта схема стала первой линией терапии AL-амилоидоза. В качестве второй линии терапии обсуждаются схемы с включением бортезомиба и талидомида [26, 27]. Кардиотоксичность и нейротоксичность этих препаратов не позволяют рекомендовать их в качестве препаратов первой линии выбора, несмотря на высокую эффективность в отношении плазмоклеточной дискразии.

Основной целью лечения А-бета-2-М-амилоидоза является уменьшение поступления в ткани бета-2-микроглобулина. Поскольку способы подавления его продукции в настоящее время отсутствуют, необходимо увеличить клиренс бета-2-микроглобулина путем проведения современных методов очищения крови.

Широко распространено мнение о том, что наиболее эффективным методом выведения бета-2-микроглобулина является трансплантация почки. Эта точка зрения подкреплена высокой эффективностью трансплантации в отношении костных болей, характерных для диализного амилоидоза. В настоящее время установлено, что причиной костных болей, так же как и костных кист, является макрофагальное воспаление, характерное для этого типа амилоидоза. Быстрое исчезновение болей после трансплантации является следствием назначения стероидов и цитостатиков, необходимых для предотвращения отторжения трансплантата и одновременно подавляющих макрофагальное воспаление в зоне депозиции амилоида. На поздних этапах амилоидогенеза зависимость макрофагального воспаления от поставки бета-2-микроглобулина в ткани снижается, и улучшение клиренса этого белка после трансплантации не предупреждает дальнейшее прогрессирование костных кист и эрозий. Таким образом, трансплантация способна предотвратить прогрессирование диализного амилоидоза только на ранних, в основном доклинических, стадиях амилоидоза [28].

В этой связи в лечении диализного амилоидоза большое значение придают современным диализным технологиям увеличения клиренса бета-2-микроглобулина. При проведении стандартной процедуры гемодиализа с использованием низкопоточных мембран (диффузионная модель) клиренс бета-2-микроглобулина существенно ограничен, так как этот белок по своей массе (11 800 Да) приближается к классу так называемых средних молекул. Однако применение высокопоточных синтетических мембран и сочетание диффузионного механизма очищения крови с конвективным приводят к существенному повышению эффективности выведения бета-2-микроглобулина. Так, было показано, что лечение гемодиафильтрацией в режиме online (режим ГДФ ONLINE предусматривает использование в качестве замещающего раствора сверхчистого диализата, который готовится непосредственно в аппарате для гемодиализа) позволяет добиться значительного снижения постдиализного уровня бета-2-микроглобулина (на 70% и более) [29]. В этой связи наиболее предпочтительным методом гемодиализа с точки зрения профилактики и лечения диализного амилоидоза является высокоэффективная ГДФ ONLINE с использованием синтетических мембран и скоростью подачи замещающего раствора не менее 100 мл/мин. Пациенты, которые получали ГДФ ONLINE с объемом замещения не менее 24 л за 4 часа процедуры, имели достоверно более существенное (на 72,7%) снижение сывороточного уровня бета-2-микроглобулина по сравнению с пациентами, получавшими стандартный гемодиализ на низкопоточных мембранах (на 49,7%) [30].

Результаты недавно завершенного исследования CONTRAST (CONvective TRAnsport STudy), посвященного влиянию конвективного транспорта на сывороточный уровень бета-2-микроглобулина, свидетельствуют о том, что через 6 месяцев у пациентов, которым проводится гемодиафильтрация, уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке достоверно ниже, чем у пациентов на низкопоточном гемодиализе [31].

Дальнейшие перспективы в развитии гемодиализа во многом связаны с технологическим усовершенствованием и широким распространением методики ГДФ ONLINE в клинической практике. В частности, усовершенствованная техника ГДФ ONLINE – MIXED ГДФ – позволяет существенно увеличить эффективность конвективного транспорта, в том числе перенос средних молекул, в безопасном для пациента режиме [32–34].

Большое значение имеет применение современных синтетических диализных мембран, которые способны адсорбировать значительные количества бета-2-микроглобулина, в результате чего концентрация этого белка в крови в течение процедуры гемодиализа может снижаться на 30–40% [29]. Разработаны также специальные сорбционные колонки с высокими показателями очищения крови от бета-2-микроглобулина, однако их широкое применение сдерживается высокой себестоимостью [35–37].

Поскольку важным компонентом диализного амилоидоза является макрофагальное воспаление, большое значение имеет использование высокоочищенных растворов для приготовления диализата. G. Lonnemann и другие исследователи сообщают о том, что применение ультрачистых диализных жидкостей во время лечения конвективными методами позволяет снизить частоту синдрома запястного канала на 50% [37, 38].

В качестве симптоматической терапии больным диализным амилоидозом может быть рекомендовано местное применение стероидных мазей при болях, в литературе обсуждаются также показания к применению стероидов внутрь и в инъекциях, однако их использование ограничено из-за тяжелой ренальной остеодистрофии. В этой связи представляется перспективным применение у таких больных современных препаратов, подавляющих эффекты фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

Средством выбора для лечения АTTR-амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удается удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. Трансплантация печени существенно задерживает прогрессирование амилоидоза, в первую очередь нервной системы [39]. В то же время накопленные депозиты амилоида в тканях, в особенности в сердце, способны адсорбировать также и нормальный транстиретин и тем самым способствовать дальнейшему прогрессированию амилоидоза [6]. В этой связи в настоящее время широко обсуждаются возможности стабилизации нормального транстиретина и предотвращения его амилоидогенности с помощью фармакологических препаратов (diflunisal) [40].

Поскольку ХПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов, в частности, выживаемость этих больных связывают с уровнем бета-2-микроглобулина [41–43].

Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от типа амилоидоза, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, отсутствует артериальная гипотония во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов.

Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2–3% пациентов.

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения различных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

Наиболее серьезен прогноз при AL-амилоидозе. По данным клиники Мейо, средняя продолжительность жизни больных этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес., 5-летняя выживаемость – 7%, 10-летняя – всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жизни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес.) и ортостатической артериальной гипотонией (8 мес.) [2, 44, 45]. Наиболее частыми причинами смерти больных с AL-типом амилоидоза бывают сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

Прогноз при АА-амилоидозе более благоприятен и зависит, главным образом, от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза от момента верификации диагноза составляет 30–60 мес. (большая при вторичном амилоидозе, меньшая при амилоидозе в рамках периодической болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулеза или хронических нагноений, не исключает возможности развития амилоидоза в дальнейшем, однако замедляет его прогрессирование, улучшая прогноз. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основной причиной смерти больных АА-типом амилоидоза служит почечная недостаточность.

Достижения последних лет в изучении проблемы амилоидоза, позволившие сформулировать четкие критерии классификации клинических форм амилоидоза и подходы к лечению, дали возможность существенно улучшить прогноз больных разными типами амилоидоза.

Амилоидоз — группа заболеваний (форм), общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры.

Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

Эпидемиология. Частота в популяции составляет не менее 1:50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определенных районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка или семейная амилоидная полинейропатия (последняя распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии).

Амилоидоз чаще выявляют во второй половине жизни.

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993).

— AL-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, L — light chains, легкие цепи) — первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни). — АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретенный амилоидоз) — вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни). — ATTR-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, TTR — transthyretin, транстиретин) — наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз. — Аb2М-амилоидоз (A—amyloidosis, амилоидоз, b2М — b2-микроглобулин) — амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе. Локализованный амилоидоз чаше развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз — при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз — при болезни Альцхаймера, AANF-амилоидоз — старческий амилоидоз предсердий).

Патогенез и патоморфология. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта под воздействием стимулирующего агента. Образование АА из SAA осуществляется путем неполного расщепления протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов.

Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов. В эксперименте с казеиновым амилоидозом у мышей показана важная роль в индукции АА-отложений так называемого амилоидускоряющего фактора, образующегося в процессе воспаления в селезенке и печени. К ATTR-амилоидозу относятся семейная амилоидная полинейропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина — транстиретин (transthyretin — TTR) — транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точечную замену в молекуле. Допускают, что в основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы. Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны. По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами и их капиллярное ложе редуцируется.

Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно. Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов. Признаки вовлечения почек (собственно амилоидоз почек) типичны для АА- и AL-амилоидоза, их не отмечают при семейной амилоидной поли- нейропатии и болезни Альцгеймера. Клинические проявления амилоидоза почек варьируют от легкой протеинурии до развернутого НС: массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперлилидемии (гиперхолестеринемии, нарушений батанса ЛП, увеличения содержания Э-ЛП и триглицеридов), отечного синдрома. Отеков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии. АГ развивается в 20—25% случаев, в основном при длительно существующем АА-амилоидозе. Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают каналылевый ацидоз, почечный диабет. На фоне амилоидоза почек возможно развитие тромбоза почечных вен. Амиюидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко — при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Наиболее частые клинические проявления: кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии. Выпотной перикардит возникает редко. Локализованный амилоидоз предсердий часто отмечают у людей старше 80 лет. Поражение ЖКТ объясняют либо прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон. Амилоидоз пищевода встречается чаще одновременно с поражениями других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, особенно при еде лежа, отрыжка. При рентгенологическом исследовании пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе. Осложнения: амилоидные язвы пищевода и пищеводные кровотечения. Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства; при рентгенологическом исследовании — сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка. Осложнения: амилоидные язвы желудка, желудочные кровотечения, перфорация язв.

Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, реже — опухолью.

Решающее значение имеют данные биопсии (выявление амилоидоза). Амилоидоз кишечника — частая локализация этого заболевания. Проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула: запорами или упорными поносами. Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею. В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия. Специальные методы исследования обнаруживают нарушение пристеночного пищеварения и всасывания в кишечнике. При рентгенологическом исследовании характерна развернутость («вздыбленность») кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику. Биопсия слизистой оболочки тонкой и толстой кишок подтверждает диагноз и позволяет провести дифференциальную диагностику с энтеритами и колитами, особенно с неспецифическим язвенным колитом. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника) и обычно обнаруживается уже на операционном столе.

Осложнение: тяжелая гипопротеинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике, полигиповитаминозы, стенозирование кишечника, амилоидные язвы, кишечные кровотечения, перфорации.

Амилоидоз печени встречается сравнительно часто. Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край ее ровный, безболезнен. Нередок синдром портальной гипертензии, асцит. Реже встречаются боль в правом подреберье, диспепсические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.

Лабораторные исследования определяют изменение белково-осадочных проб, гиперглобулинемию, гиперхолестеринемию, в ряде случаев — гипербилирубинемию, повышение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз сыворотки крови; положительная проба с бромсульфалеином.

Решающее значение в диагностике имеет пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7% случаев). Амилоидоз поджелудочной железы диагностируется редко (протекает под маской хронического панкреатита); характерны тупая боль в левом подреберье, диспепсические явления, панкреатогенные поносы, стеаторея. Исследование дуоденального содержимого выявляет внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы. В тяжелых случаях развивается вторичный сахарный диабет. Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок. Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»). Зуд не характерен. Возможны кровоизлияния в бляшки. В ряде случаев наблюдают плотные отеки на пальцах рук, напоминающие склеродермию. Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера). Геморрагический синдром может развиться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свертывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

Лабораторные исследования. Анализ мочи. Протеинурия варьирует от микро- альбуминемии до массивной протеинурии, сопутствующей НС. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную ШИК-реакцию. Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии). Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ. Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет выявить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны. В дальнейшем находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зеленым двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном микроскопе. При иммунофлюоресцентном исследовании имеет место слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки легких цепей. При ЭМ обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5—10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции. УЗИ. Размеры почек увеличены или соответствуют норме. Функциональные пробы с конго красным или метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом, а также значительное снижение выделения их почками) имеют историческое значение вследствие низкой информативности. Необходимо предполагать развитие амилоидоза при выявлении протеинурии у больных, относящихся к группе риска (с РА, миеломной болезнью, БЭБ, туберкулезом и лепрой). При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомегалией, следует исключить амилоидоз. Лечение. Задачи: ограничение синтеза предшественника амилоида (колхицин); ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях; лизис тканевых амилоидных структур.

Лечение фонового заболевания (хронического воспаления, РА) необходимо.

При активном лечении РА цитостатиками (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, азатиоприном, метотрексатом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение выраженности его клинических проявлений — стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии. Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном). Однако ее недостаточная эффективность и высокая токсичность обусловливают поиск новых методов лечения. Среди последних разработок в этом направлении — антрациклин и йододокеорубицин, связывающиеся с AL-амилоидом и способствующие его резорбции. Колхицин. При средиземноморской семейной лихорадке применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он хуже влияет на уже сформировавшийся амилоидоз почек. Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек. На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохин по 0,25—0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана. Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально. Начальная доза — 1% раствор диметилсульфоксида по 10 мл 3 раза в сут. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100—200 мл 3—5% раствора в сут.

Схемы лечения первичного амилоидоза.

— Циклическое пероральное применение мельфалана (0,15—0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5—2,0 мг/кг в сутки) по четыре — семь дней каждые четыре — шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг. — Пероральное применение мельфалана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва — 2—4мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном. — Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100—200 мг/м2 поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. — Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели — восемь циклов. — Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в 1—4, 9—12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три — шесть циклов, с последующим применением ос-интерферона в дозе 3—6 млн единиц три раза в неделю. — Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD). Развитие ХПН — показание к плановому диализу. Предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создает условия для выведения b2-микроглобулина. Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных с другими причинами ХПН (годичная выживаемость 60%). Трансплантацию почек проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL-амилоидозе. Однако показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьезными внепочечнsми органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми. Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз. Путем трасплантации печени устраняют место синтеза предшественника амилоида — транстиретина. Спленэктомию выполняют в целях купирования геморрагического синдрома (устранение селезенки, связывающей наибольшее количество фактора X). «Чудеса» в последние годы связываются с применением стволовых клеток. Помечтаем вместе. Сотрудники Питсбургского института злокачественных опухолей предложили следующую методику. Сначала в/в в течение 4 сут вводится препарат Neupogen, стимулирующий выход в периферический кровоток гемопоэтических стволовых клеток. Затем с помощью специального оборудования выделяют фракцию стволовых гемопоэтических клеток из крови. После чего выделенные клетки замораживают в криокамере, чтобы их можно было хранить долгое время. После приготовления «лекарства» больному проводится курс высокодозной химиотерапии в течение одного или двух дней, чтобы уничтожить белки, находящиеся в плазме крови. После проведения курсов химиотерапии больному внутривенно вводятся его же стволовые клетки, которые были заморожены.

источник